JP5256203B2 - Kcnq2/3k+チャンネルに対する親和性を有する置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物及びその医薬中での使用 - Google Patents
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Description
R1、R2及びR3は、相互に無関係に、水素、C1〜C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NH−アリール;NH−アルキルアリール;NH−ヘテロアリール;NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル−OH、C(=O)C1〜C6−アルキル、NHSO2C1〜C6−アルキル、NHCO−アリール;NHCOC1〜C6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜C6−アルキル、OCF3、SCF3、CF3、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はR1及びR2又はR2及びR3は1つの環を形成しかつ一緒になって
R4及びR5は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、C1〜C6−アルキル、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル−OH、O−ベンジル、C(=O)C1〜C6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜C6−アルキル又はベンジルを示し;
R4a、R5a及びR6aは、それぞれ無関係に、H又はC1〜C6−アルキルを示し;
R7は、(CH2)tC(=O)R8;(C=O)(CH2)mNR11R12;C(=O)(CH2)n(C=O)R8;(CH2)sNHC(=O)R8を示し、
nは1、2、3又は4を示し、
tは1、2、3又は4を示し、
sは1、2、3又は4を示し、
R8は、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる);NR9R10を示し;
又は、基R9及びR10は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を示し、
又は、基R11及びR12は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を示し、
[式中、
R1、R2及びR3は、相互に無関係に、水素、C1〜C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NH−アリール;NH−アルキルアリール;NH−ヘテロアリール;NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル−OH、C(=O)C1〜C6−アルキル、NHSO2C1〜C6−アルキル、NHCO−アリール;NHCOC1〜C6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜C6−アルキル、OCF3、SCF3、CF3、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はR1及びR2又はR2及びR3は1つの環を形成しかつ一緒になって
R4及びR5は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、C1〜C6−アルキル、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル−OH、O−ベンジル、C(=O)C1〜C6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜C6−アルキル又はベンジルを示し;
R4a、R5a及びR6aは、それぞれ無関係に、H又はC1〜C6−アルキルを示し;
R7は、(CH2)tC(=O)R8;(C=O)(CH2)mNR11R12;C(=O)(CH2)n(C=O)R8;(CH2)sNHC(=O)R8を示し、
その際、mは1、2又は3を示し、
nは1、2、3又は4を示し、
tは1、2、3又は4を示し、
sは1、2、3又は4を示し、
R8は、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる);NR9R10を示し;
又は、基R9及びR10は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を示し、
又は、基R11及びR12は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を示し、
その際、mは、1、2又は3を示し、及び
nは、1、2、3又は4を示す
式Iの置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物が有利である。
R10は、場合によりC1〜C3−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3〜C8−シクロアルキル(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる);C1〜C6−アルキル(これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である)を示すか、
その際、R14は、H;ベンジル又はフェニル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C(=O)R13を示す
一般式Iのテトラヒドロピロロピラジンも有利である。
R10は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル(これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている);ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル(これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている);シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル;プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
その際、R14は、H;ベンジル又はフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C(=O)CH3を示す、
一般式Iの置換されたテトラヒドロピロロピラジンが有利である。
及び
R11はC(=O)R20を示し、及びR12は、H;C1−C6−アルキル(分枝状又は非分枝状である);C3−C8−シクロアルキル、特にH;メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルを示し、
一般式Iの置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体も有利である。
a) 有機酸、例えば酢酸中の溶液を、室温で6〜48時間撹拌するか、
又は
b) アルコール、例えばエタノール又はメタノール中の溶液を、有機酸、例えば酢酸又はクエン酸の添加下で、0〜100℃、好ましくは20℃〜78℃の温度で2〜48時間撹拌するか、
又は
