WO2008046581A2 - Substituierte tetrahydropyrrolopyrazin-verbindungen als inhibitoren der monoaminwiederaufnahme und deren verwendung in arzeimitteln - Google Patents

Substituierte tetrahydropyrrolopyrazin-verbindungen als inhibitoren der monoaminwiederaufnahme und deren verwendung in arzeimitteln Download PDF

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dihydropyrrolo
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Thomas Christoph
Stefan OBERBÖRSCH
Klaus Schiene
Gregor Bahrenberg
Robert Frank
Sven KÜHNERT
Wolfgang Schröder
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to substituted Tetrahydropyrrolopyrazin- compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • Pain therapies The urgent need for a patient - oriented and goal - oriented treatment of chronic and non - chronic pain, including the successful and satisfactory treatment of pain
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRIs mixed serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
  • monoamine oxidase inhibitors and Modulators of various serotonin and
  • Noradrenaline receptor subtype broadly recognized (Berman et al., Biol Psychiatry, 2002 Mar 15; 51 (6): 469-73).
  • antidepressants are important adjuvants in pain management, especially in chronic pain.
  • a self-contained analgesic effect is also induced by monoamine reuptake inhibitors by activating the descending inhibition of spinal nociceptive signals.
  • good results in the treatment of urinary incontinence by the use of monoamine reuptake inhibitors are described (Sorbera et al., Drugs of the future, 2000, VoI 25, pages 907-916).
  • Monoamine reuptake inhibitors are also used to treat anxiety, fibromyalgia, eating disorders, Bulimia, hyperactivity disorder (ADHD), drug addiction, addiction and withdrawal, trichotillomania, skin conditions such as postherpetic neuralgia and pruritus, memory disorders, cognitive disorders, and Alzheimer's disease.
  • ADHD hyperactivity disorder
  • drug addiction addiction and withdrawal
  • trichotillomania skin conditions such as postherpetic neuralgia and pruritus, memory disorders, cognitive disorders, and Alzheimer's disease.
  • the object underlying the invention is the provision of new potent Monoaminwiederinghemmem with therapeutically relevant components of action in depression, anxiety and pain.
  • the effects should be based, at least in part, on a reuptake inhibition of serotonin (5-HT), norepinephrine (NA), or a combination of these mechanisms.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds of the general formula I given below are suitable for the treatment of pain and also have a good inhibition of noradrenaline and / or serotonin reuptake and are therefore suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least be partially mediated via noradrenaline and / or serotonin reuptake.
  • An object of the present invention are therefore substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds of general formula I,
  • R 1, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, Ci -6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; F, Cl, Br 1 I, CN, NH 2, NH-d -6 alkyl, NH-Ci-6-alkyl-OH, N (C 1-6 alkyl) 2, N (C 1.
  • R 6 is C- ⁇ - 6 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply substituted in; or via a C -3 alkyl chain linked aryl or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted group;
  • R 4a, R 5a and R 6a are independently H or Ci -6 alkyl
  • R 13 Ci 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a C-5-alkyl chain aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 cycloalkyl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted, wherein the alkyl chain can be branched or unbranched, saturated or unsaturated group;
  • R 6 is CH 3
  • R 6 is phenyl and R 7 is C (O) R 13
  • R 13 is not 3-trifluoromethylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, furanyl, 4-nitrophenyl or 4-methylphenyl.
  • phenyl In the context of "phenyl”, “phenyloxy”, “benzyl”, “benzyloxy”, “alkylaryl”, the term includes the unsubstituted structure as well as those represented by F, Cl, OCH 3 , OCF 3 , SCF 3 and CF 3 and CH 3 substituted structure.
  • d- C3 alkyl includes within the meaning of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which have branched or straight chained and unsubstituted or mono- or polysubstituted can, with 1 to 3 C-atoms or 1 to 5 C-atoms or 1 to 6 C-atoms, ie d- 3- Alkanyle, C 2-3 alkenyls and C 2-3 alkenyls or Ci - 5 -Alkanyle, C2-s-alkenyls and C2-5 alkynyls or Ci -6 -Alkanyle, C 2-6 alkenyls, and C 2 - 6 alkynyls alkenyls have at least one C-C double bond and alkynyls at least one.
  • cycloalkyl or "C 3 _3 -cycloalkyl” means for the purposes of this
  • C 3 _s-cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • heterocyclyl includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls having three to eight ring members in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom S, N or O.
  • Heterocyclyl radicals from the group of tetrahydropyranyl, dioxanyl, are advantageous. Dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, including phenyls and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, the aryl substituents being the same or different and being in any desired and possible position of the aryl can.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members
  • Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur It is preferred that the heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl, pyrazolyl, imidazolyl
  • C- ⁇ - 3 alkyl bound aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl and "on C- ⁇ - 5 alkyl bound aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl” mean for the purposes of the present invention that C- ⁇ - 3 alkyl and aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical via a Ci-3-alkyl group or a Ci -5 alkyl group is bonded to the compound of general structure I.
  • the alkyl chain can in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. It is advantageous if the alkyl chain is unsubstituted. Particularly advantageous for the purposes of this invention is phenyl, benzyl and phenethyl.
  • alkyl In connection with “alkyl”, “heterocyclyl” and “cycloalkyl” is meant “substituted”, the term for the purposes of this invention, the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I 1 -CN 1 NH 2, NH-Ci -6 alkyl, NH-Ci-6-alkyl-OH, Ci -6 - alkyl, N (C 1 6 alkyl.) 2, N (C 1-6 alkyl-OH) 2) NO 2, SH, S- Ci -6 alkyl, S-benzyl, OC 1-6 alkyl, OH, O-Ci.
  • aryl and “heteroaryl” are understood as meaning “mono- or polysubstituted” the substitution of one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl , Br, I CN 1 1 NH 2, NH-de-alkyl, NH-C 1-6 alkyl-OH, N (Ci 6 alkyl.) 2, N (Ci -6 - alkyl-OH) 2l NO2, .
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ants.
  • citric acid acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1, 6- benzo [cf] isothiazol-3-one (saccharic acid) , Monomethylsebacin Textre, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid , Particularly preferred are citric acid and hydrochloric acid.
