CN102341373A - 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶 - Google Patents

作为kcnq2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的2-巯基-3氨基吡啶类、其制备方法、包含此类化合物的药物以及此类化合物在制药中的用途。

Description

作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶
本发明涉及取代的2-巯基-3氨基吡啶；其制备方法；包含此类化合物的药物以及此类化合物用于制备药物的用途。
治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。找到适于患者且有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛-这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗-这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。
慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K+通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止电位并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)的杂合K+离子通道表达在中枢（海马体；扁桃体）和外围（脊神经节）神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3 K+通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程（Passmore等人，J Neurosci. 2003； 23(18):7227-36）。
相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性（Blackburn-Munro和Jensen，Eur J Pharmacol. 2003, 460(2-3):109-16；Dost等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004；369(4): 382-390）。
KCNQ2/3 K+通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛（Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004；487(1-3): 93-103）的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。
此外，KCNQ2/3 K+通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛（US2002/0128277）、认知性疾病（Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003；7(6): 737-748）、焦虑症（Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1): 282-92）、癫痫症（Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004；14(4): 457-469；Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2008，12(5): 565-81；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1): 65-74）、尿失禁症（Streng 等人，J Urol 2004；172: 2054-2058）、成瘾症(dependency)（Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570(1-3): 77-88）、躁狂症/双相性情感障碍（Dencker 等人，Epilepsy Behav 2008，12(1): 49-53）、肌张力障碍相关的运动障碍症（Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149(6): 747-53）。
根据现有技术可知，取代的吡啶衍生物（WO 2006/092143）；取代的杂芳基化合物（WO 01/010380）以及含氮杂芳基衍生物（WO 2006/051311）对KCNQ受体具有亲和性。
需要寻找具有相似的或更好的性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性（效力；有效性）。
例如，如果能够提高该化合物代谢稳定性；在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变PK/PD（药代动力学/药效学）行为，其例如可以产生更有利的起效阶段。
与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被用作是提高生物利用度和最低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明最低的或甚至不存在预期的药物间相互作用。
如果化合物对KCNQ族其它受体-例如对KCNQ1、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高选择性（专一性）则会更有优势。高选择性对副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如（也）与KCNQ1结合的化合物在心血管副作用方面具有高风险，这也是需要化合物对对KCNQ1具有高选择性的原因。然而，对其它受体的高选择性也是有益的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道（苯基烷基胺；苯并噻氮
Figure 577999DEST_PATH_IMAGE001
；二氢吡啶结合部位）具有低亲和性也是有益的，因为这些受体与心血管副作用的发生相关。在与其它内源性蛋白（例如受体或酶）结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并进而使相容性得到改善。
因此，本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物特别适合在药物中作为药理学活性成分，优选在用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病的药物中。
通过权利要求中的主题达成了此目的。
意外地发现具有下文通式（1）所示的取代的2-巯基-3氨基吡啶适用于治疗疼痛。还意外地发现具有下文通式（1）所示的取代的2-巯基-3氨基吡啶对KCNQ2/3钾离子通道也具有极好的亲和性，并因此适用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病。取代的2-巯基-3氨基吡啶在此作为KCNQ2/3钾离子通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂起作用。
本发明提供了具有通式（1）所示的取代的2-巯基-3-氨基吡啶
其中
m 表示0，1， 2 或 3；
R1 表示C1-6 烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的；芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单-或多重取代的；
附加条件是当R1代表杂环基时，所述杂环基是通过杂环内的碳原子与更高级的通式结构相连的；
R2 表示芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单-或多重取代的；
Y 选自由–(CR9aR9b)-、S(=O)2、S(=O)、-S-、-O-、C(=O)构成的组；
R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a 、R8b、R9a 和 R9b 各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；NH2；C1-6 烷基，O-C1-6 烷基，O-C(=O)-C1-6 烷基，S-C1-6 烷基，NH(C1-6 烷基)，N(C1-6 烷基)2，NH-C(=O)-C1-6 烷基，N(C(=O)-C1-6 烷基)2 或 C(=O)-C1-6 烷基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；C3-7环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；
其中R7a 可与R8a 一起形成C3-7环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的；
其中“被取代的烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被 F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基连接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代；
其中“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；=O；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基连接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2 芳基；S(=O)2 杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代；
其中“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；或C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基连接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-CH3；C(=O)NH-C2H5；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代；
以游离化合物或其生理学上可接受的酸式盐或碱式盐的形式。
本发明的含义中，术语“烷基”或“C1-10 烷基”；“C1-8 烷基”；“C1-6 烷基”；“C1-4 烷基”；“C2-10 烷基”；“ C2-8 烷基” 和“C4-10 烷基”包括非环状的饱和或不饱和的脂肪烃基团，其可以为支链或非支链的或未被取代的或被单-或多重取代的，分别具有1至10或1至8或1至6或1至4或2至10或2至8或4至10个碳原子，即 C1-10 烷基、C2-10 烯基和C2-10 炔基或C1-8 烷基、C2-8 烯基和C2-8 炔基或C1-6 烷基、C2-6 烯基和C2-6 炔基 或C1-4 烷基、C2-4 烯基和C2-4 炔基或C2-10 烷基、C2-10 烯基和C2-10 炔基或C2-8 烷基、C2-8 烯基和C2-8 炔基或C4-10 烷基、C4-10 烯基和C4-10 炔基。烯基 具有至少一个C-C双键和炔基具有至少一个C-C三键。烷基优选自由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基 (-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基和癸炔基构成的组。
对于本发明目的，术语“环烷基”或“C3-10 环烷基”和“C3-7 环烷基”代表分别具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子或3、4、5、6或7个碳原子的环状的脂肪烃，其中所述烃可以为饱和或不饱和的 (但不是芳香性的)、未被取代的或被单-或多重取代的。所述环烷基与更高一级的通式结构的连接可通过该环烷基的任何需要的或可能的环原子实现。所述环烷基还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单-或多重取代的。这类环系的例子有苯并二氢吡喃基、四氢萘基和十氢萘基。所述环烷基基团可以进一步被桥连一次或多次，例如金刚烷基、双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。环烷基优选自由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、
Figure 274877DEST_PATH_IMAGE003
环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基构成的组。