c) 有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン又はDCM中の溶液に、ベンゾトリアゾール及び酸、例えばp−トルエンスルホン酸を添加し、水分離器で還流させる。
ピロール(0.06mol)のアセトニトリル(33ml)中の溶液に、NaOH(9.4g、0.23mol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.8g;2.36mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。2−クロロエチルアミン塩酸塩(8.2g;0.07mol)を添加した後に、24時間還流下で加熱した。冷却後に、不溶性の無機残留物を濾別し、この溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物が得られ、この粗製生成物をさらに精製することなしに次の反応のために使用した。
2−(1H−ピロール−1−イル)エタンアミン(0.1mol)及び対応するアルデヒド(0.1mol)の酢酸(250ml)中の溶液を、室温で48時間撹拌した。反応が完了した後に、前記溶剤を回転蒸発器で除去し、この残留物を炭酸ナトリウム水溶液(10%)中に収容し、DCMで抽出した。引き続き、この有機相をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。
2−(1H−ピロール−1−イル)エタンアミン(0.05mol)及び対応するアルデヒド(0.05mol)のエタノール(25ml)中の溶液に酢酸(0.3ml)を添加し、10分間還流下で加熱した。引き続き、室温でさらに1時間後撹拌した。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、酢酸エチル中に収容した。この有機相を、NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4により乾燥し、濃縮した。
2(1H−ピロール−1−イル)エタンアミン(8.5g、77.2mmol)のDCM(250ml)中の溶液に、まずトリエチルアミン(19.5ml、140mmol)を添加し、0℃に冷却した。引き続き、対応する酸塩化物(84.9mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応バッチを減圧下で乾燥のために濃縮した。この残留物を、DCM(150ml)中に収容し、NaOH水溶液(1M、150ml)で洗浄し、乾燥のために濃縮した。この得られたアミドをシリカゲル(展開剤DCM/MeOH、95:5)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
塩化マロン酸モノエチルエステル又は塩化コハク酸モノエチルエステルのアシル化の粗製生成物(約10mmol)は、エタノール/水及びNaOH(12ml/3ml/1.2mol当量固体NaOH、前記エステルに対して)からなる混合物中に溶かし、窒素雰囲気下で室温で、前記反応が完了するまで撹拌した(DCコントロール)。前記エタノールを真空中で除去し、生じた油状物を水(約20ml)中に溶かし、酢酸エチルか又はジエチルエーテルで洗浄した。この塩基性の水相を回転蒸発器中で有機溶剤の残りを除去し、氷浴中で10℃未満にまで冷却した後に3%の水性HClで酸性化し(約pH4〜6、それぞれ計算されたlogD値に応じて)及びDCM(2×25ml)で抽出した。MgSO4で乾燥した後に、溶剤を減圧下で除去した。
マロン酸誘導体又はコハク酸誘導体のアミド化
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器(6×8マトリックス)中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液(250μmol、DCE中で0.1〜0.2M、1.25〜2.5ml)を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥されたこの対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、1.05mol当量の1,1’−カルボニル−ジイミダゾールとDCE中で混合し、引き続き水不含で室温で1.5時間放置した。引き続き、この溶液を0.1〜0.2モルの溶液が生じるまで希釈した。
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器(6×8マトリックス)中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液(250μmol、DCE中で0.1〜0.2M、1.25〜2.5ml)を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にTEAの溶液(500μmol、DCE中で1M、0.5ml)及び引き続き対応するカルボン酸塩化物の溶液(275μmol、DCE中で0.5M、0.55ml)を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した(DCコントロール)。
加熱及び撹拌のための手段を備えた反応器(6×8マトリックス)中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するモノアルキル化されたアミンの溶液(250μmol、DCE中で0.1〜0.2M、1.25〜2.5ml)を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入し、引き続き、最初にTEAの溶液(500μmol、DCE中で1M、0.5ml)及び引き続き対応するスルホン酸塩化物の溶液(275μmol、DCE中で0.5M、0.55ml)を添加し、閉鎖し、室温で完全に反応するまで撹拌した(DCコントロール)。
N−アルキル化された1−アリールテトラヒドロピロロピラジンのアミド化
加熱及び撹拌する手段を備えた反応器(6×8マトリックス)中で、Cavro RSP 9000ロボットシステムを用いて、まず対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体の溶液(250μmol、DCE中で0.1〜0.2M、1.25〜2.5ml)を円錐状のねじ式ふたを備えたガラス管中に装入した。この溶液は、真空乾燥庫中で乾燥された対応するマロン酸誘導体又はコハク酸誘導体を、1.05mol当量の1,1−カルボニル−ジイミダゾールとDCE中で混合し、引き続き水不含で室温で1.5時間放置した。引き続き、この溶液を0.1〜0.2モルの溶液が生じるまで希釈した。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.69 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 5 H) 4.35 (m, 2 H) 4.51 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 5.90 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 8.31, 1.51 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 8.62 (t, J = 6.04 Hz, 1 H)
次の実施例を、上記の手法により合成し、HPLCにより精製した。分析をHPLC−MSで行った。全ての場合において、この質量をESI−MSにより検出し、純度は85%を上回っていた。
