JP5539205B2 - 置換されたニコチンアミド化合物及び医薬におけるその使用 - Google Patents
置換されたニコチンアミド化合物及び医薬におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
n=0、1又は2、
p=0又は1、
q=0又は1
R1は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R2は、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R3は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル又はC3〜C10−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、O−C1〜C6−アルキル、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C6−アルキルを表し;
ただし、R3が3−トリフルオロメチルフェニル又は4−トリフルオロメチル−2−ピリジルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nが0を表す場合、R1は2−ピリジル又は2−チエニルを表さず、
及び
R3がフェニル又はメチルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nは0を表す場合、R1は2−チエニルを表さない]
の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基及び/又はその生理学的に許容される酸の塩である。
[式中、
n=0、1又は2;
p=0又は1;
q=0又は1;
R1は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R2は、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R3は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル又はC3〜C10−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、O−C1〜C6−アルキル、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C6−アルキル;
ただし、R3が3−トリフルオロメチルフェニル又は4−トリフルオロメチル−2−ピリジルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nが0を表す場合、R1は2−ピリジル又は2−チエニルを表さず、
及び
R3がフェニル又はメチルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nは0を表す場合、R1は2−チエニルを表さない、
その際、
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、1個の水素基のF、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、C1〜C6−アルキル、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜C6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜C6−アルキル、フェニル、フェノキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はベンジルによる置換を表し、
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の1個又は数個の水素原子が、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル−OH、C(=O)−アリール;C(=O)C1〜C6−アルキル、C(=O)NHC1〜C6−アルキル;o−ピリジル;C(=O)−アリール;C(=O)−N−モルホリン;C(=O)−ピペリジン;(C=O)−ピロリジン;(C=O)−ピペラジン;NHSO2C1〜C6−アルキル、NHCOC1〜C6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜C6−アルキル、OCF3、SCF3、CF3、
特に、
R1は、tert−ブチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はシクロヘキシル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表す、一般式Iの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
R3は、フェニル又はピリジル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、特にF、CH3、CF3、OCF3、OCH3、SCF3又はClでモノ又はポリ置換されているフェニルを表す、置換されたニコチンアミド誘導体も有利である。
1 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド
2 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ニコチンアミド
3 N−(3−フルオロフェネチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
4 N−メチル−N−(3−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
5 N−(4−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
6 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
7 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ニコチンアミド
8 N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
9 N−メチル−N−フェネチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
10 N−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
11 N−(2−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
12 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
13 N−(3−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
14 N−(2−メトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
15 N−(3−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
16 N−(フラン−2−イルメチル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
17 N−(4−メトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
18 N−(2−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
19 N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
20 N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
21 N−(2−メトキシフェネチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
22 N−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
23 N−(2−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
24 N−(3,5−ジメトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
25 N−(3−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
26 N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
29 N−(4−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
30 N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
31 N−(4−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
32 N−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
33 N−ベンジル−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
34 N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
35 N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
36 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
37 N−(3−フルオロフェネチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
38 N−メチル−N−(3−メチルベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
39 N−(フラン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
40 N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
41 N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
42 N−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
43 N−(2−フルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
44 N−(3−メチルベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
45 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
46 N−(3−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
47 N−(4−メトキシベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
48 N−(2−クロロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
49 N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