术语“杂环基”或“杂环基烷基”包括具有三至十个，即3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的脂肪族的饱和或不饱和的 (但不是芳香性的) 环烷基，其中至少一个，也可选地为两个或三个碳原子被杂原子或杂原子团所替代，它们相互独立地选自O、S、N、NH和N(C1-8 烷基)，优选N(CH3)，其中所述环原子可以是未被取代的或被单-或多重取代的。所述杂环基与更高一级的通式结构的连接可通过该杂环基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂环基还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的或芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单-或多重取代的。优选的杂环基基团选自由氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、二硫杂环戊烷基、二氢喹啉基、二氢吡咯基、二氧环己基、二氧环戊基、二氢茚基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、咪唑烷基、异
Figure 935665DEST_PATH_IMAGE004
唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢吡啶并吲哚基、四氢萘基、四氢咔啉基、四氢异
Figure 750038DEST_PATH_IMAGE005
唑并吡啶基、噻唑烷基和硫代吗啉基构成的组。
本发明含义中，术语“芳基”代表具有至多14个环原子的芳香烃，尤其是苯基和萘基。每个芳基基团可以是未被取代的或被单-或多重取代的，其中所述芳基取代基可以相同或不同，并且可在该芳基上的任意需要和可能的位置。所述芳基与更高一级的通式结构的连接可通过该芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述芳基基团还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单-或多重取代的。稠合的芳基基团的例子是苯并二氧环戊基和苯并二氧环己基。芳基优选自包括苯基、1-萘基和2-萘基的组，它们分别可以为未被取代的或被单-或多重取代的。特别优选的芳基为苯基，其为未被取代的或被单-或多重取代的。
术语“杂芳基”表示含有至少1个、可选地2、3、4或5个杂原子的5-或6元环状芳基，其中所述杂原子各自相互独立地选自S、N或O，且所述杂芳基基团可以是未被取代的或被单-或多重取代的；如果所述杂芳基是取代的，则所述取代基可以相同或不同，并且可在该杂芳基上的任意需要和可能的位置。所述杂芳基与更高一级的通式结构的连接可通过该杂芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂芳基基团也可以是具有至多14个环原子的双环或多环体系的一部分，其中所述环系可与进一步饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统形成，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基形成，它们可以分别为未被取代的或被单-或多重取代的。所述杂芳基基团优选自由苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并
Figure 930090DEST_PATH_IMAGE004
唑基、苯并二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、氮茚基、吲哚基、异喹啉基、异
Figure 396023DEST_PATH_IMAGE004
唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、唑基、
Figure 182900DEST_PATH_IMAGE004
二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并哒嗪基、吡唑基、吡啶基（2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基构成的组。特别优选呋喃基、吡啶基和噻吩基。
对于“烷基”，术语“被单-或多重取代”在本发明含义中应当理解为一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2 芳基；S(=O)2 杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基取代一次或多次，例如二、三或四次；其中被多重取代的基团应理解为被多次取代的基团，例如两、三或四次，在不同或相同的原子上，例如在同一个碳原子上取代三次，如CF3或CH2CF3，或在不同的位置上，如CH(OH)-CH=CH-CHCl2。取代基自身也可任选地被单-或多重取代。该多重取代可以由相同或不同的取代基进行。
优选的“烷基”取代基选自由F；Cl；Br；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-苯基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-苯基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基构成的组。
对于“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”，术语“被单-或多重取代”在本发明含义中应当理解为一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由F；Cl；Br；I；NO2；CF3；=O；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2 芳基；S(=O)2 杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基取代一次或多次，例如二、三或四次；其中被多重取代的基团应理解为被多次，例如两、三或四次取代的基团，在不同或相同的原子上取代，例如在同一个碳原子上取代两次，如1,1-二氟环己基，或在不同的位置上，如1,2-二氟环己基。取代基自身也可任选地被单-或多重取代。该多重取代可以由相同或不同的取代基取代。
优选的“杂环基”和“环烷基”取代基选自由F；Cl；Br；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基-或C2-8 杂烷基连接的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；OH；=O；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-苯基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-苯基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基构成的组。
对于“芳基”和“杂芳基”，术语“被单-或多重取代”在本发明含义中应当理解为环系中的一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；或C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基-或C2-8 杂烷基连接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-CH3；C(=O)NH-C2H5；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2 芳基；S(=O)2 杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基团在一个或任选不同的原子上取代一次或多次，例如二、三或四次，其中取代基自身又可任选地被单-或多重取代。该多重取代采用相同或不同的取代基进行。
优选的“芳基”和“杂芳基”取代基为F；Cl；Br；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基-或C2-8 杂烷基连接的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；CONH2；C(=O)NH-CH3；C(=O)NH-C2H5；C(=O)N(C1-8 烷基)2；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-苯基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-苯基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基。
本发明的化合物是由取代基，例如由R1，R2和R3(第一级取代基)所定义，它们本身可选地可以是被取代的(第二级取代基)。根据定义，该取代基的取代基本身可以再次被取代(第三级取代基)。例如，如果 R1 = 芳基(第一级取代基)，而芳基自身可以被取代，如被C1-8 烷基(第二级取代基)取代。由此产生了官能团芳基 C1-8 烷基。C1-8 烷基自身可以再一次被取代，例如被Cl(第三级取代基)取代。由此总体上产生了官能团芳基 C1-8 烷基Cl。
然而，在一个优选的实施方式中，所述第三级取代基不能再被取代，即不存在第四级取代基。
在另一个优选的实施方式中，所述第二级取代基不能再被取代，即也不存在第三级取代基。也就是说，在该实施方式中或在通式（1）中，官能团R1至R5 各自可以任选地被取代，但各种不同的取代基本身不能进一步被取代。
某些情形中，根据本发明的化合物是由取代基定义的，该取代基为或其带有芳基或杂芳基基团，各自为未被取代的或被单-或多重取代的，或该取代基与连接在其上的碳原子或杂原子一起作为环原子形成环，例如芳基或杂芳基，各自为未被取代的或被单-或多重取代的。这些芳基或杂芳基基团以及由该方式形成的芳香环体系可选地与C3-10 环烷基或杂环基稠合，其各自为饱和或不饱和的，例如与诸如环戊基的C3-10 环烷基或诸如吗啉基的杂环基稠合，其中以此种方式稠合的所述C3-10 环烷基或杂环基本身可以为未被取代的或被单-或多重取代的。
在某些情形中，根据本发明的化合物由取代基定义，该取代基为或其带有C3-10 环烷基或杂环基，各自为未被取代的或被单-或多重取代的，或该取代基与连接在其上的碳原子或杂原子一起作为环原子形成环，例如C3-10 环烷基或杂环基，各自为未被取代的或被单-或多重取代的。这些C3-10 环烷基或杂环基基团以及形成的脂肪环体系可选地与芳基或杂芳基稠合，例如与诸如苯基的芳基或诸如吡啶基的杂芳基稠合，其中所述芳基或杂芳基基团本身可以为未被取代的或被单-或多重取代的。
本发明上下文中，使用符号
表示相关的基团连接至更高一级的通式结构上。
在本发明含义中，术语“与生理学上可接受的酸形成的盐”应当理解为每种活性成分与生理学上-尤其是在人和/或动物上使用时-可接受的无机或有机酸形成的盐。特别优选为盐酸。生理学上可接受的酸的例子是：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，丁二酸，酒石酸，杏仁酸，反丁烯二酸，顺丁烯二酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，己糖酸，单甲基癸二酸酯，5-氧脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基苯甲酸，2,4,6-三甲基苯甲酸，α-硫辛酸，乙酰基甘氨酸，马尿酸，磷酸和/或天冬氨酸。特别优选柠檬酸和盐酸。
与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐是指每种化合物作为阴离子与至少一种生理学上--尤其是在人和/或动物上使用时-可接受的优选为无机阳离子形成的盐。特别优选的盐是碱金属和碱土金属盐，但是也包括铵盐，特别是（单）或（二）钠盐，（单）或（二）钾盐，镁盐或钙盐。
根据本发明的化合物的一个优选的实施方式中，m表示0或1，特别优选为1。
根据本发明的化合物的一个类似的优选的实施方式中R1代表
C1-6 烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、OCF3、C(=O)-OH、SH、S-C1-8 烷基、SCF3、S(=O)2OH、NH2、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、NH-C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)2的取代基团单-或多重取代的，其中前述烷基基团本身又各自可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F，Cl，Br，I，O-C1-8 烷基，OH和OCF3的取代基团单-或多重取代的；
