KR20110130461A - Ｋｃｎｑ2/3 조절제로서의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 - Google Patents

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그레고르 바렌베르크
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＫＣＮＱ2/3 조절제로서의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 {Substituted 3-amino-2-mercaptoquinolines as KCNQ2/3 modulators}
본 발명은 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린, 이들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 약제를 제조하는데 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증성 통증의 치료는 의학에서 매우 중요하다. 효과적인 통증 치료법이 전세계적으로 필요하다. 환자에게 적합한 통증의 만성 및 비-만성 상태의 표적-지향성 치료 조치에 대한 긴급한 요구에 의해 환자를 위한 성공적이고 만족스러운 통증 치료가, 또한 적용되는 진통제 및 통각에 대한 기초 연구 분야에서 최근에 발행된 다수의 과학 저술에 기록되어 있는 것으로 이해된다.
만성 통증의 병태생리학적 특징은 뉴런의 과흥분성이다. 뉴런의 흥분성은 K+ 채널의 활성에 의해 결정적으로 영향을 받는데, 이는 이들이 세포의 막 휴지 전위 및, 이에 따라 흥분성 역치를 명확히 결정하기 때문이다. 분자 아형 KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)의 이종(heteromeric) K+ 채널은 중추(해마, 편도체) 및 말초(후근절) 신경계의 다양한 영역의 뉴론에서 발현되고, 이의 흥분성을 조절한다. KCNQ2/3 K+ 채널의 활성화는 세포 막의 과분극을 야기하고, 이에 수반하여, 이들 뉴론의 전기적 흥분성을 감소시킨다. 후근절의 KCNQ2/3-발현 뉴론은 말초로부터 척수로의 통각 자극의 전달에 관여한다[참조: Passmore et al., J. Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36].
따라서, KCNQ2/3 효능제 레티가빈에 대한 전임상성 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 진통 활성을 검지할 수 있다[참조: Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390].
따라서, KCNQ2/3 K+ 채널은 통증, 특히 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증[참조: Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103], 특히 신경병증성 및 염증성 통증의 치료에 적합한 출발점을 나타낸다.
게다가, KCNQ2/3 K+ 채널은 다수의 추가 질환, 예를 들면, 편두통(제US 2002/0128277호), 인지 장애[참조: Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748], 불안증[참조: Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92], 간질[침조: Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74], 요실금[참조: Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058], 의존증[참조: Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88], 조증/양극성 장애[참조: Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53], 긴장이상-관련 운동이상증[참조: Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53]의 치료법에 적합한 표적이다.
KCNQ2/3 K+ 채널에 대해 친화성을 갖는 치환된 테트라하이드로피롤로피라진이 선행 기술로부터 공지되어 있다(국제 공개공보 제WO 2008/046582호).
KCNQ2/3 자체에 대한 친화성에 대해서 뿐만 아니라 필적하거나 보다 양호한 특성(효능, 유효성)을 갖는 추가의 화합물이 요구되고 있다.
예를 들면, 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 화합물의 투과성을 개선시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 요인들은 경구 생체이용률에 긍정적인 효과를 가질 수 있거나, PK/PD(약동학적/악력학적) 프로파일을 변경시킬 수 있으며, 이것은, 예를 들면, 보다 유리한 작용 지속기간을 야기할 수 있다.
약제의 흡수 및 배설에 관여하는 수송체 분자와의 약한 상호작용 또는 상호작용 부재가 또한 개선된 생체이용률 및 낮은 약제 상호작용의 징후로서 분류될 수 있다. 더욱이, 약제의 분해 및 배설에 관여하는 효소와의 상호작용은 또한 가능한 한 낮아야 하는데, 그 이유는 이러한 시험 결과가 또한 약제 상호작용이 낮거나 전혀 없는 것이 예상됨을 나타내기 때문이다.
화합물이 KCNQ 부류의 다른 수용체에 대해, 예를 들면, KCNQ1, KCNQ3/5 또는 KCNQ4에 대해 높은 선택성(특이성)을 나타내는 것이 또한 유리할 수 있다. 높은 선택성은 부작용 프로파일에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있다. 예를 들면, KCNQ1에 (또한) 결합하는 화합물이 심장 부작용의 높은 위험성을 수반하는 것으로 공지되어 있으며, 이러한 이유로 KCNQ1에 대한 높은 선택성이 바람직할 수 있다. 그러나, 다른 수용체에 대한 높은 선택성이 또한 유리할 수 있다. hERG 이온 채널 또는 L형 칼슘 이온 채널(페닐알킬아민, 벤조티아제핀, 디하이드로피리딘 결합 부위)에 대한 낮은 친화도가 유리할 수 있는데, 그 이유는 이들 수용체가 심장 부작용의 발생과 관련되기 때문이다. 전반적으로, 다른 내인성 단백질(즉, 예를 들면, 수용체 또는 효소)로의 결합에 대한 개선된 선택도가 부작용 프로파일에 있어서의 개선 및 이에 따라 개선된 허용성(tolerability)을 야기할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 화합물을 능가하는 이점을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 당해 화합물은 약제에서, 특히 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 약제에서 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합해야 한다.
이러한 목적은 특허청구범위의 주제들에 의해 달성된다.
놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린이 통증 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린이 또한 KCNQ2/3 K+ 채널에 대해 탁월한 친화도를 가지며, 따라서 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이에 의해, 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린은 KCNQ2/3 K+ 채널의 조절제, 즉 효능제 또는 길항제로서 작용한다.
본 발명은 유리 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린을 제공한다.