4−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン酸(S1)の合成
無水コハク酸7.54g(75.4mmol)のエーテル(89ml)中の懸濁液に、(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルアミン15.0g(85.6mmol)のエーテル(18ml)中の溶液を30分間にわたり滴加し、引き続き室温で72時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、これをエーテルで後洗浄した。残留物を乾燥し、引き続きエーテルから晶析させた。前記の晶析生成物のSC(EE/MeOH 2:1)により、4−オキソ−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン酸(S1)13.2g(47.9mmol、64%)が得られた。
無水コハク酸2.33g(23.3mmol)のエーテル(28ml)中の懸濁液に、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミン5.0g(26.5mmol)のエーテル(6ml)中の溶液を30分間にわたり滴下した。引き続き、室温で72時間撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で40℃で1時間乾燥させた。この残留物のSC(EE/MeOH 1:4)により、4−オキソ−4−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ブタン酸3.68g(12.7mmol、55%)が得られた(S2)。
a) (E)−2−(3−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)酢酸メチルエステルの合成
2’−フルオロケイ皮酸(3.3g、20.0mmol)のDCE(60ml)中の溶液に、CDI(3.9g、24.0mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。引き続き、グリシンメチルエステル塩酸塩(2.76g、22.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(4.37ml、25.0mmol)を添加し、室温でさらに5時間撹拌した。次いで、DCM(20ml)で希釈し、水で洗浄した。前記有機相を、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたSC(DCE/エタノール 20:1)により、(E)−2−(3−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)酢酸メチルエステル2.4g(10.1mmol、51%)が得られた。
(E)−2−(3−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)酢酸−メチルエステル(2.34g、9.9mmol)のエタノール(50ml)中の溶液に、水酸化ナトリウム(400mg、10.0mmol)の水(2ml)中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で1h撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物を水に収容し、酢酸エチルで2回洗浄した。次いで、この水相を3%塩酸で注意深くpH4に調節し、これを酢酸エチルで抽出した。この有機相を真空中で濃縮し、残留物として、(E)−2−(3−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)酢酸(S7)1.22g(5.5mmol、55%)が得られた。
a) tert−ブチル2−オキソ−2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)エチルカルバマートの合成
Boc−グリシン(1.2g、6.7mmol)のDCE(20ml)中の溶液に、DCI(1.1g、7.0mmol)を添加し、室温で100分間撹拌した。引き続き、1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(A2)(1.3g、6.7mmol)を添加し、室温でさらに2時間撹拌した。その後で50℃で2時間加熱した。引き続き、Boc−グリシンイミダゾリド(450mg、2mmol)を添加し、これを2時間還流下で加熱した。室温に冷却した後に、連続して5%炭酸ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。前記残留物を用いるSC(DCE)により、tert−ブチル2−オキソ−2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)エチルカルバマート1.4g(4.1mmol、61%)が得られた。
tert−ブチル2−オキソ−2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)エチルカルバマート(1.6g、4.6mmol)のDCM(20ml)の溶液にTFA(20ml)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、冷却(氷浴)しながら水で希釈し、20%炭酸カリウム水溶液でpH10に調節した。この水相を塩化ナトリウムで飽和し、引き続きクロロホルムで抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。SC(DCE/EtOH/濃水性NH3 5:1:0.06)により、2−アミノ−1−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)エタノン(A23)298mg(1.2mmol、26%)が得られた。
方法A
対応するブタン酸誘導体(S1又はS2)(1.0mmol)のTHF(8ml)中の溶液に、対応するテトラヒドロピロロピラジン(1.1mmol)、NEt3(263μl、1.9mmol)及びHATU(380mg、1.0mmol)を添加した。この反応溶液を室温で2日間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。SC(EE/DCM 1:9→1:1)により粗製生成物を精製した。
対応する酸(1.68mmol)のDCM(27ml)中の溶液にCDI(286mg、1.76mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、対応するアミン(1.68mmol)を添加し、室温でさらに16時間撹拌した。その後で、4N塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、DCMでさらに2回抽出した。この有機相を合わせ、1M炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をSC(酢酸エチル)で精製した。
対応するアミン構成成分(0.7mmol)のDCM(20ml)中の溶液に、対応する酸(1.05mmol及びPS−ジイミド(1.18g、約1.4mmol)を添加した。引き続き、室温で2時間振盪させた。その後で前記樹脂を濾別し、DCM及びMeOHで数回後洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。この残留物を用いたSC(DCE/エタノール 20:1)により、対応する生成物が得られた。
実施例化合物76〜82の合成
