RU2009118491A - Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363) - Google Patents

Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363) Download PDF

Info

Publication number
RU2009118491A
RU2009118491A RU2009118491/04A RU2009118491A RU2009118491A RU 2009118491 A RU2009118491 A RU 2009118491A RU 2009118491/04 A RU2009118491/04 A RU 2009118491/04A RU 2009118491 A RU2009118491 A RU 2009118491A RU 2009118491 A RU2009118491 A RU 2009118491A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazin
alkyl
phenyl
dihydro
pyrrolo
Prior art date
Application number
RU2009118491/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2469037C2 (ru
Inventor
Беатрикс МЕРЛА (DE)
Беатрикс МЕРЛА
Томас КРИСТОФ (DE)
Томас КРИСТОФ
Штефан ОБЕРБЁРШ (DE)
Штефан ОБЕРБЁРШ
Клаус ШИНЕ (DE)
Клаус ШИНЕ
Грегор БАРЕНБЕРГ (DE)
Грегор БАРЕНБЕРГ
Роберт ФРАНК (DE)
Роберт ФРАНК
Свен КЮНЕРТ (DE)
Свен КЮНЕРТ
Вольфганг ШРЁДЕР (DE)
Вольфганг ШРЁДЕР
Original Assignee
Грюненталь ГмбХ (DE)
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь ГмбХ (DE), Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь ГмбХ (DE)
Publication of RU2009118491A publication Critical patent/RU2009118491A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2469037C2 publication Critical patent/RU2469037C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина общей формулы I ! ! где R1, R2 и R3 независимо означают водород, C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно на F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-алкил, NH-C1-6-алкил-ОН, N(С1-6алкил)2, N(С1-6-алкил-ОН)2, NH-арил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO2, SH, S-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6-алкил, O-C1-6алкил-ОН, С(=O)С1-6-алкил, NHSO2C1-6-алкил, NHCOарил; NHCOC1-6-алкил, CO2H, CH2SO2-фенил, CO2-С1-6-алкил, OCF3, SCF3, CF3, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R1 и R2 или R2 и R3 образуют общий цикл или ; ! R4 и R5 независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-алкилом, NH-C1-6-алкилом-ОН, C1-6-алкилом, N(C1-6-алкилом)2, N(C1-6-алкилом-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-алкилом, S-бензилом, O-C1-6-алкилом, ОН, O-C1-6-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С1-6-алкилом, CO2H, CO2-С1-6-алкилом или бензилом; ! R6 является C1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или не разветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C1-3-алькильных групп, связанных с арил- или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно; ! R4a, R5a и R6a независимо являются Н или C1-6-алкилом; ! R7 является (CH2)tC(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12; C(=O)(CH2)n(C=O)R8; (CH2)sNHC(=O)R8; ! где m=1, 2 или 3; ! n=1, 2, 3 или 4; ! t=1, 2, 3 или 4; ! s=1, 2, 3 или 4; ! R8 означает C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С3-8-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или

Claims (18)

1. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина общей формулы I
Figure 00000001
где R1, R2 и R3 независимо означают водород, C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или замещенный неоднократно на F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-алкил, NH-C1-6-алкил-ОН, N(С1-6алкил)2, N(С1-6-алкил-ОН)2, NH-арил; NH-алкиларил; NH-гетероарил; NO2, SH, S-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6-алкил, O-C1-6алкил-ОН, С(=O)С1-6-алкил, NHSO2C1-6-алкил, NHCOарил; NHCOC1-6-алкил, CO2H, CH2SO2-фенил, CO2-С1-6-алкил, OCF3, SCF3, CF3, бензилокси, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперизинил, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил; или группы R1 и R2 или R2 и R3 образуют общий цикл
Figure 00000002
или
Figure 00000003
;
R4 и R5 независимо являются Н, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-алкилом, NH-C1-6-алкилом-ОН, C1-6-алкилом, N(C1-6-алкилом)2, N(C1-6-алкилом-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-алкилом, S-бензилом, O-C1-6-алкилом, ОН, O-C1-6-алкилом-ОН, O-бензилом, С(=O)С1-6-алкилом, CO2H, CO2-С1-6-алкилом или бензилом;
R6 является C1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или не разветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; или более одной C1-3-алькильных групп, связанных с арил- или гетероарильной группой, незамещенной или замещенной однократно или неоднократно;
R4a, R5a и R6a независимо являются Н или C1-6-алкилом;
R7 является (CH2)tC(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12; C(=O)(CH2)n(C=O)R8; (CH2)sNHC(=O)R8;
где m=1, 2 или 3;
n=1, 2, 3 или 4;
t=1, 2, 3 или 4;