화학식 1
Figure pct00001
위의 화학식 1에서,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 내지 4의 정수이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬, O-C1 -10-알킬, O-C(=O)-C1 -10-알킬, S-C1 -10-알킬, NH(C1 -10-알킬), N(C1 -10-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -10-알킬, N(C(=O)-C1 -10-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -10-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Y는 O 또는 NR9를 나타내고,
여기서, R9는 H 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -4-알킬을 나타내고;
R7은 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
단, R7이 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 상기 고차 구조(the general structure of higher order)에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 일어날 수 있고, 바람직하게는 고차 구조에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 일어나며;
단, R7이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우, n과 m의 합계는 1 이상이며;
R8은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않을 수 있고;
여기서, "알킬 치환된", "헤테로알킬 치환된", "헤테로사이클릴 치환된" 및 "사이클로알킬 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1 -8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 나타내고;
"아릴 치환된" 및 "헤테로아릴 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 나타내고;
R0은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "알킬" 또는 "C1 -10 알킬", "C1 -8 알킬", "C1 -4 알킬" 및 "C2 -10 알킬"은 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 각각 1 내지 10개 또는 1 내지 8개 또는 1 내지 4개 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 비환식 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -10 알카닐, C2 -10 알케닐 및 C2 -10 알키닐 또는 C1 -8 알카닐, C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 또는 C1 -4 알카닐, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐 또는 C2 -10 알카닐, C2 -10 알케닐 및 C2 -10 알키닐을 포함한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 함유하고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 함유한다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 에테닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐, 노네닐, 노니닐, 데세닐 및 데시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "헤테로알킬" 또는 "C2 -10 헤테로알킬", "C2 -8 헤테로알킬" 및 "C2 -4 헤테로알킬"은 탄소수 2 내지 10의 비환식 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2 -10 헤테로알카닐, C2 -10 헤테로알케닐 및 C2 -10 헤테로알키닐 또는 탄소수 2 내지 8의 비환식 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2 -8 헤테로알카닐, C2-8 헤테로알케닐 및 C2 -8 헤테로알키닐 또는 탄소수 2 내지 4의 비환식 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2 -4 헤테로알카닐, C2-4 헤테로알케닐 및 C2 -4 헤테로알키닐을 포함하며, 이들은 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 뿐만 아니라 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 탄소원자, 임의로 또한 2개 또는 3개의 탄소원자는 O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH 및 N(C1-8-알킬), 바람직하게는 N(CH3)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 여기서, C2 -10 헤테로알킬 또는 C2-8 헤테로알킬 또는 C2 -4 헤테로알킬의 초기 탄소원자(이를 통해 C2-10 헤테로알킬 또는 C2-8 헤테로알킬 또는 C2-4 헤테로알킬이 각각의 고차 구조에 결합된다)는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체될 수 없으며, 인접 탄소원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 동시에 대체될 수 없다. 헤테로알킬의 헤테로원자 그룹 NH 및 N(C1-8-알킬)은 임의로 일치환 또는 다치환될 수도 있다. C2 -10 헤테로알케닐, C2 -8 헤테로알케닐 및 C2-4 헤테로알케닐은 하나 이상의 C-C 또는 C-N 이중 결합을 함유하고, C2 -10 헤테로알키닐, C2 -8 헤테로알키닐 및 C2 -4 헤테로알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 함유한다. 헤테로알킬은 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-O-CH2-CH3, =CH-O-CH3, =CH-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH2-CH3, =CH-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH3, -CH=CH-NH-CH2-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-NH-CH3, =CH-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH2-CH3, =CH-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH3, CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH3, CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, CH2-NH-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-NH-CH3, CH2-N(CH3)-CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-N(CH3)-CH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH3, =CH-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, =CH-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2=N(CH3) 및 -CH2=N(CH3)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -10 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 지방족 탄화수소를 나타내고, 여기서, 탄화수소는 포화되거나 불포화될 수 있고(그러나 방향족은 아님), 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 고차 구조에 대한 사이클로알킬의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.2.2]옥틸의 경우에서와 같이, 추가로 1회 이상 브릿징될 수 있다. 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틸,
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사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개, 즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 구성원을 갖는 지방족의 포화되거나 불포화된(그러나 방향족은 아님) 사이클로알킬을 포함하며, 여기서, 적어도 1개, 임의로 또한 2개 또는 3개의 탄소원자는 O, S, N, NH 및 N(C1-8-알킬), 바람직하게는 N(CH3)으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되며, 여기서, 환 구성원은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 고차 구조에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 헤테로사이클릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 바람직하게는 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 디아제파닐, 디티올라닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로인데닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리도인돌릴, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로카르볼리닐, 테트라하이드로이속사졸로피리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "아릴"은 14개 이하의 환 구성원을 갖는 방향족 탄화수소, 그 중에서도 특히 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 각각의 아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 형태로 될 수 있고, 여기서, 아릴 치환체는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 아릴의 바람직한 및 가능한 위치에 존재할 수 있다. 고차 구조에 대한 아릴의 결합은 아릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 아릴 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 이것은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 융합된 아릴 라디칼은 바람직하게는 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 특히 바람직한 아릴은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 여기서, 헤테로원자는 각각의 경우 그룹 S, N 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택될 수 있으며, 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있고; 헤테로아릴 상의 치환의 경우, 치환체는, 동일하거나 상이할 수 있고, 헤테로아릴의 바람직한 및 가능한 위치에 존재할 수 있다. 고차 구조에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 바람직한 및 가능한 환 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 구성원을 갖는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서, 환 시스템은 추가로 포화, (부분) 불포화된, (헤테로)사이클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴과 함께 형성될 수 있으며, 이것은 자체로 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 푸릴, 피리딜 및 티에닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C1 -4 알킬- 또는 C1 -8 알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬"은, C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이 위에 정의된 의미를 갖고 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼이 C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 그룹을 통해 고차 구조에 결합됨을 의미한다. 알킬 쇄는 모든 경우에 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬은 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- 및 -C≡C-CH2-C≡C-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 표현 "C2 -8 헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬" 및 "C2 -4 헤테로알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬"은, C2 -8 헤테로알킬 또는 C2 -4 헤테로알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이 위에 정의된 의미를 갖고 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼이 C2-8 헤테로알킬 그룹 또는 C2 -4 헤테로알킬 그룹을 통해 고차 구조에 결합됨을 의미한다. 