  • R 6 is C 1-6 -alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or substituted once or several times; or via a C -3 alkyl chain linked aryl or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted group;
  • R 4a , R 5a and R 6a are independently H or C 1-6 alkyl;
  • R 13 is Ci-e-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or linked via a Ci -5 alkyl aryl, heteroaryl or C3-8 cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain can be branched or unbranched, saturated or unsaturated group;
  • R 6 is CH 3
  • R 6 is phenyl and R 7 is C (O) R 13 , R 13 is not 3-trifluoromethylphenyl
  • aryl substituted and heteroaryl substituted for the one or more, for example two, three or four times, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-C 1-6 alkyl, NH- Ci -6 alkyl-OH, N (C 1- 6 alkyl) 2, N (Ci.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazines of the general formula I 1 wherein R 4 and R 5 independently of one another are H or C 6 alkyl, especially H,.
  • Phenethyl unsubstituted or substituted once or several times;
  • radicals R 4a , R 5a and R 6a are hydrogen.
  • R 13 is Cv ⁇ -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Phenyl or naphthyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Furanyl, thienyl or pyridyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; each unsubstituted or substituted, or a C- ⁇ - 5 alkyl chain linked phenyl, naphthyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, furany
  • R 13 Ci 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted with OCH 3 or OH; Phenyl or naphthyl,
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one substituted according to the invention
  • Tetrahydropyrrolopyrazine compound of general formula I wherein the radicals R 1 - R 7 have the meaning given above, and optionally one or more
  • medicaments according to the invention are suitable for influencing the serotonin and / or norepinephrine reuptake. This also applies to compounds whose structure is already known but whose suitability as a pharmaceutical is unknown.
  • the invention therefore also relates to medicaments comprising at least one compound of the general formula I
  • R 1, R 2 and R 3 independently represent hydrogen, C 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; F, Cl, Br, I, CN, NH 2, NH-d- ⁇ -alkyl, NH-Ci-6-alkyl-OH, N (Ci.
  • R 6 is d- 6 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or substituted once or several times; or a d -3 alkyl chain linked aryl or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted group;
  • R 4a, R 5a and R 6a independently represent H or C 6 alkyl
  • R 13 is C 1-6 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • phenyl In the context of "phenyl”, “phenyloxy”, “benzyl”, “benzyloxy”, “alkylaryl”, the term includes the unsubstituted structure as well as those represented by F 1 Cl, OCH 3 , OCF 3 , SCF 3 and CF 3 and CH 3 substituted structure.
  • the medicaments according to the invention are suitable for the treatment of disorders or diseases which are mediated at least in part by the serotonin or noradrenaline reuptake.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of pain, depression, anxiety, fibromyalgia, eating disorders, bulimia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), drug addiction, addiction and withdrawal, trichotillomania, skin diseases such as postherpetic
  • Neuralgia and pruritus, memory disorders, cognitive disorders and Alzheimer's disease preferably pain, especially chronic and / or neuropathic pain, depression and anxiety.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or diseases that mediates at least partially by the serotonin or norepinephrine reuptake become.
  • ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • Drug addiction Drug addiction, addiction and withdrawal, Trichotillomania
  • Skin disorders such as Postherpetic Neuralgia and Pruritus, Memory Disorders, Cognitive Disorders, and Alzheimer's Disease.
  • At least one substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular chronic and / or neuropathic pain, depression and anxiety.
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention, which are used in the reactions described above coming chemicals and reaction components are commercially available or can be prepared in each case by customary methods known in the art.
  • a solution of the optionally substituted 2- (1H-pyrrol-1-yl) ethanamine and the aldehyde of the general formula R 6 C ( O) H a) in an organic acid, for example acetic acid, 6 - 48 h at room temperature or b) in an alcohol, for example ethanol or methanol with the addition of an organic acid, for example acetic acid or citric acid at a temperature of 0-100 0 C, preferably 20 0 C to 78 ° C stirred for 2 - 48 h or c) in an organic Solvent, for example toluene, benzene or DCM, with benzotriazole and an acid, for example, p-toluenesulfonic acid and refluxed on a water.
  • an organic acid for example acetic acid, 6 - 48 h at room temperature or b
  • an alcohol for example ethanol or methanol
  • an organic acid for example acetic acid or citric acid at a temperature of 0-100
  • Solution for example, sodium carbonate solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution and extracted with an organic solvent, for example, DCM, chloroform, ethyl acetate or diethyl ether.
  • organic solvent for example, DCM, chloroform, ethyl acetate or diethyl ether.
  • the residue may be dissolved in an organic solvent, for example ethyl acetate, DCM,
  • Chloroform or diethyl ether are added.
  • the organic phase can be washed with aqueous basic solution, for example sodium carbonate solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • aqueous basic solution for example sodium carbonate solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • an acid with the addition of a base for example diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethylamine, and a coupling reagent, for example EDCI or CDI, and optionally hydroxybenzotriazole hydrate with the corresponding tetrahydropyrrolopyrazine in an organic solvent, for example DCM or THF, at 0-100 0 C, preferably 20 0 C to 69 ° C are reacted.
  • a base for example diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethy
  • a tetrahydropyrrolopyrazine may be reacted with an acid chloride at a temperature of 0-100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C with addition of a base, for example triethylamine, diisopropylethylamine or diisopropylamine, in an organic solvent, for example DCE or DCM.
  • a base for example triethylamine, diisopropylethylamine or diisopropylamine
  • an inorganic base for example sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate,
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide are made basic. Subsequently, the organic phase can be separated, washed with water and concentrated.
  • suitable scavanger resins may be used, or acidified after addition of a suitable solvent such as DCM, chloroform, ethyl acetate or diethyl ether.
  • reactions described above can furthermore in each case be carried out under customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure, temperature, protective gas atmosphere or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be used both in the form of their free bases, their free acids and in each case in Form of appropriate salts, in particular physiologically acceptable salts isolated.
  • the free bases of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be prepared, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, maleic, malic and succinic acids , Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, into the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts.
  • an inorganic or organic acid preferably hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, maleic, malic and succinic acids , Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid,
  • the free bases of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds of the present invention may also be reacted with the free acid or a salt of a sugar substitute, e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame, be converted into the corresponding physiologically acceptable salts.
  • a sugar substitute e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame
  • the free acids of the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be converted by reaction with a suitable base into the corresponding physiologically tolerated salts.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can also be obtained in the form of their solvates, preferably in the form of their hydrates, by customary methods known to the person skilled in the art.
  • Tetrahydropyrrolopyrazin- compounds according to the invention after their preparation in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various Enantiomeric and / or diastereomers are obtained, these can be separated by conventional methods known in the art and optionally isolated. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes.
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
  • the pharmaceutical composition according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which can preferably be selected from the group consisting of excipients, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, Flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds used in the medicament according to the invention can be present in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, as suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention also delayed.