s=1, 2, 3 или 4;
R8 означает C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; арил, гетероарил, гетероциклил или С3-8-циклоалкил, незамещенный или замещенный однократно или неоднократно; или более одной C1-5-алькильных групп, связанных арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенный или замещенный однократно или неоднократно, причем алкильные группы соответственно могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; NR9R10;
R9 и R10 независимо являются Н; C1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или не разветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; арилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; C(=O)R20; SO2R13; или более чем одним C1-3-алкилом, связанным арилом, С3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно незамещенным или замещенным однократно или неоднократно, причем алкильные группы соответственно могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
или обе группы R9 и R10 являются CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 или (СН2)3-6;
R11 и R12 независимо являются Н; C1-6-алкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или не разветвленным, незамещенным или замещенным однократно или неоднократно; гетероциклилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно насыщенным или ненасыщенным, замещенным однократно или неоднократно или незамещенным; C(=O)R20; SO2R13; или больше чем одним C1-3-алкилом, связанным арилом, С3-8-циклоалкилом, гетероциклилом или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными; или
обе группы R11 и R12 являются CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 или (СН2)3-6,
где R14 означает Н; C1-6-алкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или не разветвленный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; С3-8-циклоалкил, соответственно насыщенный или ненасыщенный, замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; арил-, или гетероарил, соответственно замещенный однократно или неоднократно или незамещенный; C(=O)R13; или более одного C1-3-алкила, связанного арилом, С3-8-циклоалкилом, или гетероарилом, соответственно замещенным однократно или неоднократно или незамещенным;
R13 означает C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или не разветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C1-5-алкильных групп, связанных арилом, гетероарилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
R20 означает C1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или не разветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; NR21R22; или более одной C1-5-алкильных групп, связанных арилом, гетероарилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными;
R21 и R22 независимо означают С1-6-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или не разветвленный, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; арил, гетероарил или С3-8-циклоалкил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; или более одной C1-5-алкильных групп, связанных с арилом, гетероарилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, где алкильные группы могут разветвляться или не разветвляться, быть насыщенными или ненасыщенными, в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.
2. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1, где R7 является CH2C(=O)R8; (С=O)(CH2)mNR11R12 или C(=O)(CH2)n(C=O)R8,
где m равно 1, 2 или 3,
n равно 1, 2, 3 или 4.
3. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" являются замещением водорода на F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-алкил, NH-C1-6-алкил-ОН, C1-6-алкил, N(С1-6-алкил)2, N(С1-6-алкил-ОН)2, NO2, SH, S-C1-6-алкил, S-бензил, O-C1-6-алкил, ОН, O-C1-6-алкил-ОН, =O, O-бензил, C(=O)C1-6-алкил, CO2H, CO2-С1-6-алкил, фенил или бензил, и
"замещенный арил" и "замещенный гетероарил" является однократным или неоднократным, например 2, 3 или 4-кратным, замещением одного или нескольких атомов водорода циклической системы на F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-алкил, NH-C1-6-алкил-ОН, N(С1-6алкил)2, N(С1-6-алкил-ОН)2, NO2, SH, S-С1-6-алкил, ОН, O-C1-6-алкил, O-C1-6алкил-ОН, С(=O)-арил; С(=O)С1-6-алкил, C(=O)NHC1-6-алкил; С(=O)-N-морфолин; С(=O)-пиперидин; (С=O)-пирролидин; (С=O)-пиперазин; NHSO2C1-6-алкил, NHCOC1-6-алкил, CO2H, CH2SO2-фенил, CO2-С1-6-алкил, OCF3, CF3,
Figure 00000004
,
Figure 00000003
, C1-6-алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, бензилокси, фенокси, фенил, пиридил, алкиларил, тиенил или фурил;
в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот.
4. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где R1, R2 и R3 независимо являются разветвленными или не разветвленными водородом или С1-6-алкилом, в частности, Н.
5. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где R4 и R5 независимо являются Н или С1-6-алкилом, в частности, Н.
6. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где R6 означает фенил, тиенил, фурил, пиридил или бензил, незамещенный или замещенный однократно или многократно ОСН3, F, CI, СН3, изопропил или
Figure 00000003
; метил или тетра - бутил.
7. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где R7 является CH2CH2C(=O)R8, CH2CH2CH2C(=O)R8 или CH2CH2CH2CH2C(=O)R8, преимущественно CH2CH2CH2C(=O)R8.
8. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где R7 является С(=O)CH2CH2(C=O)R8.
9. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где
R8 является NR9R10, R9 является Н;
R10 при необходимости является более чем одной C1-3-алкильной группой, связанной с арилом, гетероарилом, гетероциклилом или С3-8-циклоалкилом, соответственно незамещенным или однократно или неоднократно замещенным, причем алкильная группа может быть соответственно насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или не разветвленной; С 1-6-алкилом, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или не разветвленным; или
обе группы R9 и R10 являются CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2, СН2СН2СН2СН2 или СН2СН2СН2СН2СН2,
где R14 означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; C(=O)R13.
10. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.9, где R8 является NR9R10, R9 является Н;
R10 является фенилом, бензилом, фенетилом, метилтиенилом, метилфурилом, метилпиридилом, этилтиенилом, этилфурилом или этилпиридилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; пиперидилом, пирролидинилом, метилпиперидилом, метилпирролидинилом, этилпиперидилом или этилпирролидинилом, соответственно однократно или неоднократно замещенным; циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом; пропилом, бутилом или пентилом; или
обе группы R9 и R10 являются CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2, СН2СН2СН2СН2 или СН2СН2СН2СН2СН2,
где R14 означает Н; бензил или фенил, соответственно незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; С(=O)СН3.
11. Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина по п.1 или 2, где
R7 означает (C=O)CH2NR11R12, (C=O)CH2CH2NR11R12 или (C=O)CH2CH2CH2NR11R12;
R11 означает C(=O)R20; R12 означает Н; С1-6-алкил, разветвленный или не разветвленный; С3-8-циклоалкил, в частности, Н; метил, этил, пропил, бутил или циклопропил,
причем
R20 означает NR21R22; фенил, фурил, бензил, фенэтил, фенетенил, пропилфенил или циклопропил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный; метил, этил, пропил или бутил,
в частности
NR21R22; фенил, бензил, фенэтил или пропилфенил, незамещенный или однократно или неоднократно замещенный CF3, или СН3; циклопропил, незамещенный или замещеный фенилом; фурил,
причем
R21 и R22 предпочтительно независимо являются Н или C1-6-алкилом, преимущественно Н, СН3, тетра-бутилом или изопропилом.
12. Производные тетрагидропироллопиразина по п.1, выбранные из группы
1) 4-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
2) 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
3) N-втор-бутил-2-[1-(2-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид
4) N-циклопропил-3-[1-(3-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид
5) 4-оксо-4-(1-m-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-бутирамид
6) 3-{2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1,1-диметил-мочевина
7) 4-[1-(4-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изобутил-4-оксо-бутирамид
8) 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид
9) 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-р-толил-ацетамид
10) 3-тетра-бутил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-1-изопропил-мочевина
11) 2-[1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-ацетамид
12) 3-тетра-бутил-1-изопропил-1-[2-оксо-2-(1-m-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина
13) N-циклопропил-N-[2-(1-фуран-3-ил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксо-этил]-4-метил-бензамид
14) амид изопропил -{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-циклопропанкарбоновой кислоты
15) 1-циклопропил-1-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-3-изопропил-мочевина
16) 1-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
17) амид циклопропил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-фуран-2-карбоновой кислоты
18) N-тетра-бутил-N-[2-оксо-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-изобутирамид
19) N-циклопропил-N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-изобутирамид
20) 2-(1-(3-метоксифенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
21) 1-этил-3,3-диметил-1-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-мочевина
22) амид этил-{2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-хинолин-8-кислоты
23) N-циклопропил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
24) амид-тетра-бутил-[2-оксо-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-циклопропанкарбоновой кислоты
25) амид тетра-бутил-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-фуран-2-карбоновой кислоты
26) 2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-пиперидин-1-ил-этанон
27) амид этил-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты
29) N-(4-фтор-фенил)-4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-бутирамид
30) N-этил-N-[2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-бутирамид
31) N-(1,2-диметил-пропил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
32) N-втор-бутил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