C3-10 环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CH2CF3、CF3、CN、CHO、CO2H、SH、SCF3、S(=O)2OH、OH、=O、OCF3、NH2、C(=O)-NH2、C1-8 烷基、C2-8 杂烷基、NH-C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)2、O-C1-8 烷基、C(=O)C1-8 烷基、C(=O)O-C1-8 烷基、O-C(=O)C1-8 烷基、C(=O)NH-C1-8 烷基、C(=O)N(C1-8 烷基)2、NH-C(=O)C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基、N(C(=O)C1-8 烷基)2、S-C1-8 烷基、S(=O)2O-C1-8 烷基、苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基的取代基团单-或多重取代的；其中，前述的烷基和杂烷基基团各自可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-C1-4 烷基和OH的取代基团单-或多重取代的；以及其中的苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基各自可以为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、CN、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、CF3、OH和OCF3的取代基团单-或多重取代的；
芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CH2CF3、CF3、CN、CHO、CO2H、SH、SCF3、S(=O)2OH、OH、OCF3,NH2、C(=O)-NH2、C1-8 烷基、C2-8 杂烷基、NH-C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)2、O-C1-8 烷基、C(=O)C1-8 烷基、C(=O)O-C1-8 烷基、O-C(=O)C1-8 烷基、C(=O)NH-C1-8 烷基、C(=O)N(C1-8 烷基)2、NH-C(=O)C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基、N(C(=O)C1-8 烷基)2、S-C1-8 烷基、S(=O)2O-C1-8 烷基、C3-10 环烷基和杂环基、苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基的取代基团单-或多重取代的；其中前述的烷基和杂烷基基团各自可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-C1-4 烷基和OH的取代基团单-或多重取代的；其中， C3-10 环烷基或杂环基各自可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-C1-4 烷基、=O和OH的取代基团单-或多重取代的；以及其中的苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基各自可以为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、CN、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、CF3、OH和OCF3的取代基团单-或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中，基团R1代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CH2CF3、CF3、CN、CHO、CO2H、SH、SCF3、S(=O)2OH、OH、OCF3、NH2、C(=O)-NH2、C1-8 烷基、C2-8 杂烷基、NH-C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)2、O-C1-8 烷基、C(=O)C1-8 烷基、C(=O)O-C1-8 烷基、O-C(=O)C1-8 烷基、C(=O)NH-C1-8 烷基、C(=O)N(C1-8 烷基)2、NH-C(=O)C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基、N(C(=O)C1-8 烷基)2、S-C1-8 烷基、S(=O)2O-C1-8 烷基、C3-10 环烷基和杂环基、苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基的取代基团单-或多重取代的；其中，前述的烷基和杂烷基基团各自可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-C1-4 烷基和OH的取代基团单-或多重取代的；其中C3-10 环烷基或杂环基各自可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-C1-4 烷基、=O和OH的取代基单-或多重取代的、和其中的苄基、苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基各自可以为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、CN、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、CF3、OH和OCF3的取代基团单-或多重取代的。
基团R1优选代表苯基、萘基、联苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、
Figure 674241DEST_PATH_IMAGE004
唑基、
Figure 761408DEST_PATH_IMAGE004
二唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基，其各自为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、CH2CF3、C(=O)-OH、SH、SCF3、S(=O)2OH、OCF3、OH、NH2、C(=O)NH2、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、NH-C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)2，其中烷基可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自O-甲基和OH的取代基团单-或多重取代的，C(=O)C1-8 烷基、C(=O)O-C1-8 烷基、O-C(=O)-C1-8 烷基、C(=O)NH-C1-8 烷基、C(=O)N(C1-8 烷基)2、NH-C(=O)C1-8 烷基、N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基、N(C(=O)C1-8 烷基)2、S-C1-8 烷基、S(=O)2O-C1-8 烷基，其中烷基可以为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的，分别为未被取代的环戊基、环己基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基，苄基、苯基或吡啶基的取代基团单-或多重取代的，其中苄基、苯基或吡啶基各自为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自 F、Cl、Br、I、CN、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、CF3、OH和OCF3的基团单-、二-或三重取代的。
R1特别优选代表苯基、吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、C(=O)-甲基、C(=O)-乙基、C(=O)-OH、C(=O)-O-甲基、C(=O)-O-乙基、C(=O)-NH2、C(=O)-N(甲基)2、C(=O)-N(乙基)2、C(=O)-NH-甲基、C(=O)-NH-乙基、C(=O)-N(甲基)(乙基)、OH、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、OCF3、O-C(=O)-甲基、O-C(=O)-乙基、NRaRb，其中Ra和Rb各自相互独立地选自H、甲基、乙基、(CH2)2-O-CH3和(CH2)2-OH或Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或吗啉基，NHC(=O)-甲基、NHC(=O)-乙基、SH、SCF3、S-甲基、S-乙基、S(=O)2OH、S(=O)2O-甲基、苄基、苯基、吡啶基的取代基团单-或多重取代的，其中苄基、苯基、吡啶基分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自 F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、CF3、OH、O-甲基和OCF3的取代基团单-、二或三重取代的。
R1特别优选代表苯基、吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、C(=O)-甲基、OH、O-甲基、O-(CH2)2-O-CH3、OCF3、O-C(=O)-甲基、NH2、NH-C(=O)-甲基、N(甲基)2、吗啉基、S-甲基、SCF3、苄基和苯基的取代基团单-、二或三重取代的，各取代均为未被取代的。
进一步优选的实施方式中，m代表1，其中R1如前述任一实施方式所定义，但是优选为噻吩基、苯基、C3-8 烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的，或为单环或双环的C3-8 环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的 (但不是芳香性的)、未被取代的或被单-或多重取代的。
优选的这些环烷基基团的例子有环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、二氢吡喃基、四氢呋喃基或
Figure 191252DEST_PATH_IMAGE007
。
在进一步优选的实施方式中，m代表2，其中R1如前述任一实施方式所定义，但更优选地代表苯基、环烷基或烷基。
在进一步优选的实施方式中，m代表0，其中R1代表芳基或杂芳基。
在优选的实施方式中， R6a和R6b 各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、OH、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、或O-(CH2)2-OH。
在进一步优选的实施方式中，基团 R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8 烷基、OCF3、C1-8 烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8 烷基)、N(C1-8 烷基)2、SH、S-C1-8 烷基、SCF3、S(=O)2OH、苄基、苯基、吡啶基和噻吩基的取代基团单-或多重取代的，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8 烷基、OCF3、C1-8 烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8 烷基)、N(C1-8 烷基)2、SH、S-C1-8 烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基团单-或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中 ，基团 R7a、R7b、R8a、R8b 、R9a和R9b 各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、OCF3、NH2、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、NH-C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-4 烷基、OH和OCF3的取代基团单-或多重取代的；C3-10 环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4 烷基、OH、=O、O-C1-4 烷基、OCF3、NH2、NH-C1-4 烷基和N(C1-4 烷基)2的取代基团单-或多重取代的。
R7a、R7b、R8a、R8b 、R9a和R9b 各自相互独立地优选代表H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CH2CF3、CN、OH、OCF3、NH2、C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基-OH、O-C1-4 烷基-O-CH3、NH-C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的；未被取代的； C3-10 环烷基，其分别为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基的取代基团单-或多重取代的。
