CN102341374A - 作为kcnq2/3调节剂的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代的3-氨基-2-巯基喹啉类、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。

Description

作为KCNQ2/3调节剂的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类

本发明涉及取代的3-氨基-2-巯基喹啉类、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的用途。

治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。适于患者的、有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛-这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗-这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。

慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K⁺通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止膜电位，并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)的杂合K⁺离子通道表达在中枢(海马体，扁桃体)和外围(脊神经节)神经体系的各区域的神经元中，并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3K⁺通道的活化会使得细胞膜超极化，并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程(Passmore等人，J.Neurosci.2003；23(18)：7227-36)。

相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨，可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性(Blackburn-Munro andJensen，Eur J Pharmacol.2003；460(2-3)；109-16；Dost等人，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 2004；369(4)：382-390)。

KCNQ2/3K⁺通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol.2004；487(1-3)：93-103)的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。

此外，KCNQ2/3K⁺通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛(US2002/0128277)、认知性疾病(Gribkoff，ExpertOpin Ther Targets 2003；7(6)：737-748)、焦虑症(Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther.2005，14(1)：282-92)、癫痫症(Wickenden等人，Expert Opin Ther Pat 2004；14(4)：457-469；Gribkoff，Expert OpinTher Targets 2008，12(5)：565-81；Miceli等人，Curr Opin Pharmacol2008，8(1)：65-74)、尿失禁症(Streng等人，J Urol 2004；172：2054-2058)、成瘾症(dependency)(Hansen等人，Eur J Pharmacol 2007，570(1-3)：77-88)、躁狂症/双相性情感障碍(Dencker等人，EpilepsyBehav 2008，12(1)：49-53)、肌张力障碍相关的运动障碍症(Richter等人，Br J Pharmacol 2006，149(6)：747-53)。

由现有技术(WO 2008/046582)可知对于KCNQ2/3 K⁺通道具有亲合性的取代的四氢吡咯并吡嗪。

需要寻找具有相似的或更好性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性(效力，有效性)。

例如，如果能够提高该化合物的代谢稳定性、在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变PK/PD(药代动力学/药效学)行为，其例如可以产生更有利的作用持久性。

与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被认为是提高生物利用度和低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明预期到低的或完全不存在药物间相互作用。

如果化合物对KCNQ族其它受体-例如对KCNQ1、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高选择性(专一性)则会更有优势。高选择性对副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如(也)与KCNQ1结合的化合物在心血管副作用方面具有高风险，这也是需要化合物对KCNQ1具有高选择性的原因。然而，对其它受体的高选择性也是有益的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺；苯并硫氮杂

(thiazepine)；二氢吡啶结合部位)具有低亲和性也是有益的，因为这些受体与心血管副作用的发生相关。在与其它内源性蛋白(例如受体或酶)结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并进而使相容性得到改善。

因此，本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物特别适合在药物中作为药理学活性成分，特别是在用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病的药物中。

通过权利要求中的主题达成了此目的。

意外地发现，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类适用于治疗疼痛。还意外地发现，具有下文通式(1)所示的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类对KCNQ2/3K⁺通道也具有极好的亲和性，并因此适用于治疗至少部分由KCNQ2/3K⁺通道介导的障碍或疾病。取代的3-氨基-2-巯基喹啉类在此作为KCNQ2/3K+通道的调节剂(即激动剂或拮抗剂)起作用。

本发明提供了通式(1)的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类

其中

m表示0或1，和

n表示0至4的整数，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-10-烷基，O-C_1-10-烷基，O-C(＝O)-C_1-10-烷基，S-C_1-10-烷基，NH(C_1-10-烷基)，N(C_1-10-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-10-烷基，N(C(＝O)-C_1-10-烷基)₂或C(＝O)-C_1-10-烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-8-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；

Y代表O或NR⁹，

其中R⁹代表H或C_1-4-烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；

R⁷代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；

条件是，当R⁷代表杂环基时，杂环基与较大的通式结构的键合可以通过杂环基的碳原子进行，优选，杂环基与较大的通式结构的键合通过杂环基的碳原子进行；和

条件是，当R⁷代表芳基或杂芳基时，n和m的和大于或等于1；

R⁸选自C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；

其中“被取代的烷基”、“被取代的杂烷基”、“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”表示在每种情况下一个或多个氢原子彼此独立地被下列取代：F；Cl；Br；I；CN；CF₃；＝O；＝NH；＝C(NH₂)₂；NO₂；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂H；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂；

其中“被取代的芳基“和“被取代的杂芳基“表示在每种情况下一个或多个氢原子彼此独立地被下列取代：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂；和

R⁰代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的、单或多取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的、单或多取代的；

以游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐的形式存在。

在本发明范围内，术语“烷基”或“C_1-10-烷基”、“C_1-8-烷基”、“C_1-4-烷基”和“C_2-10-烷基”包括非环状饱和或不饱和脂肪烃基团，其可以是支链或直链的以及未取代的或单或多取代的，具有1至10个或1至8个或1至4个或2至10个碳原子，也就是C_1-10-烷基，C_2-10-烯基和C_2-10-炔基或C_1-8-烷基，C_2-8-烯基和C_2-8-炔基或C_1-4-烷基，C_2-4-烯基和C_2-4-炔基或C_2-10-烷基，C_2-10-烯基和C_2-10-炔基。烯基含有至少一个C-C双键，炔基含有至少一个C-C三键。烷基优选选自甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙烯基(-CH₂CH＝CH₂，-CH＝CH-CH₃，-C(＝CH₂)-CH₃)，丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH₃)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基和己炔基，庚烯基，庚炔基，辛烯基，辛炔基，壬烯基，壬炔基，癸烯基和癸炔基。

在本发明范围内，术语“杂烷基”或“C_2-10-杂烷基”、“C_2-8-杂烷基”和“C_2-4-杂烷基”包括非环状脂肪族饱和或不饱和烃基团，具有2至10个碳原子，也就是C_2-10-杂烷基，C_2-10-杂烯基和C_2-10-杂炔基，或具有2至8个碳原子，也就是C_2-8-杂烷基，C_2-8-杂烯基和C_2-8-杂炔基，或具有2至4个碳原子，也就是C_2-4-杂烷基，C_2-4-杂烯基和C_2-4-杂炔基，其在每种情况下可以是支链或直链的、以及未取代的或单或多取代的，并且其中至少一个碳原子、还任选两个或三个碳原子在每种情况下被彼此独立地选自下列的杂原子或杂原子基团替代：O，S，S(＝O)，S(＝O)₂，N，NH和N(C_1-8-烷基)，优选N(CH₃)，其中C_2-10-杂烷基或C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基的起始碳原子(通过该碳原子C_2-10-杂烷基或C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基与相应的较大的通式结构键合)不能被杂原子或杂原子基团替代，并且相邻碳原子不能同时被杂原子或杂原子基团替代。杂烷基的杂原子基团NH和N(C_1-8-烷基)还可以任选被单或多取代。C_2-10-杂烯基、C_2-8-杂烯基和C_2-4-杂烯基含有至少一个C-C或C-N双键，C_2-10-杂炔基、C_2-8-杂炔基和C_2-4-杂炔基含有至少一个C-C三键。杂烷基优选选自下列：-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃，-CH＝CH-O-CH₃，-CH＝CH-O-CH₂-CH₃，＝CH-O-CH₃，＝CH-O-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-O-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-O-CH₃，-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₃，-CH＝CH-NH-CH₃，-CH＝CH-NH-CH₂-CH₃，-CH＝CH-N(CH₃)-CH₂-CH₃，＝CH-NH-CH₃，＝CH-NH-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-NH-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-NH-CH₃，-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₃，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃，CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-NH-CH₃，CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-O-CH₃，CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃，CH₂-NH-CH₂-O-CH₃，CH₂-O-CH₂-NH-CH₃，CH₂-N(CH₃)-CH₂-O-CH₃，CH₂-O-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃，＝CH-N(CH₃)-CH₃，＝CH-N(CH₃)-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₃，＝CH-CH₂-N(CH₃)-CH₃，-CH₂-CH₂＝N(CH₃)和-CH₂＝N(CH₃)。