헤테로알킬 쇄는 모든 경우에 포화되거나 불포화될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. C2 -8 헤테로알킬 그룹 또는 C2 -4 헤테로알킬 그룹의 말단 탄소원자가 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되는 경우, C2 -8 헤테로알킬 또는 C2 -4 헤테로알킬의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 대한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 결합은 항상 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 일어난다. 말단 탄소원자는 쇄 내에서 고차 구조으로부터 가장 멀리 떨어져 있는 C2 -8 헤테로알킬 또는 C2 -4 헤테로알킬 내의 탄소원자를 의미하는 것으로 이해된다. C2 -8 헤테로알킬의 말단 탄소원자가, 예를 들면, N(CH3) 그룹으로 대체되는 경우, 당해 그룹은 C2 -8 헤테로알킬 내에서 고차 구조으로부터 가장 멀리 떨어져 위치하며 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼에 결합된다. C2 -8 헤테로알킬 또는 C2 -4 헤테로알킬은 바람직하게는 -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH2-O-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-O-CH2-CH2-, =CH-O-CH2-, =CH-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-CH2-, =CH-CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2, -CH=CH-NH-CH2 --, -CH=CH-NH-CH2-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-NH-CH2-, =CH-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-CH2-, =CH-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-NH-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH=CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-, =CH-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, =CH-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-S(=O)2-, -CH2-CH2-S(=O)2-, -CH2-CH2-CH2-S(=O)2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-S(=O)2-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
"알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 표현 "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 범위 내에서, 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2를 포함하는 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상, 즉, 2, 3 또는 4회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되며; 여기서, 다치환된 라디칼은 상이한 원자 또는 동일한 원자에서 수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 치환된 라디칼, 예를 들면, 동일한 탄소원자에서 3회 치환된 라디칼(CF3 또는 CH2CF3의 경우) 또는 상이한 위치에서 3회 치환된 라디칼(CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우)인 것으로 이해된다. 치환체는 자체로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 "알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(C1-8-알킬)-OH; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H) 및 S(=O)2-N(R0 또는 H)2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 "알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1 -8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8 알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O) 아릴; C(=O) 헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1 -8 알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1 -8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8 알킬; O-C(=O) 아릴; O-C(=O) 헤테로아릴; NH2; NH-C1 -8 알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8 알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1 -8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1 -8 알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1 -8 알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, "일치환 또는 다치환된"은, 본 발명의 범위 내에서, 환 시스템의 하나 이상의 수소원자들이 하나의 원자 또는 임의로 상이한 원자에서 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1-8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2를 포함하는 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상, 예를 들면, 2, 3 또는 4회 치환됨을 의미하는 것으로 이해되며; 여기서, 치환체는 자체로 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2이다.
특히 바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1 -8 알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10 사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8 알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O) 아릴; C(=O) 헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1 -8 알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1 -8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8 알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1 -8 알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8 알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1 -8 알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1 -8 알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8 알킬; S(=O)2-NH-아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물은 치환체, 예를 들면, R1, R2 및 R3(1세대 치환체)에 의해 정의되며, 이것은 자체로 임의로 치환된다(2세대 치환체). 정의에 따르면, 치환체의 이러한 치환체는 자체로 다시 치환될 수 있다(3세대 치환체). 예를 들면, R3 = R0(여기서, R0 = 아릴)(1세대 치환체)인 경우, 아릴은 자체로, 예를 들면, NHR0(여기서, R0 = C1 -10 알킬)(2세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이것은 관능 그룹 아릴-NHC1-10 알킬을 제공한다. 이때 C1 -10 알킬은 자체로, 예를 들면, Cl(3세대 치환체)로 다시 치환될 수 있다. 전체적으로, 이것은 관능 그룹 아릴-NHC1 -10 알킬-Cl을 제공한다.
그러나, 바람직한 양태에서, 3세대 치환체는 자체로 치환될 수 없으며, 즉, 4세대 치환체는 존재하지 않는다.
또다른 바람직한 양태에서, 2세대 치환체는 자체로 치환될 수 없으며, 즉, 3세대 치환체는 존재하지 않는다. 다시 말하면, 이러한 양태에서, 예를 들면, 화학식 1의 경우에, R0 내지 R8에 대한 관능 그룹은 각각의 경우 임의로 치환될 수 있지만, 치환체는 자체로 치환될 수 없다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 치환체에 의해 정의되는데, 상기 치환체는, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나 이들 라디칼을 갖거나, 환 구성원(들)으로서 이들을 결합시키는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 이들 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 및 이렇게 하여 형성된 방향족 환 시스템 둘 다는 각각의 경우 포화되거나 불포화된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 즉, C3 -10 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로펜틸 또는 헤테로사이클릴, 예를 들면, 모르폴리닐과 임의로 융합될 수 있으며, 이렇게 하여 융합된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
몇몇 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 치환체에 의해 정의되는데, 상기 치환체는, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼이거나 이들 라디칼을 갖거나, 환 구성원(들)으로서 이들을 결합시키는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)와 함께 환, 예를 들면, 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 이러한 C3 -10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 라디칼 및 형성된 지방족 환 시스템 둘 다는 아릴 또는 헤테로아릴, 즉, 아릴, 예를 들면, 페닐 또는 헤테로아릴, 예를 들면, 피리딜과 임의로 융합될 수 있으며, 이렇게 하여 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 이렇게 하여 형성된 환 시스템은 바람직하게는 아릴, 특히 바람직하게는 페닐과 융합된다. 치환체 R9 및 R10이, 예를 들면, 이들을 결합시키는 질소원자와 함께 피페리디닐을 형성하는 경우, 피페리디닐 환은 페닐과 융합되어 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식에서 사용되는 기호
Figure pct00003
는 고차 구조에 대한 상응하는 라디칼의 결합을 나타낸다.
표현 "생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염"은 본 발명의 범위 내에서 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 해당 활성 성분과의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카린산, 모노메틸 세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염은 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 바람직하게는 무기 양이온과 음이온 형태의 해당 화합물과의 염이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염, 또한 암모늄 염, 특히 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, m은 0을 나타낸다.
마찬가지로 바람직한 본 발명의 양태에서, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬, O-C1-8-알킬, O-(C=O)-C1 -8-알킬, S-C1 -8-알킬, NH(C1 -8-알킬), N(C1 -8-알킬)2, NH-C(=O)-C1-8-알킬, N(C(=O)-C1 -8-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -8-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1-6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; OCF3; SCF3; CF3; CH3 또는 OCH3을 나타내고; R5는 H, F, Cl, OCF3, SCF3, C1 -6-알킬, O-C1-6-알킬, S-C1 -6-알킬, 특히 H, C1 -4-알킬, O-C1 -4-알킬, 가장 특히 바람직하게는 H, CH3, OCH3을 나타낸다.
바람직하게는, R6a 및 R6b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소-프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸 또는 O-에틸, 특히 바람직하게는 H, CH3 또는 OCH3을 나타낸다.