特别优选地， R7a、R7b、R8a、R8b 、R9a和R9b 各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、OH、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、OCF3、NH2、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2、或N(甲基)(乙基)。
最特别优选地，R7a、R7b、R8a和R8b各自相互独立地代表H或甲基。
如果R7a与R8a形成环烷基基团，则优选为3-至6-元环，特别优选为6-元环，且可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中， Y 代表–(CR9aR9b)-，其中R9a和R9b各自相互独立地代表氢或卤素，特别优选地R9a = R9b =氢或卤素，最特别优选地R9a = R9b =氟或氢。
在进一步优选的实施方式中，基团 R3、R4和R5各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、OCF3、SH、SCF3、NH2、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、O-C(=O)-C1-6 烷基、S-C1-6 烷基、NH(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2、NH-C(=O)-C1-6 烷基、N(C(=O)-C1-6 烷基)2或C(=O)-C1-6 烷基，其分别为饱和或不饱和的，支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、OH和O-C1-4 烷基的取代基团单-或多重取代的；C3-7 环烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、OH、=O和O-C1-4 烷基的取代基团单-或多重取代的；NRaRb，其中Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成杂环基，其为饱和或不饱和的、未被取代的或被C1-4 烷基单-或多重取代的。
基团 R3、R4和R5 各自相互独立地优选代表H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OH、OCF3、SH、SCF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、O-甲基、O-乙基、O-正丙基、O-异丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-叔丁基、O-(CH2)2-O-甲基、O-(CH2)2-OH、O-(C=O)-甲基、O-(C=O)-乙基、S-甲基、S-乙基、环丙基、环丁基、NRaRb，其中 Ra和Rb 各自相互独立地选自H、甲基、乙基、(CH2)2-O-甲基、(CH2)2-OH、(C=O)-甲基、(C=O)-乙基或Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲哌嗪基或吗啉基。
基团 R3、R4和R5独立地特别优选代表H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、CN、CF3、O-甲基、OCF3、S-甲基、SCF3。
基团 R3、R3和R5 独立地最特别优选代表H、F、Cl、甲基、乙基、CF3，特别优选为H。
根据本发明的通式（1）的化合物的其它优选实施方式具有通式 (2a)或(2b)之一的结构:
Figure 432878DEST_PATH_IMAGE008
。
特别优选的化合物为选自如下的化合物：
1 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-环己基乙酰胺；
2 2-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
3 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
4 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
5 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,4-二氟苯甲酰胺；
6 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3-环己基丙酰胺；
7 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
8 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-(3,5-二甲基苯基)丙酰胺；
9 2-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
10 2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
11 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
12 2-(2-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
13 2-(4-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
14 2-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
18 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酰胺；
19 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-环己基甲酰胺；
20 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
21 N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
22 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
23 2-噻吩-2-基-N-[2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
24 2-萘-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
25 4-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-丁酰胺；
26 3-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
27 3-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
28 3-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
29 2-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
31 (E)-3-(4-氟苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 丙烯酰胺；
33 N-[2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
35 6-氯-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-吡啶-3-甲酰胺；
36 2-吡啶-4-yl-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
37 2-(3-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
38 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-3-甲酰胺；
39 2-四氢吡喃-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
40 2-四氢吡喃-4-yl-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
41 3-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
44 2-环己基-N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]乙酰胺；
45 N-[2-(2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
46 2-吡啶-3-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
47 3-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
48 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-2-甲酰胺；
49 2-环庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
50 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
51 4-氟-2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
52 2-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
53 2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
55 2-(3-氧代环己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
56 N-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
57 3-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
58 3-环庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
59 2-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
60 2-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
61 N-[2-[2-[(4-氟苯基)硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
62 2-(5-双环[2.2.1]庚基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
63 N-[2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
64 3,4-二氟-N-[2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
65 3,4-二氟-N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
66 N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
67 2-环庚基-N-[2-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
68 2-环己基-2,2-二氟-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的取代的2-巯基 -3-氨基吡啶及其相应的酸、碱、盐和溶剂化物适用于作为药物中的活性成分。
本发明因而也提供了包含至少一种根据本发明的具有通式（1）结构的取代的2-巯基-3-氨基吡啶和可选地一种或多种药学上可解释的辅料的药剂，其中基团R1至R5 具有如上所述的定义。
除了至少一种根据本发明所述的化合物之外，根据本发明的药剂可选地包含合适的
添加剂和/或辅料，包括载体、填充剂、溶剂、稀释剂、色素和/或粘合剂，且能以液体剂型给药，其剂型为注射溶液、滴剂或汁液，或以半固体剂型给药，剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、贴片、胶囊、膏药/喷雾膏药或气雾剂。辅料的选择及其用量取决于该药剂的给药方式是否是口服、经口、肠胃外、静脉内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔内、口腔内、直肠用或局部方法，例如用于皮肤、粘膜或眼内。片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒、滴剂、汁液及糖浆等剂型适宜于口服；溶液、悬浮剂、便于再配制的干燥制剂和喷剂适宜于肠胃外、局部和吸入形式的给药方式。根据本发明的化合物以储存制剂、溶解形式或以膏药的形式，可选地加入透皮促进剂，适宜于以经皮给药制剂。适宜于口服或经皮方式给药的剂型可以以缓释的方式释放本发明的化合物。根据本发明的化合物也可以用于肠胃外的长期储存型剂型，例如埋植剂或植入泵。原则上本领域技术人员熟知的其它活性成分也可以加入到根据本发明药物中。