对于本发明的目的，术语“环烷基”或“C_3-10-环烷基”表示具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环状脂肪族烃，其中烃可以是饱和或不饱和的(但不是芳香烃)、未取代的或单或多取代的。环烷基与较大的通式结构的键合可以通过环烷基基团的任何需要和可能的环成员进行。环烷基基团还可以与进一步饱和、(部分)不饱和、(杂)环、芳香或杂芳环系稠合，也就是与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基(其本身可以是未取代的或单或多取代的)稠合。环烷基基团可以进一步桥接一或多次，例如，在金刚烷基、二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基的情况下。环烷基优选选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，金刚烷基，

环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。

术语“杂环基”或“杂环烷基”包括脂肪族饱和或不饱和(而不是芳香族)环烷基，具有3至10个环成员，也就是3、4、5、6、7、8、9或10个环成员，其中至少一个碳原子、还任选两个或三个碳原子在每种情况下彼此独立地被选自下列的杂原子或杂原子基团替代：O，S，N，NH和N(C_1-8-烷基)，优选N(CH₃)，其中环成员可以是未取代的或单或多取代的。杂环基与较大的通式结构的键合可以通过杂环基基团的任何需要和可能的环成员进行。杂环基基团还可以与进一步饱和、(部分)不饱和的(杂)环或芳香或杂芳环系稠合，也就是与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基(其本身可以是未取代的或单或多取代的)稠合。杂环基基团是优选选自：氮杂环丁烷基，氮丙啶基，氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基(azocanyl)，二氮杂环庚烷基，二硫杂环戊基，二氢喹啉基，二氢吡咯基，二

烷基，二氧戊环基，二氢茚基，二氢吡啶基，二氢呋喃基，二氢异喹啉基，二氢吲哚啉基，二氢异吲哚基，咪唑烷基，异

唑烷基，吗啉基，氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡唑烷基，吡喃基，四氢吡咯基，四氢吡喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，四氢二氢吲哚基，四氢呋喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，四氢吡啶并吲哚基，四氢萘基，四氢咔啉基，四氢异

唑并吡啶基，噻唑烷基和硫吗啉基。

在本发明范围内，术语“芳基”表示具有至多14个环成员的芳香烃，尤其是苯基和萘基。每个芳基可以是未取代的或单或多取代的，芳基取代基可以相同或不同，并且可以在芳基的任何需要和可能的位置。所述芳基与更高级别的通式结构的键合可通过该芳基的任何需要的或可能的环成员实现。所述芳基还可以进一步与饱和的、(部分)不饱和的、(杂)环的、芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们本身可以分别为未被取代的或被单-或多重取代的。优选的稠合芳基是苯并二氧戊环基和苯并二

烷基。芳基优选自苯基、1-萘基和2-萘基，它们分别可以为未被取代的或被单-或多重取代的。特别优选的芳基是未取代的或单或多取代的苯基。

术语“杂芳基”表示含有至少1个、任选地2、3、4或5个杂原子的5-或6元环状芳基，其中所述杂原子各自相互独立地选自S、N或O，且所述杂芳基基团可以是未被取代的或被单-或多重取代的；如果所述杂芳基是取代的，则所述取代基可以相同或不同，并且可在该杂芳基上的任意需要和可能的位置。所述杂芳基与较大的通式结构的键合可通过该杂芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂芳基也可以是具有至多14个环成员的双环或多环体系的一部分，其中所述环系可与进一步饱和的、(部分)不饱和的、(杂)环的或芳香的或杂芳香的环系统形成，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基形成，它们本身可以是未被取代的或被单或多重取代的。优选，杂芳基基团选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并

唑基，苯并

二唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，双苯并噻吩基，呋喃基(呋喃基)，咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，茚嗪基(indolizinyl)，吲哚基，异喹啉基，异

唑基，异噻唑基，吲哚基，萘啶基，

唑基，

二唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，吡唑基，吡啶基(2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，吡咯基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，嘌呤基，吩嗪基，噻吩基(噻吩基)，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基和三嗪基。特别优选呋喃基、吡啶基和噻吩基。

在本发明范围内，词语“C_1-4-烷基-或C_1-8-烷基-桥接的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基”是指C_1-4-烷基或C_1-8-烷基和芳基或杂芳基或杂环基或环烷基具有上面所定义的含义，并且该芳基或杂芳基或杂环基或环烷基基团通过C_1-4-烷基或C_1-8-烷基与较大的通式结构键合。烷基链可以在所有情况下是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的烷基链。C_1-4-烷基或C_1-8-烷基优选选自：-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH(CH₃)-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH(CH₃)-CH₂-，-CH(CH₂CH₃)-，-CH₂-(CH₂)₂-CH₂-，-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-，-CH(CH₃)-CH(CH₃)-，-CH(CH₂CH₃)-CH₂-，-C(CH₃)₂-CH₂-，-CH(CH₂CH₂CH₃)-，-C(CH₃)(CH₂CH₃)-，-CH₂-(CH₂)₃-CH₂-，-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-，-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-，-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-，-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-，-CH(CH₂CH₃)-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH(CH₂CH₃)-CH₂-，-C(CH₃)₂-CH(CH₃)-，-CH(CH₂CH₃)-CH(CH₃)-，-C(CH₃)(CH₂CH₃)-CH₂-，-CH(CH₂CH₂CH₃)-CH₂-，-C(CH₂CH₂CH₃)-CH₂-，-CH(CH₂CH₂CH₂CH₃)-，-C(CH₃)(CH₂CH₂CH₃)-，-C(CH₂CH₃)₂-，-CH₂-(CH₂)₄-CH₂-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-，-C(CH₃)＝CH₂-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-CH＝CH-CH＝CH-，-C(CH₃)＝CH-CH₂-，-CH＝C(CH₃)-CH₂-，-C(CH₃)＝C(CH₃)-，-C(CH₂CH₃)＝CH-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH＝CH₂-CH₂-CH₂-，-CH＝CH＝CH-CH₂-CH₂-，-CH＝CH₂-CH-CH＝CH₂-，-C≡C-，-C≡C-CH₂-，-C≡C-CH₂-CH₂-，-C≡C-CH(CH₃)-，-CH₂-C≡C-CH₂-，-C≡C-C≡C-，-C≡C-C(CH₃)₂-，-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-，-C≡C-C≡C-CH₂-和-C≡C-CH₂-C≡C-。

