EA022582B1 - Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3 - Google Patents

Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3 Download PDF

Info

Publication number
EA022582B1
EA022582B1 EA201300471A EA201300471A EA022582B1 EA 022582 B1 EA022582 B1 EA 022582B1 EA 201300471 A EA201300471 A EA 201300471A EA 201300471 A EA201300471 A EA 201300471A EA 022582 B1 EA022582 B1 EA 022582B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
acid amide
morpholin
ethylsulfanyl
Prior art date
Application number
EA201300471A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300471A1 (ru
Inventor
Свен Кюнерт
Грегор Баренберг
Ахим Клесс
Вольфганг Шрёдер
Зимон Лукас
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43447658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022582(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201300471A1 publication Critical patent/EA201300471A1/ru
Publication of EA022582B1 publication Critical patent/EA022582B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным 6-аминоникотинамидам, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, а также к указанным соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли и дальнейших заболеваний и/или расстройств.

Description

которые содержат эти соединения, а также к указанным соединениям для применения для лечения и/или профилактики боли и дальнейших заболеваний и/или расстройств.
Лечение боли, в частности невропатической боли, имеет большое значение в медицине. Во всем мире существует потребность эффективной терапии боли. Острая потребность воздействия для направленного целевого лечения болезненных хронических и не хронических состояний, подходящего для пациента, которое было бы успешным и удовлетворительным для лечения боли у пациента, также описана во многих научных работах, которые были опубликованы в последнее время в области применения обезболивающих средств и фундаментальных исследований в области ноцицепции.
Патофизологической особенностью хронической боли является повышенная возбудимость нейронов. Возбудимость нейронов, очевидно, зависит от активности К+ каналов, поскольку последняя, несомненно, определяется мембранным потенциалом покоя клетки и, следовательно, порогом возбудимости. Гетерометрические К+ каналы молекулярного подтипа «'.'ΝΟ2/3 (Κν7.2/7.3) экспрессируются в нейронах различных участков центральной (гиппокампа, миндалевидного тела) и периферической (ганглии задних корешков) нервной системы и регулируют их возбудимость. Активация Κί'.'ΝΟ2/3 К+ каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и связанным с ней снижением электрической возбудимости этих нейронов. Экспрессирующие Κί'.'ΝΟ2/3 нейроны ганглий задних корешков вовлечены в трансмиссию ноцицептивных стимулов из периферии в спинной мозг (Ра88тоге е! а1., 1. №иго8ск 2003; 23(18):722736).
Таким образом, представляется возможным определить аналгетическую активность на моделях предклинической невропатии и воспалительной боли для антагониста ΚΟΝΟ2/3 ретигабина (В1аскЬигп-Мипго и 1еи8еи, Еиг. 1. Ркагтасо1. 2003; 460(2-3); 109-16; Όοδΐ е! а1., Иаииуи 8скт1ебеЬег§8 Агск. Ркагтасо1. 2004; 369(4):382-390).
Таким образом, Κί'.'ΝΟ2/3 К+ канал является подходящей исходной точкой для лечения боли; в особенности боли, выбранной из группы, включающей хроническую боль, острую боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль и мышечную боль (№е18еп е! а1., Еиг. 1. Ркагтасок 2004; 487(1-3):93-103), в особенности невропатическую и воспалительную боль.
Кроме того, Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+ канал является подходящей целевой мишенью для лечения различных других заболеваний, таких как, например, мигрень (И8 2002/0128277), когнитивные заболевания (ОпЬкоГГ. Ехрег! Ορίη. Ткег. Тагде!8, 2003; 7(6):737-748), тревога (Когедаагб е! а1., 1. Ркагтасок Ехр. Ткег. 2005, 14(1):282-92), эпилепсия (Аюкеибеи е! а1., Ехрег! Ορίη. Ткег. Ра!. 2004; 14(4):457-469), недержание мочи (8!геид е! а1., 1. Иго1. 2004; 172:2054-2058), зависимость (Наи8еи е! а1., Еиг. 1. Ркагтасо1. 2007, 570(1-3):7788), маниакальный синдром/биполярные расстройства (Иеискег е! а1., Ерйер8у Векаν. 2008, 12(1):49-53) и дискинезия, связанная с дистонией (Кгск!ег е! а1., Вг. 1. Ркагтасо1. 2006, 149(6):747-53).
Замещенные соединения, которые обладают сродством к Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+ каналу, являются, например, известными из уровня техники (АО 2008/046582, АО 2010/046108, АО 2010/102809 и АО 2002/066036).
ИЕ 2513949 и ОВ 1420987 раскрывают замещенные никотинамиды и их производные в качестве компонентов сочетания для получения азокрасителей.
Существует потребность в других соединениях со сравнимыми или лучшими свойствами, принимая во внимание не только сродство к КСЫЦ2/3 К+ каналам как таковое (действенность, эффективность).
Таким образом, может быть выгодным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водных средах или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на пероральную биодоступность или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль, что, например, может привести к более благоприятной длительности действия. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с транспортными молекулами, которые участвуют в поступлении и выделении фармацевтических композиций, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, на незначительные взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, также должны быть как можно более низкими взаимодействия с ферментами, участвующими в распаде и выделении фармацевтических композиций, так как такие результаты исследований равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия фармацевтических композиций.
Кроме того, может быть выгодным, если соединения показывают высокую селективность в отношении других рецепторов КСИЦ-семейства (специфичность), например в отношении КСЫЦС КСИЦ3/5 или КСЫЦ4. Высокая селективность может оказывать положительное воздействие на профиль побочного действия: например, известно, что соединения, которые (также) обладают сродством к КСЫЦС влекут за собой высокий риск сердечных побочных эффектов. Поэтому может быть желательной высокая селективность в отношении КСЫЦ1. Тем не менее, для соединений также может быть желательной высокая селективность в отношении других рецепторов. Например, для соединений может быть желательным проявлять незначительное сродство к кЕКО-ионному каналу или к кальциевому ионному каналу Ь-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), так как эти рецепторы связаны с появлением сердечных побочных эффектов. Также улучшенная селективность относительно связывания с другими эндогенными белками (т.е. рецепторами или ферментами) может привести к улучше- 1 022582 нию профиля побочных эффектов и, тем самым, к лучшей переносимости.
Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы обеспечить новые соединения, обладающие преимуществами по сравнению с соединениями из уровня техники. Эти соединения должны быть пригодными в особенности в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы «'N02/3 К+ каналами.
Задача решается с помощью объекта, описанного в данном документе.
Неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, являются пригодными для лечения боли. Также неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), представленные ниже, обладают очень хорошим сродством к «'N02/3 К+ каналу и, следовательно, являются пригодными для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы «'N02/3 К+ каналами. Таким образом, замещенные соединения действуют в качестве модуляторов, т.е. агонистов или антагонистов, «'N02/3 К+ канала.
Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенному соединению общей формулы (I)
в которой К1 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-юциклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
К2 означает Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; С(=О)Н; ΝΟ2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, С(=О)-С1-4алифатический остаток, С(=О)-О-С1-4алифатический остаток, С(=О)^Н-С1-4алифатический остаток, С(=О)^(С1-4алифатический остаток)2, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; О-С1-4алифатический остаток, О-С(=О)-С1-4алифатический остаток, §-С1-4алифатический остаток, §(=О)2-С1-4алифатический остаток, 8(=О)2-О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; 0Ν; СР3; 8СР3; NΟ2; ОСР3; С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, §-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6 членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
К4 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10 членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик, предпочтительно в каждом случае присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К4 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток или гетероарил, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток или гетероарил присоединен через атом углерода;
К5 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный, который необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответствен- 2 022582 но незамещенными или моно- или полизамещенными;
К6 означает С2-юалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный;
С3-юциклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной;
при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода, или означает 8-К7, О-К8 или
К7 и К8 в каждом случае означают С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К9 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной;
при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К10 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-.4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; который необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными;
алифатическая группа и алифатический остаток в каждом случае могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными;
циклоалифатический остаток и гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными;
моно- или полизамещенный, что касается алифатической группы и алифатического остатка, относится, что касается соответствующих остатков или групп, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)^ NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-8(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =О, ΟΗ, ОСР3, ОС1-4алифатического остатка, О-С(=О)-С4-4алифатического остатка, 8Η, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, 8(=О)2ОН, 8(=О)2-С4-4алифатического остатка, 8(=О)2-О-С4-4алифатического остатка, 8(=О)2-МН-С4-4алифатического остатка, ΟΝ, СР3, СНО, СООН, С4-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, С(=О)-МН2, С(=ОДН(С1-4алифатического остатка) и С(=О)-ДС4-4алифатического остатка)2;
моно- или полизамещенный, что касается циклоалифатического остатка и гетероциклоалифатического остатка, относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-8(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =О, ОН, ОСР3, О-С1-4алифатического остатка, О-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2ОН, 8(=О)2-С4-4алифатического остатка, 8(=О)2-О-С44алифатического остатка, 8(=О)2-МН-С4-4алифатического остатка, ΟΝ, СР3, СНО, СООН, С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, С(=О)-МН2, С(=ОДН(С1-4алифатического остатка) и С(=О)-ДС4-4алифатического остатка)2;
моно- или полизамещенный, что касается арила и гетероарила, относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2,
Ν42, , NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2,
- 3 022582
ЫН-С(=О)-С1-4алифатического остатка, ЫН-3(=О)2-С1-4алифатического остатка, ОН, ОСР3, О-С1_4алифатического остатка, О-С(=О)-С1-4алифатического остатка, ЗН, ЗСР3, 3-С1-4алифатического остатка, 3(=О)2ОН, 3(=О)2-С1-4алифатического остатка, 3(=О)2-О-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2-ЛН-С1-4алифатического остатка, СЫ, СР3, С(=О)Н, С(=О)ОН, С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, арила, гетероарила, С(=О)-ЫН2, С(=О)ЫН(С1-4алифатического остатка) и С(=О)-Ы(С1-4алифатического остатка)2;
за исключением следующих соединений:
N-бутил-4 -метил-2,6 -бис-(метиламино)никотинамид и
N-бутил-2,6-бис -(бутиламино)-4 -метилникотинамид, в форме свободных соединений, рацемата, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов смеси или отдельного энантиомера или диастереомера, или в форме солей физиологически приемлемых кислот или оснований, или в форме сольватов, в частности гидратов.
Термины С1-10алифатический остаток, С2-10алифатический остаток, С1-8алифатический остаток, С1-6алифатический остаток, С1-4алифатический остаток и С1-2алифатический остаток в смысле данного изобретения включают ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или неразветвленными, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, которые содержат 1-10, или 2-10, или 1-8, или 1-6, или 1-4, или 1-2 атома углерода, соответственно С1-10алканилы, С2-10алкенилы и С2-10алкинилы, а также С2-10алканилы, а также С1-8алканилы, С2-8алкенилы и С2-8алкинилы, а также С1-6алканилы, С2-6алкенилы и С2-6алкинилы, а также С1-4алканилы, С2-4алкенилы и С2-4алкинилы, а также С1-2алканилы, С2алкенилы и С2алкинилы соответственно. В этом случае алкенилы содержат по меньшей мере одну С-С двойную связь (С=С-связь) и алкинилы содержат по меньшей мере одну С-С тройную связь (С^С-связь). Предпочтительно алифатические остатки выбирают из группы, состоящей из алканильных (алкильных) и алкенильных остатков, более предпочтительно представляют собой алканильные остатки. Предпочтительные С1-10алканильные остатки выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила и н-децила. Предпочтительные С2-10алканильные остатки выбирают из группы, состоящей из этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила и н-децила. Предпочтительные С1-8алканильные остатки выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, вторбутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила и н-октила. Предпочтительные С1-6алканильные остатки выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентил и н-гексила. Предпочтительные С1-4алканильные остатки выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Предпочтительные С2-10алкенильные остатки выбирают из группы, состоящей из этенила (винила), пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенила, пентенила, гексенила, гептенила, октенила, ноненила и деценила. Предпочтительные С2-8алкенильные остатки выбирают из группы, состоящей из этенила (винила), пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенила, пентенила, гексенила, гептенила и октенила. Предпочтительные С2-6алкенильные остатки выбирают из группы, состоящей из этенила (винила), пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенила, пентенила и гексенила. Предпочтительные С2-4алкенильные остатки выбирают из группы, состоящей из этенила (винила), пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3) и бутенила. Предпочтительные С2-10алкинильные остатки выбирают из группы, состоящей из этинила, пропинила (СН2-С^СН, -С^С-СН3), бутинила, пентинила, гексинила, гептинила, октинила, нонинила и децинила. Предпочтительные С2-8алкинильные остатки выбирают из группы, состоящей из этинила, пропинила (СН2-С^СН, -С^С-СН3), бутинила, пентинила, гексинила, гептинила и октинила. Предпочтительные С2-6алкинильные остатки выбирают из группы, состоящей из этинила, пропинила (СН2-С^СН, -С^С-СН3), бутинила, пентинила и гексинила. Предпочтительные С2-4алкинильные остатки выбирают из группы, состоящей из этинила, пропинила (СН2-С=СН, -С=С-СН3) и бутинила.
Термины С3-6циклоалифатический остаток и С3-10циклоалифатический остаток означают в целях данного изобретения циклические алифатические углеводороды, которые содержат 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода соответственно, где углеводороды в каждом случае могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалифатические остатки могут быть присоединены к соответствующей старшей общей структуре через любой желательный и возможный кольцевой член циклоалифатического остатка. Циклоалифатические остатки также могут быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или
- 4 022582 гетероарильными остатками, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. С3-юЦиклоалифатический остаток, кроме того, может быть однократно или многократно соединенным с помощью мостика, так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло [2.2.2] октила.