根据本发明的这些药物适宜于影响KCNQ2/3通道，并产生激动或拮抗的作用，特别是激动作用。
根据本发明的药物优选适宜于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病。
根据本发明的药物优选适宜于治疗一种或多种选自如下的疾病：疼痛，尤其是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。
根据本发明的药物特别优选适宜于治疗疼痛，特别优选慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛。
根据本发明的药物进一步特别优选适宜于治疗癫痫。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病的药物中的用途。
优选的是至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗疼痛，优选为选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛的疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁的药物中的用途。
特别优选的是至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗疼痛，特别优选的是慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛的药物中的用途。
另外特别优选的是至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料以用于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料以用于治疗疼痛，优选为选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛的疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。
特别优选的是至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料用于治疗疼痛，最特别优选为慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛。
另外特别优选的是至少一种根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶以及可选地一种或多种药学上可接受的辅料用于治疗癫痫。
对疼痛的有效性可以通过例如Bennett或Chung模型 (Bennett，G.J.和Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man，Pain 1988，33(1)，87-107；Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain 1992，50(3)，355-363)进行证明。对癫痫的有效性可以通过例如DBA/2 小鼠模型证明 (De Sarro等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch。Pharmacol。2001，363，330-336)。
根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶优选具有至多10 µM或至多6 µM的EC50值，更有选为至多5 µM或至多4 µM，甚至更加优选为至多3 µM或至多2 µM，最优选为至多1 µM或至多0.7 µM以及特别是至多0.6 µM或至多0.4 µM。用于测定EC50值的方法是本领域技术人员所熟知的。该EC50值优选以荧光法测定，特别优选以“Pharmacological experiments”中描述的方法进行。
本发明还提供了制备根据本发明的取代的2-巯基-3氨基吡啶化合物的方法。
下文描述的反应中的化学药品和反应组分均可购买获得或根据本领域技术人员公知的常规方法制备得到。
总体反应流程图
流程图1：
。
步骤w01；w05和w11 中，化合物S-II和S-VI 的硝基可以通过本领域技术人员所熟知的还原方法转化为相应的胺类化合物S-I，S-V和S-VIII，例如在酸性溶液中在金属的存在下或采用催化氢化的方法。
步骤w02和w07中，将2-卤代吡啶S-II和S-IV，其中X代表卤素，优选为F或氯，根据本领域技术人员公知的方法，例如与硫醇发生取代反应，例如3-巯基丙酸甲酯，首先转化为相应的硫醚化合物，然后，可选地在酸或碱的存在下，分解得到硫醇化合物S-III或S-VII。
步骤w03，w09和w13中，胺S-I，S-V和S-VIII被转化为相应的酰胺S-IV，S-VII和I。这可以通过本领域技术人员熟知的方法例如与酰氯R1-C(=O)-Cl，可选地在碱的存在下的反应完成，或与酸R1-C(=O)-OH在合适的偶联剂-例如HATU或CDI-的存在下反应得到，可选地加入碱。
步骤w04和w08中，硫醚I和S-VI由2-卤代吡啶S-II和S-IV为起始，其中X代表卤素，优选为F或氯，根据本领域技术人员熟悉的方法，例如可选地在碱的存在下，与相应的硫醇R2-SH以ipso-取代的方式反应得到。
步骤w06，w10和w12中的硫醇S-III，S-V和S-VII可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如可选地在碱的存在下与卤代烷基R2-Hal反应被转化为相应的硫醚S-VI ，S-VIII和I。
本领域技术人员熟知的进行反应步骤w01至w13的方法可以在有机化学标准工具书中获得，例如J. March，Advanced Organic Chemistry，Wiley & Sons，第六版，2007；F. A. Carey，R. J. Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Parts A和B，Springer，第五版，2007；various authors，Compendium of Organic Synthetic Methods，Wiley & Sons。此外，其它方法和参考文献可以从标准数据库如来源于荷兰阿姆斯特丹Elsevier 的the Reaxys® database或美国华盛顿美国化学会的SciFinder®数据库。
合成描述
缩写
AcOH 乙酸
aq. 含水的
d 天
BOP 1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-膦鎓六氟磷酸盐
盐水 饱和NaCl水溶液
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
EE 乙酸乙酯
醚 乙醚
EtOH 乙醇
sat. 饱和的
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
sol. 溶液
LG 离去基团
m/z 质荷比
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
N/A 无法取得
NEt3 三乙胺
RG 瑞替加滨
RT 室温23 ± 7℃
SC 硅胶柱色谱
THF 四氢呋喃
vv 体积比。
所有未明确描述的起始原料均可购买获得（供应商可以从例如MDL的Symyx®可得化学品数据库中获得，San Ramon，US），或其合成方法已经确切地记载在专业文献中（实验步骤可以从例如荷兰阿姆斯特丹的Elsevier的Reaxys®数据库获得）或其可用本领域技术人员公知的方法制备得到。
使用硅胶60 (0.040 - 0.063 mm)作为柱层析的固定相（SC）。
所有中间体和实施例化合物均用1H-NMR光谱进行分析表征。此外，对所有实施例化合物和选定的中间体进行质谱分析（MS，m/z指定为[M+H]+）。
中间体合成
中间体VPF-001的合成: [2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺
a) 3-硝基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基] 吡啶的合成
室温下，将4.15 g (30.0 mmol)碳酸钾和2.59 g (9.5 mmol) (1-(3-氯乙基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯加入到1.56 g (10.0 mmol) 3-硝基-2-巯基吡啶的丙酮溶液 (50 ml) 中，然后在60℃加热16 h。然后将该混合物在真空下浓缩至小体积，并用水和EE吸收残余物。将各相分离，并用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩至小体积。粗品用己烷反复冲洗得到2.35 g (6.0 mmol，63%) 3-硝基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基] 吡啶。
b) [2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺的合成
将1.31 g (20 mmol) 锌加入到1.96 g (5.0 mmol) 3-硝基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基-硫基] 吡啶的乙醇 (45 ml)溶液中，并将该混合物冷却至0℃。在此温度下加入200 ml (0.2 M，40 mmol) NH4Cl水溶液，然后将该混合物在 90℃下加热30分钟。然后，将该混合物在真空下浓缩至小体积，残余物用水吸收并用NaHCO3中和。然后用EE提取，有机相用Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE4:1)分离得到1.38 g (3.8 mmol，76%) [2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺。
中间体VPF-002的合成: [2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺
a) 2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-3硝基吡啶的合成
将1.8 g (16.0 mmol)叔丁醇钾加入到3.0 g (14.8 mmol) 2-(苯基磺酰基)乙硫醇的DMF (35 ml)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入2.5 g (15.8 mmol) 2-氯-3硝基吡啶，再将该混合物在RT下再搅拌1小时。然后，用饱和NaCl水溶液/EE (1:1 vv)混合液稀释之，并在RT下再搅拌30分钟。然后分离有机相；分别用水和饱和NaCl水溶液洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 6:1)分离得到2.2 g (6.8 mmol，46%) 2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-3硝基吡啶。
b) 2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺的合成
将5.5 ml浓盐酸水溶液和1.1 g (19.7 mmol)铁屑加入到2.2 g (6.8 mmol) 2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-3硝基吡啶的 MeOH (34 ml)溶液中，然后在60℃加热45分钟。然后用MeOH 将该混合物稀释；经过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩至小体积。残余物用水吸收并用EE萃取。有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤；用Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE3:1)分离得到1.5 g (5.1 mmol，75%) 2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺。
中间体VPF-006的合成: [2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基] 胺
a) 3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基) 吡啶的合成
将3.44 g (20.0 mmol) (2-氯乙基)(苯基)硫烷和5.53 g (40.0 mmol) 碳酸钾加入到1.56 g (10.0 mmol) 2-巯基-3硝基吡啶的 DMF (30 ml)溶液中，并在60℃下加热4小时。然后，将该混合物用EE稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤。分离有机相；用Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE9:1)分离得到3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基) 吡啶1.93 g (6.6 mmol, 66%)。