在本发明范围内，词语“C_2-8-杂烷基-桥接的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基”和“C_2-4-杂烷基-桥接的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基”是指C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基和芳基或杂芳基或杂环基或环烷基具有上面所定义的含义，并且该芳基或杂芳基或杂环基或环烷基基团通过C_2-8-杂烷基基团或C_2-4-杂烷基基团与较大的通式结构键合。杂烷基链可以在所有情况下是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的杂烷基链。如果C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基的末端碳原子已被杂原子或杂原子基团替代，则杂芳基或杂环基与C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基的杂原子或杂原子基团的键合始终通过该杂芳基或杂环基的碳原子进行。应该将末端碳原子理解为在C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基之内的碳原子，其在链中位于距更高级别的通式结构的最远处。如果C_2-8-杂烷基的末端碳原子已被替代，例如，被N(CH₃)基团替代，该基团位于C_2-8-杂烷基之内，距离较大的通式结构最远，并且与芳基或杂芳基或杂环基或环烷基基团键合。C_2-8-杂烷基或C_2-4-杂烷基优选选自：-CH₂-NH-，-CH₂-N(CH₃)-，-CH₂-O-，-CH₂-CH₂-NH-，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-，-CH₂-CH₂-O-，-CH₂-CH₂-CH₂-NH-，-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)-，-CH₂-CH₂-CH₂-O-，-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-，-CH＝CH-O-CH₂-，-CH＝CH-O-CH₂-CH₂-，＝CH-O-CH₂-，＝CH-O-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-O-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-NH-CH₂-，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂，-CH＝CH-NH-CH₂-，-CH＝CH-NH-CH₂-CH₂-，-CH＝CH-N(CH₃)-CH₂-CH₂-，＝CH-NH-CH₂-，＝CH-NH-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-NH-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-NH-CH₂-，-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-NH-CH₂-，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH₂-NH-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-O-CH₂-NH-CH₂-，-CH₂-N(CH₃)-CH₂-O-CH₂-，-CH₂-O-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH＝CH-N(CH₃)-CH₂-，＝CH-N(CH₃)-CH₂-，＝CH-N(CH₃)-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂-，＝CH-CH₂-N(CH₃)-CH₂-，-CH₂-S-，-CH₂-CH₂-S-，-CH₂-CH₂-CH₂-S-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-S-，-CH₂-S(＝O)₂-，-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-。

关于“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”和“环烷基”，词语“单或多取代的”理解为是指：在本发明范围内，在每种情况下，一个或多个氢原子彼此独立地被选自下列的取代基取代一或多次，例如二、三或四次：F；Cl；Br；I；CN；CF₃；＝O；＝NH；＝C(NH₂)₂；NO₂；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂，其中多取代的基团是被理解为取代若干次的基团，例如二、三或四次，取代可以在不同原子上或在相同原子上，例如在相同碳原子上被取代三次，象在CF₃或CH₂CF₃的情况下，或在不同的位置，象在CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。取代基可以本身任选是单或多取代的。多取代可以用相同或不同的取代基进行。

优选的“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”和“环烷基”取代基选自：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；＝O；＝NH；R⁰；C(＝O)(R⁰或H)；C(＝O)O(R⁰或H)；C(＝O)N(R⁰或H)₂；OH；OR⁰；O-C(＝O)-R⁰；O-(C_1-8-烷基)-OH；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；OCF₃；N(R⁰或H)₂；N(R⁰或H)-C(＝O)-R⁰；N(R⁰或H)-C(＝O)-N(R⁰或H)₂；SH；SCF₃；SR⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂O(R⁰或H)和S(＝O)₂-N(R⁰或H)₂。

特别优选的“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”和“环烷基”取代基选自：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；＝O；C_1-8-烷基；芳基；杂芳基；C_3-10-环烷基；杂环基；C_1-8-烷基-桥接的芳基，杂芳基，C_3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(＝O)C_1-8-烷基；C(＝O)芳基；C(＝O)杂芳基；CO₂H；C(＝O)O-C_1-8-烷基；C(＝O)O-芳基；C(＝O)O-杂芳基；CONH₂；C(＝O)NH-C_1-8-烷基；C(＝O)N(C_1-8-烷基)₂；C(＝O)NH-芳基；C(＝O)N(芳基)₂；C(＝O)NH-杂芳基；C(＝O)N(杂芳基)₂；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(芳基)；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(杂芳基)；C(＝O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C_1-8-烷基；OCF₃；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-OH；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(＝O)C_1-8-烷基；O-C(＝O)芳基；O-C(＝O)杂芳基；NH₂；NH-C_1-8-烷基；N(C_1-8-烷基)₂；NH-C(＝O)C_1-8-烷基；NH-C(＝O)-芳基；NH-C(＝O)-杂芳基；SH；S-C_1-8-烷基；SCF₃；S-苄基；S-芳基；S杂芳基；S(＝O)₂C_1-8-烷基；S(＝O)₂芳基；S(＝O)₂杂芳基；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂O-C_1-8-烷基；S(＝O)₂O-芳基；S(＝O)₂O-杂芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-烷基；S(＝O)₂-NH-芳基；和S(＝O)₂-NH-C_1-8-杂芳基。

关于“芳基”和“杂芳基”，词语“单或多取代的”在本发明范围内理解为是指：在每种情况下，环系的一个或多个氢原子彼此独立地被选自下列的取代基取代一或多次，例如二、三或四次：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂，取代可以在一个原子上，或任选在不同的原子上，其中取代基本身可以任选是单或多取代的。多取代可以用相同或不同的取代基进行。

优选的“芳基”和“杂芳基”取代基是：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；R⁰；C(＝O)(R⁰or H)；C(＝O)O(R⁰或H)；C(＝O)N(R⁰或H)₂；OH；OR⁰；O-C(＝O)-R⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；OCF₃；N(R⁰或H)₂；N(R⁰或H)-C(＝O)-R⁰；N(R⁰或H)-C(＝O)-N(R⁰或H)₂；SH；SCF₃；SR⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂O(R⁰或H)；S(＝O)₂-N(R⁰或H)₂。

特别优选的“芳基”和“杂芳基”取代基选自：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；C_1-8-烷基；芳基；杂芳基；C_3-10-环烷基；杂环基；C_1-8-烷基-桥接芳基，杂芳基，C_3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(＝O)C_1-8-烷基；C(＝O)芳基；C(＝O)杂芳基；CO₂H；C(＝O)O-C_1-8-烷基；C(＝O)O-芳基；C(＝O)O-杂芳基；CONH₂；C(＝O)NH-C_1-8-烷基；C(＝O)N(C_1-8-烷基)₂；C(＝O)NH-芳基；C(＝O)N(芳基)₂；C(＝O)NH-杂芳基；C(＝O)N(杂芳基)₂；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(芳基)；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(杂芳基)；C(＝O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C_1-8-烷基；OCF₃；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-OH；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(＝O)C_1-8-烷基；O-C(＝O)芳基；O-C(＝O)杂芳基；NH₂；NH-C_1-8-烷基；N(C_1-8-烷基)₂；NH-C(＝O)C_1-8-烷基；NH-C(＝O)-芳基；NH-C(＝O)-杂芳基；SH；S-C_1-8-烷基；SCF₃；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(＝O)₂C_1-8-烷基；S(＝O)₂芳基；S(＝O)₂杂芳基；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂O-C_1-8-烷基；S(＝O)₂O-芳基；S(＝O)₂O-杂芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-烷基；S(＝O)₂-NH-芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-杂芳基。

按照本发明的化合物由取代基，例如由R¹，R²和R³(第一级取代基)所定义，它们本身可以是任选被取代的(第二级取代基)。根据定义，该取代基的取代基本身可以再次被取代(第三级取代基)。例如，如果R³＝R⁰，其中R⁰＝芳基(第一级取代基)，芳基本身可以例如被NHR⁰取代，其中R⁰＝C_1-10-烷基(第二级取代基)。由此产生官能团芳基-NHC_1-10-烷基。然后C_1-10-烷基本身也可以被取代，例如，被Cl取代(第三级取代基)。由此总体上产生了官能团芳基-NHC_1-10-烷基-Cl。

然而，在一个优选的实施方式中，所述第三级取代基本身不能再被取代，即不存在第四级取代基。

在另一个优选的实施方式中，所述第二级取代基本身不能再被取代，即甚至也不存在任何第三级取代基。也就是说，在该实施方案中，例如在通式(1)的情况下，官能团R⁰至R⁸在每种情况下可以任选地被取代，但取代基本身不能被取代。