Предпочтительные С3-10циклоалифатические остатки выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, цикло-гептила, циклооктила, циклононила, циклодеци-
ла, адамантила, , циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила и циклооктенила. Предпочтительные С3-6циклоалифатические остатки выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопентенила и циклогексенила.
Термины 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток и 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток означают в целях данного изобретения гетероциклоалифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) остатки, которые содержат 3-6, т.е. 3, 4, 5 или 6 кольцевых членов, и 4-7, т.е. 4, 5, 6 или 7 кольцевых членов, и 3-10, т.е. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых членов соответственно, в которых в каждом случае по меньшей мере один, если уместно также два или три атома углерода заменены на гетероатом или группу гетероатомов, каждая из которых выбрана независимо друг от друга из группы, состоящей из О, δ, δ(=Ο)2, Ν, ΝΗ и П(С1-8алкила), предпочтительно Ν(ΟΗ3), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклоалифатический остаток может быть присоединен к старшей общей структуре через любой желательный и возможный кольцевой член гетероциклоалифатического остатка, если не указано иное. Гетероциклоалифатические остатки также могут быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Термин конденсированный также необязательно включает спироциклы, т.е. по меньшей мере бициклическую кольцевую систему, где гетероциклоалифатический остаток соединен через только один (спиро)атом с дополнительной насыщенной, (частично) ненасыщенной (гетеро)циклоалифатической или ароматической или гетероароматической кольцевой систе.. π -1-νΛΛο мой. Примерами таких спироциклов являются, например, 5 \/\/ и \_/ .
Гетероциклоалифатические остатки, кроме того, необязательно могут быть однократно или многократно соединенными с помощью мостика - С1- или С2алифатической группы, так как, например, в случае -КЭ, ΧΣο; -Ю> и Νίυ
Предпочтительные гетероциклоалифатические остатки выбирают из группы, состоящей из азетидинила, азиридинила, азепанила, азоканила, диазепанила, дитиоланила, дигидрохинолинила, дигидропирролила, диоксанила, диоксоланила, диоксепанила, дигидроинденила, дигидропиридинила, дигидрофуранила, дигидроизохинолинила, дигидроиндолинила, дигидроизоиндолила, имидазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, оксиранила, оксетанила, оксазепанила, пирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пиперидинила, пиразолидинила, пиранила, тетрагидропирролила, тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидроиндолинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетрагидропиридоиндолила, тетрагидронафтила, тетрагидрокарболинила, тетрагидроизоксазолопиридинила, тиазолидинила, тетрагидроимидазо[1,2а]пиразинила, октагидропирроло[1,2-а]пиразинила и тиоморфолинила. Более предпочтительными гетероциклоалифатическими остатками являются пирролидинил, пиперидинил, оксазепанил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил, и дигидроизоиндолил. Наиболее предпочтительными гетероциклоалифатическими остатками являются пирролидинил, пиперидинил, оксазепанил, азетидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил, и дигидроизоиндолил.
Термин арил означает в целях данного изобретения ароматические углеводороды, которые имеют 6-14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом желательном и возможном положении арила. Арил может быть присоединен к старшей общей структуре через любой желательный и возможный кольцевой член арильного остатка. Арильные остатки также могут быть конденсированными с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, т.е. с циклоалифатическим, гетероциклоалифатическим, арильным или гетероарильным остатком, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбирают из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, флуоренила и антраценила, каждый из которых может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным.
- 5 022582
Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.
Термин гетероарил в целях данного изобретения означает 5- или 6-членный циклический ароматический остаток, который содержит по меньшей мере 1, если уместно также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где каждый из гетероатомов выбирают независимо друг от друга из группы 8, N и О, причем гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом желательном и возможном положении гетероарила. Присоединение к старшей общей структуре может осуществляться через любой желательный и возможный кольцевой член гетероарильного остатка. Гетероарил также может быть частью би- или полициклической системы, содержащей вплоть до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклоалифатическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, т.е. циклоалифатическими, гетероциклоалифатическими, арильными или гетероарильными остатками, которые, в свою очередь, могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительно, если гетероарильный остаток выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензооксазолила, бензооксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карбазолила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазолила, имидазотиазолила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазоила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пиридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила и триазинила. Фурил, пиридил, оксазолил, тиазолил и тиенил являются особенно предпочтительными.
Термины арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток, или циклоалифатический остаток, присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу или С1-8алифатическую группу означают в целях данного изобретения, что выражения арильный, гетероарильный, гетероциклоалифатический остаток и циклоалифатический остаток имеют вышеуказанные значения и присоединены к соответствующей старшей общей структуре через С1-4алифатическую группу или через С1-8алифатическую группу соответственно. С1-4алифатическая группа и С1-8алифатическая группа могут во всех случаях быть разветвленными или неразветвленными, незамещенными или моно- или полизамещенными. С1-4алифатическая группа во всех случаях может быть, кроме того, насыщенной или ненасыщенной, т.е. может быть С1-4алкиленовой группой, С2-4алкениленовой группой или С2-4алкиниленовой группой. То же самое применяется к С1-8алифатической группе, т.е. С1-8алифатическая группа во всех случаях может быть, кроме того, насыщенной или ненасыщенной, т.е. может быть С1-8алкиленовой группой, С2-8алкениленовой группой или С2-8алкиниленовой группой. Предпочтительно С1-4алифатическая группа представляет собой С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу, более предпочтительно С1-4алкиленовую группу. Предпочтительно С1-8алифатическая группа представляет собой С1-8алкиленовую группу или С2-8алкениленовую группу, более предпочтительно С1-8алкиленовую группу.
Предпочтительные С1-4алкиленовые группы выбирают из группы, состоящей из -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Предпочтительные С2-4алкениленовые группы выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(СН3)=СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-,
-С(СН3)=СН-СН2-, -СН=С(СН3)-СН2-, -С(СН3)=С(СН3)- и -С(СН2СН3)=СН-.
Предпочтительные С2-4алкиниленовые группы выбирают из группы, состоящей из -С^С-, -С С-СН;-. -С С-СН.-СН;-. -С С-СН(СН;)-. -СН.-С С-СН;- и -С С-С С-.
Предпочтительные С1-8алкиленовые группы выбирают из группы, состоящей из -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-, -СН(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)2-СН2-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -С(СН3)(СН2СН3)-, -СН2-(СН2)3-СН2-, -СН(СН3)-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-СН2-,
-СН(СН3)-СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН(СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН2-СН2-, -СН2-С(СН3)2-СН2-,
-СН(СН2СН3)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН2СН3)-СН2-, -С(СН3)2-СН(СН3)-, -СН(СН2СН3)-СН(СН3)-, -С(СН3)(СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-СН2-, -С(СН2СН2СН3)-СН2-, -СН(СН2СН2СН2СН3)-, -С(СН3)(СН2СН2СН3)-, -С(СН2СН3)2- и -СН2-(СН2)4-СН2-.
Предпочтительные С2-8алкениленовые группы выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(СН3)=СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-,
-С(СН3)=СН-СН2-, -СН=С(СН3)-СН2-, -С(СН3)=С(СН3)-, -С(СН2СН3)=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН=СН2-СН2-СН2-, -СН=СН=СН-СН2-СН2- и -СН=СН2-СН-СН=СН2-.
Предпочтительные С2-8алкиниленовые группы выбирают из группы, состоящей из -С С-, -С С-СН2-, -С С-СН2-СН2-, -С С-СН(СН3)-, -СН2-С С-СН2-, -С С-С С-, -С С-С(СН3)2-, -С С-СН2-СН2-СН2-, -СН2-С С-СН2-СН2-, -С С-С С-СН2- и -С С-СН2-С С.
- 6 022582
В отношении алифатического остатка и алифатической группы термин моно- или полизамещенный относится в смысле данного изобретения, что касается соответствующих остатков или групп, к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещению, тризамещению и тетразамещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ЯЩС^алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =Ο, ΟΗ, ОСР3, О-С1-4алифатического остатка, О-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ,
8(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2^Н-С1-4алифатического остатка, СН СР3, ΟΗΟ, ί'ΌΟΗ. С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, Ο(=Ο)-ΝΗ2, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2.
Термин полизамещенный, что касается полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение этих остатков и групп либо на разных, либо на одинаковых атомах, например тризамещение на одном и том же атоме углерода, как в случае СР3 или СН2СР3, или в разных точках, как в случае ΟΗ(ΟΗ)-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ02. Заместитель, если уместно, в своей части, в свою очередь, может быть моноили полизамещенным. Многократное замещение может осуществляться с применением одинаковых или разных заместителей.
В отношении циклоалифатического остатка и гетероциклоалифатического остатка термин моно- или полизамещенный относится в смысле данного изобретения, что касается соответствующих остатков, к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещениею, тризамещению и тетразамещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ΝΗ(Ρ14алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, ΝΗδ(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =Ο, ΟΗ, ΟСР3, Ο-С^алифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Η, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ,
8(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, 0Ν, СР3, ΟΗΟ, ί'ΌΟΗ, С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, ^^)-^^ С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2. Термин полизамещенный, что касается полизамещенных остатков и групп, включает полизамещение этих остатков и групп либо на разных, либо на одинаковых атомах, например дизамещение на одном и том же атоме углерода, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в разных точках, как в случае 1-хлор-3-фторциклогексила. Заместитель, если уместно, в своей части, в свою очередь, может быть моноили полизамещенным. Многократное замещение может осуществляться с применением одинаковых или разных заместителей.
Предпочтительные заместители алифатического остатка и алифатической группы выбирают из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС|-4алифатического остатка)^ =Ο, ΟΗ, ΟСР3, Ο-С^алифатического остатка, 8Η, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СК, СР3, С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, СΟNΗ2, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2.
Предпочтительные заместители циклоалифатического остатка и гетероциклоалифатического остатка выбирают из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ЯЩС^алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, =Ο, ΟΗ, ΟСР3, Ο-С1-4алифатического остатка, 8Η, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СН СР3, С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, ΤΌΝΗ., С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2.
В отношении арила и гетероарила термин моно- или полизамещенный относится в смысле данного изобретения к однократному замещению или многократному замещению, например дизамещению, тризамещению и тетразамещению, одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I,
ΝΟ2, ΝΗ2, ' ο ' ο > ? -7 · ЯЩС^алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2,
NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, ΟΗ, ΟСР3, Ο-С^алифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Η, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СЫ, СР3, ^=Ο)Η, С^О^Ж С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, арила, гетероарила, С(=Ο)-NΗ2, 6(=Ο)- 7 022582
ПН(С1-4алифатического остатка) и С(=О)-И(С1-.1алифатичсского остатка)2, на одном или, если уместно, разных атомах, где заместитель, если уместно, в своей части, в свою очередь, может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение осуществляют с использованием одинаковых или разных заместителей.
Предпочтительные заместители арила и гетероарила выбирают из группы, состоящей из Р, С1,
Α Ώ Λ
Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ,, , ИН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2,
ИН-С(=О)-С1-4алифатического остатка, NΗ-8(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, ОН, ОСР3, О-С1-4алифатического остатка, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2ОН, 8(=О)2-С1- 4алифатического остатка, 8(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, ΟΝ, СР3, С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, СΟNΗ2, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка), С(=О)-ЖС1-4алифатического остатка)2, арила, предпочтительно фенила, или бензила, в каждом случае незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СР3, СН3, С2Н5, изопропила, трет-бутила, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СНз и С(=О)-О-С2Н5, О-СНз, ОСРз, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8-СН3, 8СР3, NΟ2, Ν№, Ν(ί'Ή3)2. ЖСН3)(С2Н5) и ЖС2Н5)2. гетероарила, предпочтительно пиридила, тиенила, фурила, тиазолила или оксазолила, в каждом случае незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СР3, СН3, С2Н5, изопропила, трет-бутила, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, О-СН3, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8-СН3, 8СР3, N0. ΝΙΑ ^СН3)2, ^СН3)(С2Н5) и ЖС2Н5)2.
Соединения в соответствии с изобретением определяются заместителями, например К1, К2 и К3 (заместители 1-й генерации), которые в свою очередь, если уместно, являются замещенными (заместителями 2-й генерации). В зависимости от определения, эти заместители заместителей в свою очередь могут быть повторно замещенными (заместителями 3-й генерации). Если, например, К1=С1-10алифатический остаток (заместитель 1-й генерации), тогда С1-10алифатический остаток в своей части может быть замещенным, например ПН-С1-4алифатическим остатком (заместителем 2-й генерации). Это дает функциональную группу К1=(С1-10алифатический остаток-ПН-С1-4алифатический остаток). ПН-С1-4алифатический остаток затем в своей части может быть замещенным, например С1 (заместителем 3-й генерации). В общем, это дает функциональную группу К1=С1-10алифатический остаток-ПН-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток ПН-С1-4алифатического остатка замещен с помощью С1.
Тем не менее, в предпочтительном варианте осуществления заместители 3-й генерации не могут быть повторно замещены, т.е. в таком случае нет заместителей 4-й генерации.
В другом предпочтительном варианте осуществления заместители 2-й генерации не могут быть повторно замещены, т.е. в таком случае нет даже каких-либо заместителей 3-й генерации. Другими словами, в этом варианте осуществления, в случае общей формулы (I), например, каждая функциональная группа для К1-К6, если уместно, может быть замещена; тем не менее, соответствующие заместители в таком случае, в свою очередь, не могут быть повторно замещены.