33) N-{2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-N-этил-изобутирамид
34) 4-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-оксо-N-пиридин-4-илметил-бутирамид
35) амид изопропил-{2-[1-(4-изопропил-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-2-оксо-этил}-фуран-2-карбоновой кислоты
36) 1-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-морфолин-4-ил-пропан-1,3-дион
37) 2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-N-(3-трифторметил-бензил)-ацетамид
38) N-пиридин-3-илметил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
39) 2-[1-(2,4-дифтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-фуран-2-илметил-ацетамид
41) N-бензил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
42) N-(3,4-диметил-фенил)-3-[1-(3-метокси-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-3-оксо-пропионамид
43) 4-[1-(3-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-4-оксо-бутирамид
44) N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
45) 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-1-[4-(2-хлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-этанон
46) N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-ацетамид
48) 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
49) N-фенэтил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
50) 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-ацетамид
51) 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этанон
52) 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-пиридин-3-илметил-ацетамид
53) 1-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
54) 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
55) 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-фенэтил-ацетамид
56) 2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-фенэтил-ацетамид
57) 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(4-фтор-бензил)-ацетамид
58) 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-[1-(2-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-этанон
59) N-циклогексил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
60) 1-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этанон
61) 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(1,2-диметил-пропил)-ацетамид
62) N-(2-пиперидин-1-ил-этил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
65) N-(4-фтор-фенил)-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
66) амид этил-[2-оксо-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этил]-фуран-2-карбоновой кислоты
67) 2-[1-(4-фтор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изопропил-ацетамид
68) 2-[1-(3,4-дихлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-изобутил-ацетамид
69) 2-[1-(4-хлор-фенил)-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-ацетамид
70) N-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-(1-р-толил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-ацетамид
71) 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(4-фторбензил)ацетамид
72) 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
73) 2-(1-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-1-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанон
74) N-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(1-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)ацетамид
75) 1-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-4-(1-m-толил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)бутан-1,4-дион
76) 4-оксо-4-(1-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
77) 4-оксо-4-(1-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
78) 4-(1-тетра-бутил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксо-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
79) 4-оксо-4-(1-(пиридин-4-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
80) 4-(1-бензил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксо-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
81) 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
82) 4-оксо-4-(1-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)бутанамид
83) 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бутанамид
84) 4-оксо-4-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(1-(3-(пиридин-3-ил)фенил)этил)бутанамид
85) N-(4-фторбензил)-4-(1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксобутанамид
86) 4-(1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-4-оксо-N-(3-(трифторметил)бензил)бутанамид
87) N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропанамид
88) N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)-4-фенилбутанамид
89) 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)пропанамид
90) 3-оксо-3-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пропанамид
91) 2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-N-(3-(трифторметил)бензил)ацетамид
92) (Е)-3-(2-фуорфенил)-N-(2-оксо-2-(1-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)этил)акриламид.
13. Лекарственное средство, содержащее как минимум одно замещенное производное тетрагидропироллопиразина по п.1 преимущественно в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смеси энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, а также преимущественно содержащее приемлемые добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или преимущественно любые биологически активные вещества.
14. Применение замещенных соединений тетрагидропироллопиразина по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения боли преимущественно боли, выбранной из группы: острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, мышечная боль и воспалительная боль.
15. Применение соединений по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения эпилепсии, мигрени, панических состояний и недержания мочи.