바람직하게는, R7은 C1 -8-알킬 또는 C2 -8-헤테로알킬(이들은 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1-6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; NO2; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1-6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R7은 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C2 -6-알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬; 포화되거나 불포화된 치환되지 않은 C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN; CF3, OCF3, SCF3, CH3 및 OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1, 2 또는 3을 나타내고, R7은 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1을 나타내고, R7은 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 가장 특히 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1을 나타내고, R7은 페닐, 티에닐 또는 피리딜(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, SCF3, CH3 및 OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내고, R7은 C1-10-알킬 또는 C2-10-헤테로알킬(이들은 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내고, R7은 C1 -8-알킬 또는 C2 -8-헤테로알킬(이들은 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1-6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에서, m은 0을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내고, R7은 C1 -6-알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬(이들은 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, OCH3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, OCH3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)을 나타낸다.
바람직하게는, R8은 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1-6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1-6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다); 또는 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, R8은 C1 -8-알킬 또는 C2 -8-헤테로알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -4-알킬 및 OC1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -4-알킬 및 OC1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1-6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1-6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -8-알킬 및 OC1-8-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다); 또는 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C1 -8-알킬 및 OC1 -8-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 특히 바람직하게는, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실, 에틸-사이클로프로필, 에틸-사이클로부틸, 에틸-사이클로펜틸, 에틸-사이클로헥실(이들은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3 및 OC1 -8 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 또는 페닐, 벤질 또는 펜에틸(이들은 각각 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OCF3, SCF3, CF3, C1 -8-알킬, OC1 -8-알킬 및 CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 화합물은 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물이다:
1 2-사이클로헥실-N-(2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린-3-일)아세트아미드;
2 N-(2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
4 N-(2-(펜틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
6 N-(2-(2-(페닐티오)에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
7 N-(2-(에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
9 N-(2-(에틸티오)퀴놀린-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
11 N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-3,3-디메틸-부티라미드
12 3-사이클로펜틸-N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
14 2-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐)-N-(2-에틸설파닐-퀴놀린-3-일)-아세트아미드
15 3-사이클로펜틸-N-(2-에틸설파닐-퀴놀린-3-일)-프로피온아미드
16 2-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐)-N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-아세트아미드
17 3-사이클로펜틸-N-[2-에틸설파닐-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
18 N-[2-에틸설파닐-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-2-티오펜-2-일-아세트아미드
또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염들.
본 발명에 따르는 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 각각의 경우 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물은 약제에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린(여기서, 라디칼 R1 내지 R8은 상기 제공된 의미를 갖는다) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따르는 약제는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 이외에, 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질, 즉, 담체, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 임의로 포함하며, 주사액, 드롭 또는 쥬스 형태의 액체 약제 형태로서, 입제, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이-온 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반고체 약제 형태로서 투여할 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 약제가 경우(orally, perorally), 비경구, 정맥내, 복막내, 진피내, 근육내, 비강내, 구강, 직장 또는 국소 수단으로, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지 여부에 따라 좌우된다. 정제, 당의정, 캡슐제, 입제, 드롭제, 쥬스 및 시럽 형태의 제제는 경구 투여에 적합하고; 용액, 현탁액, 용이하게 재구성 가능한 건조 제제 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입식 투여에 적합하다. 임의로 피부 침투 촉진제를 첨가한, 데포(depot), 용해된 형태 또는 플라스터로의 본 발명에 따르는 화합물이 경피 투여에 적합한 형태이다. 경구 또는 경피 투여를 위한 제제 형태는 본 발명에 따르는 화합물을 지연 방식으로 방출할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한, 예를 들면, 임플란트 또는 이식된 펌프와 같은 비경구 장기 데포 형태로 사용될 수 있다. 원칙적으로, 당업계의 숙련가들에게 공지된 다른 추가의 활성 성분이 본 발명에 따르는 약제에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제는 KCNQ2/3 채널에 영향을 미치는데 적합하고 효능 또는 길항 작용, 특히 효능 작용을 발휘한다.
본 발명에 따르는 약제는 바람직하게는 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 바람직하게는 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 특히 바람직하게는 통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는 추가로 특히 바람직하게는 간질의 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도를 제공한다.
통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 바람직하다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 간질 치료용 약제의 제조에서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질의 용도가 제공되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 제공한다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 근육 통증의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 간질의 치료를 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.
통증에 대한 효능은, 예를 들면, 베넷(Bennett) 또는 청(Chung) 모델에서 보여질 수 있다(참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363). 간질에 대한 효능은, 예를 들면, DBA/2 마우스 모델에서 입증할 수 있다(참조: De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
본 발명에 따르는 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린은 바람직하게는 10μM 이하 또는 5μM 이하, 보다 바람직하게는 3μM 이하 또는 2μM 이하, 보다 더 바람직하게는 1.5μM 이하 또는 1μM 이하, 가장 바람직하게는 0.8μM 이하 또는 0.4μM 이하, 특히 0.3μM 이하 또는 0.2μM 이하의 EC50 값을 갖는다. EC50 값을 측정하는 방법은 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다. EC50 값은 바람직하게는 형광측정법, 특히 바람직하게는 문헌[참조: "Pharmacological Experiments"] 하에 기재된 바와 같은 방법으로 측정한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
아래 기재된 반응에서 사용된 화학물질 및 반응 성분은 시판중이거나, 각각의 경우 당업계의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반적인 제조방법
반응식 1
Figure pct00004
단계 w01에서, 2-할로-퀴놀린 S-I(여기서, X는 바람직하게는 F 또는 염소이다)은 먼저 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 티올, 예를 들면, 3-머캅토프로판산 에틸 에스테르로 치환하여 상응하는 티오에테르로 전환시킬 수 있으며, 이어서 이를 임의로 산 또는 염기의 존재하에서 개열하여 티올 S- II를 수득할 수 있다.
단계 w02, w05 및 w09에서, 화합물 S-I, S-II 및 S-V의 니트로 그룹을 당업계의 숙련가에게 공지된 환원방법에 의해, 예를 들면, 산성 용액 중의 금속의 존재하에, 또는 촉매적 수소화에 의해 상응하는 아민 S-III, S- VI 및 S-IX로 전환시킬 수 있다.