b) [2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基] 胺的合成
从1.46 g (5.0 mmol) 3-硝基-2-(2-苯基硫基-乙基硫基) 吡啶起始并利用前体VPF-001步骤 b)所述的方法制备得到878 mg (3.4 mmol，67%) [2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]胺。
其它中间体的合成
其它中间体的合成采用前述方法进行。表1说明了用何种方法制备了何种化合物。每个例子中所使用的起始原料和试剂对本领域技术人员来说均是显而易见的。
表1：
Figure 617051DEST_PATH_IMAGE010
。
实施例化合物的合成
实施例化合物1的合成: N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-环己基乙酰胺
将336 mg (4.0 mmol) NaHCO3 加入到294 mg (1.0 mmol) [2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-002)的二氧六环 (10 ml)溶液中，将该混合物在RT下搅拌10分钟。然后在5℃ 下加入321 mg (2.0 mmol) 2-环己基乙酰氯并将该混合物在RT下进一步搅拌16小时。然后用EE稀释并通过硅藻土过滤。滤液依次用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 6:1)分离得到368 mg (0.9 mmol，88%) N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基-硫基]-吡啶-3-基]-2-环己基乙酰胺。MS: m/z 419.1 [M+H]+。
实施例化合物9的合成: 2-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
将1.7 g (4.0 mmol) HATU和1.36 ml (8.0 mmol) DIPEA 加入到582 mg (3.5 mmol) 2-(2-甲氧基苯基) 乙酸的 DCM (10 ml)溶液中，并将该混合物冷却至0℃。搅拌15分钟后，在0℃ 下加入725 mg (2.0 mmol) [2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-001) 的DCM (6 ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时。然后，用DCM稀释，并连续用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液以及饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 7:3)分离得到827 mg (1.6 mmol，81%) 2-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺。MS: m/z 511.1 [M+H]+。
实施例化合物12的合成: 2-(2-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
10℃下，将214 µl (2.5 mmol) BBr3 加入到511 mg (1.0 mmol) 2-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺 (实施例化合物9) 的DCM (9 ml) 溶液中，并将该混合物在此温度下搅拌2小时。
然后用水终止反应，并用DCM萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 3:2)分离得到338 mg (0.7 mmol，68%) 2-(2-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺。MS: m/z 497.1 [M+H]+。
实施例化合物14的合成: 2-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
将254 µl (3.0 mmol) 草酰氯加入到192 mg (1.5 mmol) 2-环戊基乙酸的DCM (10 ml)溶液中，并将该混合物在RT下搅拌3小时。然后将该混合物减压浓缩至小体积，残留物用二氧六环 (6 ml)吸收。0℃ 下，将此溶液加入到362 mg (1.0 mmol) [2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-001) 的二氧六环(5 ml)溶液中。接着将该反应溶液与 420 mg (5.0 mmol) NaHCO3混合并在RT下搅拌16小时。然后将该混合物减压浓缩至小体积，残余物用水吸收。接着用EE萃取，有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 3:1)分离得到231 mg (0.5 mmol，54%) 2-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺。MS: m/z 473.1 [M+H]+。
实施例化合物21的合成: N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺
0℃下，将420 mg (5.0 mmol) NaHCO3和402 mg (2.5 mmol) 2-(噻吩-2-基)乙酰氯加入到262 mg (1.0 mmol) [2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基] 胺 (VPF-006) 的二氧六环 (25 ml) 溶液中，并将该混合物在RT下搅拌16小时。然后用EE稀释并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 9:1)分离得到186 mg (0.5 mmol，48%) N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺。MS: m/z 387.1 [M+H]+。
实施例化合物50的合成: 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺
将510 mg (3.0 mmol) 4-氟-2-甲氧基苯甲酸的二氯亚砜(3 ml) 溶液在RT下搅拌2小时。然后将该混合物减压浓缩至小体积，并将残余物用二氧六环 (15 ml)吸收。接着向其中加入1.09 g (3.0 mmol) [2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-001) 的二氧六环(15 ml)溶液和1.06 g (10.0 mmol) Na2CO3，并将该混合物在RT下搅拌16小时。然后，将该混合物减压浓缩至小体积，残留物用水吸收并用EE萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物重结晶(DCM/己烷)得到895 mg (1.7 mmol，58%) 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-苯甲酰胺。MS: m/z 514.1 [M+H]+。
实施例化合物51的合成: 4-氟-2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺
将515 mg (1.0 mmol) 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺 (实施例化合物50) 的DCM (5 ml) 溶液冷却至-78℃。在此温度下加入5 ml (1M 的DCM溶液，5.0 mmol) BBr3并将该混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将该反应液倾入冰水混合物中，并用NaHCO3调节pH至8。然后用DCM萃取，有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。得到290 mg 的4-氟-2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺的残余物。MS: m/z 501.0 [M+H]+。
实施例化合物55的合成: 2-(3-氧代环己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
0℃ 下，将560 µl (4.23 mmol) 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺加入到 550 mg (35.2 mmol) 2-(3-氧代环己基) 乙酸的DCM (7 ml)溶液中。在0℃下搅拌15分钟后，加入1.5 g (4.23 mmol) [2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-001)。然后将该反应溶液在0℃ 下继续搅拌16小时。然后用水 (30 ml)稀释并用DCM (3 x 50 ml)萃取。合并有机相并用水和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 6:4)分离得到220 mg (0.44 mmol，13%) 2-(3-氧代环己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺。MS: m/z 501.1 [M+H]+。
实施例化合物60的合成: 2-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
将302 mg (2.0 mmol) 2-(吡啶-2-基) 乙酸甲基酯 加入到362 mg (1.0 mmol) [2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 胺 (VPF-001) 的二甲苯(4 ml)溶液中并将该混合物在150℃下加热7小时。冷却至RT后，将该混合物用EtOAc稀释并进行相分离。有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤；经Na2SO4干燥；过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱(己烷/EE 6:4)分离得到154 mg (0.32 mmol，32%) 2-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺。MS: m/z 482.1 [M+H]+。
其它实施例化合物的合成
其它实施例化合物的合成采用前述方法进行。表2列举了各个化合物是由何种方法制备得到的。每个例子中所使用的起始原料和试剂对本领域技术人员来说均是显而易见的。
表 2:
Figure 952218DEST_PATH_IMAGE011
Figure 540194DEST_PATH_IMAGE013
Figure 619008DEST_PATH_IMAGE015
。
药理实验
使用电压敏感染料的荧光测量法
将表达KCNQ2/3通道的人类CHO-K1细胞在37℃，5% CO2和95%湿度下、在细胞培养瓶（例如80 cm2 TC瓶，Nunc）中用包含10%FCS（PAN Biotech，例如 3302-P270521）或MEM Alpha培养基（1x，液体，Invitrogen，#22571）的DMEM-高葡萄糖（Sigma Aldrich，D7777）；10%小牛血清（FCS）（Invitrogen，#10270-106，经热灭活的）以及必要选择的抗生素进行粘附培养。
在用于测定的细胞被播种前，先将细胞用不含Ca2+/Mg2+的1 x DPBS缓冲液（例如Invitrogen，#14190-094）洗涤，并用Accutase（PAA Laboratories，#L11-007）将细胞与培养容器的底部分离（在37℃下与Accutase培养15分钟）。然后用CASYTM细胞计数器（TCC型，Schärfe System）进行细胞数测定，以便于接下来根据单个细胞株的浓度优化情况将所述的营养培养基以20,000至30,000细胞/孔/100μl加至CorningTM CellBINDTM型（底透黑色聚苯乙烯微孔板，#3340）的96孔测量盘中。接着在无气体供应和不调节湿度的情况下在室温下培养一小时，然后在37℃；5% CO2和95%湿度下培养24小时。
由膜电位检测试剂盒（RedTM bulk format part R8123 for FLIPR，MDS Analytical TechnologiesTM）而来的电压敏感荧光染料的制备是通过将膜电位检测试剂盒的容器中的内容物红色组分A吸收在200 ml的细胞外缓冲溶液（ES缓冲溶液，120 mM NaCl；1 mM KCl；10 mM HEPES；2 mM CaCl2；2 mM MgCl2；10 mM葡萄糖；pH 7.4）中进行的。去除培养基后，将细胞用200 μl ES缓冲溶液冲洗，然后用100 μl如上制备的染料溶液覆盖，并在室温下避光培养45分钟。