50 N−(3,5−ジメトキシベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
51 N−(3−クロロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
52 2−(2−トシルエチルチオ)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
54 N−ベンジル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
55 N−ベンジル−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
56 N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチンアミド
57 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)ニコチンアミド
58 N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
59 2−(2−(シクロヘキシルチオ)エチルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド
60 N−(ネオペンチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
61 N−(5−メチルフラン−2−イル−メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
62 N−(フラン−2−イル−メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
63 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)ニコチンアミド
64 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(4−(トリフルオロメチルチオ)ベンジル)ニコチンアミド
65 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(3−トリルメチル)ニコチンアミド
66 (R)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
67 N−(1−(3,4−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
68 N−(1−チオフェン−2−イルエチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
69 N−(1−(3,5−ジメチルフェニル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
70 N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
71 (S)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
72 N−(1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
73 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)エチルチオ)ニコチンアミド
74 N−(シクロペンチルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
75 N−(シクロブチルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
76 N−((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
77 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ベンジル)ニコチンアミド
78 N−(2−メチルブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
79 N−(2−エチルブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
80 N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
81 N−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
82 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)エチル)ニコチンアミド
83 N−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
84 N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
85 N−(4−フェノキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
86 N−(((1R,2S,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
87 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
88 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
93 N−イソブチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
94 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−テトラヒドロピラニルメチル)−ニコチンアミド
95 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
96 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(4−メチル−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
97 N−(1−アダマンチルメチル)−2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−ニコチンアミド
98 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(3−モルホリノフェニル)メチル]−ニコチンアミド
99 2−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
100 2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
101 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
102 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
103 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
104 2−[2−(m−トリルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
105 2−[2−(m−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
106 2−[2−(3−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
107 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(3,3−ジメチルブチル)−ニコチンアミド
108 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−ベンゾチオフェニルメチル)−ニコチンアミド
109 2−[2−(フェニルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
110 2−[2−(ベンゼンスルフィニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
111 2−(2−シクロヘキシルスルホニルエチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
112 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミド
113 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルフィニルエチルチオ]−ニコチンアミド
114 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
115 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
116 2−[2−(2−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
117 2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
118 2−[2−(3−メトキシフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
119 2−[2−(4−メトキシフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
120 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(4−テトラヒドロチオピラニルメチル)−ニコチンアミド
121 2−[2−(4−エチルフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
122 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミド
123 2−[2−(o−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
124 2−[2−[(3−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
125 2−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
126 2−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
127 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[2−(2−チエニル)エチル]−ニコチンアミド
128 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−フェンチル−ニコチンアミド
129 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(3−フェニルプロピル)−ニコチンアミド
130 2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
131 2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
132 2−[2−[(2−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
133 2−[2−[(4−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