  • compositions of the present invention are prepared by conventional means, devices, methods and methods known in the art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", by AR Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, especially in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the amount of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg of body weight of the patient of at least one such compound of the invention are administered.
  • radicals R 4a , R 5a and R 6a are each H.
  • the solution was prepared by first adding 3 mol eq. TEA were dissolved in DCE and then 1 mol eq. of the 1-aryl-tetrahydropyrrolo-pyrazine was added. Subsequently, the solution thus prepared was homogenized in an ultrasonic bath and diluted to the extent that the concentration of 1-aryl-tetrahydropyrrolopyrazins 0.1 - 0, 25 mol / l was.
  • the organic phase was washed with HCl solution (3% in water, 1 ml) and then with K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml).
  • the organic phase was diluted with ethanol (0.5 ml) and transferred to tared vials. The solvent was then stripped to constant weight in vacuo.
  • Example 72 eluent: ethyl acetate / cyclohexane, 1: 2
  • Example 74 eluent: ethyl acetate / cyclohexane, 1: 5

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen
Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den
Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Die Monoaminwiederaufnahmehemmer aus der Klasse der trizyklischen Antidepressiva (TCAs) werden seit den 60iger Jahren erfolgreich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Die Relevanz von Dysfunktionen der monoaminergen Systeme bei psychiatrischen Erkrankungen findet aufgrund der präklinisch und klinisch belegten antidepressiven Wirkungen von TCAs, selektiven Serotoninwieder- aufnahmehemmern (sog. SSRIs), selektiven Noradrenalinwiederaufnahmehemmern, gemischten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmern (sog. SNRIs), Monoaminoxidase-Hemmern sowie Modulatoren diverser Serotonin- und
Noradrenalinrezeptorsubtypeπ breite Anerkennung (Berman et al., Biol Psychiatry, 2002 Mar 15;51 (6):469-73). Darüber hinaus sind Antidepressiva wichtige Adjuvanten in der Schmerztherapie, insbesondere bei chronischen Schmerzen. Aber auch eine eigenständige analgetische Wirkung wird von Monoaminwiederaufnahmehemmern induziert, indem sie die absteigende Hemmung spinaler nocicpetiver Signale aktivieren. Auch sind gute Erfolge bei der Behandlung von Harninkontinenz durch Einsatz von Monoaminwiederaufnahmehemmern beschrieben (Sorbera et a L, Drugs of the future, 2000, VoI 25, Seite 907-916). Monoaminwiedeaufnahmehemmer sind außerdem zur Behandlung von Angstzuständen, Fibromyalgia, Essstörungen, Bulimie, Hyperaktivität (Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), Drogenabhängigkeit, -sucht und -entzug, Trichotillomanie, Hauterkrankungen wie Postherpetische Neuralgie und Pruritus, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen und Morbus Alzheimer geeignet.
Die therapeutische Verwendung der bisher zugelassenen Antidepressiva ist limitiert durch die häufig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen. Insbesondere sind hier Konstipation, Harnretention, Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, orthostatische Hypotension mit Tachykardie, Sedation, Serotoninsyndrom, sexuelle Dysfunktionen, Schwindel, kognitive Dysfunktionen und QT-Verlängerungen incl. Torsade de pointes zu nennen. Bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen sind ein später Wirkeintritt, eine hohe Rückfallrate sowie eine fehlende Wirkung bei 20-30 % der Patienten nachteilig.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist die Bereitstellung von neuen potenten Monoaminwiederaufnahmehemmem mit therapeutisch relevanten Wirkkomponenten bei Depressionen, Angstzuständen und Schmerzen. Die Wirkungen sollten zumindest teilweise auf einer Wiederaufnahmehemmung von Serotonin (5-HT), Noradrenalin (NA) oder aber einer Kombination dieser Mechanismen basieren.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I sich zur Behandlung von Schmerzen eignen und auch eine gute Hemmung der Noradrenalin- und/oder Serotonin-Wiederaufnahme aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise über die Noradrenalin- und/oder Serotonin-Wiederaufnahme vermittelt werden.
Aus der Literatur sowie aus Datenbanken sind bereits substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine bekannt. So werden in US 4,188,389 Tetrahydropyrrolopyrazine offenbart, die sich zur Behandlung von Depressionen eignen. WO 2003024967 offenbart Tetrahydropyrrolopyrazine, die einen (C=Z)-NH2- Substituenten an R3 tragen und geeignet sind zur Behandlung von Krebs. Weiterhin werden Tetrahydropyrrolopyrazine ohne Angaben von biologischer Aktivität in Datenbanken aufgeführt, beispielsweise bei CAS.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br1 I, CN, NH2, NH-d-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1.6-Alkyl-OH)2> NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam * / oder * / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, Ci-β-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH1 S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl. O-Ci-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2- d-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für C-ι-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen;
R7 für C(=O)R13 steht;
R13 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet;
mit der Maßgabe, dass wenn R1-R5 für H stehen und R6 Ci-6-Alkyl oder
Phenyl, unsubstituiert oder ein- bis dreimal mit Ci-6-Alkyl oder C-ι-6-Alkoxy substiuiert, bedeutet, R7 nicht über C(=O) verknüpftes Ci_5-Alkyl-Phenyl oder d-5-Alkyl bedeutet;
wenn R6 für CH3 steht, R7 nicht C(=O)CH2CH2-lmidazolyl bedeutet
und
wenn R6 für Phenyl und R7 für C(O)R13 steht, R13 nicht 3-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Furanyl, 4-Nitrophenyl oder 4-Methylphenyl bedeutet.
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Im Zusammenhang mit „Phenyl", „Phenyloxy", „Benzyl", „Benzyloxy", „Alkylaryl" umfasst der Begriff jeweils die unsubstituierte Struktur als auch die durch F, Cl, OCH3, OCF3, SCF3 und CF3 und CH3 substituierte Struktur. Die Ausdrücke „d-3-Alkyl", „Ci-5-Alkyl" und „Ci-6-Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 6 C-Atome, d.h. d-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw. Ci-5-Alkanyle, C2-s-Alkenyle und C2-5-Alkinyle bzw. Ci-6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2,
-CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_3-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser
Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Vorteilhaft ist C3_s- Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl enthält.
Der Begriff „Heterocyclyl" umfasst gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis acht Ringgliedern, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl- Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält.
Der Ausdruck „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl und Thienyl.