16. Способ получения производных тетрагидропироллопиразина общей формулы Ia по п.1, где R7 означает С R7 C(=O)(CH2)n(C=O)R8,
Figure 00000005
где
а) соответствующий тетрагидропироллопиразин подвергают реакции обмена путем добавления органического основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина или пиридина, в органическом растворителе, например DCE или DCM, с кислотой общей формулы НООС(СН2)n(С=O) OC1-6-алкил, причем С1-6-алкил предпочтительно является этилом, метилом или тетра-бутилом, при температуре 30-100°С, преимущественно 30-83°С, при применении приемлемых оснований, например метанолата натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолина, и приемлемых сшивок, к примеру EDCI, HOBT, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, в растворителях, к примеру метаноле, DMF или DCM, в течение от одного часа до 3 дней.
b) защитную C1-6-алкильную группу удаляют с помощью кислоты, к примеру HCl, трифторуксусной кислоты или р-толуолсульфокислоты, в соответствующем органическом растворителе, к примеру ацетонитриле, диэтиловом эфире, THF, DCM или толуоле, или растворимых неорганических оснований, таких как гидроксид лития, гидроксид калия, натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия в органическом растворителе, к примеру метаноле, этаноле, диоксане, DCM, THF, диэтиловом эфире или в смеси таких растворителей при -10-120°С,
или
защитную тетрагидропироллопиразиновую кислоту, минуя стадии а и b, подвергают реакции обмена соответствующего ангидрида в растворителях, к примеру DCM, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, ацетоне, ацетонитриле, диоксане, THF, DMF, диэтиловом эфире, бензоле, толуоле, этилацетате, воде, метаноле, этаноле, пропаноле или i-пропаноле, путем добавления оснований, к примеру триэтиламина, диэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, NaH, при необходимости добавлением 18-краун-6, NaOH, КОН, ацетата натрия, ацетата калия или карбоната калия или добавлением кислот, к примеру серной кислоты, при применении подходящих сшивок, таких как, например DMAP, DCC или DIC,
c) тетрагидропироллопиразин подвергают реакции обмена путем добавления основания, например этанолата натрия, N-метилморфолина, диизопропиламина, триэтиламина или диизопропилэтиламина, и сшивки, к примеру EDCl или CDl, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, а также приемлемого гидроксибензотризолгидрата с соответствующим амином NHR9R10 в органическом растворителе, к примеру DMF, DCM или THF, при 0-100°С, преимущественно 20-69°С.
17. Способ получения тетрагидропироллопиразина по п.1, где R7 означает (C=O)(CH2)mNR11R12,
Figure 00000006
причем тетрагидропироллопиразин подвергают реакции обмена путем добавления органического основания, к примеру триэтиламина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина или пиридина, с хлоридом хлоруксусной кислоты при температуре 40-100°С, преимущественно 40-83°С, и полученный продукт этой реакции подвергают реакции обмена с первичным или вторичным амином в реакционной среде, преимущественно этаноле, n-бутаноле, толуоле или хлороформе, при необходимости с добавлением основной соли, преимущественно Na2CO3 или K2CO3, при необходимости с добавлением алкалигалогенида, преимущественно йодида калия или йодида натрия, при необходимости с добавлением основания, преимущественно триэтиламина, диизопропилэтиламина и 4-диметиламино-пиридина, особенно предпочтительно триэтиламина, при 0-160°С, преимущественно 20-120°С.
18. Способ получения тетрагидропироллопиразина по п.1, где R7 означает C(=O)CH2NR11C(=O)R20,
Figure 00000007
где глицин-алкиловый эфир подвергают реакции обмена с соответствующей кислотой общей формулы R20(CO)OH с применением оснований, например метанолата натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолина, и при необходимости сшивок, к примеру EDCI или CDI, DCC, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, в растворителях, к примеру метаноле, DMF или DCM, в течение от одного часа до 3 дней,
или
глицин-алкиловый эфир подвергают реакции обмена с соответствующим хлоридом кислоты или солью бромистоводородной кислоты общей формулы R20(CO)Cl предпочтительно R20(CO)Br в соответствующем растворителе, к примеру DCM, бензоле, толуоле, THF, DMF, ацетонитриле, пиридине, диоксане, воде или 1-метил-пирролидин-2-оне, или в смеси этих растворителей, при применении оснований, например пиридина, DIEA, TEA, N-метилморфолина или гидрокарбоната натрия, при необходимости добавляя сшивку, например DCC,
после одной из вышеназванных стадий полученные алкиловые эфиры разлагают с помощью кислоты, к примеру HCl, трифторуксусной кислоты или р-толуолсульфокислоты, при необходимости, в соответствующем органическом растворителе, например ацетонитриле, диэтиловом эфире, THF, DCM или толуоле, или при помощи растворимых неорганических оснований, таких как гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия в органическом растворителе, к примеру метаноле, этаноле, диоксане, DCM, THF, диэтиловом ефире или в смеси таких растворителей при 10-120°С,
и
полученное производное глицина подвергают реакции с соответствующим тетрагидропироллопиразином при применении оснований, к примеру метанолата натрия, TEA, DIEA или N-метилморфолина, и при необходимости сшивок, например EDCI EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP или пентафторофенилдифенилфосфината, в растворителях, например метаноле, DMF или DCM, при продолжительности реакции от одного часа и 3 дней.