某些情形中，按照本发明的化合物是由取代基定义的，该取代基为或其带有芳基或杂芳基基团，在每种情况下是未被取代的或被单或多取代的，或该取代基与作为环成员连接它们的碳原子或杂原子一起形成环，例如芳基或杂芳基，在每种情况下是未被取代的或被单或多取代的。这些芳基或杂芳基基团以及由该方式形成的芳香环系统可以任选与C_3-10环烷基或杂环基稠合，其在每种情况下为饱和或不饱和的，即与诸如环戊基的C_3-10环烷基或与诸如吗啉基的杂环基稠合，其中以此种方式稠合的所述C_3-10环烷基或杂环基本身可以为未被取代的或被单或多取代。

在某些情形中，按照本发明的化合物由取代基定义，该取代基为或其带有C_3-10环烷基或杂环基，在每种情况下为未被取代的或被单或多取代，或该取代基与作为环成员连接它们的碳原子或杂原子一起形成环，例如C_3-10环烷基或杂环基，在每种情况下为未被取代的或被单或多重取代。这些C_3-10环烷基或杂环基基团以及形成的脂肪环系可以任选与芳基或杂芳基稠合，也就是与诸如苯基的芳基或与诸如吡啶基的杂芳基稠合，其中如此稠合的芳基或杂芳基基团可以是未取代的或单或多取代的。如此形成的环系优选与芳基稠合，特别优选与苯基稠合。如果取代基R⁹和R¹⁰，例如，与连接它们的氮原子形成哌啶基，那么该哌啶基环可以与苯基稠合，形成四氢异喹啉基。

在本发明范围内，式中使用的符号

表示相应的基团与较大的通式结构的连接点。

在本发明范围内，术语“与生理学上可接受的酸形成的盐”应当理解为所述活性成分与生理学上-尤其是当用于人和/或动物时-可接受的无机或有机酸形成的盐。特别优选盐酸盐。生理学上可接受的酸的例子是：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，丁二酸，酒石酸，杏仁酸，反丁烯二酸，顺丁烯二酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，己糖酸，单甲基癸二酸，5-氧脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-、3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，α-硫辛酸，乙酰基甘氨酸，马尿酸，磷酸和/或天冬氨酸。特别优选柠檬酸和盐酸。

与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐是指所述化合物作为阴离子与至少一种生理学上--尤其是在人和/或动物上使用时-可接受的优选为无机阳离子形成的盐。特别优选的盐是碱金属和碱土金属盐，但是也包括铵盐，特别是(单)或(二)钠盐，(单)或(二)钾盐，镁盐或钙盐。

在本发明的一个优选实施方案中，m代表0。

在同样优选的本发明的一个实施方案中，n代表1、2或3。

在一个进一步优选实施方案中，取代基R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-8-烷基，O-C_1-8-烷基，O-C(＝O)-C_1-8-烷基，S-C_1-8-烷基，NH(C_1-8-烷基)，N(C_1-8-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-8-烷基，N(C(＝O)-C_1-8-烷基)₂或C(＝O)-C_1-8-烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-7-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的。

优选，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_3-6-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基。

特别优选，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地代表H；F；Cl；CN；OCF₃；SCF₃；CF₃；CH₃或OCH₃；

和R⁵表示H，F，Cl，OCF₃，SCF₃，C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，尤其是H，C_1-4-烷基，O-C_1-4-烷基，最特别优选H，CH₃，OCH₃。

优选，R^6a和R^6b各自相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基或O-乙基，特别优选H，CH₃或OCH₃。

优选，R⁷表示C_1-8-烷基或C_2-8-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_3-8-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；NO₂；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基。

特别优选，R⁷代表C_2-6-烷基或C_2-6-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的，未取代的；C_3-8-环烷基或杂环基，且其是饱和或不饱和的、未取代的；苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，CN；CF₃，OCF₃，SCF₃，CH₃和OCH₃。

在本发明的一个优选实施方案中，m代表0，n代表1、2或3，R⁷代表芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的。

在本发明的一个特别优选实施方案中，m代表0，n代表1，R⁷代表芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的。

在本发明的一个最特别优选实施方案中，m代表0，n代表1，R⁷代表苯基、噻吩基或吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，CN，CF₃，OCF₃，SCF₃，CH₃和OCH₃。

在本发明的另一个优选实施方案中，m代表0，n代表1或2，R⁷代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的。

在本发明的另一个优选实施方案中，m代表0，n代表1或2，R⁷代表C_1-8-烷基或C_2-8-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_3-8-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基。

在本发明的另一个优选实施方案中，m代表0，n代表1或2，R⁷代表C_1-6-烷基或C_2-6-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，OCH₃和CF₃；C_3-8-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，OCH₃和CF₃；

优选，R⁸选自C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；

特别优选，R⁸选自C_1-8-烷基或C_2-8-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-4-烷基和OC_1-4-烷基；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-4-烷基和OC_1-4-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-8-烷基和OC_1-8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，NH₂，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-8-烷基和OC_1-8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的。

最特别优选，R⁸选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基-环丙基，甲基-环丁基，甲基-环戊基，甲基-环己基，乙基-环丙基，乙基-环丁基，乙基-环戊基，乙基-环己基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OCF₃，SCF₃，CF₃和OC_1-8-烷基；或苯基，苄基或苯乙基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-8-烷基，OC_1-8-烷基和CN。

特别优选下列化合物：

1 2-环己基-N-(2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)乙酰胺；

2 N-(2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

4 N-(2-(戊硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

6 N-(2-(2-(苯硫基)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

7 N-(2-(乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

9 N-(2-(乙硫基)喹啉-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺；

11 N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-3，3-二甲基-丁酰胺

12 3-环戊基-N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺

14 2-(5-二环[2.2.1]庚基)-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-乙酰胺

15 3-环戊基-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-丙酰胺

16 2-(5-二环[2.2.1]庚基)-N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-乙酰胺

17 3-环戊基-N-[2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺

18 N-[2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

或其生理学可接受的盐。

按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类及其在每种情况下相应的酸、碱、盐和溶剂化物适用于作为药物中的活性成分。

本发明也提供了包含至少一种按照本发明的通式(1)的取代的3-氨基-2-巯基喹啉和任选一或多种可药用辅料的药物，其中基团R¹至R⁸具有如上所述的定义。

除了至少一种按照本发明的化合物之外，按照本发明的药物任选地包含合适的添加剂和/或辅料，也就是载体、填料、溶剂、稀释剂、色素和/或粘合剂，且能以液体药物剂型给药，其剂型为注射溶液、滴剂或汁液，或以半固体剂型给药，剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、贴片、胶囊、膏药/喷雾膏药或气雾剂。辅料等等的选择及其用量取决于该药剂的给药方式是否是口服、经口、肠胃外、静脉内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔内、口腔内、直肠用或局部方法，例如用于皮肤、粘膜或眼内。片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒、滴剂、汁液及糖浆等剂型适宜于口服；溶液剂、悬浮剂、便于再配制的干燥制剂和喷剂适宜于肠胃外、局部和吸入形式的给药方式。按照本发明的化合物以储存制剂、溶解形式或以膏药的形式，可任选加入透皮促进剂，适宜于以经皮给药制剂。适宜于口服或经皮方式给药的剂型可以以延迟的方式释放按照本发明的化合物。按照本发明的化合物也可以以肠胃外的长期储存型剂型给药，例如埋植剂或植入泵。原则上，本领域技术人员熟知的其它活性成分也可以加入到按照本发明的药物中。

按照本发明的这些药物适宜于影响KCNQ2/3通道，并产生激动或拮抗的作用，特别是激动作用。

按照本发明的药物优选适宜于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病。

按照本发明的药物优选适宜于治疗一种或多种选自下列的疾病：疼痛，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。