Die Ausdrücke "über C-ι-3-Alkyl gebundenes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" und "über C-ι-5-Alkyl gebundenes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C-ι-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe oder eine Ci-5-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Es ist vorteilhaft, wenn die Alkylkette unsubstituiert ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Phenyl, Benzyl und Phenethyl. Im Zusammenhang mit "Alkyl", „Heterocyclyl" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I1 -CN1 NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6- Alkyl, N(C1.6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2) NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci.6-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von - CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I1 CN1 NH2, NH-d-e-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(Ci.6Alkyl)2, N(Ci-6- Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci.6-Alkyl, O-d-eAlkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, C(=O)NHC1-6-Alkyl; C(=O)-Aryl; C(=O)-N-Morpholin; C(=O)-Piperidin; (C=O)- Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl, CO2H1 CH2SO2-
Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, CF3, SCF3 * / , x ' , Ci-6-Alkyl, Pyrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann, jedoch nicht mit einem weiteren Aryl- oder Heteroarylring. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" oder „Heteroaryl" sind bevorzugte Substituenten F1 Cl1 OCH3, CF3 und CH3.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisen- säure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1 -Dioxo-1 ,2- dihydro1 λ6-benzo[cf]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Tetrahydropyrrolopiperazi- Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F1 Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2> N(C1-6-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-C^Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, NHS02d.6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOCi-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, SCF3, CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam > / oder * / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-β-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-AIKyI-OH)2, NO2, SH1 S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2- d-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; R7 für C(=O)R13 steht;
R13 Ci-e-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C-i-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet;
mit der Maßgabe, dass wenn R1-R5 für H stehen und R6 Ci-β-Alkyl oder Phenyl, unsubstituiert oder ein- bis dreimal mit d-6-Alkyl oder Ci-6-Alkoxy substiuiert, bedeutet, R7 nicht über C(=O) verknüpftes Ci-5-Alkyl-Phenyl oder Ci.5-Alkyl bedeutet;
wenn R6 für CH3 steht, R7 nicht C(=O)CH2CH2-lmidazolyl bedeutet
und
wenn R6 für Phenyl und R7 für C(O)R13 steht, R13 nicht 3-Trifluormethylphenyl,
3,4-Dimethoxyphenyl, Furanyl, 4-Nitrophenyl oder 4-Methylphenyl bedeutet
worin "Alkyl substituiert", „Heterocyclyl substituiert" und „Cycloalkyl substituiert" für die
Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, d-6-Alkyl, N(C1.6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH1 S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1.6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht
und "Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" für die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, N(C1- 6Alkyl)2, N(Ci.6-Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH1 O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)-Aryl; C(=O)C1-6-Alkyl, C(=O)NHC1-6-Alkyl; C(=O)-N-Morpholin; C(=O)- Piperidin; (C=O)-Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOC^e-Alkyl,
CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, W 1 W 1 C1-6-Alkyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Besonders bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, stehen, insbesondere für H.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder C-i-6-Alkyl, insbesondere H, stehen.
Weiterhin besonders bevorzugt sind auch substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I, worin R6 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-
Butyl, tert.-Butyl, iso-Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolyl,
Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolanyl,
Benzodioxanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Oxadiazolyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Benzyl oder
Phenethyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
insbesondere für Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, iso- Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht.
Vorzugsweise bedeuten die Reste R4a, R5a und R6a Wasserstoff. Bevorzugt sind darüber hinaus substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I, worin R7 für C(=O)R13; steht.
Besonders bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine, worin R13 Cvβ- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl oder Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C-ι-5-Alkylkette verknüpftes Phenyl, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet;
insbesondere
R13 C-i-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit OCH3 oder OH; Phenyl oder Naphthyl,
jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl,
Figure imgf000012_0001
,
Figure imgf000012_0002
, CH3, CF3, t-Butyl, OCF3 oder SCF3; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CH3, F, Cl oder CF3; oder Phenethyl, Phenethenyl, Propylphenyl, Propenylphenyl, Butylphenyl, Butenylphenyl, oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CH3, CF3, OCF3 oder SCF3, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet.
Am meisten bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine aus der Gruppe
1 (3-Fluorphenyl)(1-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon
2 Cyclopentyl-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon (2-Methoxy-phenyl)-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon (1-(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(furan-2-yl)methanon Cyclopropyl(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (3-Fluor-phenyl)-[1-(2-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon (1-(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon Cyclopentyl-(1 -o-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon o-Tolyl(1 -o-Tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (4-Fluor-phenyl)-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon Thiophen-2-yl(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)methanon (3-Fluor-phenyl)-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon Cyclopentyl(1-m4olyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(lH)-yl)methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon (1-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(4- fluorphenyl)methanon (4-Fluorphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2-yl)methanon (3-Fluorphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Cyclopentyl(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon 2-Methoxy-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethanon (1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon (2-Methoxyphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Cyclobutyl(1 -(4-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(2- methoxyphenyl)methanon Furan-2-yl(1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (2-Fluorphenyl)(1 -o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2ryl]-methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-o-tolyl- methanon [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2- fluor-phenyl)-methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- thiophen-2-yl-methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-furan- 2-yl-methanon [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(4- fluor-phenyl)-methanon (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(2- methoxyphenyl)methanon Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (I^S-ChlorphenyO-S^-dihydropyrrolofi ^-ajpyrazin^CI H^ylXo-tolyOmethanon (1 -(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(cyclopentyl)methanon [i-CS-Chlor-phenylJ-S^-dihydro-I H-pyrrolofi ^-alpyrazin^-ylXS-fluor-phenyO-methanon [1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)-methanon [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-thiophen-2-yl-methanon [1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-methanon (2-Fluorphenyl)(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (2-Fluorphenyl)(1-(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o- tolyl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(2- fluorphenyl)methanon Cyclopropyl(1-(4-(dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2- yl)methanon (1 -(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(4- fluorphenyl)methanon 2-Methyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)butan-1-on Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1 -thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- methanon (1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon (3-Fluor-phenyl)-(1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon Cyclopropyl(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)methanon (4-Fluorphenyl)(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon Cyclopentyl-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon [1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)- methanon 1-(1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-3-methylbutan-1-on (1 -(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2- yl)methanon Cyclobutyl(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon 1-(1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-2-methylpropan-1-on [1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-furan-2-yl-methanon (2-Fluorphenyl)(1-p-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (3-Methylthiophen-2-yl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon 3-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)prop-2-en-1- on 3-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrro!o[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)prop-2-en-1-on 73 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)prop-2-en-1-on
74 1-(1-Methyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-3-(4- (trifluormethylthio)phenyl)prop-2-en-1-on
75 (1-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon
76 3-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)propan-1-on
77 5-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)pentan-1-on
78 1-(1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)hexan-1-on
82 Phenyl(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
83 1-(1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)ethanon
84 2-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethanon
85 3,3-Dimethyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
86 3-Cyclohexyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)propan-1-on
87 4-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
5
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte
Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1- R7 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie ggf. einen oder mehrere
I O pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung der Serotonin und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahme. Dies bezieht sich auch auf Verbindungen, deren Struktur zwar bereits bekannt, deren Eignung als Arzneimittel jedoch 15 unbekannt ist. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000017_0001
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, N(Ci.6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)d-6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOd-e-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam * / oder » / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl1 Br, I1 -CN, NH2, NH-Ci-e-Alkyl, NH- d-e-Alkyl-OH, d-6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)d-6-Alkyl, CO2H, CO2- d-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für d-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine d-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen;
R7 für oder C(=O)R13 steht; R13 C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C-i-s-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Im Zusammenhang mit „Phenyl", „Phenyloxy", „Benzyl", „Benzyloxy", „Alkylaryl" umfasst der Begriff jeweils die unsubstituierte Struktur als auch die durch F1 Cl, OCH3, OCF3, SCF3 und CF3 und CH3 substituierte Struktur.