134 2−[2−[(4−クロロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
135 2−[2−(p−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
136 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−イソペンチル−ニコチンアミド
137 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロプロピルエチル)−ニコチンアミド
138 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロペンチルエチル)−ニコチンアミド
139 N−(3,3−ジメチルブチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
140 N−(シクロペンチルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
141 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
142 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
143 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
144 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(3−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
145 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(シクロヘプチルメチル)−ニコチンアミド
146 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(2−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
147 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
148 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−5−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
149 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−5−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
150 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド。
n=0、1又は2、
p=0又は1、
q=0又は1
R1は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R2は、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R3は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル又はC3〜C10−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、
R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、O−C1〜C6−アルキル、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C6−アルキルを表す、少なくとも1種の一般式Iの本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びに、場合により1種以上の製剤学的に許容できる助剤を含有する医薬である。
89 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド
90 N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
91 N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
92 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド。
塩基の使用下でかつ場合によりカップリング試薬の使用下での、カルボン酸、ここではメルカプトニコチン酸を用いたアミンのこの冒頭のアシル化反応は、溶剤、例えばメタノール、DMF又はDCM中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばEDCl、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルが適している。この反応時間は1時間〜3日の間で可変である。
前記メルカプトニコチン酸−チオエーテルは、試薬、例えば硫酸、リン酸、過塩素酸、無水酢酸又は四塩化ジルコニウムの使用下でのメルカプトニコチン酸と相応するアルコールHO−CH2−CH2−A−R3(式中、A=S、SO、SO2)との反応により生成させることができる。前記酸性試薬の他に、塩基、例えば水素化ナトリウムを使用することができる。他のカップリング試薬として、(N−メチル−N−フェニルアミノ)トリフェニルホスホニウムヨージド、フェニルメタンスルホナート、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は1−ペンチル−3−メチルイミダゾリウムブロミドも適している。前記の試薬は、単独でも又は組み合わせても使用することができる。溶剤として、例えば水、ジエチルエーテル、酢酸又はDMFが適している。
経路C(A=S、SO2)
塩基の使用下でかつ場合によりカップリング試薬の使用下での、カルボン酸、ここではハロゲン化されたニコチン酸を用いたアミンのこの冒頭のアシル化反応は、溶剤、例えばメタノール、DMF又はDCM中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はN−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばEDCl、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は1時間〜3日の間で可変である。
チオールHS−CH2−CH2−A−R3又はチオラート−S−CH2−CH2−A−R3を用いた置換反応のために、前記ニコチン酸のクロロ誘導体並びにブロモ誘導体(X=Cl、Br)が適している。前記置換は、溶剤、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、DMF、DMSO又は前記溶剤の混合物中で行うことができる。
前記の反応は、さらに、例えば圧力、温度、保護ガス雰囲気又は成分の添加順序に関してそれぞれ当業者に通常に公知の条件下で実施することができる。場合により、それぞれの条件下で当業者により簡単な予備試験により最適な方法実施を決定することができる。
前駆体の合成の記載
2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド(前駆体V1)の合成
2−メルカプトニコチン酸8.0g(51.5mmol)、2−(アミノメチル)−チオフェン5.8g(51.5mmol)及び三塩化リン3.5g(25.8mmol)の塩化ベンゼン(260ml)中の懸濁液を3時間還流(145℃)させながら加熱した。前記反応溶液を60℃に冷却した後に、この温度で吸引濾過した。得られた固体をDCM/MeOH混合物(3:1、vv、300ml)で吸収し、水(2×50ml)で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルから晶析することにより、2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド3.1g(12.4mmol、24%)が得られた。
前駆体V2及びV3:
(2−ブロモエチル)(シクロヘキシル)スルファン(前駆体V2)の合成
シクロヘキサンチオール3.7ml(30.0mmol)のDMF(46ml)中の溶液に、1,2−ジブロモエタン19.4ml(225.0mmol)及びK2CO34.1g(30.0mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後にジエチルエーテル(200ml)で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた6.1gの粗製生成物の(2−ブロモエチル)(シクロヘキシル)スルファンを、さらに精製することなしに更なる反応のために使用した。
前駆体V2で記載した方法により、3−トリフルオロメチル−チオフェノール10.5g(58.9mmol)を、粗製生成物の(2−ブロモエチル)(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)スルファン19.3gに変換し、これをさらに精製することなしに次の反応のために使用した。
2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸1.0g(5.8mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、0℃でHATU2.67g(7.0mmol)及びDIPEA4.0ml(23.2mmol)を添加し、0℃で20分間撹拌した。この温度でチオフェン−2−イルメチルアミン656mg(5.8mmol)を添加した。引き続き、室温で16時間撹拌した。次いで、EEで希釈し、引き続き飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE4:1)により、2−クロロ−6−メチル−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド966mg(3.6mmol、63%)が得られた。
3,4−ジフルオロ−チオフェノール2.0g(13.7mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、1−ブロモ−2−クロロ−エタン5.7ml(68.4mmol)及びK2CO31.9g(13.7mmol)を添加した。引き続き、60℃で5時間及び室温で16時間撹拌した。次いで、EE(50ml)で希釈し、引き続き1MのNa2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、(2−クロロエチル)−(3,4−ジフルオロフェニル)スルファン2.7g(12.9mmol、95%)が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
(2−クロロエチル)−(3,4−ジフルオロフェニル)スルファン1.04g(5.0mmol)のDCM(10ml)中の溶液に、5〜10℃でm−クロロ過安息香酸3.06g(12.5mmol)のDCM(10ml)中の溶液を滴下した。引き続き、10℃で150分間撹拌した。次いで、1M NaHCO3水溶液及び飽和Na2SO3水溶液でそれぞれ2回洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、4−(2−クロロエチルスルホニル)−1,2−ジフルオロベンゼン1.2g(4.94mmol、99%)が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