단계 w07, w10, w13 및 w14에서, 아민 S-III, S-VI, S- VIII 및 S-IX를 상응하는 아미드 S- VII, S-IX, S- XI 및 S-XII로 전환시킬 수 있다. 이것은, 예를 들면, 각각의 경우, 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 임의로 염기의 존재하에 산 클로라이드 R7-C(=O)-Cl과 반응시키거나, 적합한 커플링제, 예를 들면, HATU 또는 CDI의 존재하에 임의로 염기를 첨가하여 산 R7-C(=O)-OH와 반응시켜 달성할 수 있다.
단계 w04 및 w15에서, 티올 S-II 및 S-X를 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 상응하는 티오에테르 S-V 및 S-XII로 전환시킬 수 있다. 티올 S-II 및 S-X는, 예를 들면, 각각의 경우 알킬 할라이드 R8-Hal을 사용하여 임의로 염기의 존재하에 알킬화시킬 수 있다.
단계 w03, w08 및 w12에서, 티오에테르 S-V, S-VIII 및 S- XII는, 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 각각의 경우, 임의로 염기의 존재하에 ipso 치환에서 상응하는 티올 R8-SH로 알킬화시킴으로써 2-할로-퀴놀린 S-I, S-IV 및 S- VII(여기서, X는 각각의 경우 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다)로부터 출발하여 형성할 수 있다.
단계 w06 및 w11에서, 1급 아민 S-III, S-IX는 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 적합한 환원제를 첨가하여 상응하는 알데히드 또는 케톤으로 환원적 아민화하여 화합물 S-IV 및 S-VIII로 전환시킬 수 있다.
단계 w16에서, 아미드 S-XII를 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 임의로 염기의 존재하에 적합한 알킬화제를 사용하여 N-알킬화하여 화합물 S- XI을 수득할 수 있다.
반응 단계 x01 내지 x16을 수행하기 위한 당업계의 숙련가에게 공지된 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); team of authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons]과 같은 유기 화학의 표준 연구에서 찾아볼 수 있다. 또한, 추가의 방법 및 참고문헌이 네덜란드 암스테르담에 소재하는 엘시비어(Elsevier)의 Reaxys® 데이타베이스 또는 미국 워싱턴의 미국 화학 협회의 SciFinder® 데이타베이스와 같은 종래의 데이타베이스에 의해 추가로 발표될 수 있다.
실시예 합성의 설명
약어
AcOH 아세트산
aq. 수성
염수 포화 NaCl 수용액
BuLi n-부틸 리튬
d 일수
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
sat. 포화
h 시간
conc. 진한
soln. 용액
m/z 질량-대-전하 비(mass-to-charge ratio)
M 몰
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광법
N/A 이용 불가
NEt3 트리에틸아민
RG 레티가빈
RT 실온 23±7℃
CC 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
vv 용적비(ratio by volume)
명백히 기재되지 않은 모든 출발 물질은 시판 중이거나(공급처는, 예를 들면, 미국 산 라몬의 MDL로부터의 Symyx® 이용 가능한 화학 데이타베이스에서 찾아볼 수 있다), 이의 합성이 이미 전문 문헌에 정확하게 기재되어 있거나(실험 과정은, 예를 들면, 네덜란드 암스테르담에 소재하는 엘시비어(Elsevier)로부터의 Reaxys® 데이타베이스에서 찾아볼 수 있다), 당업계의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
실리카겔 60(0.040-0.063mm)이 칼럼 크로마토그래피용 고정 상(CC)으로서 사용되었다.
모든 중간체 및 실시예 화합물의 분석적 확인은 1H-NMR 분광법으로 수행하였다. 질량 분광법에 의한 연구(MS, m/z는 [M+H]+에 대해 나타내었다)를 또한 모든 실시예 화합물 및 선택된 중합체에 대해 수행하였다.
중간체의 합성
중간체 VA01 : 2-( 페닐설포닐 ) 에탄티올의 합성
a) S-2-(페닐설포닐)에틸 에탄티올레이트의 합성
NEt3 3.6ml(25.8mmol) 및 티오아세트산 3.5ml(49.0mmol)를 벤젠(180ml) 중의 (2-클로로에틸설포닐)벤젠 10.0g(48.9mmol)의 용액에 가한 다음 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EA로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. S-2-(페닐설포닐)-에틸 에탄티올레이트 11.6g(47.5mmol, 97%)이 잔류물로서 수득되고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
b) 2-(페닐설포닐)에탄티올의 합성
10% 메탄올성 염산 중의 S-2-(페닐설포닐)-에틸 에탄티올레이트 11.6g(47.5mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EA에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 2-(페닐설포닐)에탄티올 9.0g(44.5mmol, 94%)이 잔류물로서 수득되고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
중간체 VB01 : 3-니트로-2-(2-( 페닐설포닐 ) 에틸티오 )퀴놀린의 합성
중간체 VA01 1.76g(8.7mmol) 및 칼륨 3급-부틸레이트 0.98g(8.7mmol)을 THF(30ml) 중의 2-클로로-3-니트로퀴놀린 1.21g(5.8mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 EA로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 결정화(DCM/헥산)하여 3-니트로-2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린 539mg(1.4mmol, 25%)을 수득하였다.
중간체 VC01 : 2-(2-( 페닐설포닐 ) 에틸티오 )퀴놀린-3- 아민의 합성
철 분말 290mg(5.2mmol)을 MeOH(10ml) 중의 중간체 VB01 700mg(1.87mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 진한 염산 3.7ml를 적가하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 이어서, 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 규조토 상에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성으로 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 EA로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. CC(EE/헥산 4:1)에 의해 2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린-3-아민 341mg(0.99mmol, 53%)을 수득하였다.