按照本发明的药物特别优选适宜于治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛。

按照本发明的药物还特别优选适宜于治疗癫痫。

本发明进一步提供了至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗至少部分由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病的药物中的用途。

优选的是至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料在制备药物中的用途，该药物用于治疗疼痛，特别是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。

特别优选的是至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料在制备药物中的用途，该药物用于治疗疼痛，最特别优选的是慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛。

还特别优选的是至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料在制备药物中的用途，该药物用于治疗癫痫。

本发明进一步提供了至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料，用于治疗至少部分地由KCNQ2/3通道介导的障碍或疾病。

本发明进一步提供了至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料，用于治疗疼痛，特别是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、肌肉痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。

特别优选的是至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料，用于治疗疼痛，最特别优选的是慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉痛。

还特别优选的是至少一种按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉以及任选一种或多种药学上可接受的辅料，用于治疗癫痫。

对疼痛的有效性可以通过例如Bennett或Chung模型(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disordersof pain sensation like those seen in man，Pain 1988，33(1)，87-107；Kim，S.H.和Chung，J.M.，An experimental model for peripheral neuropathyproduced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain 1992，50(3)，355-363)进行证明。对癫痫的有效性可以通过例如DBA/2小鼠模型(De Sarro等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.2001，363，330-336)证明。

按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类优选具有至多10μM或至多5μM的EC₅₀值，更优选至多3μM或至多2μM，甚至更加优选至多1.5μM或至多1μM，最优选至多0.8μM或至多0.4μM，特别是至多0.3μM或至多0.2μM。用于测定EC₅₀值的方法是本领域技术人员所熟知的。该EC₅₀值优选以荧光法测定，特别优选以“Pharmacological experiments”中描述的方法进行。

本发明还提供了制备按照本发明的取代的3-氨基-2-巯基喹啉类的方法。

下文描述的反应中的化学药品和反应组分均可购买获得，或在每种情况下根据本领域技术人员公知的常规方法制备得到。

通常的制备方法

反应路线1：

在步骤w01中，2-卤代-喹啉S-I，其中X优选表示F或氯，可以借助于本领域技术人员已知的方法，例如，与硫醇(例如3-巯基丙酸乙酯)进行取代反应，首先转化为相应的硫醚，其随后被分解，任选在酸或碱的存在下，得到硫醇S-II。

在步骤w02、w05和w09中，借助于本领域技术人员已知的还原法，例如，在酸性溶液中、在金属的存在下或利用催化氢化，化合物S-I、S-II和S-V的硝基可以转变为相应的胺S-III、S-VI和S-IX。

在步骤w07、w10、w13和w14中，胺S-III、S-VI、S-VIII和S-IX可以转变为相应的酰胺S-VII、S-IX、S-XI和S-XII。这可以借助于本领域技术人员已知的方法完成，例如，在每种情况下，通过与酰基氯R⁷-C(＝O)-Cl进行反应，任选在碱的存在下，或在合适偶合试剂(例如HATU或CDI)的存在下与酸R⁷-C(＝O)-OH进行反应，任选加入碱。

在步骤w04和w15中，借助于本领域技术人员已知的方法，硫醇S-II和S-X可以转变为相应的硫醚S-V和S-XII。通过利用烷基卤R⁸-Hal，任选在碱的存在下，硫醇S-II和S-X可以例如在每种情况下被烷基化。

在步骤w03、w08和w12中，可以从2-卤代-喹啉类S-I、S-IV和S-VII开始，借助于本领域技术人员已知的方法，例如，在每种情况下，用相应的硫醇R⁸-SH进行烷基化，以ipso取代的方式，任选在碱的存在下，形成硫醚S-V、S-VIII和S-XII，其中X在每种情况下代表卤素，优选氟或氯。

在步骤w06和w11中，借助于本领域技术人员已知的方法，例如，加入合适的还原剂，与相应的醛或酮进行还原胺化，伯胺S-III、S-IX可以转变为化合物S-IV和S-VIII。

在步骤w16中，借助于本领域技术人员已知的方法，使用合适的烷基化剂，任选在碱的存在下，可以将酰胺S-XII进行N-烷基化，得到化合物S-XI。

本领域技术人员熟知的进行反应步骤w01至w16的方法可以在有机化学标准工具书中获得，例如J.March，Advanced OrganicChemistry，Wiley & Sons，第六版，2007；F.A.Carey，R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，Parts A和B，Springer，第五版，2007；team of authors，Compendium of Organic Synthetic Methods，Wiley &Sons。此外，其它方法和参考文献可以从通常的数据库获得，例如，荷兰阿姆斯特丹Elsevier的Reaxys

数据库，或美国华盛顿美国化学会的SciFinder

数据库。

示范性合成法的说明

缩写

AcOH：乙酸

aq.：含水的

盐水：饱和NaCl水溶液

BuLi：正丁基锂

d：天

DCM：二氯甲烷

DIPEA：N，N-二异丙基乙胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EA：乙酸乙酯

sat.：饱和

h：小时

conc.：浓缩

soln.：溶液

m/z：质量与电荷比

M：摩尔

MeCN：乙腈

MeOH：甲醇

min：分钟

MS：质谱

N/A：无法取得

NEt₃：三乙胺

RG：瑞替加滨

RT：室温23±7℃

CC：硅胶柱色谱

THF：四氢呋喃

vv：体积比。

所有未明确描述的起始原料均可购买获得(供应商可以从例如MDL的Symyx

Available Chemicals数据库中获得，San Ramon，US)，或其合成方法已经确切地记载在专业文献中(实验步骤可以从例如荷兰阿姆斯特丹的Elsevier的Reaxys数据库获得)，或其可用本领域技术人员公知的方法制备得到。

使用硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱(CC)的固定相。

所有中间体和实施例化合物均用¹H-NMR光谱进行分析表征。此外，对所有实施例化合物和选定的中间体进行质谱分析(MS，m/z指定为[M+H]⁺)。

中间体的合成

中间体VA01的合成：2-(苯磺酰)乙硫醇

a)硫代乙酸S-2-(苯磺酰)乙基酯的合成

将3.6ml(25.8mmol)NEt₃和3.5ml(49.0mmol)硫代乙酸加入到10.0g(48.9mmol)(2-氯乙基磺酰基)苯的苯(180ml)溶液中，然后将该混合物在80℃加热3小时。然后用EA稀释该混合物，并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。获得残余物11.6g(47.5mmol，97％)的硫代乙酸S-2-(苯磺酰)-乙基酯，其不用额外纯化就可以进一步反应。

b)2-(苯磺酰)乙硫醇的合成

将11.6g(47.5mmol)硫代乙酸S-2-(苯磺酰)-乙基酯的10％甲醇盐酸溶液在80℃加热24小时。然后进行真空浓缩。将残余物吸收在EA中，并用水和盐水洗涤。用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。获得残余物9.0g(44.5mmol，94％)的2-(苯磺酰)-乙硫醇，其不用额外纯化就可以进一步反应。

中间体VB01的合成：3-硝基-2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉

将1.76g(8.7mmol)中间体VA01和0.98g(8.7mmol)叔丁醇(butylate)钾顺序加入到1.21g(5.8mmol)2-氯-3-硝基喹啉(在THF(30ml)中)的溶液中，并在室温下搅拌16小时。然后用EA稀释该反应溶液，并用水和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。结晶(DCM/己烷)，得到539mg(1.4mmol，25％)3-硝基-2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉。