無水コハク酸(176mg、1.76mmol)のMeCN(28ml)中の懸濁液に、1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(A2)(396mg、2.0mmol)及びNEt3(277μl、2.0mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。引き続き、EE(30ml)で希釈し、2N塩酸(2×5ml)で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この得られた残留物をEE(50ml)中に収容し、新たに2N塩酸(20ml)で、引き続き飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×30ml)で洗浄した。再びこの有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を用いたSC(EE/MeOH 3:1)により、4−オキソ−4−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ブタン酸(S3)230mg(0.77mmol、44%)が得られた。
無水コハク酸(558mg、5.6mmol)のTHF(10ml)中の懸濁液に、1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(A21)(190mg、1.4mmol)のTHF(10ml)中の溶液を30分間にわたり滴加した。引き続き室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。この残留物をクロロホルムで収容し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。その際、4−(1−メチル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−4−オキソブタン酸(S4)257mg(0.92mmol、54%)が得られた。
1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(A2)(1.5g、7.6mmol)及びNEt3(1.27ml、9.1mmol)のDCM(35ml)中の溶液に、強力に撹拌及び冷却(氷浴)しながら、メチル−マロニル−クロリド(852μl、7.9mmol)のDCM(5ml)中の溶液を滴加した。引き続き、室温で60分間後撹拌した。次いで、水及びブラインで洗浄し、この有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。SC(クロロホルム/酢酸エチル 10:1)により、3−オキソ−3−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)プロパン酸メチルエステル1.26g(4.2mmol、55%)が得られた。
3−オキソ−3−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)プロパン酸メチルエステル(41.26g、55%)のエタノール(20ml)中の溶液に、水酸化カリウム(260mg、4.6mmol)の水(10ml)中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で3時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
対応する酸S3、S4又はS5(1.68mmol)のDCM(27ml)中の溶液にCDI(286mg、1.76mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、対応するアミン(1.68mmol)を添加し、室温でさらに16時間撹拌した。その後で、4N塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、DCMでさらに2回抽出した。この有機相を合わせ、1M炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をSC(酢酸エチル)で精製した。
a) 2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)酢酸メチルエステルの合成
1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(1.0g、5.0mmol)、2−ブロモ酢酸エチルエステル(587μl、5.3mmol)及び炭酸カリウム(1.74g、12.6mmol)のアセトニトリル(20ml)中の混合物を、2時間還流しながら加熱した。その後で、水(10ml)及びEE(20ml)を添加し、15分間撹拌し、前記相を分離した。前記有機相を、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物として2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)酢酸メチルエステル1.38gが得られ、これはさらに精製することなしに次の工程に使用した。
2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)酢酸メチルエステル(粗製生成物1.38g、約5.04mmol)のエタノール(20ml)の溶液に、水酸化カリウム(300mg、5.3mmol)の水(10ml)中の溶液を添加した。この反応溶液を室温で3時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。
前記酸S6(1.68mmol)のDCM(27ml)中の溶液にCDI(286mg、1.76mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。引き続き、対応するアミン(1.68mmol)を添加し、室温でさらに16時間撹拌した。その後で、4N塩化アンモニウム水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、DCMでさらに2回抽出した。この有機相を合わせ、1M炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をSC(酢酸エチル)で精製した。
「膜電位感受性色素(voltage sensitive dyes)」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトKCNQ2/3チャンネルを発現するCHO−K1−細胞を、細胞培養フラスコ(例えば80cm2のTCフラスコ、Nunc)中で、MEMアルファ媒体(MEM Alpha Medium)(1×、液状、Invitrogen、#22571)、10%牛胎児血清(FCS)(Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化)及び必要な選択抗生物質と共に、37℃、5%CO2及び95%空気湿度で接着性に培養した。
表1:BMG AG%@10μmol/EC50値
前記物質のKCNQ2/3アゴニスト作用を電気生理学的に測定するために、安定にトランスフェクションされたhKCNQ2/3CHO−K1セルラインに関して電圧固定(voltage-clamp)法においてパッチクランプ(patch-clamp)測定(Hamill et al.著, 1981)を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−60mVの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍(Spannungssprunge)を+20mVの電位にまで適用し(インクリメント:20mV、時間:1秒)、KCNQ2/3タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−40mVの電位で行った。各細胞に関して、まず、−40mVでレチガビン(10μM)により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後(時間80s)に、前記試験物質を適用した。