중간체 VC05 : 2- 클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-3- 아민의 합성
a) 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카복실산의 합성
BuLi(헥산 중의 1M) 11ml를 THF(77ml) 중의 DIPEA 1.9ml(11mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후, THF(30ml) 중의 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린 2.31g(10mmol)의 용액을 가하고, -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 미분된 고체 CO2에 부었다. 실온으로 가열한 후, 대부분의 THF가 진공에서 제거되었다. 이어서, 1M NaOH 수용액을 가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 10% 염산을 사용하여 산성화시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카복실산 2.12g(7.7mmol, 71%)이 잔류물로서 수득되고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
b) 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-아민의 합성
디페닐포스포릴 아지드 20.6g(75mmol)을 벤젠(500ml) 중의 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-카복실산 1.4g(5mmol)의 용액에 실온에서 가한 다음 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 THF(80ml)에 흡수시켰다. 4N LiOH 수용액(30ml)을 상기 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(헥산/EE 9:1)하여 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-아민 310mg(1.3mmol, 26%)을 수득하였다.
중간체 VC06 : 2-( 에틸티오 )-4- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-3- 아민의 합성
a) 2-(2-클로로-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
K2CO3 1.4g(10.4mmol)을 DMF(27ml) 중의 N-(2-아세틸페닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-아세트아미드 2.7g(6.9mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 70℃에서 진공에서 건조시켰다. POCl3 9ml(97mmol)를 잔류물에 가하였다. 이 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔을 가하고, 진공에서 농축시켰다. 이러한 과정을 반복하여, 2-(2-클로로-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2.13g(5.5mmol, 79%)을 잔류물로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
b) 2-(2-(에틸티오)-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
K2CO3 2.1g(15.4mmol) 및 에탄티올 760㎕(10.3mmol)를 DMF(36ml) 중의 2-(2-클로로-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온 2.1g(5.1mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, K2CO3 2.1g(15.4mmol) 및 에탄티올 760㎕(10.3mmol)를 가하고, 혼합물을 다시 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 2-(2-(에틸티오)-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온 1.7g(4.0mmol, 78%)이 잔류물로서 수득되고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
c) 2-(에틸티오)-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-아민의 합성
EtOH(60ml) 중의 2-(2-(에틸티오)-4-메틸퀴놀린-3-일)이소인돌린-1,3-디온 1.67g(4.0mmol) 및 하이드라진 하이드레이트 0.5g(8.0mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 EA(2x50ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(헥산/EA 3:1)하여 2-(에틸티오)-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-아민 656mg(2.3mmol, 57%)을 수득하였다.
추가의 중간체의 합성
추가의 중간체의 합성은 이미 기재된 방법에 따라 수행하였다. 표 1은 화합물이 어떠한 방법으로 제조되었는지를 보여준다. 각각의 경우에 어떠한 출발 물질 및 시약이 사용되었는지는 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.
Figure pct00005
실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 3: 3- 사이클로헥실 -N-(2-(2-( 페닐설포닐 )- 에틸티오 )퀴놀린-3-일) 프로판아미드의 합성
DIPEA 255㎕(2.6mmol)를 DCM(4ml) 중의 중간체 VC01 250mg(0.73mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3-사이클로헥실-프로판산 클로라이드 128mg(0.73mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. CC(EA/헥산 4:1)하여 3-사이클로헥실-N-(2-(2-(페닐설포닐)-에틸티오)퀴놀린-3-일)프로판아미드 162mg(0.34mmol, 46%)을 수득하였다. MS: m/z 483.2 [M+H]+.
실시예 화합물 10: N-[2- 에틸설파닐 -7-( 트리플루오로메틸 )-퀴놀린-3-일]-2-티오펜-2-일- 아세트아미드의 합성
a) N-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드의 합성
DIPEA 373㎕(4mmol) 및 2-(티오펜-2-일)아세틸 클로라이드 385mg(2.4mmol)을 DCM(14ml) 중의 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-아민(VC05) 493mg(2mmol)의 용액에 0℃에서 연속해서 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 이어서, 이를 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(헥산/EE 19:1)하여 N-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드 321mg(0.87mmol, 44%)을 수득하였다.
b) N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-2-티오펜-2-일-아세트아미드의 합성
K2CO3 331mg(2.4mmol) 및 에탄티올 40mg(1.6mmol)을 DMF(6ml) 중의 N-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드 300mg(0.81mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(헥산/EE 9:1)하여 N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-2-티오펜-2-일-아세트아미드 242mg(0.6mmol, 74%)을 수득하였다. MS: m/z 397.1 [M+H]+.
실시예 화합물 13: 2- 사이클로헥실 -N-(2- 에틸설파닐 -퀴놀린-3-일)- 아세트아미드의 합성
옥살릴 클로라이드 760mg(6mmol) 및 촉매량의 DMF(100㎕)를 DCM(45ml) 중의 2-사이클로헥실아세트산 427mg(3mmol)의 현탁액에 0℃에서 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(30ml)에 흡수시키고, NaHCO3 670mg(8mmol)을 가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-(에틸티오)퀴놀린-3-아민(VC04) 408mg(2mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CC(헥산/EE 19:1)하여 2-사이클로헥실-N-(2-에틸설파닐-퀴놀린-3-일)-아세트아미드 397mg(1.0mmol, 51%)을 수득하였다. MS: m/z 329.2 [M+H]+.
추가의 실시예 화합물의 합성
추가의 실시예 화합물의 합성은 이미 기재된 방법에 따라 수행하였다. 표 2는 화합물이 어떠한 방법으로 제조되었는지를 보여준다. 각각의 경우에 어떠한 출발 물질 및 시약이 사용되었는지는 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007

약리학적 실험
전압-민감성 염료를 사용한 형광 검정
KCNQ2/3 채널을 발현하는 사람 CHO-K1 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10% FCS(PAN Biotech, 예를 들면, 3302-P270521)를 포함하는 DMEM-고 글루코스(Sigma Aldrich, D7777) 또는 대안적으로 MEM 알파 배지(MEM Alpha Medium)(1x, 액체, Invitrogen, #22571), 10% 소 태아 혈청(FCS)(Invitrogen, #10270-106, 열-불활성화됨) 및 필수 선택 항생제를 함유하는 세포 배양 병(예를 들면, 80cm2 TC 플라스크, Nunc)에서 착생하면서(adherently) 배양한다.