中间体VC01的合成：2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-胺

将290mg(5.2mmol)铁粉加入到700mg(1.87mmol)中间体VB01的MeOH(10ml)溶液中，并将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入3.7ml浓盐酸，并将温度维持在0-5℃。然后在70℃加热3小时，将该反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，并用NaHCO₃水溶液使其呈碱性。然后用EA提取该混合物，用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。CC(EA/己烷4∶1)，得到341mg(0.99mmol，53％)2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-胺。

中间体VC05的合成：2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺

a)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸的合成

在-78℃，将11ml BuLi(1M，在己烷中)逐滴加入到1.9ml(11mmol)DIPEA的THF(77ml)溶液中。在-78℃搅拌30分钟之后，加入2.31g(10mmol)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉的THF(30ml)溶液，并在-78℃进一步搅拌30分钟。然后将该反应溶液倒在细碎的固体CO₂上。加热至室温后，真空除去大部分THF。然后加入1M NaOH水溶液，并分离各物相。用10％盐酸将水相酸化，并用EA提取。用水和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。获得残余物2.12g(7.7mmol，71％)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸，其不用额外纯化就可以进一步反应。

b)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺的合成

在室温，将20.6g(75mmol)二苯基膦酰基叠氮化物加入到1.4g(5mmol)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-甲酸的苯(500ml)溶液中，然后将混合物在90℃加热5小时。然后进行真空浓缩，并将残余物吸收在THF(80ml)中。将4N LiOH水溶液(30ml)加入到此溶液中，并在室温搅拌1小时。用水稀释，然后用EA提取。用水和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行CC(己烷/EA 9∶1)，得到310mg(1.3mmol，26％)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺。

中间体VC06的合成：2-(乙硫基)-4-甲基-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺

a)2-(2-氯-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的合成

将1.4g(10.4mmol)K₂CO₃加入到2.7g(6.9mmol)N-(2-乙酰基苯基)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-乙酰胺的DMF(27ml)溶液中，并将混合物在60℃加热16小时。冷却至室温后，用2N盐酸将pH值调节至2-3。抽滤滤出得到的沉淀，并在70℃真空干燥。将9ml(97mmol)POCl₃加入到该残余物中。将此溶液在100℃加热2小时，而后在室温搅拌16小时。然后加入甲苯，并进行真空浓缩。重复该过程，获得残余物2.13g(5.5mmol，79％)2-(2-氯-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮，其不用额外纯化就可以进一步反应。

b)2-(2-(乙硫基)-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的合成

将2.1g(15.4mmol)K₂CO₃和760μl(10.3mmol)乙硫醇顺序加入到2.1g(5.1mmol)2-(2-氯-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的DMF(36ml)溶液中。然后在60℃将该混合物加热16小时。然后进一步加入2.1g(15.4mmol)K₂CO₃和760μl(10.3mmol)乙硫醇，并在50℃将混合物再次加热16小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用EA提取两次。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。获得残余物1.7g(4.0mmol，78％)2-(2-(乙硫基)-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮，其不用额外纯化就可以进一步反应。

c)2-(乙硫基)-4-甲基-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺的合成

将1.67g(4.0mmol)2-(2-(乙硫基)-4-甲基喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-二酮和0.5g(8.0mmol)水合肼的EtOH(60ml)溶液在70℃加热4小时，而后在室温搅拌16小时。然后用EA(2x 50ml)提取该反应溶液，并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行CC(己烷/EA 3∶1)，得到656mg(2.3mmol，57％)2-(乙硫基)-4-甲基-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺。

其它中间体的合成

按照已经描述的方法进行其它中间体的合成。表1给出了制备化合物的方法。本领域技术人员很清楚在每种情况下使用了哪种起始原料和试剂。

表1：

中间体	化学名称	制备方法相类似的中间体	产率[％]
				VB02	3-硝基-2-(戊硫基)喹啉	VB01	75
VC02	2-(戊硫基)喹啉-3-胺	VC01	78
				VC03	2-(2-(苯硫基)乙硫基)喹啉-3-胺	VC01	63
VC04	2-(乙硫基)喹啉-3-胺	VC01	55

实施例化合物的合成

实施例化合物3的合成：3-环己基-N-(2-(2-(苯磺酰)-乙硫基)喹啉-3-基)丙酰胺

将255μl(2.6mmol)DIPEA加入到250mg(0.73mmol)中间体VC01的DCM(4ml)溶液中，并将混合物冷却至0℃。然后加入128mg(0.73mmol)3-环己基-丙酰氯。然后在室温搅拌该反应溶液16小时，而后用DCM稀释该混合物，用饱和Na₂CO₃水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。CC(EA/己烷4∶1)，得到162mg(0.34mmol，46％)3-环己基-N-(2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)丙酰胺。MS：m/z 483.2[M+H]⁺。

实施例化合物10的合成：N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

a)N-(2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的合成

在0℃，将373μl(4mmol)DIPEA和385mg(2.4mmol)2-(噻吩-2-基)乙酰氯顺序加入到493mg(2mmol)2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-胺(VC05)的DCM(14ml)溶液中。在室温搅拌16小时之后，用DCM稀释该混合物。然后用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行CC(己烷/EA 19∶1)，得到321mg(0.87mmol，44％)N-(2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺。

b)N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺的合成

将331mg(2.4mmol)K₂CO₃和40mg(1.6mmol)乙硫醇加入到300mg(0.81mmol)N-(2-氯-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的DMF(6ml)溶液中，并将混合物在60℃加热16小时。然后用水稀释，并用EA提取。用水和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行CC(己烷/EA 9∶1)，得到242mg(0.6mmol，74％)N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺。MS：m/z 397.1[M+H]⁺。

实施例化合物13的合成：2-环己基-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-乙酰胺

在0℃，将760mg(6mmol)草酰氯和催化数量的DMF(100μl)加入到427mg(3mmol)2-环己基乙酸的DCM(45ml)悬浮液中。在室温搅拌4小时之后，真空浓缩该混合物。将残余物吸收在二噁烷(30ml)中，加入670mg(8mmol)NaHCO₃。在室温搅拌5分钟之后，加入408mg(2mmol)2-(乙硫基)喹啉-3-胺(VC04)。在室温搅拌16小时之后，用EA稀释反应溶液，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。对残余物进行CC(己烷/EA 19∶1)，得到397mg(1.0mmol，51％)2-环己基-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-乙酰胺。MS：m/z329.2[M+H]⁺。

其它实施例化合物的合成

按照已经描述的方法进行其它实施例化合物的合成。表2给出了制备化合物的方法。本领域技术人员很清楚在每种情况下使用了哪些起始原料和试剂。

表2：

药理实验

使用电压敏感染料的荧光测量法

将表达KCNQ2/3通道的人CHO-K1细胞在37℃，5％CO₂和95％湿度下、在细胞培养瓶(例如80cm²TC瓶，Nunc)中用包含10％FCS(PAN Biotech，例如3302-P270521)的DMEM-高葡萄糖(SigmaAldrich，D7777)或替代地MEM Alpha培养基(1x，液体，Invitrogen，#22571)、10％小牛血清(FCS)(Invitrogen，#10270-106，经热灭活的)以及必要选择的抗生素进行粘附培养。

在用于测定的细胞被播种前，先将细胞用不含Ca²⁺/Mg²⁺的1xDPBS缓冲液(例如Invitrogen，#14190-094)洗涤，并用Accutase(PAALaboratories，#L11-007)将细胞与培养容器的底部分离(在37℃下与Accutase培养15分钟)。然后用CASY^TM细胞计数器(TCC型，System)进行存在的细胞数目测定，以便于接下来根据单个细胞株的浓度优化情况将所述的营养培养基以20,000至30,000细胞/孔/100μl加至Corning^TM CellBIND^TM型(底透黑色聚苯乙烯微孔板，#3340)的96孔测量盘中。接着在无气体供应和不调节湿度的情况下在室温下培养一小时，然后在37℃；5％CO₂和95％湿度下培养24小时。