В некоторых случаях соединения в соответствии с изобретением определяются заместителями, которые представляют собой или несут арильный или гетероарильный остаток, соответственно незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют вместе с атом(ами) углерода или гетероатом(ами), соединяющим(и) их, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например арил или гетероарил, в каждом случае незамещенное или моно- или полизамещенное. И указанные арильные или гетероарильные остатки, и (гетеро)ароматические кольцевые системы, образованные таким путем, если уместно, могут быть конденсированными с циклоалифатическим, предпочтительно С3-6циклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6членным гетероциклоалифатическим остатком, или с арилом или гетероарилом, например с С3-6циклоалифатическим остатком, таким как циклопентил, или 3-6-членным гетероциклоалифатическим остатком, таким как морфолинил, или арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, где циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моноили полизамещенными.
В некоторых случаях соединения в соответствии с изобретением определяются заместителями, которые представляют собой или несут циклоалифатический остаток или гетероциклоалифатический остаток, соответственно, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют вместе с атом(ами) углерода или гетероатом(ами), соединяющим(и) их, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую кольцевую систему. Обе эти циклоалифатические или гетероциклоалифатические кольцевые системы и (гетеро)циклоалифатические кольцевые системы, образованные таким способом, если уместно могут быть конденсированными с арилом или гетероарилом, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, или с циклоалифатическим остатком, предпочтительно
- 8 022582
Сз-бДиклоалифатическим остатком, или гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно 3-6членным гетероциклоалифатическим остатком, например с арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, или циклоалифатическим остатком, таким как циклогексил, или гетероциклоалифатическим остатком, таким как морфолинил, где арильные или гетероарильные остатки или циклоалифатические или гетероциклоалифатические остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.
В рамках настоящего изобретения символ > который используется в формулах, означает связь соответствующего остатка с соответствующей старшей общей структурой.
Если остаток встречается в молекуле многократно, тогда этот остаток может иметь соответственно разные значения для различных заместителей: если, например, оба К2 и К3 означают 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, тогда 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, например, может представлять собой морфолинил для К2 и может представлять собой пиперазинил для К3.
Термин соли физиологически приемлемых кислот относится в смысле данного изобретения к солям соответствующего активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически приемлемыми, в частности, когда используются в отношении людей и/или других млекопитающих. Гидрохлорид является особенно предпочтительным. Примерами физиологически приемлемых кислот являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахарная кислота, монометилсебациновая кислота, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметилбензойная кислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота, аспарагиновая кислота. Лимонная и соляная кислоты являются особенно предпочтительными.
Термин соли физиологически приемлемых оснований относится в смысле данного изобретения к солям соответствующего соединения в соответствии с изобретением - в виде аниона, например после депротонирования пригодной функциональной группы - по меньшей мере с одним катионом или основанием - предпочтительно по меньшей мере с одним неорганическим катионом - которые являются физиологически приемлемыми, в частности, когда используются в отношении людей и/или других млекопитающих. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли (моно-) или (ди)натрия, (моно-) или (ди)калия, магния или кальция, а также соли аммония формулы [ΝΗχΚ4-χ]+. в которой х=0, 1, 2, 3 или 4 и К означает разветвленный или неразветвленный С1-4алифатический остаток.
Особенно предпочтительным также является соединение в соответствии с общей формулой (I), где отдельные радикалы К1-К6 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления с дополнительным исключением следующих соединений:
N-этил-2,6-бис -(бутиламино)-4 -метилникотинамид, ^(2-метоксиэтил)-2,6-бис-(2-метоксиэтиламино)-4-метилникотинамид и
N-бутил-2,6-бис -(бутиламино)-4 -пропилникотинамид.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) радикалы К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления при условии, что К1 содержит по меньшей мере 4 атома, выбранных из группы, состоящей из углерода и гетероатомов, предпочтительно по меньшей мере 4 атома, выбранных из группы, состоящей из атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к замещенному соединению общей формулы (I)
в которой К1 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
- 9 022582
К2 означает Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; С(=О)Н; ΝΟ2; ОСР3; §СР3; С1-4алифатический остаток, С(=О)-С1_4алифатический остаток, С(=О)-О-С1_4алифатический остаток, С(=О)-ЫН-С1-4алифатический остаток, С(=О)-Ы(С1-4алифатический остаток)2, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; О-С1-4алифатический остаток, О-С(=О)-С1-4алифатический остаток, §-С1-4алифатический остаток, §(=О)2-С1-4алифатический остаток, §(=О)2-О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; §СР3; NΟ2; ОСР3; С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, §-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
К4 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной; арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик, предпочтительно в каждом случае присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К4 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток или гетероарил, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток или гетероарил присоединен через атом углерода;
К5 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный;
К6 означает С2-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной;
при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода, или означает §-К7, О-К8 или Ν^Ή10);
К7 и К8 в каждом случае означают С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К9 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С310циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К10 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4 -7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный;
где алифатическая группа и алифатический остаток в каждом случае могут быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными или ненасыщенными, циклоалифатический остаток и гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть
- 10 022582 насыщенными или ненасыщенными;
моно- или полизамещенный, что касается алифатической группы и алифатического остатка, относится, что касается соответствующих остатков или групп, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, НН(С,-.1алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)^ МН-С(=О)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =Ο, ΟΗ, ОСР3, ΟС1-4алифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, ΟΝ, СР3, ΟΗΟ, ί'ΌΟΗ. С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, Ο(=Ο)-ΝΗ2, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2;
моно- или полизамещенный, что касается циклоалифатического остатка и гетероциклоалифатического остатка, относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =Ο, ΟΗ, ΟСР3, Ο-С^алифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, 0Ν, СР3, ΟΗΟ, ί'ΌΟΗ, С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, 6(=Ο)-ΝΗ2, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2;
моно- или полизамещенный, что касается арила и гетероарила, относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ,о.
ΝΗ2, - 0 ' ' ' ζ ' МЩС^алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2,
NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, ΟΗ, ΟСР3, Ο-Сьщлифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Η, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СН СР3, ^=Ο)Η, ^=Ο)ΟΗ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, арила, гетероарила, ϋ^-ΝΗ, Π=Ο)МЩС^алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2;
в форме свободных соединений, рацемата, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов смеси, или отдельного энантиомера или диастереомера, или в форме солей физиологически приемлемых кислот или оснований, или в форме сольватов, в частности гидратов.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с формулой (I) предпочтительные заместители циклоалифатического остатка и гетероциклоалифатического остатка выбирают из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ЯЩС^алифатического остатка), ЖСЦ.-длифатического остатка)2, NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, =Ο, ΟΗ, ΟСР3, Ο-Сьщлифатического остатка, Ο-С(=О)-С1-4алифатического остатка, 8Η, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-Ο-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СИ СР3, ΘΗΟ, ^ΟΗ, С1-4алифатического остатка, ^2ΟΗ, СΗ2-ΟСΗ3, С^-ΟΗ, С2Η4-ΟСΗ3 С^-СР^
С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, Γ^Ο^Ν^, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка) и С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с формулой (I) предпочтительные заместители арила и гетероарила выбирают из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I,
ΝΟ2, ΝΗ2,
ЯЩС^алифатического остатка), ЖСи-длифатического остатка)2,
NΗ-С(=Ο)-С1-4алифатического остатка, NΗ-§(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, ΟΗ, ΟСРΗ2, ΟСР2Η, ΟСР3, Ο-С1-4алифатического остатка, 8Η, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, δ(=Ο)2ΟΗ, δ(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, δ(=О)2-NΗ-С1-4алифатического остатка, СМ, СР3, СР2Щ СиРА С1-4алифатического остатка, 6Η2ΟΗ, СΗ2-ΟСΗ3, С^-ΟΗ, С2Η4-ΟСΗ3, С(=О)-С1-4алифатического остатка, С(=Ο)-Ο-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка, ΡΟΝ^, С(=Ο)-NΗ(С1-4алифатического остатка),
С(=Ο)-N(С1-4алифатического остатка)2, арила, предпочтительно фенила, или бензила, в каждом случае
- 11 022582 незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СР3, СН3, С2Н5, изопропила, трет-бутила, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СНз и С(=О)-О-С2Н5, О-СН3, ОСРз, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 3Н, З-СН3, ЗСР3, ΝΟ2, ΝΉ2, Ν(ί.Ή3)2. ЖСН3)(С2Н5) и ЖС2Н5)2. гетероарила, предпочтительно пиридила, тиенила, фурила, тиазолила или оксазолила, в каждом случае незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СР3, СН3, С2Н5, изопропила, трет-бутила, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, О-СН3, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 3Н, 3-СН3, ЗСР3, ΝΟ. ΝΉ2, ЖСН3)2, ^СН3)(С2Н5) и ЖС2Н5)2.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) отдельные радикалы Κ?-Κ5 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления; и
К6 означает С2-юалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-юЦиклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной;
при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода, или означает 3-К7 или О-К8;
К7 и К8 в каждом случае означают С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной;
при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) имеет общую формулу (1-а)
где отдельные радикалы К1-К5 и К7 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) имеет общую формулу ^-Ъ)
где отдельные радикалы К1 -К5 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления;
К11 означает О-К8 или ЖК'К10), где К8, К9 и К10 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления, или означает С2-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной;
при условии что, если К11 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, соединение осуществляется с помощью атома углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка.
В отдельном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения радикал К11 в общей формуле ^-Ъ) и радикал К6 в общей формуле (I) означают О-К8, где К8 принимает значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения радикал К11 в общей формуле 0>Ъ) и радикал К6 в общей формуле (I) означают ЖК'К10), где К9 и К10 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
- 12 022582
В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения радикал К11 в общей формуле (Ι-Ь) и радикал К6 в общей формуле (I) означают С2-ю-апифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный; Сз-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной; при условии что, если К11 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, соединение осуществляется с помощью атома углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с общей формулой (I) имеет общую формулу (Ι-с)
где отдельные радикалы К1, К2, К4, К5 и К6 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение в соответствии с общей формулой (I) имеет общую формулу (Ι-е) или (Ι-ί)
где отдельные радикалы К1, К3, К4, К5 и К6 или К1, К4, К5 и К6 соответственно имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) радикалы К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления, и К1 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный.
В случае если К4 и К5 соединения общей формулы (I) вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный, указанный гетероциклоалифатический остаток необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом или с С3-10циклоалифатическим остатком или с 3-10-членным гетероциклоалифатическим остатком, где арил, гетероарил, С3-10циклоалифатические или 3-10-членные гетероциклоалифатические остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительно указанный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 соединения общей формулы (I) вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, где арил или гетероарил, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, конденсированный таким путем, в свою очередь, может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным.
Особенно предпочтительно, в случае если К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный, указанный гетероциклоалифатический остаток необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.
В случае если К9 и К10 соединения общей формулы (I) вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный, указанный гетероциклоалифатический остаток необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом или с С3-10циклоалифатическим остатком или с 3-10-членным гетероциклоалифатическим остатком, где арил, гетероарил, С3-10циклоалифатические или 3-10-членные гетероциклоалифатические остатки конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными. Предпочтительно указанный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 соединения общей формулы (I) вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, где арил, или гетероарил, предпочтительно выбранный
- 13 022582 из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, конденсированный таким путем, в свою очередь, может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным.
Особенно предпочтительно, в случае если К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный, указанный гетероциклоалифатический остаток необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридила и тиенила, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.
Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение в соответствии с общей формулой (I), где
К1 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ИН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка,
8(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, предпочтительно означает С1-10алифатический остаток, более предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΗ2, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К1 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, Ν42, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка,
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, Ν42, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, Ν42, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, или
К1 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, Ν42, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, СН,
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка,
бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, предпочтительно в каждом случае незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, НН2, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатиче-
ского остатка, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила,
- 14 022582 где С^алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н3, и
С3-бциклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где арильный или гетероарильный остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ и С(=О)-ОН;
К2 означает Р; С1; Вг; I; СЫ; СР3; ЫО2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной, предпочтительно означает Р; С1; Вг; I; СЫ; СР3; ЫО2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моноили полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, С1-4алифатического остатка и О-С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и где С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка;
К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СЫ; СР3; 8СР3; ЫО2; ОСР3; С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка;
С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, С1-4алифатического остатка и О-С1-4алифатического остатка,
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка,
С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка;
К4 означает С1-1оалифатический остаток, предпочтительно С^алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
- 15 022582 где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, или
К4 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, ЯН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ЯН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1- 4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К4 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К4 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ЯН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного 4°
Ао'
4% бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, гетероциклоалифатического остатка, тиазолила и оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, §Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и
С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, арильный или гетероарильный остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик, предпочтительно в каждом случае присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ЯН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С(=О)-ОН;
К5 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
- 16 022582 где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С4-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С4-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С4-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного ч'°> X О гетероциклоалифатического остатка, 0 > 0 ' , бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила,
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-10циклоалифатическим остатком или 3-10-членным гетероциклоалифатическим остатком, где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь, может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, =О, ОН, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С4-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С4-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С4-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С4-4алифатического остатка и С(=О)-ОН;
К6 означает С2-10алифатический остаток, предпочтительно С2-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
- 17 022582
ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К6 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ХН(С1-4алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает δ-К7, О-К8 или ^К9К10), где
К7 и К8 в каждом случае означают С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, или в каждом случае означают С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, МН(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка;
К9 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящий из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка),
- 18 022582
Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =0, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, 8СР3, 8-С!-4алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка, С(=О)-ОН,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С4-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΗ2, НН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, 8СР3, 8-С4-4алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка и ^=0)ΌΗ, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΗ2, НЩС^алифатического остатка), Н(С!-4алифатического остатка)2, ОК =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз, δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка и ^=0)ΌΗ, при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка;
К10 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С4-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΗ2, НЩС^алифатического остатка), Н(С!-4алифатического остатка)2, ОК =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз, δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка и ^=0)ΌΗ; предпочтительно означает С1-10алифатический остаток, более предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΗ2, НЩС^алифатического остатка), Н(С!-4алифатического остатка)2, ОК =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз, δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка и ^=0)^Η, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК ОСР3, СР3 и незамещенного О-С4-4алифатического остатка; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, НК, НКС1-4алифатического остатка), Н(С!-4алифатического остатка)2, ОК =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз, δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка, ^=0)ΌΗ, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК ОСР3, СР3 и незамещенного О-С4-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, НК· НЩС^алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОК =О, О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз· δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка и ^=0)ΌΗ, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, НК, НКС1-4алифатического остатка), Н(С4-4алифатического остатка)2, ОК О-С4-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСРз· δ-С^алифатического остатка, СР3, СН С4-4алифатического остатка, ^=0)ΌΗ, ^=0)ΑΗ3, Ο=Ο)-^Η5, С^О^О-ОТз и С^О^О-С^, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка, тиазолила и оксазолила,
бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила,
- 19 022582 где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ХН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3,
3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
В предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I)
К1 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС4-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, 3(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, предпочтительно означает С1-10алифатический остаток, более предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К1 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ХН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3,
3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ХН(С1-4алифатического остатка), ЖС4-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3,
3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН; или
К1 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, ХН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, 3(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5,
С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка,
почтительно в каждом случае незамещенного или моно- или полизамещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС|-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3,
3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатиче- 20 022582 / Л О ского остатка, 'Λ Ή , / , / , бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и
С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, арильный или гетероарильный остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С(=О)-ОН.