(2−クロロエチルスルフィニル)ベンゼン1.30g(7.5mmol)のDCM(18ml)中の溶液に、5〜10℃でm−クロロ過安息香酸1.67g(7.5mmol)のDCM(10ml)中の溶液を滴加した。引き続き、10℃で120分間撹拌した。次いで、1M NaHCO3水溶液でそれぞれ2回及びブラインで1回洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、(2−クロロエチルスルフィニル)ベンゼン1.34g(7.1mmol、95%)が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
2−(4−エチル−フェニル−スルホニル)−エタノール1.0g(4.67mmol)及びピリジン56μl(0.70mmol)のトルエン(20ml)中の溶液に、塩化チオニル1.0ml(14.0mmol)のトルエン(15ml)中の溶液を氷冷しながら滴加した。引き続き3時間還流させながら加熱した。次いで、氷及び水で急冷した。この相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。この合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物として、軽度に汚染された1−(2−クロロエチルスルホニル)−4−エチルベンゼン1.19gが得られ、これを付加的に精製することなしに更に反応させた。
前記実施例の合成のために、次のアミンが使用された:
前記アミンは、ABCR, ACBBlocks, Acros, Aldrich, Array Biopharma, BASF, Fulcrum Scientific, Indofine, Interchim, Lancaster, Matrix, Maybridge, Rare Chemicals oder Synchemのような供給元から市場で入手できるか又はA75、A82、A84及びA92の場合のように合成することができる。
3,4−ジメチルアセトフェノン4.46g(30.0mmol)の2Mエタノール性アンモニア溶液(75ml)中の溶液に、オルトチタン酸テトラプロピル16.4ml(150.0mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。引き続き、ホウ水素化ナトリウム1.7g(45.0mmol)を添加し、室温でさらに16時間撹拌した。その後で、この反応溶液を飽和アンモニア水溶液(75ml)中に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を吸引濾過し、これを酢酸エチルで後洗浄した。この水性の濾液を真空中で濃縮し、引き続き酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、2M塩酸で3回抽出した。合わせた水相を、2M NaOH水溶液でpH11に調節し、引き続き酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。SC(酢酸エチル/MeOH 9:1)により、1−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン799mg(5.4mmol、18%)が得られた。
4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)メチルアミン(A82)の合成
前駆体A75について記載した方法により、4−(トリフルオロメチルチオ)−ベンズアルデヒド5.0g(24.2mmol)を、4−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル)メチルアミン64mg(0.31mmol、1%)に変換した。
1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミン(A84)の合成
前駆体A75について記載した方法により,3,5−ジメチルアセトフェノン2.17g(14.6mmol)を1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミン1.08g(7.2mmol、50%)に変換した。
1−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)エタンアミン(A92)の合成
前駆体A75について記載した方法により、4′−(トリフルオロメチルチオ)アセトフェノン4.4g(20.0mmol)を、1−(4−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル)エタンアミン1.78g(8.0mmol、40%)に変換した。
使用した酸
2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチン酸S1を提供元Alfa Aesar及びABCRから入手した。
2−メルカプトニコチン酸7.3g(47mmol)及び2−(p−トルエンスルホニル)−エタノール9.6g(48mmol)からなる溶液を、DMF(80ml)中に溶かした。引き続き濃H2SO40.5mlを慎重に滴加し、還流させながら一晩中撹拌した。この反応バッチを、Genevac(EZ2)中で濃縮した。この残留物をアセトニトリル中に溶かし、固体を分離した。この母液を濃縮し、MeOHを添加した。生じた固体を濾別し、乾燥した。固体として2−(2−トシルエチルチオ)ニコチン酸2.35g(7mmol、14.8%)が得られた。
2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸(酸S3)の合成
2−メルカプトニコチン酸349mg(2.25mmol)のDMF(5ml)中の懸濁液に、K2CO3683mg(4.95mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。引き続き、2−クロロエチル−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−スルホン614mg(2.25mmol)を添加し、室温で更に72時間撹拌した。この反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで収容し、水を添加した。2M塩酸でpH3に調節し、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチン酸778mg(1.99mmol、88%)が得られた。
5−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチン酸(酸S4)の合成
a) 2−メルカプト−5−メチルニコチンニトリルの合成
2−シアノ−チオアセトアミド1.7g(20mmol)及び3−エトキシ−メタクロレイン2.3g(20.0mmol)のEtOH(50ml)中の溶液に、触媒量(16μl)の2−(ジメチルアミノ)−エタノールを添加し、還流させながら24時間加熱した。引き続き、真空中で更に濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、冷たいエタノールで洗浄した。この場合、2−メルカプト−5−メチルニコチンニトリル1.45g(9.6mmol、48%)が得られ、これは付加的に精製することなしに更に反応させた。
2−メルカプト−5−メチルニコチンニトリル1.40g(9.3mmol)のアセトン(30ml)中の溶液に、K2CO31.9g(14.0mmol)及び(2−クロロエチルスルホニル)ベンゼン1.9g(9.3mmol)を添加し、引き続き60℃で16時間撹拌した。次いで濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を水に収容し、EEで抽出した(3×50ml)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 4:1)により、5−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンニトリル1.41g(4.4mmol、47%)が得られた。
5−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−ニコチン−ニトリル1.40g(4.4mmol)の50%の水性硫酸(10ml)中の溶液を、4日間還流させながら加熱した。引き続き氷に注ぎ、生じた沈殿物を濾別した。これを冷水で後洗浄した。残留物として、5−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチン酸1.2g(3.6mmol、81%)が得られ、これを付加的に精製することなしに更に反応させた。
実施例1〜52
まず室温で、相応する酸溶液100μmol(DCM中0.05M、2ml)を反応容器(Heidolph)に注ぎ込み、CDI溶液105μmol(DCM中0.105M、1ml)を添加し、室温で1時間振盪した。引き続き、室温で相応するアミン(DCM中の0.1M、1ml)100μmolを添加し、さらに室温で12時間振盪した。反応が完了した後、水3mlを添加し、15分間振盪させ、引き続き有機相を分離した。この溶剤をGenevac中で除去し、この生成物をHPLCで精製した。
N−ベンジル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸250mg(0.77mmol)のDCM(6ml)中の溶液に、CDI132mg(0.81mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、ベンジルアミン82mg(0.77mmol)のDCM(6ml)中の溶液を添加し、室温で更に16時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ3回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、N−ベンジル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド266mg(0.64mmol、83%)が得られた。
実施例55:
N−ベンジル−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸250mg(0.77mmol)のDCM(6ml)中の溶液に、CDI132mg(0.81mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、N−ベンジル−N-メチルアミン93mg(0.77mmol)のDCM(6ml)中の溶液を添加し、室温で更に16時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ3回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を用いたSC(DCM→DCM/MeOH 99.5:0.5)により、N−ベンジル−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド152mg(0.36mmol、46%)が得られた。
実施例56:
N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸500mg(1.55mmol)のDCM(12ml)中の溶液に、CDI264mg(1.62mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、シクロヘキサンメチルアミン200μl(1.55mmol)のDCM(12ml)中の溶液を添加し、室温で更に16時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ3回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、N−(シクロヘキシル−メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド624mg(1.49mmol、96%)が得られた。