由膜电位检测试剂盒(Red^TM bulk format part R8123 for FLIPR，MDS Analytical Technologies ^TM)而来的电压敏感荧光染料的制备是通过将膜电位检测试剂盒的容器中的内容物红色组分A吸收在200ml的细胞外缓冲溶液(ES缓冲溶液，120mM NaCl；1mM KCl；10mMHEPES；2mM CaCl₂；2mM MgCl₂；10mM葡萄糖；pH7.4)中进行的。去除培养基后，将细胞用200μl ES缓冲溶液冲洗，然后用100μl如上制备的一层染料溶液覆盖，并在室温下避光培养45分钟。

用BMG Labtech FLUOstar^TM、BMG Labtech NOVOstar^TM或BMGLabtech POLARstar^TM仪器(525nm激发，560nm发射，底部读数模式)进行荧光测定。培养染料之后，将50μl所需浓度的待测物质或50μl用于对照目的的ES缓冲溶液加入到测定平皿的独立的空腔中，并在室温下培养30分钟，同时屏蔽光。然后测定染料的荧光强度5分钟，并由此在给定的恒定时间内测定每个孔的荧光值F₁。然后将15μl的100mM KCl溶液(最终浓度92mM)加入到每个孔中。随后测定荧光变化，直至获得所有的相关测定值为止(大约5-30分钟)。在应用KCl后的的指定时刻，测量荧光值F₂，这是出现荧光峰的时刻。

为了计算，荧光强度F₂与荧光强度F₁相比较，并从中测定目标化合物对钾离子通道的激动活性。F₂和F₁计算如下：

$\left(\frac{F_2-F_1}{F_1}\right)\×100=\frac{\mathrm{\ΔF}}{F}(\%)$

为了测定物质是否有激动活性，例如可将

与对照细胞的相比较。

是这样测定的，仅将缓冲溶液代替待测物质加到反应批次中，测定荧光强度值F_1K，加入如上所述的钾离子并测定荧光强度值F_2K。然后F_2K和F_1K计算如下：

$\left(\frac{F_{2K}-F_{1K}}{F_{1K}}\right)\×100={\left(\frac{\mathrm{\ΔF}}{F}\right)}_K(\%)$

当

大于

时，物质对钾离子通道具有激动活性：

$\frac{\mathrm{\ΔF}}{F}>{\left(\frac{\mathrm{\ΔF}}{F}\right)}_K$

与

和

的对比无关，如果观测到

随着目标化合物的剂量的提高而提高，可以得出结论，目标化合物具有激动活性。

借助于“Prism v4.0”软件(GraphPad Software ^TM)计算EC₅₀值。

小鼠福尔马林实验

福尔马林实验(Dubuisson，D.和Dennis，S.G.，1977，Pain，4，161-174)代表急性和慢性疼痛两者的模型。一次性将福尔马林注射入后爪背侧用以在可自由移动的实验动物中诱导出两阶段(biphasic)疼痛性反应，并通过观察三个彼此清晰可分辨的行为模式检测所述反应。该反应包括两个阶段：阶段1＝立即反应(持续最长达10分钟；爪子抖动；舔爪)，阶段2＝延迟反应(在一个休息阶段后；相似的爪子抖动；舔爪；持续最长达60分钟)。第一阶段反映了伴随高脊髓伤害性输入出现的末梢痛觉感受器的直接刺激(急性疼痛阶段)；第二阶段反映了脊髓和末梢的致超敏作用(慢性疼痛阶段)。在此处的实验中评估了慢性疼痛部分(第二阶段)。

将体积为20μl浓度为1％的福尔马林以皮下注射的方式注射入每只动物的右后爪背侧。在注射福尔马林后的21至24分钟的观察期内观察并记录特殊的行为改变，例如爪子抬高、抖动或舔爪(3分，Dubuisson和Dennis，1977)。将喂食物质的动物(n＝10每物质剂量)的行为与接受载体的对照组(n＝10)的行为进行比较。

依据疼痛行为的定量值，作为相对于对照组的变化百分比，测定待测物质在福尔马林实验中的作用。按照Litchfield和Wilcoxon(Litchfield，J.T.，Wilcoxon，J.J.，1949，J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99-113)定义的方法，借助于回归分析计算ED₅₀(ED₅₀＝平均有效剂量)。注射福尔马林前喂食待测化合物的时间的选择是，对于经脉注射的情形为5分钟，对于口服给药的情形为30分钟。

药理学数据

如上所述的药理实验模型的结果列于表3中。

表3

Claims (14)

1.通式(1)的取代的3-氨基-2-巯基喹啉

其中

m表示0或1，和

n表示0至4的整数，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-10-烷基，O-C_1-10-烷基，O-C(＝O)-C_1-10-烷基，S-C_1-10-烷基，NH(C_1-10-烷基)，N(C_1-10-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-10-烷基，N(C(＝O)-C_1-10-烷基)₂或C(＝O)-C_1-10-烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-8-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；

Y代表O或NR⁹，

其中R⁹代表H或C_1-4-烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；

R⁷代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；

条件是，当R⁷表示杂环基时，该杂环基与较大的的通式结构的键合通过该杂环基的碳原子进行，和

条件是，当R⁷代表芳基或杂芳基时，n和m的和大于或等于1；

R⁸选自C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的的C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；

其中“被取代的烷基”、“被取代的杂烷基”、“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”表示在每种情况下一个或多个氢原子彼此独立地被下列取代：F；Cl；Br；I；CN；CF₃；＝O；＝NH；＝C(NH₂)₂；NO₂；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂H；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂；

其中“被取代的芳基“和“被取代的杂芳基“表示在每种情况下一个或多个氢原子彼此独立地被下列取代：F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；R⁰；C(＝O)H；C(＝O)R⁰；CO₂H；C(＝O)OR⁰；CONH₂；C(＝O)NHR⁰；C(＝O)N(R⁰)₂；OH；OR⁰；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-C(＝O)-R⁰；O-C(＝O)-O-R⁰；O-(C＝O)-NH-R⁰；O-C(＝O)-N(R⁰)₂；O-S(＝O)₂-R⁰；O-S(＝O)₂OH；O-S(＝O)₂OR⁰；O-S(＝O)₂NH₂；O-S(＝O)₂NHR⁰；O-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NH₂；NH-R⁰；N(R⁰)₂；NH-C(＝O)-R⁰；NH-C(＝O)-O-R⁰；NH-C(＝O)-NH₂；NH-C(＝O)-NH-R⁰；NH-C(＝O)-N(R⁰)₂；NR⁰-C(＝O)-R⁰；NR⁰-C(＝O)-O-R⁰；NR⁰-C(＝O)-NH₂；NR⁰-C(＝O)-NH-R⁰；NR⁰-C(＝O)-N(R⁰)₂；NH-S(＝O)₂OH；NH-S(＝O)₂R⁰；NH-S(＝O)₂OR⁰；NH-S(＝O)₂NH₂；NH-S(＝O)₂NHR⁰；NH-S(＝O)₂N(R⁰)₂；NR⁰-S(＝O)₂OH；NR⁰-S(＝O)₂R⁰；NR⁰-S(＝O)₂OR⁰；NR⁰-S(＝O)₂NH₂；NR⁰-S(＝O)₂NHR⁰；NR⁰-S(＝O)₂N(R⁰)₂；SH；SR⁰；S(＝O)R⁰；S(＝O)₂R⁰；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂OR⁰；S(＝O)₂NH₂；S(＝O)₂NHR⁰；S(＝O)₂N(R⁰)₂；和