RU2009118491/04A 2006-10-17 2007-10-16 Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363) RU2469037C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006049452A DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2006-10-17 Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE102006049452.0 2006-10-17
PCT/EP2007/008957 WO2008046582A1 (de) 2006-10-17 2007-10-16 Substituierte tetrahydropyrrolopyrazin-verbindungen mit affinität zum kcnq2/3 k+ kanal und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009118491A true RU2009118491A (ru) 2010-11-27
RU2469037C2 RU2469037C2 (ru) 2012-12-10

Family

ID=39125609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009118491/04A RU2469037C2 (ru) 2006-10-17 2007-10-16 Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363)

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7625900B2 (ru)
EP (2) EP2112993A1 (ru)
JP (1) JP5256203B2 (ru)
KR (1) KR20090084873A (ru)
CN (1) CN101547925A (ru)
AU (1) AU2007312557B2 (ru)
BR (1) BRPI0715298A2 (ru)
CA (1) CA2666647A1 (ru)
CO (1) CO6160331A2 (ru)
DE (1) DE102006049452A1 (ru)
EC (1) ECSP099320A (ru)
IL (1) IL198073A (ru)
MX (1) MX2009004108A (ru)
NO (1) NO20091509L (ru)
NZ (1) NZ576021A (ru)
RU (1) RU2469037C2 (ru)
WO (2) WO2008046582A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350093T3 (da) * 2008-10-24 2012-11-12 Gruenenthal Gmbh Substituerede 4,5,6,7-tetrahydrothienopyridiner som KCNQ2/3-modulatorer til behandling af smerte, epilepsi og urininkontinens.
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20110301143A1 (en) * 2009-02-23 2011-12-08 Elise Isabel Heterocyclic derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
PT2609083E (pt) 2010-08-27 2015-07-01 Gruenenthal Gmbh 2-oxi-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
AR082733A1 (es) 2010-08-27 2012-12-26 Gruenenthal Gmbh 2-amino-quinolina-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de kcnq2/3
CA2804824A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Gruenenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
PE20140214A1 (es) 2010-08-27 2014-02-19 Gruenenthal Chemie 2-oxo- y 2-tioxo-dihidroquinolina-3-carboxamidas sustituidos como moduladores kcnq2/3
AU2011297937B2 (en) 2010-09-01 2015-10-01 Grunenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
EA022582B1 (ru) 2010-10-20 2016-01-29 Грюненталь Гмбх Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
US9168259B2 (en) 2010-10-20 2015-10-27 Grünenthal GmbH Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
MY165612A (en) 2010-11-05 2018-04-18 Senomyx Inc Compounds useful as modulators of trpm8
CN102229610B (zh) * 2011-04-22 2014-10-29 中山大学 一种光学纯手性1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪化合物的合成方法
SI2888233T1 (sl) 2012-04-18 2016-12-30 Gruenenthal Gmbh Substituirani 6-amino-nikotinamidi, ki nosijo skupino, ki vsebuje OH, kot modulatorji KCNQ2/3
AU2013248638A1 (en) 2012-04-18 2014-12-04 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminobenzamides as KCNQ2/3 modulators
AU2013351551A1 (en) 2012-11-28 2015-07-16 Grunenthal Gmbh Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP2016508960A (ja) 2012-11-28 2016-03-24 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３モジュレーターとしての特定のカルボキサミド
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
CN105829316B (zh) * 2013-12-19 2019-01-08 默克专利股份公司 作为RORγ抑制剂的四氢-四唑并[1，5-a]吡嗪
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
EP3610040A1 (en) * 2017-04-12 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag A method for sequencing reaction with tagged nucleoside obtained via pictet spengler reaction

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188389A (en) * 1978-11-03 1980-02-12 Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines
TW224974B (ru) * 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
US5378846A (en) * 1993-06-11 1995-01-03 Russian-American Institute For New Drug Development 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives
US6855829B2 (en) * 2001-02-20 2005-02-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluoro-2-oxindole modulators of KCNQ potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related disease
IL160915A0 (en) * 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
UA77515C2 (en) * 2002-04-04 2006-12-15 Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity
SE524324C2 (sv) * 2002-04-20 2004-07-27 Sqs Ab Förfarande och anordning vid ett värdeutrymme
PL376056A1 (en) * 2002-09-27 2005-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-disubstituted pyrroles and their for use in treating inflammatory diseases
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8362264B2 (en) * 2003-08-22 2013-01-29 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with Trp-p8 expression
US20090093463A1 (en) * 2004-11-02 2009-04-09 Agouron Pharmaceuticals Inc. Novel compounds of substituted and unsubtituted adamantyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008046581A2 (de) 2008-04-24
WO2008046582A1 (de) 2008-04-24
IL198073A0 (en) 2009-12-24
BRPI0715298A2 (pt) 2014-10-29
DE102006049452A1 (de) 2008-05-08
EP2112993A1 (de) 2009-11-04
US7625900B2 (en) 2009-12-01
JP5256203B2 (ja) 2013-08-07
EP2144913A2 (de) 2010-01-20
AU2007312557B2 (en) 2013-06-13
JP2010506869A (ja) 2010-03-04
CA2666647A1 (en) 2008-04-24
US20090258880A1 (en) 2009-10-15
US7879858B2 (en) 2011-02-01
CN101547925A (zh) 2009-09-30
NZ576021A (en) 2011-03-31
US20100004252A1 (en) 2010-01-07
MX2009004108A (es) 2009-04-28
AU2007312557A8 (en) 2009-06-25
ECSP099320A (es) 2009-06-30
KR20090084873A (ko) 2009-08-05
CO6160331A2 (es) 2010-05-20
US8017772B2 (en) 2011-09-13
AU2007312557A1 (en) 2008-04-24
RU2469037C2 (ru) 2012-12-10
WO2008046581A3 (de) 2008-06-12
IL198073A (en) 2013-03-24
NO20091509L (no) 2009-05-28
US20080167315A1 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009118491A (ru) Замещенные соединения тетрагидропироллопиразина и их применение в лекарственных средствах (имеющих свою торговую марку gra 3 363)
CN1319529C (zh) 作为大麻素－cb1受体配体的1h－1,2,4－三唑－3－酰胺衍生物
CN103068797B (zh) 氨基甲酸六氟异丙基酯衍生物,其制备及其治疗用途
RU2475487C2 (ru) Имидазохинолины с иммуномодулирующими свойствами
RU2011140061A (ru) Сульфонилированные тетрагидроазолопиразины и их применение в качестве лекарственных средств
RU2006137716A (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
CA2228370C (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP2010516635A5 (ru)
CN101119990A (zh) (1,5－二苯基－1h－吡唑－3－基)二唑衍生物，它们的制备及在治疗中的应用
CA2665476A1 (en) Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
JP2007513181A (ja) 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
AU2002335490B2 (en) Peptide deformylase inhibitors
Cochi et al. Access to Optically Active 3‐Aminopiperidines by Ring Expansion of Prolinols: Thermodynamic versus Kinetic Control
RU2004117603A (ru) Гетероциклические производных глицинамида и их применение в медицине
ZA200700950B (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic use
Baskovc et al. Bis-enaminone based parallel solution-phase synthesis of 1, 4-dihydropyridine derivatives
FR2894964A1 (fr) Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
KR20170063693A (ko) 다이펩티딜 케토아미드 화합물 및 지방 축적에 대한 이의 치료 및/또는 예방 용도
AU2008263982B2 (en) Piperazine and [1,4] diazepan derivatives as NK antagonists
WO2012035549A2 (en) An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives
WO2007142431A1 (en) New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2004175738A (ja) 医薬組成物
JP2007217407A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131017