2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸500mg(1.55mmol)のDCM(12ml)中の溶液に、CDI264mg(1.62mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、1−(3−トリフルオロメチル)−フェニル)エチルアミン292mg(1.55mmol)のDCM(12ml)中の溶液を添加し、室温で更に16時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ3回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を用いたSC(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)により、2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)ニコチンアミド462mg(0.93mmol、60%)が得られた。MS:m/z 495.1[M+H]+。
N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸300mg(0.93mmol)のDCM(8ml)中の溶液に、CDI158mg(0.93mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、2−シクロヘキシル−エチルアミン−塩酸塩151mg(0.93mmol)及びジイソプロピルエチルアミン157μl(0.93mmol)のDCM(8ml)中の溶液にを添加し、更に室温で16時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ3回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド390mg(0.90mmol、97%)が得られた。MS:m/z 433.2[M+H]+。
2−(2−(シクロヘキシルチオ)エチルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチン−アミドの合成
2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド(V1)500mg(2.0mmol)のDMF(5ml)中の溶液に、K2CO3607mg(4.4mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、(2−ブロモメチル)(シクロ−ヘキシル)スルファン(粗製生成物V2)446mgを添加し、これを更に室温で18時間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、水を添加した。この相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)により、2−(2−(シクロヘキシルチオ)−エチルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチン−アミド268mg(0.68mmol、34%)が得られた。MS:m/z 393.1[M+H]+。
2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミドの合成
2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド500mg(2.0mmol)のDMF(5ml)中の溶液に、K2CO3303mg(2.2mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。引き続き、1−(2−シクロヘキシルスルホニル)−4−フルオロベンゼン445mg(2.0mmol)を添加し、これを室温で更に2日間撹拌した。次いで真空中で濃縮し、残留物をEEで収容し、1MのNaHCO3水溶液を添加した。この相を分離し、水相をEEで抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、シリカゲルで濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(DCM/EE 4:1)により、2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド365mg(0.84mmol、48%)が得られた。MS:m/z 437.0[M+H]+。
2−[2−(3−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミドの合成
2−(3−フルオロフェニルスルホニル)エタノール408mg(2.0mmol)のDCM(5ml)中の溶液を0℃に冷却し、NEt3304μl(2.2mmol)及びメタンスルホン酸クロリド154μl(2.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。他の容器中で2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド500mg(2.0mmol)のDMF(6ml)中の溶液に、K2CO3275mg(2.0mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。前記DCM反応溶液を、この溶液に添加し、室温で72時間更に撹拌した。引き続きEEで希釈し、1NのNaHCO3水溶液で洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(DCM/EE 4:1)により、2−[2−(3−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド194mg(0.44mmol、22%)が得られた。MS:m/z 437.0[M+H]+。
N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミドの合成
2−メルカプト−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド375mg(1.5mmol)のDMF(6ml)中の溶液に、K2CO3227mg(1.65mmol)を添加し、室温で60分間撹拌した。引き続き、(2−クロロエチル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルファン361mg(1.5mmol)を添加し、室温で更に16時間撹拌した。その後、EEで希釈し、水を添加した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のSC(ヘキサン/EE 1:1)の後に、得られた残留物のさらなるSC(DCM/EE 19:1)により、N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミド274mg(0.60mmol、40%)が得られた。MS:m/z 455.0[M+H]+。
2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミドの合成
2−(フェニルスルホニル)エタンチオール607mg(3.0mmol)のDMF(10ml)中の溶液に、0℃で、カリウム−tert−ブチラート336mg(3.0mmol)を添加した。0℃で10分間撹拌した後に、2−クロロ−6−メチル−N−(チオフェン−2−イル−メチル)ニコチンアミド534mg(2.0mmol)を添加し、引き続き50℃で16時間加熱した。その後、EEで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 7:3)により、2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド556mg(1.28mmol、64%)が得られた。MS:m/z 433.1[M+H]+。
2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミドの合成
2−(フェニルスルホニル)エタンチオール465mg(2.3mmol)のDMF(7ml)中の溶液に、0℃で、カリウム−tert−ブチラート258mg(2.3mmol)を添加した。0℃で10分間撹拌した後に、2,6−ジフルオロ−N−(チオフェン−2−イル−メチル)ニコチンアミド381mg(1.5mmol)を添加し、引き続き50℃で16時間加熱した。その後、EEで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 7:3)により、2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド298mg(0.68mmol、45%)が得られた。MS:m/z 437.0[M+H]+。
2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−5−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミドの合成
5−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−ニコチン酸337mg(1.0mmol)のDMF(3ml)中の溶液に、0℃でHATU456mg(1.2mmol)及びDIPEA680μl(4.0mmol)を添加した。更に0℃で15分間撹拌した後に、チオフェン−2−イル−メチルアミン113mg(1.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。次いで、EEで希釈し、引き続き飽和クエン酸水溶液、飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のSC(ヘキサン/EE 7:3)により、2−[2−(ベンゼンスルホニル)−エチルチオ]−5−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド418mg(0.97mmol、97%)が得られた。MS:m/z 433.1[M+H]+。
実施例60〜88及び94〜150の合成を、実施例56〜59、100、106、112、141、143及び149に記載の方法により行った。どの実施例がどの方法により製造されたかを、次の表T4及びT5にまとめた。
N−(イソブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチンアミドの合成
2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチン酸323mg(1.00mmol)のDCM(16ml)中の溶液に、CDI171mg(1.05mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、イソブチルアミン99μl(1.00mmol)を添加し、室温でさらに5日間撹拌した。次いで、この反応溶液を、それぞれ4M塩化アンモニウム水溶液及び1M炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ2回洗浄した。この有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル(30ml)に収容し、0.4M塩酸(5ml)で洗浄した。新たに有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、N−(イソブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド160mg(0.42mmol、42%)が得られた。MS:m/z 379.1[M+H]+。