Bevorzugt sind Arzneimittel der allgemeinen Formel I, worin die Reste R1 bis R7 die in den oben offenbarten Vorzugsbereichen angegebene Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel aus der Gruppe
15 3-Methyl-1-(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
21 Furan-2-yl(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
31 2-Methyl-1-(1-o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
48 1-(1-(2-Methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-2-methylbutan-1-on
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch die Serotonin- bzw. Noradrenalin- Wiederaufnahme vermittelt werden. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Depressionen, Angstzuständen, Fibromyalgia, Essstörungen, Bulimie, Hyperaktivität (Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), Drogenabhängigkeit, - sucht und -entzug, Trichotillomanie, Hauterkrankungen wie Postherpetische
Neuralgie und Pruritus, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen und Morbus Alzheimer, vorzugsweise Schmerz, insbesondere chronischem und/oder neuropathischem Schmerz, Depressionen und Angstzuständen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch durch die Serotonin- bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahme vermittelt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen, Depressionen, Angstzuständen, Fibromyalgia,
Essstörungen, Bulimie, Hyperaktivität (Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), Drogenabhängigkeit, -sucht und -entzug, Trichotillomanie, Hauterkrankungen wie Postherpetische Neuralgie und Pruritus, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen und Morbus Alzheimer.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere chronischem und/oder neuropathischem Schmerz, Depressionen und Angstzuständen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen, Die in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Figure imgf000020_0001
Dabei wird eine Lösung des gegebenenfalls substituierten 2-(1H-pyrrol-1- yl)ethanamins und des Aldehyds der allgemeinen Formel R6C(=O)H a) in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, 6 - 48 h bei Raumtemperatur gerührt oder b) in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Methanol unter Zusatz einer organischen Säure, beispielsweise Esssigsäure oder Citronensäure bei einer Temperatur von 0-1000C, vorzugsweise 200C bis 78°C 2 - 48 h gerührt oder c) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol oder DCM, mit Benzotriazol und einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider refluxiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels kann der Rückstand in wässriger basischer
Lösung, beispielsweise Natriumcarbonat-Lösung, Natriumydrogencarbonat-Lösung, Kaliumcarbonat-Lösung, Natriumhydroxid-Lösung oder Kaliumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM, Chloroform, Ethylacetat oder Diethylether extrahiert werden. Alternativ kann der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, DCM,
Chloroform oder Diethylether aufgenommen werden. Die organische Phase kann mit wässriger basischer Lösung, beispielsweise Natriumcarbonat-Lösung, Natriumydrogencarbonat-Lösung, Kaliumcarbonat-Lösung, Natriumhydroxid-Lösung oder Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen werden. Für die anschließende Acylierungsreaktion kann eine Säure unter Zusatz einer Base, beispielsweise Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Tetrahydropyrrolopyrazin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM oder THF, bei 0-1000C, vorzugsweise 200C bis 69°C umgesetzt werden.
Alternativ kann ein Tetrahydropyrrolopyrazin unter Zusatz einer Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE oder DCM, mit einem Säurechlorid bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise 20°C bis 80°C umgesetzt werden.
Nach beendeter Reaktion kann mit einer Lösung einer anorganischen Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumydrogencarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid basisch gestellt werden. Anschließend kann die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt werden. Zur Aufreinigung können geeignete Scavanger-Harze verwendet werden, oder nach Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise DCM, Chloroform, Ethylacetat oder Diethylether sauer extrahiert werden.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können ferner jeweils unter üblichen, dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck, Temperatur, Schutzgasatmosphäre oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre oder Argonatmosphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch jeweils in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten C1-4-Alkyl-Rest steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden. Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, als geeignete perkutane Applikationszubereitungen vorliegen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remingtons Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
In den Beispielen bedeuten die Reste R4a, R5a und R6a jeweils H.
Synthese der Beispielverbindungen
Synthese der 1-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine
Figure imgf000025_0001
Zu einer Lösung von Pyrrol (0,06 mol) in Acetonitril (33 ml) wurden NaOH (9,4g; 0,23 mol) und Tetrabutylammonium Hydrogensulfat (0,8 g; 2,36 mmol) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 2-Chlorethylamin Hydrochlorid (8,2g; 0,07 mol) wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der unlösliche anorganische Rückstand abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Man erhielt das Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für weitere Reaktionen verwendet wurde.
Figure imgf000025_0002
Methode A
Eine Lösung des 2-(1 H-pyrrol-1-yl)ethanamins (0,1 mol) und des entsprechenden Aldehyds (0,1 mol) in Essigsäure (250 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in wässriger Natriumcarbonat-Lösung (10%) aufgenommen und mit DCM extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an neutralem AI2O3 oder durch waschen mit 2-Propanol oder durch kristallisieren mit 2-Propanol / n-Hexan.
Methode B
Eine Lösung des 2-(1 H-pyrrol-1-yl)ethanamins (0,05 mol) und des entsprechenden Aldehyds (0,05 mol) in Ethanol (25 ml) wurden mit Esssigsäure (0,3 ml) versetzt und 10 Min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Raktionsmischung wurde am Rotationsvertdampfer eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit NaHCθ3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an neutralem AI2O3
Zur Synthese der Beispielverbindungen wurden die folgenden Tetrahydropyrrolopyrazine verwendet:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Zur Synthese der Beispielverbindungen wurden die folgenden Säurebausteine verwendet. AIIe verwendeten Säuren und Säurechloride sind kommerziell erhältlich.