В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I)
К1 означает подструктуру (Т1)
-5-(СВ12аК12Ь)^—К12с <Т1), где т означает 0, 1,2,3 или 4, предпочтительно означает 0, 1, 2 или 3, более предпочтительно означает 0, 1, или 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатический остаток), ^С1-4алифатический остаток)2, ОН, О-С1-4алифатический остаток, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатический остаток, СР3, ΟΝ, С1-4алифатический остаток или С(=О)-ОН или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, С1, Вг, I, МН2, NН(С1-4алифатический остаток), ЖС1-4алифатический остаток)2, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О, более предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О, еще более предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О; и
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, §(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, предпочтительно означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΉ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, предпочтительно когда т Ψ 0, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем,
- 21 022582
выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, МН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С!-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С!-4алифатического остатка и С(=О)-ОН; или
К12с означает - предпочтительно, когда т означает 0 или 2, более предпочтительно, когда т означает 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΌ2, ΝΉ2, ХН(С1-4алифатического остатка), ЖСЧ.-длифатического остатка)2, ОН, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-Сщалифатического остатка, 8(=О)2-С!-4алифатического остатка, СР3, СМ, С!-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5,
А
С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка, />0- ° , бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, предпочтительно означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖСЧ.-длифатического остатка)2, ОН, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С!-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С!-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного
Ч Л 'ч' ч°'· гетероциклоалифатического остатка, ^'° ’ 0 · · ? · бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, предпочтительно когда т означает = 0, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С!-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖСЧ.-длифатического остатка)2, ОН, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С!-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ΝΉ2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖСщалифатического остатка)2, ОН, =О, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С!-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С!-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Предпочтительно К1 означает подструктуру (Т1), где т означает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно означает 0, 1 или 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, ОН, О-С!-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, ОН, О-С1-2алифатический остаток или С1-2алифатический остаток, или вместе означают =О; и
К12с означает Сщалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С!-4алифатического остатка, 8(=О)2-С!-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, предпочтительно означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моноили полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-Сщалифатического остатка, ОСР3, СР3, С!-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-Сщалифатического остатка, ОСР3, СР3, Сщалифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-Сщалифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, Сщалифатического остатка и С(=О)-ОН, или
К12с означает - предпочтительно, когда т означает 0 или 2, более предпочтительно, когда т означает 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-Сщалифатического
- 22 022582 остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка, ΝΟ2, ЖСщалифатического остатка)2, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3,
5555
С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5, > ' С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила или оксазолила, предпочтительно означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5,
С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила или оксазолила, предпочтительно когда т означает 0, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранный из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3,
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Более предпочтительно К1 означает подструктуру (Т1), где т означает 0, 1, или 2 или 3, предпочтительно означает 0, 1 или 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О; и
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С14алифатического остатка, СР3, ΟΝ, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка и С1-4алифатического остатка, предпочтительно означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, О-С14алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, или
К12с означает - предпочтительно, когда т означает 0 или 2, более предпочтительно, когда т означает 0 - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР2Н, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, СН2-ОН,
А А
СН2-ОСН3, 8(=О)2-СН3, 8СР3, NΟ2, ^С1-4алифатического остатка)2, А , С(=О)-О-СН3 и
С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила или пиридила, предпочтительно означает - предпочтительно, когда т означает 0 или 2, более предпочтительно, когда т означает 0, -арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила или пиридила, где бензил, фенил, тиенил и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере
- 23 022582 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) К1 означает подструктуру (Т1), где т означает 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 2, более предпочтительно 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О; предпочтительно Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О;
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СЫ, ОН, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, незамещенного 3(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка, предпочтительно означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка; или т означает 0 или 2, более предпочтительно 0;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток; предпочтительно Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3; и
К12с означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, ОСР2Н, СН2-ОН, СН2-ОСН3, 3(=О)2-СН3, 3СР3, ЫО2, ч'°>
Ы(С1-4алифатического остатка)2, . СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5,
С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, предпочтительно означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3.
Предпочтительно К1 означает подструктуру (Т1), где т означает 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 2, более предпочтительно 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О, более предпочтительно Н, Р, ОН или СН3, еще более предпочтительно Н;
К12с означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СЫ, ОН, 3(=О)2-СН3, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-трет-бутила и СР3, предпочтительно означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-трет-бутила и СР3; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, оксетанил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-этила, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка, предпочтительно метила или этила; или т означает 0 или 2, более предпочтительно 0;
- 24 022582
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3; предпочтительно Н, ОН или СН3;
К12с означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно ОСН3, ОСР3, ОСР2Н,
СН2-ОН, СН2-ОСН3, 8(=О)2-СН3, 8СР3, NΟ2, Ν(ίΉ3)2, , СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка,
С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, предпочтительно означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3.
Особенно предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой (I), которое имеет следующую общую формулу Д-ά):
где отдельные радикалы и параметры имеют значения, описанные здесь в связи с соединениями в соответствии с изобретением и их предпочтительными вариантами осуществления.
В предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) К2 означает Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; NΟ2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный и в каждом случае необязательно присоединенный через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной.
Предпочтительно К2 означает Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; NΟ2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, С1-4алифатического остатка и О-С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и где С3-6циклоалифатический остаток или 3-6членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка.
Более предпочтительно К2 означает Р; С1; Вг; I; ΟΝ; СР3; NΟ2; ОСР3; 8СР3; С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, или пиперидинил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и где циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил или пиперидинил в каждом случае необязательно может быть присоединен через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей
- 25 022582 мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка.
Еще более предпочтительно К2 означает Р; С1; Вг; I; СН; СР3; НО2; ОСР3; 8СР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; СН2-ОН; СН2-О-СН3; СН2-СН2-ОН; СН2-СН2-ОСН3; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил; 8-этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; предпочтительно означает Р; С1; Вг; I; СН; СР3; НО2; ОСР3; 8СР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил; 8-этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Еще более предпочтительно К2 выбирают из группы, состоящей из Р; С1; СР3; СН; 8СР3; ОСР3; СН3; С2Н5; н-пропила; изопропила; т-бутила; СН2-ОН; СН2-О-СН3; циклопропила; О-СН3 и О-С2Н5; предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Р; С1; СР3; СН; 8СР3; ОСР3; СН3; С2Н5; н-пропила; изопропила; т-бутила; циклопропила; О-СН3 и О-С2Н5.
В частности, К2 выбирают из группы, состоящей из Р; С1; СР3; СН3; С2Н5, изопропила; СН2-О-СН3; циклопропила; и О-СН3; предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Р; С1; СР3; СН3; С2Н5, изопропила; циклопропила и О-СН3.
Более конкретно, К2 выбирают из группы, состоящей из СР3; СН3; С2Н5, изопропила; СН2-О-СН3 и О-СН3; предпочтительно выбирают из группы, состоящей из СН3; С2Н5, изопропила; СН2-О-СН3 и О-СН3.
В отдельном предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) остаток К2 означает СН3 или СР3, наиболее предпочтительно К2 означает СН3.
В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) остаток К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СН; СР3; 8СР3; НО2; ОСР3; С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, С1-4алифатического остатка и О-С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и где С3-6циклоалифатический остаток или 3-6членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моноили полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, незамещенного С1-4алифатического остатка и незамещенного О-С1-4алифатического остатка.
Предпочтительно К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СН; СР3; 8СР3; НО2; ОСР3; С1-4алифатический остаток, О-С1-4алифатический остаток, 8-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН и незамещенного О-С1-4алифатического остатка.
Более предпочтительно К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СН; СР3; 8СР3; НО2; ОСР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил или 8-этил.
Еще более предпочтительно К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СН; СР3; 8СР3; ОСР3; метил; этил; О-метил; или О-этил, предпочтительно означает Н; Р; С1; Вг; I; СР3; 8СР3; ОСР3; метил; этил; О-метил; или О-этил.
Еще более предпочтительно К3 означает Н; Р; С1; Вг; СН; СР3; 8СР3; ОСР3; О-метил или метил, предпочтительно означает Н; Р; С1; СР3; 8СР3; ОСР3; О-метил или метил.
В частности, К3 означает Н; Р; С1; Вг; СН или метил, предпочтительно Н, Р, С1, Вг или СН, более предпочтительно Н, С1 или Вг, наиболее предпочтительно Н.
В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) остаток
К4 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, НН2, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К4 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместите- 26 022582 лем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ЯН2, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν^, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν^, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К4 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода, или К4 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, МН2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного ч°> о гетероциклоалифатического остатка, 0 > 0 · $ > ? > бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и где бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ЯН2, МН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν^, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и арильный или гетероарильный остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик, предпочтительно в каждом случае присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, МН2, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ и С(=О)-ОН;
К5 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, МО2, МН2, МН(С1-4алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СМ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, МН2, МН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О,
- 27 022582
О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ,
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом, пиридилом или тиенилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-Сн3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного
гетероциклоалифатического остатка, > ' · ' бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-10циклоалифатическиим остатком или 3-10-членный гетероциклоалифатический остатком, где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь, может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, =О, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, и
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
В дальнейшем предпочтительном вариант осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) остаток
К4 означает подструктуру (Т2)
-|-(СР13аР13Ь)— К13с (Т2), где η означает 0, 1,2, или 3, предпочтительно означает 1, 2 или 3, более предпочтительно означает 1 или 2, еще более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, ЫО2, ЫН2, ЫН(С1-4алифатический остаток), Ы(С1-4алифатический остаток)2, ОН, О-С1-4алифатический остаток, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатический остаток, СР3, СЫ, С1-4алифатический остаток или С(=О)-ОН, или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, С1, Вг, I, ЫН2, ЫН(С1-4алифатический остаток), Ы(С1-4алифатический остаток)2, ОН, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток, или вместе означают =О, более предпочтительно каждый независимо друг от
- 28 022582 друга означает Н, Р, С1, Вг, I, Ο-С^алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =Ο, еще более предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, Ο-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =Ο; и
К13с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), М(С1-4алифатического остатка)2, ΟΗ, =Ο, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СМ, С1-4алифатического остатка и Π^ΑΟΗ; или
К13с означает - предпочтительно, когда п<0, более предпочтительно, когда п=1, - С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), П(С1-4алифатического остатка)2, ΟΗ, =Ο, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЖ С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, ΟСР3, СР3 и незамещенного Ο-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС^алифатического остатка)2, ΟΗ, =Ο, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СИ С1-4алифатического остатка и СЖО^Ж или
К13с означает - предпочтительно, когда п<0, более предпочтительно, когда п=1, - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС^алифатического остатка)2, ΟΗ, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СП, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, СЖОуСЖ, СЖОрСгЖ, С(=Ο)-Ο-СΗ3 и С(=Ο)-Ο-С2Η5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатичеЧАК ч г, \Ό, ского остатка, лила, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазогде С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, ΟСР3, СР3 и незамещенного Ο-С^алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС^алифатического остатка)2, ΟΗ, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, 6Ν, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, СЖОУСЖ, СЖОрСгЖ, С(=Ο)-Ο-СΗ3 и С(=Ο)-Ο-С2Η6, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, NΗ(С1-4алифатического остатка), ЖС^алифатического остатка)2, ΟΗ, =Ο, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, 6Ν, С1-4алифатического остатка и
К5 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΟΗ, =Ο, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, δСР3, δ-С^алифатического остатка, СР3, 6Ν, и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, СР3 и незамещенного Ο-С^алифатического остатка; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, или предпочтительно остаток, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, оксазепанила, тиоморфолинила, азепанила,
-ι-νΟ -ι-νΑο -ι-ν7> ενΟο й й „ , , , μ—/ и Ί_ν , более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, оксазепанила, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΟΗ, =Ο, ^^^ΟΗ, Ο-С^алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, δСР3, δ-С^алифатического остатка, СР3, СN и
- 29 022582
С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, предпочтительно циклопропила, циклобутила или циклопентила, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =Ο, ΟΗ, СР3 и незамещенного Ο-С1-4алифатического остатка, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, СР3 и незамещенного Ο-С1-4алифатического остатка,
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ЯЩС^алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, ΟΗ, =Ο, Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ΟΗ, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом, пиридилом или тиенилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΟΗ, Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СМ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоали+°- „ Λ и) 'Л л /фатического остатка, ' о ' 1 и ' ? > бензила, фенила, тиенила, и пиридила, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-10циклоалифатическим остатком, предпочтительно циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом, или 3-10-членным гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно оксетанилом или оксиранилом,
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΝΗ2, ХЩС^алифатического остатка), П(С1-4алифатического остатка)2, =Ο, ΟΗ,
Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СХ
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, С^ОЦСЩ, С^ОЦС^, С(=Ο)-Ο-СΗ3 и С(=Ο)-Ο-С2Η5,
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, ΟСР3, СР3 и незамещенного Ο-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΟΗ, О-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, ΟΌΗ2-ΟΗ, Ο-СΗ2-Ο-СΗ3, δΗ, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СХ С1-4алифатического остатка, и С(=О)-ΟΗ, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΝΟ2, ΟΗ, =Ο, Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, δΗ, δСР3, δ-С1-4алифатического остатка, СР3, СХ С1-4алифатического остатка и ^^^ΟΗ.