例示的に、次の化合物を調査した:
表2:MAN rel. Eff. @10 μmol
神経障害痛における有効性に関するこの調査は、ベネットモデル(chronic constriction injury; Bennett及びXie, 1988, Pain 33: 87-107)で試験した。
チュングモデル(Chung-Modell):脊椎神経結紮によるモノ神経障害痛
動物:市場の飼育業者(Janvier, Genest St. Isle, フランス国)からのオスのスプラーグドリーラット(Sprague Dawley Ratten)(140〜160g)を12:12時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、1週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に4〜5週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも1週間の休止期間を設けた。
例示的に、実施例2の化合物の活性をチュングモデル(Chung-Modell)で試験した(i.v.適用)。2.8mg/kgのED50が測定された。
aq. 水性
ブライン NaCl飽和水溶液
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 日
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIC 塩化ジイソプロピルアミノエチル塩酸塩
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EE 酢酸エチルエステル
エーテル ジエチルエーテル
ges. 飽和
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
HBTU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート’
Lsg 溶液
m/z 質量/電荷比
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NEt3 トリエチルアミン
PS−ジイミド 次の構造を有するポリマー結合したカルボジイミド:
粒子サイズ75〜150μm
RT 室温 23±7℃
SC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Claims (16)
- そのラセミ体;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、その個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、あるいはその塩基及び/又は生理学的に許容される酸の塩の形にある、
一般式I
R1、R2及びR3は、相互に無関係に、水素、C1〜C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NH−アリール;NH−アルキルアリール;NH−ヘテロアリール;NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル、O−C1〜C6−アルキル−OH、C(=O)C1〜C6−アルキル、NHSO2C1〜C6−アルキル、NHCO−アリール;NHCOC1〜C6−アルキル、CO2H、CH2SO2−フェニル、CO2−C1〜C6−アルキル、OCF3、CF3、ベンジルオキシ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルを示すか、又はR1及びR2又はR2及びR3は1つの環を形成しかつ一緒になって
R4及びR5は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−C1〜C6−アルキル、NH−C1〜C6−アルキル−OH、C1〜C6−アルキル、N(C1〜C6−アルキル)2、N(C1〜C6−アルキル−OH)2、NO2、SH、S−C1〜C6−アルキル、S−ベンジル、O−C1〜C6−アルキル、OH、O−C1〜C6−アルキル−OH、O−ベンジル、C(=O)C1〜C6−アルキル、CO2H、CO2−C1〜C6−アルキル又はベンジルを表し;
R6は、C1〜C6−アルキル(分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキル鎖を介して結合されたアリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を示し;
R4a、R5a及びR6aは、それぞれ無関係に、H又はC1〜C6−アルキルを表し;
R7は、CH 2 C(=O)R 8 ;(C=O)(CH 2 ) m NR 11 R 12 又はC(=O)(CH 2 ) n (C=O)R 8 を示し、
その際、mは、1、2又は3を示し、及び
nは、1、2、3又は4を示す、
R8は、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(それぞれ非置換であるか又はモノ又はジ置換されている);ヘテロサイクリック又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができ);NR9R10を表し;
R9及びR10は、相互に無関係に、H;C1−C6−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);ヘテロシクリル又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C(=O)R20;SO2R13又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる)を示し;
又は、基R9及びR10は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R11及びR12は、相互に無関係に、H;C1−C6−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);ヘテロシクリル又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C(=O)R20;SO2R13又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる)を示し;
又は、基R11及びR12は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R14は、H;C1〜C6−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C(=O)R13;又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を示し;
R13は、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる)を示し;