用BMG Labtech FLUOstarTM，BMG Labtech NOVOstarTM或BMG Labtech POLARstarTM仪器（525 nm激发，560 nm发射，底部读数模式）进行荧光测定。培养染料之后，将50 μl所需浓度的待测物质或50 μl用于对照的ES缓冲溶液加入到测定平皿的独立的空腔中，并在室温下培养30分钟，同时屏蔽光。然后测定染料的荧光强度5分钟，并由此在给定的恒定时间内测定每个孔的荧光值F1。然后将15 μl的100 mM KCl溶液（最终浓度92 mM）加入到每个孔中。随后测定荧光变化，直至获得所有的相关测定值为止（大约5-30分钟）。在应用KCl后的的指定时刻，测量荧光值F2，这是出现荧光峰的时刻。
为了计算，荧光强度F2与荧光强度F1相比较，并从中测定目标化合物对钾离子通道的激动活性。F2和F1计算如下：
Figure 179303DEST_PATH_IMAGE016
。
为了测定物质是否有激动活性，例如可将与对照细胞的
Figure 901588DEST_PATH_IMAGE018
相比较。
Figure 49673DEST_PATH_IMAGE019
是这样测定的，仅将缓冲溶液代替待测物质加到反应批次中，测定荧光强度值F1K，加入如上所述的钾离子并测定荧光强度值F2K。然后计算F2K和F1K如下：
Figure 402157DEST_PATH_IMAGE020
。
当
Figure 702294DEST_PATH_IMAGE021
大于
Figure 140229DEST_PATH_IMAGE022
时，物质对钾离子通道具有激动活性：
。
与
Figure 298995DEST_PATH_IMAGE024
和
Figure 412444DEST_PATH_IMAGE025
的对比无关，如果随着目标化合物的剂量的提高观测到
Figure 196730DEST_PATH_IMAGE026
提高，也可以得出目标化合物具有激励活性。
借助于Prism v4.0软件 (GraphPad SoftwareTM)计算EC50值。
小鼠福尔马林实验
福尔马林实验 (Dubuisson，D.和Dennis，S.G.，1977，Pain，4，161 – 174) 是用于急性和慢性疼痛的模型。一次性将福尔马林注射入后爪背侧用以在可自由移动的实验动物中诱导出两阶段疼痛性反应，并通过观察三个清晰可辨的行为模式记录所述反应。该反应包括两个阶段：阶段 1=立即反应 (持续最长达10分钟；爪子抖动；舔爪)，阶段2 = 延迟反应(在一个休息阶段后；相似的爪子抖动；舔爪；持续最长达60分钟)。阶段1反映了伴随高脊髓伤害性输入出现的末梢痛觉感受器的直接刺激（急性疼痛阶段）；第二阶段反映了脊髓和末梢的致超敏作用（慢性疼痛阶段）。在此处的实验中仅评估了慢性疼痛部分（第二阶段）。
将20µl浓度为1%的福尔马林以皮下注射的方式注射入每只动物的右后爪背侧。在注射福尔马林后的21至24分钟的观察期内观察并记录特殊的行为改变，例如爪子抬高；抖动或舔爪（3分，Dubuisson和Dennis，1977）。将喂食待测物质的动物（n=10每物质剂量）的行为与仅喂食空白溶液的对照组（n=10）的行为进行比较。
依据疼痛行为的定量值，以比较相对于对照组的变化百分比测定待测物质在福尔马林实验中的作用。通过Litchfield和Wilcoxon（Litchfield，J.T.，Wilcoxon，J.J.，1949，J. Pharmacol. Exp. Ther. 96，99 - 113）定义的方法通过回归分析计算ED50 (ED50 = 平均有效剂量)。注射福尔马林前喂食待测化合物的时间对于经脉注射的情形为5分钟，对于口服给药的情形为30分钟。
药理实验数据
如上所述的药理实验模型的结果列于表3中。
表3
Figure 421038DEST_PATH_IMAGE027

Claims (15)

1.具有通式（1）的取代的2-巯基-3-氨基吡啶类，
Figure 529629DEST_PATH_IMAGE001
,
其中
R1 代表C1-6 烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；C3-10 环烷基或杂环基，其各自为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的；芳基或杂芳基，其各自为未被取代的或被单-或多重取代的；
条件是，当R1代表杂环基时，所述杂环基是通过杂环内的碳原子与更高级的通式结构相连的；
R2 代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单-或多重取代的；
Y 选自由–(CR9aR9b)-、S(=O)2、S(=O)、-S-、-O-、C(=O)构成的组；
R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a 、R8b、R9a 和 R9b 各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；NH2；C1-6 烷基，O-C1-6 烷基，O-C(=O)-C1-6 烷基，S-C1-6 烷基，NH(C1-6 烷基)，N(C1-6 烷基)2，NH-C(=O)-C1-6 烷基，N(C(=O)-C1-6 烷基)2 或 C(=O)-C1-6 烷基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；C3-7环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单-或多重取代的；
其中R7a 可与R8a 一起形成C3-7环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的；
其中“被取代的烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被 F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8-杂芳基取代；
其中“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；=O；CN；C1-8 烷基；C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8 烷基；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2 芳基；S(=O)2 杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代；
其中“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；C1-8 烷基；或C2-8 杂烷基；芳基；杂芳基；C3-10 环烷基；杂环基；经C1-8 烷基- 或C2-8 杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10 环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8 烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8 烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-CH3；C(=O)NH-C2H5；C(=O)N(C1-8 烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8 烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8 烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8 烷基；OCF3；O-(C1-8 烷基)-OH；O-(C1-8 烷基)-O-C1-8 烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8 烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2 ；NH-C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)2；NH-C(=O)C1-8 烷基；N(C1-8 烷基)-C(=O)C1-8 烷基；N(C(=O)C1-8 烷基)2；NH-C(=O)-芳基；NH-C(=O)-杂芳基；SH；S-C1-8 烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2C1-8 烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8 烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2-NH-C1-8 烷基；S(=O)2-NH-芳基；S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代；
以游离化合物或其生理学上可接受的酸或碱的盐的形式存在。
2.根据权利要求1所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1 代表苯基，吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自下述的取代基团单-或多重取代的：F，Cl，Br，I，NO2，CF3，CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，CH2CF3，C(=O)-甲基，C(=O)-乙基，C(=O)-OH，C(=O)-O-甲基，C(=O)-O-乙基，C(=O)-NH2，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2，C(=O)-NH-甲基，C(=O)-NH-乙基，C(=O)-N(甲基)(乙基)，OH，O-甲基，O-乙基，O-(CH2)2-O-CH3，O-(CH2)2-OH，OCF3，O-C(=O)-甲基，O-C(=O)-乙基，NRaRb，其中Ra和Rb各自相互独立地选自H、甲基、乙基、(CH2)2-O-CH3和(CH2)2-OH或Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或吗啉基，NHC(=O)-甲基，NHC(=O)-乙基，SH，SCF3，S-甲基，S-乙基，S(=O)2OH，S(=O)2O-甲基，苄基，苯基，吡啶基，其中苄基、苯基、吡啶基分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自 F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、CF3、OH、O-甲基和OCF3的取代基团单-、二-或三重取代的。
3.根据权利要求1或2所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1 代表苯基，吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、C(=O)-甲基、OH、O-甲基、O-(CH2)2-O-CH3、OCF3、O-C(=O)-甲基、NH2、NH-C(=O)-甲基、N(甲基)2、吗啉基、S-甲基、SCF3、苄基和苯基的取代基团单-或二-或三重取代的。
4.根据权利要求1至3任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R2 代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单-或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自F，Cl，Br，I，NO2，CN，OH，O-C1-8 烷基，OCF3，C1-8 烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-8 烷基)，N(C1-8 烷基)2，SH，S-C1-8 烷基，SCF3，S(=O)2OH，苄基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8 烷基、OCF3、C1-8 烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8 烷基)、N(C1-8 烷基)2、SH、S-C1-8 烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基团单-或多重取代的。
5.根据权利要求1至4任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于基团R2 代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单-或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自F，Cl，Br，I，NO2，CN，OH，O-C1-8 烷基，OCF3，C1-8 烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-8 烷基)，N(C1-8 烷基)2，SH，S-C1-8 烷基，SCF3，S(=O)2OH，苄基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、O-C1-8 烷基、OCF3、C1-8 烷基、C(=O)-OH、CF3、NH2、NH(C1-8 烷基)、N(C1-8 烷基)2、SH、S-C1-8 烷基、SCF3、S(=O)2OH的取代基团单-或多重取代的。