Предпочтительно К4 означает подструктуру (Т2), где η означает 0, 1, 2, или 3, предпочтительно означает 1, 2 или 3, более предпочтительно означает 1 или 2, еще более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =Ο, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, Ο-С^алифатический остаток или С1-2алифатический остаток или вместе означают =Ο; и
К13с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, =Ο, Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ΟΗ, или
К13с означает - предпочтительно, когда η^0, более предпочтительно, когда η=1, - С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, =Ο, Ο-С1-4алифатического остатка, ΟСР3, СР3, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ΟΗ, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΗ, ΟСР3, СР3 и незамещенного Ο-С1-4алифатического остатка, и
- 30 022582
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН; или
К13с означает - предпочтительно, когда гю0. более предпочтительно, когда п=1, - арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила или оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3,
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН;
К5 означает Н или С1-6алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, или предпочтительно остаток, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, оксазепанила, тиоморфолинила, азепанила, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, оксазепанила, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, С(=О)-ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, С1-4алифатического остатка и С3-6циклоалифатического остатка, предпочтительно циклопропила, циклобутила или циклопентила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка,
С3-6циклоалифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН,
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила, и пиридила, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-10циклоалифатическим остатком, предпочтительно циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом, или 3-10-членным гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно оксетанилом или оксиранилом, где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь может быть соответственно незамещенным или моно- или полиза-
- 31 022582 мещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5,
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-6циклоалифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Более предпочтительно К4 означает подструктуру (Т2), где η означает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно означает 1 или 2, более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, С1, Вг, I, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, О-С1-2алифатический остаток или С1-2алифатический остаток или вместе означают =О; и
К13с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, или
К13с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К13с означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, бензила, фенила, тиенила или пиридила, где бензил, фенил, тиенил и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными, предпочтительно незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН;
К5 означает Н или незамещенный С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток, монозамещенный О-метилом, где С1-4алифатический остаток в каждом случае предпочтительно выбирают из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила, более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из метила и этила; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, оксазепанила, тиоморфолинила, азеι-νΓ>
панила, и . в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, С(=О)-ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и
С1-4алифатического остатка, циклопропила, циклобутила и циклопентила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, СР3 и
- 32 022582 незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае является незамещенным, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с фенилом или пиридилом, где фенильные или пиридильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, и С3-6циклоалифатического остатка,
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-6циклоалифатическим остатком, предпочтительно циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом, или 4-7-членным гетероциклоалифатическим остатком, предпочтительно оксетанилом или оксиранилом, где С3-6циклоалифатический остаток или 4-7-членный гетероциклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3СР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5.
Еще более предпочтительно К4 означает подструктуру (Т2), где η означает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно означает 1 или 2, более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, О-С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток или вместе означают =О; предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н, Р, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О;
К13с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка; или
К13с означает С3-10циклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперидинила и тетрагидропиранила, более предпочтительно тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР, и незамещенного С1-4алифатического остатка; или
К13с означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3;
К5 означает Н или незамещенный С1-4алифатический остаток или С1-4алифатический остаток, который монозамещен посредством ОСН3, предпочтительно Н, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил или СН2-ОСН3, С2Н4-ОСН3 или С3Н6-ОСН3, более предпочтительно Н, метил или этил, предпочтительно означает Н или незамещенный С1-4алифатический остаток, предпочтительно Н, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно Н, метил или этил; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, оксазепанил, тиоморфолинил, азепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидроимидазо[1,2а]пиразинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, · — · дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, предпочтительно морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил,
- 33 022582
4-метилпиперазинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, С(=О)-ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, циклопропила, циклобутила и циклопентила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, ОН, =О, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае является незамещенным.
Еще более предпочтительно К4 означает подструктуру (Т2), где η означает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно означает 1 или 2, более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н или СН3, более предпочтительно Н;
К13с означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, незамещенного О-С1-4алифатического остатка и СР3; или
К13с означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и тетрагидропиранил, более предпочтительно тетрагидропиранил или морфолинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка; или
К13с означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, более предпочтительно фенил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, и С1-4алифатического остатка;
К5 означает Н, метил или этил или С2Н4ОСН3 или С3Н6ОСН3, более предпочтительно Н или метил или этил, еще более предпочтительно метил; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, азепанил,
-К3° тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, < — дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, предпочтительно морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, более предпочтительно морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, более предпочтительно морфолинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-ОСН3, О-метила, О-этила, ОСР3, 8СР3, СР3, метила, СН2СР3, СН2ОН, СН2-ОСН3, СН2СН2-ОСН3, этила, н-пропила, 2-пропила, циклопропила и циклобутила, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, С(=О)-ОН, О-метила, О-этила, ОСР3, 8СР3, СР3, метила, этила, н-пропила, 2-пропила, циклопропила и циклобутила.
В предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I) остаток
К6 означает С2-10алифатический остаток, предпочтительно С2-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К6 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
- 34 022582
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, соединение осуществляется с помощью атома углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка; или
К6 означает δ-К7, О-К8 или ^К9К10), где
К7 и К8 в каждом случае означают С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или в каждом случае К7 и К8 означают С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, соединение осуществляется с помощью атома углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка;
К9 означает С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка), АС1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, С3-6циклоалифатического остатка, и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, Ν42, NΗ(С1-4алифатического остатка),
- 35 022582 ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, соединение осуществляется с помощью атома углерода 3-10-членного гетероциклоалифатического остатка;
К10 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, предпочтительно означает С1-10алифатический остаток, более предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ,
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖСщалифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3,
8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6 членного гетероциклоалифатического остатка, 0 ' · $ ’ ? ' бензила, фенила, тиенила, пиридила, фурила, тиазолила и оксазолила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, пиридил, фурил, тиазолил и оксазолил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка), ЖС1-.1алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, и где С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ΝΗ2, NН(С1-4алифатического остатка),
- 36 022582
Ы(С1-4алифатического остатка)2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Предпочтительно
К6 означает С2-10алифатический остаток, предпочтительно С2-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ОН, =О О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К6 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8Ср3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ,
С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ЫО2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ и С1-4алифатического остатка, при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка,
ЫН(С1-4алифатического остатка), Ы(С1-4алифатического остатка)2, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или в каждом случае К7 и К8 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка,
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СЫ, и С1-4алифатического остатка.
при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает Ы(К9К10), где
К9 означает С1-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С14алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместите- 37 022582 лем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §СР3, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, §-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К10 означает Н или С1-10алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, и С1-4алифатического остатка, предпочтительно означает С1-10алифатический остаток, более предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 3 -6-членный гетероциклоалифатический остаток, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила и пиперазинила, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка, 3-6-членного гетероциклоали-
фатического остатка, ' · ' ' бензила, фенила, тиенила, и пиридила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I,
NΟ2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, и С(=О)-ОН, и
С3-6циклоалифатический остаток и 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Более предпочтительно
К6 означает С2-8алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, §Н, §СР3, §-С1-4алифатического остатка,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН,
СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
- 38 022582
К6 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка,
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СН и С1-4алифатического остатка, при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означает С1-8алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, СР3, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или в каждом случае К7 и К8 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток может быть присоединен через мостик, предпочтительно присоединен через мостик - С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СН и С1-4алифатического остатка, при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает С1-8алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть присоединен через мостик, предпочтительно присоединен через мостик С1-8алифатическую группу, предпочтительно С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3, СН и С1-4алифатического остатка,
- 39 022582 при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; и
К10 означает Н или С1-6алифатический остаток, предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, предпочтительно означает С1-6алифатический остаток, более предпочтительно С1-4алифатический остаток, незамещенный или моноили полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, азетидинила и пиперазинила, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3, ΟΝ, и
С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, предпочтительно с фенилом или пиридилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2,
ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, ЧЧ
С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, остатка, дила, /-О7. ?Ό'
3СР3,
Й
3-С1-4алифатического
ЙЙ остатка, СР3, 0Ν, бензила, фенила, тиенила, и пиригде С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и бензил, фенил, тиенил, и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, NΟ2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, 3Н, 3СР3,
3-С1-4алифатического остатка, СР3, 0Ν, С1-4алифатического остатка и С(=О)-ОН.
Еще более предпочтительно
К6 означает С2-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К6 означает С3-10циклоалифатический остаток, предпочтительно С3-6циклоалифатический остаток, или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным посредством ОН или незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае необязательно может быть присоединен через мостик - незамещенную С1-4алифатическую группу, при условии что, если К6 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает 3-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означает С1-8алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 3Н, 3СР3, 3-С1-4алифатического остатка, ХН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2,
- 40 022582
С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или в каждом случае К7 и К8 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК =О,О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δСР3· δ-С^алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть присоединен через мостик, предпочтительно присоединен через мостик - незамещенную С1-8алифатическую группу, предпочтительно незамещенную С1-4алифатическую группу, при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает С1-8алифатический остаток, предпочтительно С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСР3· δ-С^алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка; или
К9 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δСР3· δ-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае присоединен через мостик - незамещенную С1-8алифатическую группу, предпочтительно незамещенную С1-4алифатическую группу, при условии что, если К9 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; и
К10 означает Н или незамещенный С1-4алифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила и этила, предпочтительно означает незамещенный С1-4алифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила и этила; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, и азетидинила, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, НО2, ОК =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСР3· δ-С^алифатического остатка, СР3, СН, и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с фенилом или пиридилом, где фенильные или пиридильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОК О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δΗ, δСР3· δ-С^алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка, ^=0)^¾ остатка, бензила, фенила и пиридила,
С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, 0Η и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
- 41 022582 бензил, фенил и пиридил, в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОСН3, ОСР3, О-СН2-ОН, О-СН2-О-СН3, §Н, 8СР3, СР3 и С1-4алифатического остатка.
Еще более предпочтительно
К6 означает С2-6алифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, этенила и пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, более предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метилом, еще более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К6 означает С3-6циклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из пиперидинила (предпочтительно пиперидин-4-ила или пиперидин-3-ила), тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, более предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метилом, еще более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным и С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае необязательно может быть присоединен через мостик - незамещенную С1-4алифатическую группу, предпочтительно незамещенную С1-2алифатическую группу, при условии что, если К6 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает δ-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означает С1-6алифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, нпентила, изопентила, неопентила, н-гексила, этенила и пропенила (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, §СР3, 8-С1-4алифатического остатка, МН(С1-4алифатического остатка), ^С1-4алифатического остатка)2, СР3 и С1-4алифатического остатка, более предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, и О-С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К7 и К8 означает С3-6циклоалифатический остаток, предпочтительно циклопропил, или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно оксетанил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным посредством ОН или незамещенного О-С1-4алифатического остатка и где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть присоединен через мостик, предпочтительно присоединен через мостик - незамещенную С1-4алифатическую группу, при условии что, если К7 или К8 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает ^К9К10), где
К9 означает С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, =О,
- 42 022582
О-Сщалифатического остатка, С(=О)-О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, 8Н, 8СР3, 8-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, предпочтительно незамещенный С1-6алифатический остаток, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила и н-гексила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К9 означает С3-6циклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из пиперидинила (предпочтительно пиперидин-4-ила или пиперидин-3-ила), тетрагидрофуранила, и тетрагидропиранила, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Сщалифатического остатка и О-Сщалифатического остатка, еще более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным и С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае необязательно может быть присоединен через мостик - незамещенную Сщалифатическую группу, при условии что, если К9 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода;
К10 означает Н или незамещенный Сщалифатический остаток, предпочтительно означает незамещенный С1-4алифатический остаток или означает Н, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно означает метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-Сщалифатического остатка, и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным посредством ОН или незамещенного О-Сщалифатического остатка.