「膜電位感受性色素(voltage sensitive dyes)」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトKCNQ2/3−チャンネルを発現するCHO−K1−細胞を、細胞培養フラスコ(例えば80cm2のTCフラスコ、Nunc)中で、10%FCS(PAN Biotech, 例えば3302-P270521)を含むDMEM−ハイ−グルコース(Sigma Aldrich, D7777)又は別のMEMアルファ媒体(MEM Alpha Medium)(1×、液状、Invitrogen、#22571)、10%牛胎児血清(FCS)(Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化)及び必要な選択抗生物質と共に、37℃、5%CO2及び95%空気湿度で接着性に培養した。
前記物質のKCNQ2/3アゴニスト作用を電気生理学的に測定するために、安定にトランスフェクションされたhKCNQ2/3CHO−K1セルラインに関して電圧固定(voltage-clamp)法においてパッチクランプ(patch-clamp)測定(Hamill et al.著, 1981)を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−60mVの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍(Spannungssprunge)を+20mVの電位にまで適用し(インクリメント:20mV、時間:1秒)、KCNQ2/3タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−40mVの電位で行った。各細胞に関して、まず、−40mVでレチガビン(10μM)により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後(時間80s)に、前記試験物質(10μM)を適用した。前記試験物質により誘導された電流増加を、レチガビン効果に標準化し、相対的有効性とした(下記参照)。
電圧固定測定法は選ばれた化合物についてだけ実施した。
化合物の抗侵害受容効果の測定のためのこの試験は、ホルマリンテストにおいてオスのラット(Sprague-Dawley、150〜170g)に実施した。ホルマリン試験において、第1(早期)相(ホルマリン注射後の0〜15分)及び第2(後期)相(ホルマリン注射後の15〜60分)を区別する(D. Dubuisson, S.G. Dennis著, Pain 4, 161 - 174 (1977))。この早期相は、ホルマリン注射に関する直接的な反応としての急性痛のモデルを表し、一方で後期相は持続する(慢性)痛に対するモデルと見なす(T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack著, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993)。
PR=[(T0x0)+(T1x1)+(T2x2)+(T3x3)]/180
前記式中、T0、T1、T2及びT3は、それぞれ動物が挙動様式0、1、2又は3を示す時間(秒で表す)に相当する。物質グループ及び付形剤グループは、それぞれn=10匹の動物を有する。PR計算に基づいて、物質の作用を対照と比較した変化率(パーセント)として算出した。
aq. 水性
ブライン 飽和NaCl水溶液
CDI 1,1′−カルボニルジイミダゾール
d 日
DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド’
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)−ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチル−カルボジイミド
EE 酢酸エチル
ges. 飽和
h 時間
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HMPT ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
M モル
m/z 電荷に対する質量の割合
MeOH メタノール
min 分
MS マススペクトル分析
RT 室温 23±7℃
SC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
vv 容量割合
Claims (14)
- 一般式I
n=0、1又は2、
p=0又は1、
q=0又は1
R1は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R2は、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R3は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル又はC3〜C10−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、
R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、O−C1〜C6−アルキル、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C6−アルキルを表し、
ただし、R3が3−トリフルオロメチルフェニル又は4−トリフルオロメチル−2−ピリジルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nが0を表す場合、R1は2−ピリジル又は2−チエニルを表さず、
及び
R3がフェニル又はメチルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nは0を表す場合、R1は2−チエニルを表さない、
但し、上記アルキルは直鎖状または分枝状であってよい非環式飽和炭化水素基であり、上記シクロアルキルは飽和または不飽和(しかし芳香族でない)の、架橋されているかまたは架橋されていなくてもよい環状炭化水素基を示す。]
の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基又はその生理学的に許容される酸の塩。 - 「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、1個の水素基のF、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、C1〜C6−アルキル、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C1〜C6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜C6−アルキル、フェニル、フェノキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はベンジルによる置換を表し、
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記アリール又はヘテロアリールの1個又は数個の水素原子が、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル−OH、C(=O)C1〜C6−アルキル、C(=O)NHC1〜C6−アルキル;o−ピリジル;C(=O)−アリール;C(=O)−N−モルホリン;C(=O)−ピペリジン;(C=O)−ピロリジン;(C=O)−ピペラジン;NHSO2C1〜C6−アルキル、NHCOC1〜C6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜C6−アルキル、OCF3、SCF3、CF3、
但し、前記の「フェニル」、「フェニルオキシ」、「ベンジル」、「ベンジルオキシ」又は「アルキルアリール」はそれぞれF、Cl、OCH 3 、CF 3 、OCF 3 、SCF 3 及びCH 3 により置換されていてよい、
請求項1記載の置換されたニコチンアミド誘導体。 - p及びqは1を表す、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- R1は、tert−ブチル;フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はシクロヘキシル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表す、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- R1は、シクロヘキシル、又はフェニル(これらは非置換であるか又はF、CH3、Cl、Br、CF3、OCH3、SCF3又はOCF3によりモノ又はポリ置換されている);ピリジル、チエニル又はフリル(これらは非置換であるか又はCH3によりモノ又はポリ置換されている)を表す、請求項4記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- R2は、CH3又はHを表し、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H又はCH3を表す、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- nは、0又は1を表す、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- R3は、フェニル(これは非置換であるか又はCF3又はCH3で置換されている)を表す、請求項1又は2記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
- 次のグループ:
1 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ニコチンアミド
2 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ニコチンアミド
3 N−(3−フルオロフェネチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
4 N−メチル−N−(3−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
5 N−(4−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
6 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
7 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ニコチンアミド
8 N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
9 N−メチル−N−フェネチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
10 N−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
11 N−(2−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
12 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
13 N−(3−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