R20は、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);NR21R22;又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる)を示し;
R21及びR22は、相互に無関係に、C1−C6−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝状又は非分枝状の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1−C5−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール又はC3−C8−シクロアルキル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)、(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝であることができる)を示すか、
あるいは
R 7 は、(C=O)CH 2 NR 11 R 12 、(C=O)CH 2 CH 2 NR 11 R 12 又は(C=O)CH 2 CH 2 CH 2 NR 11 R 12 を示し、
及び
R 11 はC(=O)R 20 を示し、及びR 12 は、H;C 1 −C 6 −アルキル(分枝状又は非分枝状である);C 3 −C 8 −シクロアルキル、特にH;メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルを示し、
その際、R 20 は、NR 21 R 22 ;フェニル、フリル、ベンジル、フェネチル、フェネテニル、プロピルフェニル又はシクロプロピル(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);メチル、エチル、プロピル又はブチルを示し、
その際、
R 21 及びR 22 は好ましくは、相互に無関係に、H又はC 1 −C 6 −アルキルを示す、
さらに、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」とは、1個又は数個の水素原子がF、Cl、Br、I、−CN、NH 2 、NH−C 1 −C 6 −アルキル、NH−C 1 −C 6 −アルキル−OH、C 1 −C 6 −アルキル、N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、N(C 1 −C 6 −アルキル−OH) 2 、NO 2 、SH、S−C 1 −C 6 −アルキル、S−ベンジル、O−C 1 −C 6 −アルキル、OH、O−C 1 −C 6 −アルキル−OH、=O、O−ベンジル、C(=O)C 1 −C 6 −アルキル、CO 2 H、CO 2 −C 1 −C 6 −アルキル、フェニル又はベンジルによってモノ又はポリ置換されていることを意味し、
「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の1個又は数個の水素原子が、F、Cl、Br、I、CN、NH 2 、NH−C 1 −C 6 −アルキル、NH−C 1 −C 6 −アルキル−OH、N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、N(C 1 −C 6 −アルキル−OH) 2 、NO 2 、SH、S−C 1 −C 6 −アルキル、OH、O−C 1 −C 6 −アルキル、O−C 1 −C 6 −アルキル−OH、C(=O)−アリール;C(=O)C 1 −C 6 −アルキル、C(=O)NHC 1 −C 6 −アルキル;C(=O)−N−モルホリン;C(=O)−ピペリジン;(C=O)−ピロリジン;(C=O)−ピペラジン;NHSO 2 C 1 −C 6 −アルキル、NHCOC 1 −C 6 −アルキル、CO 2 H、CH 2 SO 2 −フェニル、CO 2 −C 1 −C 6 −アルキル、OCF 3 、CF 3 、
で表わされる置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物。 - R1、R2及びR3は、相互に無関係に、水素又はC1〜C6−アルキル(分枝状又は非分枝状である)を示し、特にHを示す、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
- R4及びR5は、相互に無関係に、水素又はC1〜C6−アルキルを示し、特にHを示す、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
- R7は、CH2CH2C(=O)R8、CH2CH2CH2C(=O)R8又はCH2CH2CH2CH2C(=O)R8を示し、特にCH2CH2CH2C(=O)R8を示す、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
- R7は、C(=O)CH2CH2(C=O)R8を示す、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。
- R8はNR9R10を示し、R9はHを示し、
R10は、場合によりC1〜C3−アルキル鎖を介して結合しているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はC3〜C8−シクロアルキル(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)(その際、前記アルキル鎖はそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝であることができる);C1〜C6−アルキル(これは飽和、非置換、分枝状又は非分枝状である)を示すか、
又は前記基R9及びR10は、一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2、CH2CH2CH2CH2又はCH2CH2CH2CH2CH2を示し、
その際、R14は、H;ベンジル又はフェニル(それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C(=O)R13を示す、
請求項1、5又は6のいずれか1つに記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。 - R8は、NR9R10を示し、R9はHを示し、かつ
R10は、フェニル、ベンジル、フェネチル、メチルチエニル、メチルフリル、メチルピリジル、エチルチエニル、エチルフリル又はエチルピリジル(これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている);ピペリジル、ピロリジニル、メチルピペリジル、メチルピロリジニル、エチルピペリジル又はエチルピロリジニル(これらはそれぞれモノ又はポリ置換されている);シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル;プロピル、ブチル又はペンチルを示すか、又は
基R9及びR10は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR14CH2CH2、CH2CH2CH2CH2又はCH2CH2CH2CH2CH2を示し、
その際、R14は、H;ベンジル又はフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C(=O)CH3を示す、
請求項7記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン。 - R7は、(C=O)CH2NR11R12、(C=O)CH2CH2NR11R12又は(C=O)CH2CH2CH2NR11R12を示し、