Figure imgf000028_0001
Acylierunq der 1-Aryltetrahvdropyrrolopyrazine
Figure imgf000029_0001
Automatisierte Synthese
In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung bestehend aus TEA und 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazin (200 μmol) in einem konischen
Schraubdeckelgläschen vorgelegt (0,6 - 2 ml). Die Lösung wurde hergestellt, indem zunächst 3 mol-Äq. TEA in DCE gelöst wurden und anschließend 1 mol-Äq. des 1- Aryl-tetrahydropyrrolo-pyrazins zugegeben wurde. Anschließend wurde die so hergestellte Lösung im Ultraschallbad homogenisiert und soweit verdünnt, dass die Konzentration des 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazins 0,1 - 0, 25 mol/l betrug.
Zu dieser Lösung wurden 210 μmol des entsprechenden Säurechlorids (0,5 M in DCE, 0,42 ml) gegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reaktion gerührt (DC-Kontrolle). Die Aufreinigung erfolgte mit Hilfe des eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Zur Aufreinigung wurde zunächst K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) zupipettiert, um Reste der Carbonsäuren zu entfernen. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (1 ml) gewaschen. Wurden nach DC-Kontrolle noch Spuren der Carbonsäure detektiert, wurde Tris-(aminoethyl)-amin-Scavenger Harz verwendet. Zur Abtrennung eventuell vorhandener Spuren des 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazins wurde die organische Phase mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) und anschließend mit K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen.
Es wurden nach dieser Methode die folgenden Verbindungen hergestellt:
Nr. Name M+
1 (3-Fluorphenyl)(1-(2-methoxyphenyl)-3,4- 350.1 dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
2 Cyclopentyl-[1 -(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 324.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon Nr. Name M+
3 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 -(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro- 376.1
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
4 (2-Methoxy-phenyl)-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro- 362.2
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
5 (1 -(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 310.1 yl)(furan-2-yl)methanon
6 Cyclopropyl(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- 284.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
7 (3-Fluor-phenyl)-[1-(2-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 338.1 pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
8 (1-(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 334.1 yl)(o-tolyl)methanon
9 Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl(1-(2-fluorphenyl)-3,4- 364.1 dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
10 Cyclopentyl-(1-o-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 308.2 a]pyrazin-2-yl)-methanon
11 o-Tolyl(1 -o-Tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 330.2 yl)methanon
12 Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1 -o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 360.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
13 (4-Fluor-phenyl)-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 334.1 a]pyrazin-2-yl)-methanon
14 Thiophen-2-yl(1 -m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 322.1
2(1 H)-yl)methanon
15 3-Methyl-1-(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 296.2
2(1 H)-yl)butan-1-on
16 (3-Fluor-phenyl)-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 334.1 a]pyrazin-2-yl)-methanon
17 Cyclopentyl(1 -m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 308.2
2(1 H)-yl)methanon
18 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H- 360.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
19 (1-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 356.1 Nr. Name M+
2(1 H)-yl)(4-fluorphenyl)methanon
20 (4-Fluorphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 320.1
2(1 H)-yl)methanon
21 Furan-2-yl(1-phenyI-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 292.1
2(1 H)-yl)methanon
22 (1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 308.1 yl)(thiophen-2-yl)methanon
23 (3-Fluorphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 320.1
2(1 H)-yl)methanon
24 Cyclopentyl(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 294.2
2(1 H)-yl)methanon
25 2-Methoxy-1 -(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 270.1
2(1 H)-yl)ethanon
26 (1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o- 316.2 tolyl)methanon
27 (2-MethoxyphenyI)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 332.2 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
28 Cyclobutyl(1 -(4-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 298.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
29 (1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 366.1 yl)(2-methoxyphenyl)methanon
30 Furan-2-yl(1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 322.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
31 2-Methyl-1-(1-o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 296.2
2(1 H)-yl)butan-1-on
32 (2-Fluorphenyl)(1 -o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 334.1
2(1 H)-yl)methanon
33 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6- 404.1 yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
34 [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H- 374.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-o-tolyl-methanon
35 [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H- 378.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)-methanon Nr. Name M+
36 [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H- 366.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-thiophen-2-yl-methanon
37 [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H- 350.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-furan-2-yl-methanon
38 [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H- 378.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-methanon
39 (1 -(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 366.1 yl)(2-methoxyphenyl)methanon
40 Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-(3-chlorphenyl)-3,4- 380.1 dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
41 (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 350.1 yl)(o-tolyl)methanon
42 (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 328.1 yl)(cyclopentyl)methanon
43 [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 354.1
2-yl]-(3-fluor-phenyl)-methanon
44 [1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 354.1
2-yl]-(2-fluor-phenyl)-methanon
45 [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 342.1
2-yl]-thiophen-2-yl-methanon
46 [1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 354.1
2-yl]-(4-fluor-phenyl)-methanon
47 (2-Fluorphenyl)(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 338.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
48 1 -(1 -(2-Methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 312.2
2(1 H)-yl)-2-methylbutan-1-on
49 (2-Fluorphenyl)(1-(2-methoxyphenyl)-3,4- 350.1 dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
50 (1 -(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 359.2 a]pyrazin-2(1H)-yl)(o-tolyl)methanon
51 (1 -(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 363.2 a]pyrazin-2(1 H)-yl)(2-fluorphenyl)methanon
52 Cyclopropyl(1-(4-(dimethylamino)phenyl)-3,4- 309.2 Nr. Name M+ dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
53 (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3AdihydiOpyriOlo[1 ,2- 351.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2-yl)methanon
54 (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 363.2 a]pyrazin-2(1 H)-yl)(4-fluorphenyl)methanon
55 2-Methyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- 288.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
56 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1 -thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1 H- 352.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
57 (1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- 322.1 yl)(o-tolyl)methanon
58 (3-Fluor-phenyl)-(1 -thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1 H- 326.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
59 Cyclopropyl(1 -(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 272.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
60 (4-Fluorphenyl)(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 326.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
61 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro- 414.1
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
62 Cyclopentyl-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 362.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
63 [1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 388.1 a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)-methanon
64 1 -(1 -(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 350.1
2(1 H)-yl)-3-methylbutan-1-on
65 (1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 376.0
2(1 H)-yl)(thiophen-2-yl)methanon
66 Cyclobutyl(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 348.1 a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
67 1-(1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 336.1
2(1 H)-yl)-2-methylpropan-1-on
68 [1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 360.0 a]pyrazin-2-yl]-furan-2-yl-methanon Nr. Name M+
69 (2-Fluorphenyl)(1 -p-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 334.1 2(1 H)-yl)methanon
Synthese der Beispielverbindungen 70, 71 und 87
Zu einer Lösung des Amins (0,2 g, 1 mmol) in DCM (20 ml) wurden nacheinander die entsprechende Carbonsäure (1 ,5 mmol), EDCI (0,29g, 1 ,5 mmol), HOBt (0,15g, 1 ,1 mmol) und Diisopropylethylamin (0,25g, 2,5 mmol) gegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach beendeter Reaktion wurde Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch einmal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Die Aufreinigung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: DCM → DCM / Methanol 99:1)
Synthese der Beispielverbindungen 72 und 74
Die entsprechende Zimtsäure (1Äq.) und das entsprechende Amin (A3 bzw. A7) wurden in THF gelöst und mit HATU (1Äq.) und TEA (2 Aq.) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde mehrfach mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, eingedampft und säulenchromatographisch aufgereinigt.