측정을 위하여 시딩하기 전에, 세포를 Ca2 +/Mg2 + 없는 1×DPBS 완충액(예: Invitrogen, #14190-094)으로 세척하고, 악큐타제(Accutase)(PAA Laboratories, #L11-007)에 의해 배양 용기의 기저로부터 떼어낸다(37℃에서 15분 동안 악큐타제로 배양). 이어서, 각각의 세포주에 대한 밀도 최적화에 따라 20,000개 내지 30,000개 세포/웰/100㎕의 기재된 영양 배지를 코닝(Corning)TM 셀바인드(CellBIND)TM 타입 96-웰 측정 플레이트(Flat Clear-Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340)에 후속적으로 적용하기 위하여, CASYTM 세포 계수기(TCC 모델, Scharfe System)를 사용하여 존재하는 세포 계수를 측정한다. 이어서, 가스 처리 또는 습도 조절 없이 실온에서 1시간 동안 배양을 수행한 다음 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 24시간 동안 배양한다.
막 전위 검정 키트 레드 컴포넌트 에이(Membrane Potential Assay Kit Red Component A)의 용기의 내용물을 세포외 완충액(ES 완충액, 120mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10mM 글루코스; pH 7.4) 200㎖에 용해시켜, 막 전위 검정 키트(FLIPR에 대한 Red™ Bulk format part R8123, MDS Analytical TechnologiesTM)로부터의 전압-민감성 형광 염료를 제조한다. 영양 배지를 제거한 후, 세포를 ES 완충액 200㎕로 세척한 다음 위에서 제조한 염료 용액 100㎕의 층으로 덮고, 광을 배제시키고 실온에서 45분 동안 배양한다.
BMG 랩테크 플루오스타(Labtech FLUOstar)TM, BMG 랩테크 노보스타(Labtech NOVOstar)TM 또는 BMG 랩테크 폴라스타(POLARstar)™ 기기(525nm 여기, 560nm 방출, 기저-판독 방식)로 형광 측정을 수행한다. 염료의 배양 후, 목적하는 농도의 시험 물질 50㎕ 또는 대조용 ES 완충액 50㎕를 측정 플레이트의 개별 공동에 도입하고, 광으로부터 차단시키면서 실온에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 염료의 형광 강도를 5분 동안 측정하고, 이에 따라, 각각의 웰의 형광 값 F1을 제시된 일정한 시간에 측정한다. 이어서, 100mM KCl 용액(최종 농도 92mM) 15㎕를 각각의 웰에 가한다. 후속적으로 모든 관련 측정치가 수득될 때까지(주로 5 내지 30분) 형광 변화를 측정한다. KCl 적용 후 제시된 시간에, 형광 값 F2를 이 경우 형광 피크의 시간에서 측정한다.
계산을 위하여, 형광 강도 F2를 형광 강도 F1과 비교하고, 칼륨 채널에서의 표적 화합물의 효능 활성을 이로부터 구한다. F2 및 F1은 다음과 같이 계산한다:
Figure pct00008
물질이 효능 활성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들면,
Figure pct00009
를 대조 세포의
Figure pct00010
와 비교할 수 있다.
Figure pct00011
는 시험 물질 대신에 완충 용액만을 반응 배치에 가하고, 형광 강도의 F1K 값을 측정하고, 위에서 기재한 바와 같이 칼륨 이온을 가하고, 형광 강도의 F2K 값을 측정함으로써 구한다. 이어서, F2K 및 F1K는 다음과 같이 계산한다:
Figure pct00012
물질은
Figure pct00013
가
Figure pct00014
보다 큰 경우 칼륨 채널에 대해 효능 활성을 갖는다:
Figure pct00015
Figure pct00016
과
Figure pct00017
의 비교와 관계없이, 표적 화합물의 용량이 증가함에 따라
Figure pct00018
의 증가가 관찰되는 경우, 표적 화합물이 효능 활성을 갖는다고 결론내릴 수도 있다.
EC50 값의 계산은 '프리즘(Prism) v4.0' 소프트웨어(GraphPad SoftwareTM)의 도움으로 수행한다.
포르말린 시험, 마우스
포르말린 시험(formalin test)(참조: Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161-174)은 급성 및 만성 통증 둘 다에 대한 모델을 나타낸다. 뒷발의 발등으로의 단일 포르말린 주사에 의해, 자유롭게 움직일 수 있는 시험 동물에서 이상 통각 반응(biphase nociceptive response)을 유도하고; 서로 뚜렷하게 구별할 수 있는 세 가지 행동 패턴을 관찰함으로써 반응을 검지한다. 반응은 두 가지 단계이다: 단계 1 = 즉각 반응(10분 이하의 지속시간; 발을 흔듬, 핥기), 단계 2 = 지연 반응(휴지기(rest phase) 후; 마찬가지로 발을 흔듬, 핥기; 60분 이하의 지속시간). 제1 단계는 높은 척수 통각 입력에 의한 말초 노시센서(nocisensor)의 직접 자극을 반영하고(급성 통증 단계); 제2 단계는 척수 및 말초 과민화를 반영한다(만성 통증 단계). 여기에 기재된 연구에서, 만성 통증 성분(단계 2)을 평가하였다.
포르말린을 20㎕의 용적과 1%의 농도로 각 동물의 오른쪽 뒷발의 발등에 피하 주사한다. 포르말린을 주사한지 21분 내지 24분의 관찰 기간 동안에 발을 들어올리거나 흔들거나 핥는 것과 같은 특정 행동 변화(3점, 참조: Dubuisson & Dennis, 1977)를 관찰하고, 기록한다. 물질을 투여한 후의 동물의 거동(물질 용량당 n = 10)을 비히클을 투여한 대조군(n = 10)의 거동과 비교하였다.
통증 거동의 정량을 기초로 하여, 포르말린 시험에서의 물질의 작용을 대조군과 비교하여 변화율 %로서 계산하였다. ED50(ED50 = 평균 유효 용량)은 리치필드 및 윌콕슨의 방법(참조: Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J., 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113)에 따라 회귀 분석에 의해 계산하였다. 포르말린 주사 이전에 화합물을 투여한 시간은 정맥내 투여의 경우에는 5분, 경구 투여의 경우에는 30분으로 선택하였다.
약리학적 데이타
상기한 약리학적 모델로부터의 결과가 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00019

Claims (13)

  1. 유리 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린.