Наиболее предпочтительно
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил или пропенил (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метилом, более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К6 означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, предпочтительно означает циклопропил или тетрагидропиранил, более предпочтительно циклопропил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С!-4алифатического остатка, СР3 и С!-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метилом, более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным и где циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, и тетрагидропиранил в каждом случае необязательно могут быть присоединены через мостик - незамещенную Сщалифатическую группу, предпочтительно незамещенную С1-2алифатическую группу, при условии что, если К6 означает пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил присоединен через атом углерода; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил и пропенил (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), в каждом случае незамещенные или моно- или полизамещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, Н(С1-4алифатического остатка)2 и О-Сщалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К7 и К8 в каждом случае означают циклопропил, циклобутил, циклопентил циклогексил, оксетанил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, предпочтительно циклопропил или оксетанил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-Сщалифатического остатка, СР3 и
- 43 022582
С1-4алифатического остатка, предпочтительно в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-С1-4алифатического остатка, более предпочтительно в каждом случае незамещенный, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным и где циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, оксетанил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил в каждом случае необязательно могут быть присоединены через мостик - незамещенную С1-4алифатическую группу, при условии что, если К7 или К8 означает пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, каждый из этих остатков присоединен через атом углерода; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, =О, ОН и О-метила, предпочтительно незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-метила, более предпочтительно незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р и О-метила, предпочтительно означает незамещенный С1-6алифатический остаток, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, вторбутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила и н-гексила;
К10 означает Н, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка и С1-4алифатического остатка, более предпочтительно незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1 и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный.
В частности,
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, СН2-СН(СН3)(С2Н5), С(СН3)2(С2Н5), этенил или пропенил (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), СН2-ОСН3, С2Н4-ОСН3, С3Н6-ОСН3, циклопропил, циклобутил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, Н(С1-4алифатического остатка)2 и О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, ОН, Н(СН3)2, О-метила и О-этила, или в каждом случае означают СН2-циклопропил или оксетанил, предпочтительно К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил, СН2-СН2-Р, СН2СНР2, СН2-ОСН3, СН2СН2-ОСН3, СН2СН2-Н(СН3)2, СН2-циклопропил или оксетанил, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает метил, этил, С(=О)-СН3, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил;
К10 означает Н, метил или этил, предпочтительно метил или этил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный.
Особенно предпочтительным является соединение в соответствии с общей формулой (I), где
К1 означает подструктуру (Т1)
4-(СК12аК12Ь),^— К12с (Т1).
т означает 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 2, более предпочтительно 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О, более предпочтительно Н, Р, ОН или СН3, еще более предпочтительно Н;
К12с означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ΟΝ, ОН, 8(=О)2-СН3, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-трет-бутила, и СР3, пред- 44 022582 почтительно означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-трет-бутила, и СР3; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, оксетанил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, предпочтительно О-метила и О-этила, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка, предпочтительно метила или этила; или т означает 0 или 2, более предпочтительно 0;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, СН3 или ОСН3; и
К12с означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, ОСР2Н, сН2-ОН, СН2-ОсН3,
8(=О)2-СН3, 8СР3, NΟ2, Н(СН3)2, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3,
С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, предпочтительно означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3, С(=О)-О-С2Н5 и фенила, где фенил может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, предпочтительно незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СН С1-4алифатического остатка, С(=О)-СН3, С(=О)-С2Н5, С(=О)-О-СН3 и С(=О)-О-С2Н5, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3;
К2 означает Р; С1; Вг; I; СН СР3; НО2; ОСР3; 8СР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; СН2-ОН; СН2-О-СН3; СН2-СН2-ОН; СН2-СН2-ОСН3; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил; 8-этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; предпочтительно означает Р; С1; Вг; I; СН СР3; НО2; ОСР3; 8СР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; СН2-ОН; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил; 8-этил; циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СН СР3; 8СР3; НО2; ОСР3; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; О-метил; О-этил; О-(СН2)2-О-СН3; О-(СН2)2-ОН; 8-метил или 8-этил;
К4 означает подструктуру (Т2)
-^-(СГС13аК13Ь)— к13с (Т2), где η означает 0, 1, 2 или 3, предпочтительно означает 1 или 2, более предпочтительно означает 1;
К13а и К13Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О, предпочтительно каждый независимо друг от друга означает Н или СН3, более предпочтительно Н;
К13с означает С1-4алифатический остаток, предпочтительно метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, =О, незамещенного О-С1-4алифатического остатка и СР3; или
К13с означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и тетрагидропиранил, более предпочтительно тетрагидропиранил или морфолинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, незамещенного О-С1-4алифатического остатка, СР3 и незамещенного С1-4алифатического остатка; или
К13с означает арил или гетероарил, предпочтительно фенил или пиридил, более предпочтительно фенил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ί',’Ν и С1-4алифатического остатка;
К5 означает Н, метил или этил, С2Н4ОСН3 или С3Н6ОСН3, более предпочтительно Н или метил, еще более предпочтительно метил; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, предпочтительно морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепа- 45 022582 нил, тетрагидрохинолинил, ь
тетрагидроизохинолинил, тетрагидроимидазо [ 1,2-а] пиразинил, тиоморфолинил, азепанил, октагидропирроло [ 1,2-а]пиразинил.
— дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, предпочтительно морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, более предпочтительно морфолинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ΟΗ, =Ο, Γ^Ο^ΟΗ, Ο-метила, О-этила, ΟСР3, 8СР3, СР3, €(=Ο)-€Η3, С(=Ο)-ΟСΗ3, СЩСРз, СЩЮЩ СΗ2-ΟСΗ3, СΗ2СΗ2-ΟСΗ3, метила, этила, н-пропила, 2-пропила, циклопропила и циклобутила, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ΟΗ, =Ο, С(=О)-ΟΗ, О-метила, О-этила, ΟСР3, 8СР3, СР3, метила, этила, н-пропила, 2-пропила, циклопропила и циклобутила;
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, СΗ2-СΗ(СΗ3)(С2Η5), С(СΗ3)2(С2Η5), этенил или пропенил (СЩС^СЩ, -СΗ=СΗ-СΗ3, -С(=СΗ2)-СΗ3), ^-Ο^, С2Η4-ΟСΗ3, С^^СЩ, циклопропил, циклобутил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный; или
К6 означает δ-К7 или Ο-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ΟΗ, ЩС^алифатического остатка)2 и Ο-С1-4алифатического остатка, предпочтительно по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, ΟΗ, ЩСЩУ, О-метила и О-этила, или в каждом случае означают СЩ-циклопропил или оксетанил, предпочтительно;
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил, СΗ2-СΗ2-Р, СЩСОТ^ СΗ2-ΟСΗ3, ^^Η^Ο^^ ^2^2^(^3)2, СЩ-циклопропил или оксетанил, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К6 означает ЩК^К10), где
К9 означает метил, С(=Ο)-СΗ3, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил;
К10 означает Н, метил или этил, предпочтительно метил или этил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления соединения в соответствии с общей формулой (I)
К1 означает фенил или пиридил, предпочтительно фенил, в каждом случае незамещенный или моно- или дизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, ΟΗ, ΟСΗ3, ΟСР3, СР3 и СЩ;
К2 означает Н; СР3; метил; этил; изопропил; О-метил или циклопропил;
К3 означает Н; Р; С1; Вг; I; СЩ СР3; метил или О-метил;
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, в каждом случае незамещенный;
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил (изопропил), трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или тетрагидропиранил; или
К6 означает δ-К7 или Ο-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, 2-пропил или трет-бутил; или
К6 означает ЩК9К10), где
К9 означает метил, этил, н-пропил, 2-пропил или трет-бутил;
К10 означает Н, метил или этил, предпочтительно метил или этил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил.
- 46 022582
Особенно предпочтительными являются соединения в соответствии с общей формулой (I), выбранные из группы, которая включает:
1) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
2) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
3) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
4) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
5) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(тетрагидропиран-2илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
6) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
7) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-4-метилпиридин-3 карбоновой кислоты;
8) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[(4-фторфенил)метиламино]-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
9) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-[(Е)проп-1-енил]пиридин-3карбоновой кислоты;
10) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
11) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3карбоновой кислоты;
12) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2,6-диморфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
13) сложный метиловый эфир 1-[6-этилсульфанил-5-[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4метилпиридин-2 -ил] пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
1-[6-этилсульфанил-5-[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4-метилпиридин-2-ил]пиперидин-4карбоновая кислота;
15) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
16) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
17) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фтор-2-метоксифенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
18) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фтор-2-гидроксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
19) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
20) амид 2-этиламино- ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
21) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
22) амид 2-этилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
23) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
24) амид N-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пирролидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
25) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-пирролидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
26) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
27) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[6-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2 -ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты;
28) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-[(Е)проп-1-енил]пиридин-3карбоновой кислоты;
29) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
30) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-(3 -метоксипирролидин-1 -ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
31) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
- 47 022582
32) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-пиперидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
33) амид 6-диметиламино-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
34) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-метиламинопиридин-3-карбоновой кислоты;
35) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -6-(2-метоксиэтилметиламино)-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
36) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-(2-метоксиэтиламино)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
37) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(изопропилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
38) амид 2-этокси-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
39) амид ^[(4-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
40) амид Ν-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
41) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
42) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-(3-метилбутил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
43) амид ^(циклопентилметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
44) амид ^(2-циклопентилэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
45) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
46) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
47) амид ^(2,2-диметилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
48) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
49) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
50) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3 карбоновой кислоты;
51) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
52) амид 2-этилсульфанил-И-[(3-фторфенил)метил]-6-(4-фторфенил)метилметиламино]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
53) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3-фенилпропил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
54) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-фенэтилпиридин-3-карбоновой кислоты;
55) амид ^бензил-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
56) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-(пропилсульфанил)пиридин-3карбоновой кислоты;
57) амид 2-(бутилсульфанил)-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
58) амид 2-этилсульфанил-5-фтор-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
59) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
60) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
61) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(тетрагидропиран-4илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
62) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-(2-метилпропилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
63) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
- 48 022582
64) амид 2-этокси-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
65) амид 2-диметиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
66) амид 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
67) амид Ы-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
68) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(2-тетрагидропиран-2-илэтил)пиридин-3карбоновой кислоты;
69) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(тетрагидропиран-2-илметил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
70) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-(4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
71) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
72) сложный этиловый эфир 2-[[6-этилсульфанил-5[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4метилпиридин-2-ил]метиламино]уксусной кислоты;
73) амид 6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
74) амид 6-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
75) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4(трифторметилсульфанил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
76) амид Ы-(циклогексилметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
77) амид 2-этилсульфанил-Ы-(2-метоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
78) амид 2-этилсульфанил-Ы-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
79) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-(4-метилпентил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
80) амид Ы-бутил-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
81) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-пентилпиридин-3-карбоновой кислоты;
82) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
83) амид Ы-(2-трет-бутоксиэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
84) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
85) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]метил] -4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
86) амид Ы-(4,4-диметилпентил)-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
87) амид Ы-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
88) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
89) амид Ы-(4,4-диметилпентил)-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
90) амид Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
91) амид Ы-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
92) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
93) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
94) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
95) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
- 49 022582
96) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
97) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4(трифторметилокси)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
98) амид Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
99) амид 2-этокси-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4 -метил-6-( [1,4] оксазепан-4 -ил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
100) амид Ы-[(2,3-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
101) амид Ы-[(2,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
102) амид Ы-[(3-цианофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
103) амид 2-этилсульфанил-Ы-(2-изопропоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
104) амид Ы-(3,3 -диметилбутил) -2-этилсульфанил-4 -метил-6 -морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты;
105) амид Ы-(3-циклопентилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
106) амид Ы-(2-циклогексилэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
107) амид Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
108) амид 2-этилсульфанил-Ы-[3-(4-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
109) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3-пиридин-2-илпропил)пиридин-3карбоновой кислоты;
110) амид 2-бутокси-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
111) амид Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропоксипиридин-3-карбоновой кислоты;
112) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
113) амид 2-этилсульфанил-Ы-[3-(3-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
114) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3-пиридин-3-илпропил)пиридин-3карбоновой кислоты;
115) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3-пиридин-4-илпропил)пиридин-3карбоновой кислоты;
116) амид Ы-(5,5-диметилгексил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
117) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
118) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(пиридин-4илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
119) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(пиридин-3илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
120) амид 2-этилсульфанил-6-[(4-фторбензоил)метиламино]-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
121) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(пиридин-2илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
122) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(пиридин-3илметиламино)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
123) амид 6-(ацетилметиламино)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
124) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
125) амид Ы-[(3-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
126) амид 6-[бис-(2-метоксиэтил)амино]-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
- 50 022582
127) амид 2-(этилметиламино)-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
128) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-метоксипропилметиламино)-4метилпиридин3-карбоновой кислоты;
129) амид 2-этилсульфанил-И-[3-(2-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
130) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[3(трифторметилокси)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
131) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
132) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
133) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
134) амид ^(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
135) амид 2-этилсульфанил-Н-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
136) амид 6-(азепан-1 -ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
137) амид 2-этилсульфанил-И-[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
138) амид (23)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-метилморфолин-4ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
139) амид (2К)-2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-(2-метилморфолин-4ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
140) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
141) амид ^(3-циклопропилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
142) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
143) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксопиперазин-1 -ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
144) амид 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
145) амид ^[(4-цианофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
146) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
147) амид 2-этилсульфанил-Н-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
148) амид ^[(4-диметиламинофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
149) амид 2-этилсульфанил-Н-[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
150) амид 2-этилсульфанил-И-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-(4-метил-3 -оксопиперазин-1 ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
151) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
152) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
153) амид 4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3карбоновой кислоты;
154) амид ^[(4-фторфенил)метил] -4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
155) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
156) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил)-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
157) амид 4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
- 51 022582
158) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(6-оксо-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Нпирроло [ 1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
159) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-окса-6-азабицикло[2.2.1]гептан6-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
160) амид Н-(3-цианопропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
161) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(п-толилметил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
162) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Н-(3-метилсульфонилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
163) амид Н-(4-цианобутил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
164) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(м-толилметил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
165) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
166) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
167) амид 6-(2-этилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
168) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
169) амид Н-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
170) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилпиридин-2иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
171) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилпиридин-3иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
172) амид 2-диметиламино-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
173) амид 2-(этилметиламино)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
174) амид 2-(этилметиламино)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
175) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(тетрагидропиран-3илметил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты;