Beispiel 72: Laufmittel: Ethylacetat / Cyclohexan, 1 : 2 Beispiel 74: Laufmittel: Ethylacetat / Cyclohexan, 1 : 5
Synthese der Beispielverbindung 73 Das Amin A17 (1Äq.) wurde im Kolben zusammen mit der entsprechenden Säure (1Äq.) unter Stickstoff vorgelegt. Dann wurden TBTU (1Äq.) und HOBT (1Äq.) zugegeben und in THF(8,5 ml/ mmol Amin) gelöst. Unter stetem Rühren wurde zu diesem Gemisch N-Ethyldiisopropylamin (2 Aq.) gegeben und über Nacht bei RT unter Stickstoff nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, mit ges. NaCI-Lösung, NaHCO3- Lösung, NaCI und mit NH4HSO3 Lösung gewaschen, mit Stickstoff eingedampft und über Nacht an der Ölpumpe getrocknet. Mittels Flash-Säulenchromatographie (Laufmittel: Ethylacetat / Cyclohexan, 1 : 5) konnte das gewünschte Produkt erhalten werden.
Synthese der Beispielverbindungen 75, 76, 78 und 82 - 85
Das entsprechende Amin (1 ,0 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst und nacheinander mit Triethylamin (279 μl, 2,0 mmol) und dem entsprechenden Säurechlorid (1 ,1 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt (DC- Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde mit DCM (20 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend komplett entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Hexan / Ethylacetat, 3 : 2).
Synthese der Beispielverbindung 77 und 86 Das entsprechende Amin (1,0 mmol) wurde in DCM (50 ml) gelöst und zunächst mit dem entsprechendem Säurechlorid (1 ,5 mmol) und anschließend mit PS-DCC-Harz (1 ,6g, 2 mmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Harz abfiltriert und nacheinander mit DCM und Methanol gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Hexan / Ethylacetat, 3 : 2).
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Biologische Daten
NA- und 5HT-Uptake-lnhibierung
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Litaratur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (Hl), 11 , 1029-1036). Nr. Serotonin- NA-Wiederaufnahme
Wiederaufnahme % Hemmung [10 μmol]
% Hemmung [10 μmol]
1 26 -
2 79 36
3 86 29
4 82 13
5 11 34
6 34 13
7 54 36
8 37 18
9 30 27
10 50 30
11 38 -
12 34 22
13 55 41
14 27 25
15 28 19
16 54 49
17 34 21
18 55 40
19 35 28
20 32 33
21 11 44
22 18 33
23 42 41
24 32 44
25 33 12
26 32 23
27 28 15
28 29 21
29 34 21
30 51 16 Nr. Serotonin- NA-Wiederaufnahme
Wiederaufnahme % Hemmung [10 μmol]
% Hemmung [10 μmol]
31 26 -
32 29 14
33 52 26
34 52 22
35 66 43
36 59 41
37 55 32
38 58 48
39 46 43
40 38 41
41 37 35
42 30 22
43 58 66
44 53 41
45 53 43
46 52 50
47 18 12
48 27 -
49 47 12
50 41 14
51 43 19
52 * 27 16
53 31 26
54 47 40
55 28 -
56 56 35
57 44 15
58 60 54
59 31 10
60 37 1 1 Nr. Serotonin- NA-Wiederaufnahme
Wiederaufnahme % Hemmung [10 μmol]
% Hemmung [10 μmol]
61 6.4 68
62 51 29
63 65 71
64 48 30
65 43 49
66 43 32
67 46 46
68 57 48
69 40 12
70 38 11
71 27 17
72 28 23
73 25 -
74 32 -
75 38 17
76 36 46
77 25 10
78 51 -
82 - 35
83 16 -
84 - -
85 12 -
86 53 19
87 17 -
Abkürzungsverzeichnis
Äq. Äquivalent
DC Dünnschichtchromatographie
DCE 1 ,2-Dichlorethan
DCM Dichlormethan EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid h Stunde(n)
HOBt 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol m/z Verhältnis Massung zur Ladung
TEA Triethylamin
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-NXN\NMetramethyluronium- hexafluorophosphat ges. gesättigt

Claims

Ansprüche:
1.) Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I1
Figure imgf000043_0001
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br1 I1 CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-AIKyI-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2> NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-d.6Alkyl-OH, C(=O)Ci.6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam * / oder * / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl1 Br, I1 -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- d-e-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH1 S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2- Ci-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht; R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen;
R7 für C(=O)R13 steht;
R13 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet;
mit der Maßgabe, dass wenn R1-R5 für H stehen und R6 C1-6-Alkyl oder Phenyl, unsubstituiert oder ein- bis dreimal mit d-6-Alkyl oder C-ι-6-Alkoxy substiuiert, bedeutet, R7 nicht über C(=O) verknüpftes Ci-5-Alkyl-Phenyl oder
Cτ-5-Alkyl bedeutet;
wenn R6 für CH3 steht, R7 nicht C(=O)CH2CH2-lmidazolyl bedeutet
und
wenn R6 für Phenyl und R7 für C(O)R13 steht, R13 nicht 3-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Furanyl, 4-Nitrophenyl oder 4-Methylphenyl bedeutet.