    화학식 1
    Figure pct00020

    위의 화학식 1에서,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬, O-C1 -10-알킬, O-C(=O)-C1 -10-알킬, S-C1 -10-알킬, NH(C1 -10-알킬), N(C1 -10-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -10-알킬, N(C(=O)-C1-10-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -10-알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Y는 O 또는 NR9를 나타내고,
    여기서, R9는 H 또는 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -4-알킬을 나타내고;
    R7은 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    단, R7이 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 상기 고차 구조(the general structure of higher order)에 대한 헤테로사이클릴의 결합은 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 일어날 수 있고;
    단, R7이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 경우, n과 m의 합계는 1 이상이며;
    R8은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않을 수 있고;
    여기서, "알킬 치환된", "헤테로알킬 치환된", "헤테로사이클릴 치환된" 및 "사이클로알킬 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2H; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 나타내고;
    "아릴 치환된" 및 "헤테로아릴 치환된"은 하나 이상의 수소원자들이 각각의 경우 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환됨을 나타내고;
    R0은, 각각의 경우 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 각각의 경우 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -8-알킬- 또는 C2 -8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄이고, 포화되거나 불포화되며, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R7이 헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 상기 고차 구조에 대한 헤테로사이클릴의 결합이 헤테로사이클릴의 탄소원자를 통해 일어남을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    "알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 또는 "사이클로알킬" 치환체가 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; C1 -8-알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1 -8-알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O) 아릴; C(=O) 헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O) 아릴; O-C(=O) 헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; 및 S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    "아릴" 또는 "헤테로아릴" 치환체가 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; C1-8-알킬; 아릴; 헤테로아릴; C3 -10-사이클로알킬; 헤테로사이클릴; C1-8-알킬-브릿징된 아릴, 헤테로아릴, C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; CHO; C(=O)C1-8-알킬; C(=O) 아릴; C(=O) 헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1-8-알킬; C(=O)O-아릴; C(=O)O-헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1-8-알킬; C(=O)N(C1-8-알킬)2; C(=O)NH-아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH-헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8-알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8-알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1-8-알킬; OCF3; -O-(C1-8-알킬)-O-; O-(C1-8-알킬)-OH; O-(C1-8-알킬)-O-C1-8-알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; NH2; NH-C1-8-알킬; N(C1-8-알킬)2; NH-C(=O)C1-8-알킬; NH-C(=O)-아릴; NH-C(=O)-헤테로아릴; SH; S-C1-8-알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; S(=O)2C1-8-알킬; S(=O)2아릴; S(=O)2헤테로아릴; S(=O)2OH; S(=O)2O-C1-8-알킬; S(=O)2O-아릴; S(=O)2O-헤테로아릴; S(=O)2-NH-C1-8-알킬; S(=O)2-NH-아릴; S(=O)2-NH-C1 -8 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
    [청구항 3]
    제1항 내지 제2항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1-6-알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -6-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1-6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1-6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; CN; OCF3; SCF3; CF3; CH3 또는 OCH3을 나타내고; R5가 H, F, Cl, OCF3, SCF3, C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬을 나타냄을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; 2급-부틸; 3급-부틸; OH; O-메틸 또는 O-에틸을 나타냄을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않은 C2 -6-알킬 또는 C2 -6-헤테로알킬; 포화되거나 불포화된 치환되지 않은 C3 -8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN; CF3, OCF3, SCF3, CH3 및 OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타냄을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0을 나타내고, n이 1을 나타내고, R7이 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)을 나타냄을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0을 나타내고, n이 1 또는 2를 나타내고, R7이 포화되거나 불포화된 측쇄 또는 직쇄의 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1 -10-알킬 또는 C2 -10-헤테로알킬; 포화되거나 불포화된 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타냄을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R8이 C1 -8-알킬 또는 C2 -8-헤테로알킬(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 측쇄 또는 직쇄이며, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -4-알킬 및 OC1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C3 -10-사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(이들은 각각의 경우 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -4-알킬 및 OC1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1 -6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, O-C(=O)-C1 -6-알킬, S-C1-6-알킬, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, NH-C(=O)-C1 -6-알킬, N(C(=O)-C1 -6-알킬)2 또는 C(=O)-C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환된다); C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 C3 -10-사이클로알킬(이들은 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, =O, OCF3, SCF3, CF3, C1 -8-알킬 및 OC1 -8-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다); 또는 C1-8-알킬- 또는 C2-8-헤테로알킬-브릿징된 아릴 또는 헤테로아릴(이들은 각각의 경우 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, OH, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C1 -8-알킬 및 OC1 -8-알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 일치환 또는 다치환되며, 여기서, 알킬 또는 헤테로알킬 쇄는 각각의 경우 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 머캅토퀴놀린.
  10. 제1항에 있어서,
    1 2-사이클로헥실-N-(2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린-3-일)아세트아미드;
    2 N-(2-(2-(페닐설포닐)에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
    4 N-(2-(펜틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
    6 N-(2-(2-(페닐티오)에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
    7 N-(2-(에틸티오)퀴놀린-3-일)-2-(티오펜-2-일)아세트아미드;
    9 N-(2-(에틸티오)퀴놀린-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
    11 N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-3,3-디메틸-부티르아미드
    12 3-사이클로펜틸-N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
    14 2-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐)-N-(2-에틸설파닐-퀴놀린-3-일)-아세트아미드
    15 3-사이클로펜틸-N-(2-에틸설파닐-퀴놀린-3-일)-프로피온아미드
    16 2-(5-바이사이클로[2.2.1]헵타닐)-N-[2-에틸설파닐-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-아세트아미드
    17 3-사이클로펜틸-N-[2-에틸설파닐-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
    18 N-[2-에틸설파닐-4-메틸-7-(트리플루오로메틸)-퀴놀린-3-일]-2-티오펜-2-일-아세트아미드 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 머캅토퀴놀린.
  11. 개별 입체이성체들 또는 이들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 3-아미노-2-머캅토퀴놀린 뿐만 아니라 임의로 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의로 추가의 활성 성분들을 포함하는 약제.
  12. 통증, 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금 치료용 약제의 제조에서, 개별 입체이성체들 또는 이들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 3-아미노-2-머캅토퀴놀린의 용도.
  13. 통증, 간질, 요실금, 불안증, 의존증, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 장애, 긴장이상-관련 운동이상증 및/또는 요실금의 치료를 위한, 개별 입체이성체들 또는 이들의 혼합물 형태, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 치환된 3-아미노-2-머캅토퀴놀린.
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