6.根据权利要求1至5任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7a、R7b、R8a、R8b 、R9a和R9b 各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CH2CF3；CN；OH；OCF3；NH2；C1-4 烷基，O-C1-4 烷基，O-C1-4 烷基-OH，O-C1-4 烷基-O-CH3，NH-C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的； C3-10 环烷基，其为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、C1-4 烷基、OH、O-C1-4 烷基的取代基团单-或多重取代的。
7.根据权利要求1至6任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7a与R8a形成六元环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的。
8.根据权利要求1至7任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于m = 0或1。
9.根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于Y 代表–(CR9aR9b)-。
10.根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R3、R4和R5 各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；乙基；正丙基；异丙基；丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3；O-甲基；O-乙基；O-正丙基；O-异丙基；O-丁基；O-仲丁基；O-叔丁基；O-(CH2)2-O-甲基；O-(CH2)2-OH；O-(C=O)-甲基；O-(C=O)-乙基；S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；NRaRb，其中 Ra和Rb 各自相互独立地选自H、甲基、乙基、(CH2)2-O-甲基、(CH2)2-OH、(C=O)-甲基、(C=O)-乙基或Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或吗啉基。
11.根据权利要求1至10任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于
m 代表0且R1 代表芳基或杂芳基；
m 代表1且 R1 代表噻吩基，苯基，C3-8 烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的，或单环或双环C3-8 环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的（但不是芳香性的）、未被取代的或被单-或多重取代的；或
m 代表2且R1 代表苯基、环烷基或烷基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的取代的氨基吡啶类，其选自下面一组：
1 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-环己基乙酰胺；
2 2-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
3 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
4 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
5 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,4-二氟苯甲酰胺；
6 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3-环己基丙酰胺；
7 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
8 N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-(3,5-二甲基苯基)丙酰胺；
9 2-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
10 2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
11 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺
12 2-(2-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
13 2-(4-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
14 2-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
18 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酰胺；
19 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-环己基甲酰胺；
20 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
21 N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
22 2-噻吩-2-基-N-[2-[2-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
23 2-噻吩-2-基-N-[2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
24 2-萘-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
25 4-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-丁酰胺；
26 3-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
27 3-苯基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
28 3-环戊基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
29 2-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
31 (E)-3-(4-氟苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 丙烯酰胺；
33 N-[2-(3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
35 6-氯-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-吡啶-3-甲酰胺；
36 2-吡啶-4-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
37 2-(3-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
38 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-3-甲酰胺；
39 2-四氢吡喃-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
40 2-四氢吡喃-4-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
41 3-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
44 2-环己基-N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]乙酰胺；
45 N-[2-(2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
46 2-吡啶-3-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
47 3-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
48 N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-2-甲酰胺；
49 2-环庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
50 4-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
51 4-氟-2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
52 2-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
53 2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
55 2-(3-氧代环己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
56 N-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
57 3-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
58 3-环庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；
59 2-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
60 2-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
61 N-[2-[2-[(4-氟苯基)硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
62 2-(5-双环[2.2.1]庚基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
63 N-[2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
64 3,4-二氟-N-[2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
65 3,4-二氟-N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；
66 N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]-3,3-二甲基 丁酰胺；
67 2-环庚基-N-[2-[2-[(4-氟苯基)磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
68 2-环己基-2,2-二氟-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；
或其生理学上可接受的盐。
13.药物，其包含至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐，以及可选地合适的添加剂和/或辅料和/或可选地其它的活性成分。
14.至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其各自的形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐，在制备用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症(dependency)、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁的药物中的用途。
15.以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐形式的根据权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类 ，用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症(dependency)、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。
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