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2.) Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 ,
worin "Alkyl substituiert", „Heterocyclyl substituiert" und „Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F1 Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(C1-6-AIkVl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, 5 CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht
und "Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" für die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(C1- I O 6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)-Aryl; C(=O)Ci.6-Alkyl, C(=O)NHCi-6-Alkyl; C(=O)-N-Morpholin; C(=O)- Piperidin; (C=O)-Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl,
CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3,
Figure imgf000045_0001
, , Ci-6-Alkyl,
Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, 15 Thienyl oder Furyl;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren. 0
3. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, stehen, insbesondere für H.
25 4. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl, insbesondere H, stehen.
5. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,, 30 worin R6 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, iso- Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Oxadiazolyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Benzyl oder Phenethyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
insbesondere für Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, iso- Butyl; Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht.
6. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R7 für C(=O)R13 steht.
7. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß Anspruch 1 , 2 oder 6, worin R13 C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl oder Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C-i-s-Alkylkette verknüpftes Phenyl, Naphthyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet.
8. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß Anspruch 7, worin R13 d-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit OCH3 oder OH; Phenyl oder Naphthyl, jeweils
unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl,
Figure imgf000046_0001
, , CH3,
CF3, t-Butyl, OCF3 oder SCF3; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CH3, F, Cl oder CF3; oder Phenethyl, Phenethenyl, Propylphenyl, Propenylphenyl, Butylphenyl, Butenylphenyl, oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, CH3, CF3, OCF3 oder SCF3, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet.
9. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe
1 (3-Fluorphenyl)(1 -(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon
2 Cyclopentyl-[1 -(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
3 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon
4 (2-Methoxy-phenyl)-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon
5 (1 -(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(furan-2-yl)methanon
6 Cyclopropyl(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)methanon
7 (3-Fluor-phenyl)-[1 -(2-fIuor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolot1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon
8 (1-(2-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon
9 Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)- yl)methanon
10 Cyclopentyl-(1-o-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
11 o-Tolyl(1 -o-Tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
12 Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
13 (4-Fluor-phenyl)-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
14 Thiophen-2-yl(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
16 (3-Fluor-phenyl)-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
17 Cyclopentyl(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
18 Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon
19 (1-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(4- fluorphenyl)methanon
20 (4-Fluorphenyl)(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
22 (1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2-yl)methanon
23 (3-Fluorphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
24 Cyclopentyl(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)methanon
25 2-Methoxy-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethanon (1 -Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon (2-Methoxyphenyl)(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Cyclobutyl(1 -(4-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)(2- methoxyphenyl)methanon Furan-2-yl(1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (2-Fluorphenyl)(1 -o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-o-tolyl- methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2- fluor-phenyl)-methanon [1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- thiophen-2-yl-methanon [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-furan- 2-yl-methanon [1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(4- fluor-phenyl)-methanon (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)(2- methoxyphenyl)methanon Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-yl(1-(3-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon (1-(3-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(cyclopentyl)methanon [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(3-fluor-phenyl)-methanon [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)-methanon [1-(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-thiophen-2-yl-methanon [1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-methanon (2-Fluorphenyl)(1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (2-Fluorphenyl)(1 -(2-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3)4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o- tolyl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(2- fluorphenyl)methanon Cyclopropyl(1 -(4-(dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2- yl)methanon (1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(4- fluorphenyl)methanon 2-Methyl-1 -(1 -(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1 -on Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-(1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- methanon (1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(o-tolyl)methanon (3-Fluor-phenyl)-(1-thiophen-2-yl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-methanon Cyclopropyl(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon (4-Fluorphenyl)(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- methanon Cyclopentyl-t1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-methanon [1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-(2-fluor-phenyl)- methanon 1-(1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-3-methylbutan-1-on (1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)(thiophen-2- yl)methanon Cyclobutyl(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon 1-(1-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-2-nnethylpropan-1-on [1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-furan-2-yl-methanon 69 (2-Fluorphenyl)(1-p-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
70 (3-Methylthiophen-2-yl)(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon
71 3-(2,4-DifIuorphenyl)-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)prop-2-en-1- on
72 3-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)prop-2-en-1-on
73 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)prop-2-en-1-on
74 1-(1-Methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-3-(4- (trifluormethylthio)phenyl)prop-2-en-1-on
75 (1-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)(o-tolyl)methanon
76 3-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)propan-1-on
77 5-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)pentan-1-on
78 1-(1-(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)hexan-1-on
82 Phenyl(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)methanon
83 1 -(1 -(Thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethanon
84 2-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)ethanon
85 3,3-Dimethyl-1 -(1 -(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1 -on
86 3-Cyclohexyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)propan-1-on
87 4-Phenyl-1-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on
10. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1
Figure imgf000050_0001
worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, N(Ci.6Alkyl)2, N(Ci-β-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam * / oder * / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, Ci.6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-d-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H1 CO2- C-ι-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen;
R7 für C(=O)R13 steht;
R13 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C1.5-Alkylket.te verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, bedeutet; in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
1 1. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 aus der Gruppe und aus der Gruppe 15 3-Methyl-1-(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on 21 Furan-2-yl(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)methanon 31 2-Methyl-1-(1-o-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1-on 48 1-(1-(2-Methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-2-methylbutan-1-on
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
12. Verwendung von substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen, Depressionen, Angstzuständen, Fibromyalgia, Essstörungen, Bulimie, Hyperaktivität (Attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), Drogenabhängigkeit, - sucht und -entzug, Trichotillomanie, Hauterkrankungen wie Postherpetische Neuralgie und Pruritus, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen und Morbus Alzheimer.
13. Verwendung von substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Schmerz, insbesondere chronischem und/oder neuropathischem Schmerz, Depressionen und Angstzuständen.
14. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , wobei
eine Lösung des gegebenenfalls substituierten 2-(1 H-Pyrrol-1-yl)ethanamins B und des Aldehyds der allgemeinen Formel R6C(=O)H a) in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, 6 - 48 h bei Raumtemperatur gerührt oder b) in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Methanol unter Zusatz einer einer organischen Säure, beispielsweise Esssigsäure oder Citronensäure bei einer
Temperatur von 0-1000C, vorzugsweise 2O0C bis 78°C 2 - 48 h gerührt oder c) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol oder DCM, mit Benzotriazol und einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider refluxiert wird,
Figure imgf000053_0001
B C und eine Säure unter Zusatz einer Base, beispielsweise Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Tetrahydropyrrolopyrazin C in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM oder THF, bei 0-100°C, vorzugsweise 200C bis 69°C umgesetzt wird
oder
das Tetrahydropyrrolopyrazin C unter Zusatz einer Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE oder DCM, mit einem Säurechlorid bei einer Temperatur von 0-100°C, vorzugsweise 20°C bis 80°C umgesetzt wird.
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