176) амид Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2метилсульфанилпиридин-3-карбоновой кислоты;
177) амид 2-этилсульфанил-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
178) амид 6-(3-этилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
179) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
180) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(38)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
181) амид Н-[(4-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
182) амид 2-этокси-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
183) амид 2-диметиламино-Н-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
184) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-(этилметиламино)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
185) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
186) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
187) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-этокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
188) амид 2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
- 52 022582 ^(4,4-диметилпентил)-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-32-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-^(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3^[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3189) амид карбоновой кислоты;
190) амид карбоновой кислоты;
191) амид карбоновой кислоты;
192) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2метилсульфанилпиридин-3-карбоновой кислоты;
193) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
194) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(1метилпропил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
195) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(1метилпропил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
196) амид 2-циклопропил^-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
197) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
198) амид 2-циклопропил^-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
199) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
200) амид 2-этилсульфанил-^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилпиридин-4иламино)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
201) амид 2-этилсульфанил^-[(4-фтор-3-метилфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
202) амид 2-этилсульфанил^-(2-гидрокси-3-фенилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
203) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
204) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
205) амид 2-диметиламино-^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
206) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
207) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
208) амид ^[(3,5-диметилфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
209) амид 2-этилсульфанил-^гептил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
210) амид 6-диметиламино-^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
211) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-6-(2-метоксиэтилметиламино)-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
212) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-6-(3-метоксипропилметиламино)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
213) амид 2-этилсульфанил-^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-пропилморфолин-4-ил)пиридин3-карбоновой кислоты;
214) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
215) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
216) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
217) амид 2-этилсульфанил-^гексил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
218) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-(метилтетрагидрофуран-3иламино)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
219) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
220) амид 2-трет-бутил-^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
- 53 022582
221) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
222) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
223) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[(2К)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
224) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[(2§)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
225) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
226) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
227) амид 2-этилсульфанилА-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
228) амид 2-этилсульфанилА-(2-гидрокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
229) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
230) амид 2-этилсульфанилА-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
231) амид 2-этилсульфанил-4-метилА-[(3-метилсульфонилфенил)метил]-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
232) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро[1,6]нафтиридин-6-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
233) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
234) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
235) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-(4,4,4трифторбутил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
236) амид 2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3карбоновой кислоты;
237) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
238) амид 2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
239) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-[3 -(метоксиметил)азетидин-1-ил] -4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
240) амид 6-(2,5-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
241) амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илА-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин3-карбоновой кислоты;
242) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
243) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразин-7-ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты;
244) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
245) амид 2-диметиламиноА-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
246) амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илА-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
247) амид 2-этилсульфанил-4-метилА-[(4-метилсульфонилфенил)метил] -6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
248) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
249) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фторфенил)метил]-6-[(3§)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
250) амид 2-трет-бутилА-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты;
251) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
- 54 022582
252) амид 6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
253) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(2оксопропил)амино] пиридин-3 -карбоновой кислоты;
254) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(2К)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
255) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(2δ)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
256) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
257) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(3δ)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
258) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилтетрагидропиран-4иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
259) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(4-метоксициклогексил)метиламино]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
260) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(Ίрифторметил)морфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
261) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилтетрагидропиран-3иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
262) амид 6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
263) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3δ)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
264) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
265) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
266) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
267) амид 2-этилсульфанил-N-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
268) амид N-[(4-циано-3-фторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
269) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2-фторэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
270) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
271) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-(циклопропилметокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
272) амид 2-(2,2-дифторэтокси)-N-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
273) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
274) амид N-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(2δ)-2-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
275) амид Ν-(4,4 -диметилпентил) -2 -этилсуль фанил-4 -метил-6-[(2К)-2-метилмор фолин-4 ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
276) амид 2-(циклопропилметокси)-N-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
277) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(3δ)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
278) амид N-(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-(2-метилбутил)-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
279) амид N-(4,4-диметилпентил)-2-(1,1-диметилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
280) амид N-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-(метилтетрагидропиран-3иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
281) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-[(4-нитрофенил)метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
282) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
- 55 022582
283) амид N-[(4-хлорфенил)метил] -2-(2-диметиламиноэтилокси)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
284) амид 2-этилсульфанил-N-[(4-фтор-3 -метоксифенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
285) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
286) амид 2-этилсульфанил-N-(3-гидрокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
287) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
288) амид N-[[4-(дифторметокси)фенил]метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
289) амид N-(1,3-дигидроизобензофуран-5-илметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
290) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
291) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(28)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
292) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(2К)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
293) амид 6-(бензилметиламино)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
294) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(тетрагидрофуран-2илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
295) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
296) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
297) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил-[[4(трифторметил)фенил]метил]амино]пиридин-3-карбоновой кислоты;
298) амид 6-(1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3 -фторфенил)метил] -4метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
299) амид 6-(азетидин-1-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3 -фторфенил)метил] -4-метилпиридин-3 карбоновой кислоты;
301) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилтетрагидрофуран-3иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
302) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(N-метиланилино)пиридин-3карбоновой кислоты;
303) амид 6-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
304) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(1,2,3,4-теΊрагидрохинолин-1ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
305) амид 6-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
306) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-(2,4,4-триметилпентил)пиридин-3карбоновой кислоты;
307) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3-метоксициклогексил)метиламино]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
308) амид N-(4,4-дифторпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
309) амид N-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
310) амид N-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
311) амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
312) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
313) амид N-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
314) амид N-(4,4-диметилпентил)-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
- 56 022582
315) амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
316) амид Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
317) амид Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-(оксетан-3-илокси)пиридин-3карбоновой кислоты;
318) амид 2-этилсульфанил-Ы-(4-метокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
319) амид 2-этилсульфанил-Ы-(4-фтор-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
320) амид 4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
321) амид Ы-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
322) амид Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
323) амид 4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 карбоновой кислоты;
324) амид Ы-(4,4-диметил-2-оксопентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
325) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
326) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
327) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
328) амид 2-циклопропил-Ы-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
329) амид 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
330) амид 2-циклопропил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
331) амид 2-циклопропил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
332) амид 2-циклопропил-Ы-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
333) амид 2-циклопропил-Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
334) амид 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
335) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
336) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метокси-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
337) амид Ы-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
338) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -6-[(4-фторфенил)метил-(3 метоксипропил)амино] -4 -метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
339) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3,4,4-триметилпентил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
340) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-[3-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
341) амид 2-(ацетилметиламино)-Ы-[(3-фторфенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
342) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6-[(4-фторфенил)метил-(2метоксиэтил)амино] -4 -метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
343) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-[3-(3-метилоксетан-3-ил)пропил]-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
344) амид Ы-(4,4-диметилпент-2-инил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
345) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
- 57 022582
346) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-(метоксиметил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
347) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
348) амид Н-(4,4-диметилгексил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
349) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
350) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Н-[3 -(1 -метилциклопропил)пропил] -6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
351) амид 2-циклопропил-Н-[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
352) амид 2-этилсульфанил-Н-[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-[(3К)-3метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
353) амид 2-этилсульфанил-Н-[[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
354) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
355) амид 2-циклопропил-Н-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
356) амид Н-[(3-фторфенил)метил]-2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
357) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диизопропил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
358) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
359) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диэтил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
362) амид Н-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-тетрагидропиран-4-илпиридин-3карбоновой кислоты, соответственно в форме свободных соединений; рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов смеси или отдельного энантиомера или диастереомера; или в форме солей физиологически приемлемых кислот или оснований; или в форме сольватов, в частности гидратов.
Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I) и соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие соли и сольваты являются токсикологически безопасными и, следовательно, являются пригодными в качестве фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтических композициях.
Настоящее изобретение, следовательно, далее относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с общей формулой (I), в каждом случае, если уместно, в форме одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, его рацематов или в форме смеси стереоизомеров, в частности энантиомеров и/или диастереомеров, при любом желаемом соотношении компонентов в смеси, или соответственно в форме физиологически приемлемой соли, или соответственно в форме соответствующего сольвата, а также, если уместно, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Эти фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются пригодными, в частности, для модуляции каналов КСНЦ2/3 К+, предпочтительно для ингибирования канала КСНЦ2/3 К+ и/или стимуляции канала КСНЦ2/3 К+, т.е. они оказывают агонистическое или антагонистическое действие.
Подобным образом, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением являются предпочтительно пригодными для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами КСНЦ2/3 К+.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной для введения взрослым и детям, включая детей, начинающих ходить, и младенцев.
Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением можно приготовить в виде жидкой, полутвердой или твердой фармацевтической формы, например в форме инъекционных растворов, капель, соков, сиропов, спреев, суспензий, таблеток, накладок, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, гелей, эмульсий, аэрозолей, или в виде лекарственной формы, состоящей из множества частиц, например в форме пеллет или гранул, если уместно спрессованных в таблетки, декантированных в капсулы или суспендированных в жидкости, а также можно ввести как таковую.
В дополнение по меньшей мере к одному замещенному соединению общей формулы (I), если уместно, в форме одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, его рацемата или в форме смесей стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереомеров, при лю- 58 022582 бом желаемом соотношении компонентов в смеси или, если уместно, в форме соответствующей соли или, соответственно, в форме соответствующего сольвата, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обычно может содержать дополнительные физиологически приемлемые фармацевтические вспомогательные вещества, которые, например, могут быть выбраны из группы, состоящей из эксципиентов, наполнителей, растворителей, разбавителей, поверхностно-активных веществ, красителей, консервантов, веществ, способствующих распаду, добавок, снижающих трение, смазывающих веществ, ароматизаторов и связующих веществ.
Выбор физиологически приемлемых вспомогательных веществ, а также их количеств, подлежащих применению, зависит от предназначенного пути введения фармацевтической композиции, а именно перорального, подкожного, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, интраназального, буккального, ректального или локального, например при инфекциях кожи, слизистых оболочек и глаз. Препараты в форме таблеток, драже, капсул, гранул, пеллет, капель, соков и сиропов являются предпочтительно пригодными для перорального введения; растворы, суспензии, легковосстанавливаемые высушенные составы, а также спреи являются предпочтительно пригодными для парентерального, местного и ингаляционного введения. Замещенные соединения в соответствии с изобретением, используемые в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, в форме депо, в растворенной форме или в пластыре, с добавлением, если уместно, дополнительных агентов, способствующих проникновению через кожу, представляют пригодные препараты для подкожного введения. Лекарственные формы, которые могут использоваться перорально или чрескожно, могут высвобождать соответствующее замещенное соединение в соответствии с изобретением также отсроченным образом.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно приготовить с помощью обычных средств, устройств, методов и способов, известных из уровня техники, таких как описанные, например, в „Кеттд!оп'8 Ркагтасеикса1 8с1епсе8, А.К. Оеппаго (редактор), 17-е изд., Маск РиЬ^Ыпд Сотраиу, Истон, Пенсильвания, 1985, в частности, в части 8, разделы 76-93. Соответствующее описание включено в настоящее описание путем ссылки и составляет часть раскрытия. Количество соответствующего замещенного соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), которое должно быть введено пациенту, может изменяться и зависит, например, от веса или возраста пациента, а также способа введения, показания и тяжести расстройства. Обычно вводят от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 75 мг/кг, особенно предпочтительно от 0,05 до 50 мг по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением в перерасчете на 1 кг веса пациента.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно пригодна для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами КСНЦ2/3 К+. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением более предпочтительно пригодна для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и/или расстройств, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением особенно предпочтительно пригодна для лечения боли, еще более предпочтительно острой боли, хронической боли, невропатической боли, висцеральной боли, воспалительной боли и мышечной боли, и наиболее предпочтительно для лечения невропатической боли.
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением также предпочтительно пригодна для лечения и/или профилактики эпилепсии.
Настоящее изобретение далее относится по меньшей мере к одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также, если уместно, одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения в модуляции каналов КСНЦ2/3 К+, предпочтительно для применения для ингибирования и/или стимуляции каналов КСНЦ2/3 К+.
Настоящее изобретение, следовательно, далее относится по меньшей мере к одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также, если уместно, одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами КСНЦ2/3 К+.
Предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией.
Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веще- 59 022582 ствам для применения для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, наиболее предпочтительно невропатической боли.
Особое предпочтение также отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечения эпилепсии.
Настоящее изобретение далее относится по меньшей мере к одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также, если уместно, одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для модуляции каналов Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+, предпочтительно для ингибирования и/или стимуляции каналов Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+.
Настоящее изобретение, следовательно, далее относится по меньшей мере к одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также, если уместно, одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+.
Предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, особенно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией.
Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, наиболее предпочтительно невропатической боли.
Особое предпочтение также отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения эпилепсии.
Настоящее изобретение далее относится по меньшей мере к одному соединению в соответствии с общей формулой (I), а также, если уместно, одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами Ι<ί'.’ΝΟ2/3 К+.
Предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией.
Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, наиболее предпочтительно невропатической боли.
Особое предпочтение также отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с общей формулой (I) и необязательно одному или нескольким фармацевтически приемлемым вспомогательным веществам для применения для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения эпилепсии.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+, у млекопитающего, предпочтительно расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящий из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) млекопитающему.