14 N−(2−メトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
15 N−(3−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
16 N−(フラン−2−イルメチル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
17 N−(4−メトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
18 N−(2−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
19 N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
20 N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
21 N−(2−メトキシフェネチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
22 N−(2,6−ジフルオロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
23 N−(2−メチルベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
24 N−(3,5−ジメトキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
25 N−(3−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
26 N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
29 N−(4−クロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
30 N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
31 N−(4−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
32 N−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
33 N−ベンジル−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
34 N−(ピリジン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
35 N−(ピリジン−4−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
36 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
37 N−(3−フルオロフェネチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
38 N−メチル−N−(3−メチルベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
39 N−(フラン−2−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
40 N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
41 N−(3.5−ジフルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
42 N−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
43 N−(2−フルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド 44 N−(3−メチルベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
45 N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
46 N−(3−ブロモベンジル)−N−メチル−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
47 N−(4−メトキシベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド 48 N−(2−クロロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
49 N−(4−フルオロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド 50 N−(3,5−ジメトキシベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
51 N−(3−クロロベンジル)−2−(2−トシルエチルチオ)ニコチンアミド
52 2−(2−トシルエチルチオ)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
54 N−ベンジル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド 55 N−ベンジル−N−メチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
56 N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)−エチルチオ)ニコチンアミド
57 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)ニコチンアミド
58 N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
59 2−(2−(シクロヘキシルチオ)エチルチオ)−N−(チオフェン−2−イルメチル)ニコチンアミド
60 N−(ネオペンチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
61 N−(5−メチルフラン−2−イル−メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
62 N−(フラン−2−イル−メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
63 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)ニコチンアミド
64 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(4−(トリフルオロメチルチオ)ベンジル)ニコチンアミド
65 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(3−トリルメチル)ニコチンアミド
66 (R)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
67 N−(1−(3,4−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
68 N−(1−チオフェン−2−イルエチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
69 N−(1−(3,5−ジメチルフェニル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
70 N−(シクロヘキシルメチル)−2−(2−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
71 (S)−N−(1−シクロヘキシル−エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
72 N−(1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
73 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)エチルチオ)ニコチンアミド
74 N−(シクロペンチルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
75 N−(シクロブチルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
76 N−((1,4−ジオキサン−2−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
77 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ベンジル)ニコチンアミド
78 N−(2−メチルブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
79 N−(2−エチルブチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
80 N−(シクロプロピルメチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
81 N−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
82 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(1−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)エチル)ニコチンアミド
83 N−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
84 N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
85 N−(4−フェノキシベンジル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
86 N−(((1R,2S,5R)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)メチル)−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
87 N−(チオフェン−2−イルメチル)−2−(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
88 2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ニコチンアミド
93 N−イソブチル−2−(2−(フェニルスルホニル)エチルチオ)ニコチンアミド
94 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−テトラヒドロピラニルメチル)−ニコチンアミド
95 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
96 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(4−メチル−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
97 N−(1−アダマンチルメチル)−2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−ニコチンアミド
98 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(3−モルホリノフェニル)メチル]−ニコチンアミド