R⁰代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的、单或多取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的、单或多取代的；

以游离化合物或生理学可接受的酸或碱的盐的形式存在。

2.按照权利要求1的巯基喹啉，其特征在于

当R⁷表示杂环基时，该杂环基与较大的的通式结构的键合通过该杂环基的碳原子进行。

3.按照权利要求1或2的巯基喹啉类，其特征在于：在下列情况下：

“烷基”、“杂烷基”、“杂环基”或“环烷基”取代基，这些选自F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；＝O；C_1-8-烷基；芳基；杂芳基；C_3-10-环烷基；杂环基；C_1-8-烷基-桥接的芳基，杂芳基，C_3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(＝O)C_1-8-烷基；C(＝O)芳基；C(＝O)杂芳基；CO₂H；C(＝O)O-C_1-8-烷基；C(＝O)O-芳基；C(＝O)O-杂芳基；CONH₂；C(＝O)NH-C_1-8-烷基；C(＝O)N(C_1-8-烷基)₂；C(＝O)NH-芳基；C(＝O)N(芳基)₂；C(＝O)NH-杂芳基；C(＝O)N(杂芳基)₂；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(芳基)；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(杂芳基)；C(＝O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C_1-8-烷基；OCF₃；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-OH；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(＝O)C_1-8-烷基；O-C(＝O)芳基；O-C(＝O)杂芳基；NH₂；NH-C_1-8-烷基；N(C_1-8-烷基)₂；NH-C(＝O)C_1-8-烷基；NH-C(＝O)-芳基；NH-C(＝O)-杂芳基；SH；S-C_1-8-烷基；SCF₃；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(＝O)₂C_1-8-烷基；S(＝O)₂芳基；S(＝O)₂杂芳基；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂O-C_1-8-烷基；S(＝O)₂O-芳基；S(＝O)₂O-杂芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-烷基；S(＝O)₂-NH-芳基；和S(＝O)₂-NH-C_1-8-杂芳基，和

“芳基”或“杂芳基”取代基，这些选自F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；C_1-8-烷基；芳基；杂芳基；C_3-10-环烷基；杂环基；C_1-8-烷基-桥接的芳基，杂芳基，C_3-10-环烷基或杂环基；CHO；C(＝O)C_1-8-烷基；C(＝O)芳基；C(＝O)杂芳基；CO₂H；C(＝O)O-C_1-8-烷基；C(＝O)O-芳基；C(＝O)O-杂芳基；CONH₂；C(＝O)NH-C_1-8-烷基；C(＝O)N(C_1-8-烷基)₂；C(＝O)NH-芳基；C(＝O)N(芳基)₂；C(＝O)NH-杂芳基；C(＝O)N(杂芳基)₂；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(芳基)；C(＝O)N(C_1-8-烷基)(杂芳基)；C(＝O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C_1-8-烷基；OCF₃；-O-(C_1-8-烷基)-O-；O-(C_1-8-烷基)-OH；O-(C_1-8-烷基)-O-C_1-8-烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(＝O)C_1-8-烷基；O-C(＝O)芳基；O-C(＝O)杂芳基；NH₂；NH-C_1-8-烷基；N(C_1-8-烷基)₂；NH-C(＝O)C_1-8-烷基；NH-C(＝O)-芳基；NH-C(＝O)-杂芳基；SH；S-C_1-8-烷基；SCF₃；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；S(＝O)₂C_1-8-烷基；S(＝O)₂芳基；S(＝O)₂杂芳基；S(＝O)₂OH；S(＝O)₂O-C_1-8-烷基；S(＝O)₂O-芳基；S(＝O)₂O-杂芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-烷基；S(＝O)₂-NH-芳基；S(＝O)₂-NH-C_1-8-杂芳基。

4.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自相互独立地选自：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_3-6-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基。

5.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于

R¹、R²、R³和R⁴各自相互独立地代表H；F；Cl；CN；OCF₃；SCF₃；CF₃；CH₃或OCH₃，和

R⁵表示H，F，Cl，OCF₃，SCF₃，C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基。

6.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于

R^6a和R^6b各自相互独立地代表H；F；Cl；Br；I；甲基；乙基；正丙基；异丙基；正丁基；仲丁基；叔丁基；OH；O-甲基或O-乙基。

7.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于

R⁷代表C_2-6-烷基或C_2-6-杂烷基，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的；C_3-8-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的；苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，CN；CF₃，OCF₃，SCF₃，CH₃和OCH₃。

8.按照权利要求1至5的任一项的巯基喹啉，其特征在于

m代表0，n代表1，R⁷代表芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或单或多取代的。

9.按照权利要求1至5的任一项的巯基喹啉，其特征在于

m代表0，n代表1或2，R⁷代表C_1-10-烷基或C_2-10-杂烷基，其是饱和或不饱和的；支链或直链的、未取代的或单或多取代的；C_3-10-环烷基或杂环基，其是饱和或不饱和的、未取代的或单或多取代的。

10.按照前述权利要求的任一项的巯基喹啉，其特征在于

R⁸选自C_1-8-烷基或C_2-8-杂烷基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、支链或直链的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-4-烷基和OC_1-4-烷基；C_3-10-环烷基或杂环基，在每种情况下，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-4-烷基和OC_1-4-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；NO₂；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：H；F；Cl；Br；I；CF₃；CN；OH；OCF₃；SH；SCF₃；NH₂；C_1-6-烷基，O-C_1-6-烷基，O-C(＝O)-C_1-6-烷基，S-C_1-6-烷基，NH(C_1-6-烷基)，N(C_1-6-烷基)₂，NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，N(C(＝O)-C_1-6-烷基)₂或C(＝O)-C_1-6-烷基；C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的C_3-10-环烷基，其是饱和或不饱和的、未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，＝O，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-8-烷基和OC_1-8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的；或C_1-8-烷基-或C_2-8-杂烷基-桥接的芳基或杂芳基，在每种情况下，其是未取代的或被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基单或多取代：F，Cl，Br，I，OH，NH₂，OCF₃，SCF₃，CF₃，C_1-8-烷基和OC_1-8-烷基，其中该烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支链或直链的、饱和或不饱和的、未取代的。

11.按照权利要求1的巯基喹啉，选自下列：

1 2-环己基-N-(2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)乙酰胺；

2 N-(2-(2-(苯磺酰)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

4 N-(2-(戊硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

6 N-(2-(2-(苯硫基)乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

7 N-(2-(乙硫基)喹啉-3-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺；

9 N-(2-(乙硫基)喹啉-3-基)-3，3-二甲基丁酰胺；

11 N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-3，3-二甲基-丁酰胺

12 3-环戊基-N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺

14 2-(5-二环[2.2.1]庚基)-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-乙酰胺

15 3-环戊基-N-(2-乙基硫烷基-喹啉-3-基)-丙酰胺

16 2-(5-二环[2.2.1]庚基)-N-[2-乙基硫烷基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-乙酰胺

17 3-环戊基-N-[2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-丙酰胺

18N-[2-乙基硫烷基-4-甲基-7-(三氟甲基)-喹啉-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺

或其生理学可接受的盐。

12.药物，其包含至少一种按照权利要求1至10的任一项的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，以及任选合适的添加剂和/或辅料和/或任选其它活性组分。

13.至少一种按照权利要求1至10的任一项的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，在制备药物中的用途，该药物用于治疗疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。

14.按照权利要求1至10的任一项的取代的3-氨基-2-巯基喹啉，以单一立体异构体或其混合物形式、以游离化合物和/或其生理学可接受的盐形式，用于治疗疼痛，癫痫，尿失禁，焦虑，成瘾症(dependency)，躁狂症，双相性精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。