及び
R11はC(=O)R20を示し、及びR12は、H;メチル、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルを示し、
その際、R20は、NR 21 R 22 ;フェニル、ベンジル、フェネチル又はプロピルフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又はCF 3 、又はCH 3 でモノ又はポリ置換された);シクロプロピル(非置換であるか又はフェニルによって置換されている);又はフリルを示し、
その際、
R21及びR22は相互に無関係に、H、CH 3 、tert−ブチル又はイソプロピルを示す、
請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン−誘導体。 - 請求項1記載の少なくとも1種の置換されたテトラヒドロピロロピラジン誘導体を、場合によりラセミ体;エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー;塩基及び/又は生理学的に許容される酸の塩の形態で含有し、並びに場合により適当な添加剤及び/又は助剤及び/又は場合により他の作用物質を含有する、医薬。
- 痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の使用。
- てんかん、偏頭痛、不安状態及び尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項1記載の置換されたテトラヒドロピロロピラジン化合物の使用。
- 請求項1記載の一般式Ia(式中、R7はC(=O)(CH2)n(C=O)R8を示す)のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法において、
a) 前記の対応するテトラヒドロピロロピラジンを、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピリジンの添加下で、有機溶剤、例えばDCE又はDCM中で、一般式HOOC(CH2)n(C=O)OC1〜C6−アルキル(前記式中、C1〜C6−アルキルは好ましくはエチル、メチル又はtert−ブチルを示す)の酸と、30〜100℃、好ましくは30〜83℃の温度で、場合により塩基、例えばナトリウムメタノラート、TEA、DIEA又はN−メチルモルホリンの使用下で、及び場合によりカップリング試薬、例えばEDCl、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、DMF又はDCM中で、1時間〜3日間で反応させる、
b) 保護基のC1〜C6−アルキルを、酸、例えばHCl、トリフルオロ酢酸又はp−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DCM又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、DCM、THF、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、ー10〜120℃の温度で脱離させるか、
又は
脱保護された前記のテトラヒドロピロロピラジン−酸は、工程a及びbを省略して、対応する無水物を、溶剤、例えばDCM、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、THF、DMF、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、プロパノール又はi−プロパノール中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NaHの添加により、場合により18−クラウン−6、NaOH、KOH、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は炭酸カリウムの添加下で、又は酸、例えば硫酸の添加下で、場合によりカップリング試薬、例えばDMAP、DCC又はDICの使用下で反応させることによって得られ、
c) 前記テトラヒドロピロロピラジンを、塩基、例えばナトリウムメタノラート、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、及び場合によりカップリング試薬、例えばEDCI又はCDI、DCC、HBTU、DMAP又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニル並びに場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラートの添加下で、対応するアミンNHR9R10と、有機溶剤、例えばDMF、DCM又はTHF中で、0〜100℃、好ましくは20℃〜69℃で反応させる、
請求項1記載の一般式Ia(式中、R7はC(=O)(CH2)n(C=O)R8を示す)のテトラヒドロピロロピラジン−誘導体の製造方法。 - R7は(C=O)(CH2)mNR11R12を示す、請求項1記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
R7は(C=O)(CH2)mNR11R12を示す、請求項1記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。 - R7はC(=O)CH2NR11C(=O)R20を示す、請求項1記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造において、
又は
前記グリシン−アルキルエステルを一般式R20(CO)Cl又はR20(CO)Brの対応する酸塩化物又は酸臭化物と、適当な溶剤、例えばDCM、ベンゼン、トルエン、THF、DMF、アセトニトリル、ピリジン、ジオキサン、水又は1−メチル−ピロリジン−2−オン又は前記溶剤の混合物中で、塩基、例えばピリジン、DIEA、TEA、N−メチルモルホリン又は炭酸水素ナトリウムの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばDCCの添加下で反応させ、
前記の方法のひとつにより製造されたアルキルエステルを、酸、例えばHCl、トリフルオロ酢酸又はp−トルエンスルホン酸を用いて、場合により適当な有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DCM又はトルエン中で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを用いて、有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、DCM、THF、ジエチルエーテル又は混合物としてのこれらの溶剤中で、−10〜120℃の温度で脱離させ、
ついで
この生じたグリシン誘導体を、対応するテトラヒドロピロロピラジンと、塩基、例えばナトリウムメタノラート、TEA、DIEA又はN−メチルモルホリンの使用下で、場合によりカップリング試薬、例えばEDCl、HOBt、DCC、CDI、HBTU、DMAP又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルの使用下で、溶剤、例えばメタノール、DMF又はDCM中で、1時間〜3日の反応時間内でカップリングさせる、
R7はC(=O)CH2NR11C(=O)R20を示す、請求項1記載のテトラヒドロピロロピラジンの製造方法。
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