99 2−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
100 2−[2−(4−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
101 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
102 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
103 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
104 2−[2−(m−トリルスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
105 2−[2−(m−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
106 2−[2−(3−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
107 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(3,3−ジメチルブチル)−ニコチンアミド
108 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−ベンゾチオフェニルメチル)−ニコチンアミド
109 2−[2−(フェニルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
110 2−[2−(ベンゼンスルフィニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
111 2−(2−シクロヘキシルスルホニルエチルチオ)−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
112 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミド
113 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルフィニルエチルチオ]−ニコチンアミド
114 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
115 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(5−クロロ−2−チエニル)メチル]−ニコチンアミド
116 2−[2−(2−フルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
117 2−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
118 2−[2−(3−メトキシフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
119 2−[2−(4−メトキシフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
120 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(4−テトラヒドロチオピラニルメチル)−ニコチンアミド
121 2−[2−(4−エチルフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
122 N−(2−チエニルメチル)−2−[2−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]エチルチオ]−ニコチンアミド
123 2−[2−(o−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
124 2−[2−[(3−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
125 2−[2−[(3,4−ジフルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
126 2−[2−[(2,4−ジフルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
127 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[2−(2−チエニル)エチル]−ニコチンアミド
128 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−フェンチル−ニコチンアミド
129 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(3−フェニルプロピル)−ニコチンアミド
130 2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
131 2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニルエチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
132 2−[2−[(2−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
133 2−[2−[(4−フルオロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
134 2−[2−[(4−クロロフェニル)チオ]エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
135 2−[2−(p−トリルチオ)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
136 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−イソペンチル−ニコチンアミド
137 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロプロピルエチル)−ニコチンアミド
138 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−シクロペンチルエチル)−ニコチンアミド
139 N−(3,3−ジメチルブチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
140 N−(シクロペンチルメチル)−2−[2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルエチルチオ]−ニコチンアミド
141 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
142 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
143 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−6−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
144 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(3−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
145 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(シクロヘプチルメチル)−ニコチンアミド
146 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(2−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
147 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]−ニコチンアミド
148 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−5−フルオロ−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
149 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−5−メチル−N−(2−チエニルメチル)−ニコチンアミド
150 2−[2−(ベンゼンスルホニル)エチルチオ]−N−(2−チエニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−ニコチンアミド
から選択される、請求項1記載の置換されたニコチンアミド誘導体。 - n=0、1又は2、
p=0又は1、
q=0又は1
R1は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル又はヘテロサイクリル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R2は、H、C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R3は、アリール又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C1〜C6−アルキル又はC3〜C10−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);
R4、R5、R6及びR7は、相互に無関係に、H;C1〜C6−アルキル(これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、
R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、O−C1〜C6−アルキル、CF3、OCF3、SCF3、C1〜C6−アルキルを表す、
ただし、R3が3−トリフルオロメチルフェニル又は4−トリフルオロメチル−2−ピリジルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nが0を表す場合、R1は2−ピリジル又は2−チエニルを表さず、
及び
R3がフェニル又はメチルを表し、R2、R4及びR5はHを表し、nは0を表す場合、R1は2−チエニルを表さない、
請求項1記載の一般式Iの少なくとも1種の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基又はその生理学的に許容される酸の塩、並びに、場合により1種以上の製剤学的に許容できる助剤を含有する医薬。 - 痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項1又は11記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
- 痛みが急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる、請求項12記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
- てんかん、偏頭痛、不安状態及び尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項1又は11記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
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