- 60 022582
Эффективность против боли может быть показана, например, на Веппей или С1шпд модели (Веппей, Ο.Ι и Х1е, Υ.Κ., А репрйега1 топопеитораШу ίη га1 Иа1 ртойисек Й15огйегк о£ рат кепкайоп Пке Шоке кееп ш тап, Рат 1988, 33(1), 87-107; Κιιιι, 8.Н. и Сйипд, ΙΜ., Ап ехрептепШ тойе1 £ог репрйега1 пеигораШу ргойисей Ьу кедтепЫ кр1па1 пегуе НдаОоп т га1, Рат 1992, 50(3), 355-363), с помощью экспериментов отдергивания хвоста (например, в соответствии с О'Атонг ипй 8тйй (1. Р1агт. Ехр. Тйег. 72, 74, 79 (1941)) или с помощью формалинового исследования (например, в соответствии с И. ИиЬшккоп е1 а1., Раш 1977, 4, 161-174). Эффективность против эпилепсии может быть продемонстрирована, например, в ИВА/2 мышиной модели (Ие 8агго е1 а1., Наипуп-8сйт1ейеЬетд'5 Атсй. Р1агтасо1. 2001, 363, 330-336).
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно имеют значение ЕС50 не более чем 10000 или не более чем 8000 нМ, более предпочтительно не более чем 7000 или не более чем 6000 нМ, еще более предпочтительно не более чем 5000 или не более чем 3000 нМ, еще более предпочтительно не более чем 2000 или не более чем 1000 нМ, еще более предпочтительно не более чем 800 или не более чем 700 нМ, еще более предпочтительно не более чем 600 или не более чем 500 нМ, еще более предпочтительно не более чем 400 или не более чем 300 нМ, наиболее предпочтительно не более чем 200 или не более чем 150 нМ и особенно не более чем 120 или не более чем 100 нМ. Методы определения значения ЕС50 являются известными специалисту в данной области техники. Значение ЕС50 предпочтительно определяют с помощью флуориметрии, особенно предпочтительно, как описано ниже в фармакологических экспериментах.
Изобретение далее обеспечивает способы получения замещенных соединений в соответствии с изобретением.
Химические соединения и компоненты реакций, используемые в реакциях и схемах, описанные ниже, являются коммерчески доступными или в каждом случае могут быть получены обычными методами, известными специалисту в данной области техники.
Каждая из описанных реакций может быть осуществлена в обычных условиях, которые известны специалисту в данной области, например в отношении давления или порядка добавления компонентов. Если уместно, специалист в данной области может определить наиболее благоприятные условия для соответствующей процедуры путем проведения простых подготовительных тестов. Каждый из промежуточных и конечных продуктов, полученных с помощью описанных выше реакций, может быть очищен и/или выделен, при желании и/или необходимости, с использованием обычных методов, известных специалисту в данной области техники. Пригодными способами очистки являются, например, способы экстрагирования и хроматографии, такие как колоночная хроматография или препаративная хроматография. Все стадии способа, описанные ниже, а также соответствующую очистку и/или выделение промежуточных или конечных продуктов можно осуществлять частично или полностью в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота.
Если получают замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы (I), после их получения, в форме смесей их стереоизомеров, предпочтительно в форме их рацематов или других смесей их различных энантиомеров и/или диастереомеров, их можно разделить и, если уместно, выделить с помощью стандартных способов, известных специалисту в данной области техники. Примеры включают способы хроматографического разделения, в частности способы жидкостной хроматографии при нормальном давлении или при повышенном давлении, предпочтительно ЖХСД и ЖХВД, а также способы фракционной кристаллизации. Эти способы дают возможность отделить друг от друга индивидуальные энантиомеры, например разделить диастереомерные соли, образовавшиеся с помощью хиральной неподвижной фазы ЖХВД или путем кристаллизации с хиральными кислотами, например с (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой или (+)-10-камфорсульфоновой кислотой.
Общая схема реакции I (синтез предшественника 8Μ01):
Множество синтезов и путей синтеза соединений общей формулы 8Μ01 с очень широкой моделью замещения для остатков К2 и К3 известно в современной специализированной литературе. Неизвестные ранее промежуточные соединения общей формулы 8Μ01 с подобными моделями замещения для остатков К2 и К3, как описано далее и синтез которых не описан более подробно, могут быть получены специалистом в данной области техники в соответствии с этими известными методами или путем комбинации известных методов.
- 61 022582
Общая схема реакции II:
На стадии 03, стадии 05, стадии 07 и стадии 10 кислоты общих формул ΣΜ01, [М02, [М03 и [М05 соответственно могут быть преобразованы в амиды общих формул ГМ04, ГМ06, ΣΜ07 и I соответственно с помощью аминов общей формулы К1-СН2-НН2 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например, с использованием пригодного реагента сочетания, например НАТИ.
На стадии 01, стадии 06, стадии 08 и стадии 12 6-хлорпиридины общих формул ΣΜ01, [М03, [М04 и [М07 соответственно могут быть преобразованы в 6-аминопиридины общих формул [М02, ^05, [М06 и I соответственно с помощью аминов общей формулы ННК4К5 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем обычного нагревания или нагревания микроволновым излучением, чистых реагентов, или в растворе, например в МеСН ДМФА или ТГФ, необязательно в присутствии пригодного основания, например ΝΕΐ3, ЭРЕА, К2СО3, С§2СО3, №Ю1Ви или КО1Ви, необязательно путем добавления пригодного реагента сочетания, например Ρά(ΡΡΕ3)4.
На стадии 02, стадии 04, стадии 09, и стадии 11 2-хлорпиридины общих формул ΣΜ01, [М02, [М04, и ГМ06 соответственно могут быть преобразованы в 2-замещенные пиридины общих формул ГМ03, ГМ05, ГМ07 и I соответственно с помощью соединений общей формулы Х-К6, где X означает Н, металл, например натрий, или остаток для образования металлоорганического реагента, например МдВг или МдС1, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем обычного нагревания или нагревания микроволновым излучением, чистых реагентов, или в растворе, например в МеСД ДМФА, ТГФ, МеОН или ЕЮН, необязательно в присутствии пригодного основания, например ΝΕΐ3, ЭРЕА, К2СО3, С§2СО3, №О1Ви или КО1Ви, необязательно путем добавления пригодного реагента сочетания, например Ρά(ΡΡΕ3)4, №(йррр)С12 или Ре(асас)3.
- 62 022582
Общая схема реакции III:
На стадии 13 и стадии 16, 2-хлорпиридины общих формул ГМ08 и ГМ10 соответственно могут быть преобразованы в 2-замещенные пиридины общих формул ГМ09 и ГМ11 соответственно с помощью соединений общей формулы Х-К6, где X означает Н, металл, например натрий, или остаток для образования металлоорганического реагента, например МдВг или МдС1, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем обычного нагревания или нагревания микроволновым излучением, чистых реагентов, или в растворе, например в МеСЫ, ДМФА, ТГФ, МеОН или ПОН, необязательно в присутствии пригодного основания, например ЫП3, ΌΦΕΑ, К2СО3, С§2СО3, ЫаО1Ви или КО1Ви, необязательно путем добавления пригодного реагента сочетания, например Рб(РРВ3)4, Ы1(бррр)С12 или Ре(асас)3.
На стадии 14 и стадии 15 6-хлорпиридины общих формул ГМ08 и ГМ09 соответственно могут быть преобразованы в 6-аминопиридины общих формул ГМ10 и ГМ11 соответственно с помощью аминов общей формулы НЫК4К5 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем обычного нагревания или нагревания микроволновым излучением, чистых реагентов, или в растворе, например в МеСЫ, ДМФА или ТГФ, необязательно в присутствии пригодного основания, например ЫЕ13, ΌΦΕΛ, К2СО3, С§2СО3, ЫаО1Ви или КО1Ви, необязательно путем добавления пригодного реагента сочетания, например Рб(РРВ3)4.
На стадии 17 сложные эфиры общей формулы ГМ11 могут быть преобразованы в кислоты общей формулы ГМ12 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем использования основания, например гидроксида лития.
На стадии 18 сложные эфиры общей формулы ГМ11 могут быть преобразованы с получением амидов общей формулы I, с помощью аминов общей формулы К1-СН2-ЫН2 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например путем добавления триметилалюминия.
На стадии 19 кислоты общей формулы ГМ12 могут быть преобразованы в амиды общей формулы I с помощью аминов общей формулы К1-СН2-ЫН2 в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например с использованием пригодного реагента сочетания, например НАТИ.
Полученные таким образом соединения общей формулы I могут быть дополнительно преобразованы введением и/или заменой одного или нескольких заместителей К1, К2, К3, К4 К5 и К6 с помощью простых реакций дериватизации, известных специалисту в данной области техники, например реакций этерификации, образования сложных эфиров, образования амидов, этерификации, расщепления простых эфиров, окисления, восстановления, замещения или кросс-сочетания.
Изобретение будет описано ниже с помощью нескольких примеров. Это описание приведено только в качестве примера и не ограничивает общую идею изобретения.
- 63 022582
Примеры
Обозначение эквиваленты (экв.) означает молярные эквиваленты, КТ означает комнатную температуру (23±7°С), М является обозначением концентрации в моль/л, водн. означает водный, насыщ. означает насыщенный, р-р означает раствор, конц. означает концентрированный.
Дополнительные сокращения:
асас ацетилацетон = 2,4-пентандион
АсОН уксусная кислота
Д ДНИ
άρρρ 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
соляной раствор насыщенный водный раствор хлорида натрия
КХ колоночная хроматография на силикагеле
ДХМ дихлорметан
ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
эфир диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
ч час(часы)
Н2О вода
идти гексафторфосфат О-(7-аза-бензотриазол-1 -μπ)-Ν, Ν, Ν',Ν'- тетра метилурония
т/ζ отношение массы к заряду
МеОН метанол
МеСИ ацетонитрил
мин минуты
МС масс-спектрометрия
Ν/Α данные отсутствуют
ΝΕΙ3 триэтиламин
ΝΜΡ Ы-метил-2-пирролидон
РС реакционная смесь
ТГФ тетрагидрофура н
об./об. объем к объему
мас./мас. масса к массе
Выходы полученных соединений не были оптимизированы. Все температуры приведены без учета поправок.
Все исходные вещества, которые не описаны подробно, были либо коммерчески доступными (подробности о поставщиках, таких как, например, Асгок, АуосаДо, А1ДпсЬ ВасЬет, Р1ика, Ьапса8(ег, МауЪтМде, Мегск, §1§та, ТСк Ο;·ι1<\\Όθύ, и т.д. можно найти, например, в §утух® ЛуайаЫе СЬеткаП Эа1аЬа5е о£ МЭЕ Сан-Ремо, США или БаНпйег® Эа1аЪа5е о£ (Ье АС8, Вашингтон, округ Колумбия, США, соответственно), либо их синтез уже был детально описан в специализированной литературе (экспериментальные методические указания можно найти, например, в Кеахук® Эа1аЪа5е о£ Екеу1ет, Амстердам, Нидерланды или §с1Ртйег® ЭаШЪаке о£ (Ье АС8, Вашингтон, округ Колумбия, υδ соответственно) или их можно получить, используя обычные методы, известные специалисту в данной области техники.
Неподвижной фазой, которую использовали для колоночной хроматографии, был силикагель 60 (0,04-0,063 мм) от Е. Мегск, Дармштадт.
Для проведения реакций в условиях микроволнового облучения использовали микроволновую печь 015соуег® от СЕМ Сотротайоп, Мэттьюс, США.
Соотношения растворителей или элюентов в смесях для хроматографии указаны в об./об.
Все промежуточные продукты и иллюстративные соединения были аналитически характеризованы с помощью 1Η-ΉΜΡ спектроскопии. Кроме того, масс-спектрометрические исследования (МС, т/ζ для [М+Н]+) осуществляли для всех иллюстративных соединений и выбранных промежуточных продуктов.
- 64 022582
Синтез иллюстративных соединений
Синтез примера 1. Амид N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 6-хлор-2-этилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
6,1 г (153 ммоль, 60% мас./мас. в минеральном масле) ΝαΗ растворяли в ТГФ (90 мл) при 0°С. При этой температуре добавляли 3,4 г (54,7 ммоль) этантиола. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С частями добавляли 12,4 г (60,2 ммоль) 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты. РС позволяли нагреться до КТ и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Затем реакцию гасили с помощью 2 М водн. Η0 и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (ДХМ/гексан) остатка давала 12,0 г (51,7 ммоль, 95%) 6-хлор2- этилсульфанил-4-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты.
b) Синтез 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 12,0 г (51,7 ммоль) 6-хлор-2-этилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты и 33,7 г (387 ммоль) морфолина нагревали до 105°С в течение 5 дней. После охлаждения до КТ добавляли 2 М водн. р-р ΝαΟΗ (200 мл) с последующим промыванием эфиром (3x200 мл). Водный слой затем подкисляли 2 М водн. ΗΟ до рН 5 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Подобным образом устанавливали значение рН 4 с последующим экстрагированием с помощью ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (ДХМ/гексан) остатка давала 7,2 г (25,3 ммоль, 49%) 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез амида N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3- карбоновой кислоты.
К раствору 250 мг (0,89 ммоль) 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (7 мл) добавляли 124 мкл (0,97 ммоль) 3,5-дифторбензиламина, 335 мг (0,89 ммоль) ΗΑΤυ и 367 мкл (2,66 ммоль) ΝΒΐ3 и РС нагревали при 70°С в течение 5 дней. Потом смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 4 М водн. р-ром ΝΗ4Ο, 1 Μ водн. р-ром NаΗСΟз и соляным раствором. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 187 мг (0,46 ммоль, 52%) амида N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 1).
[М+Н]+ 408,1.
Синтез примера 2. Амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида 2,6-дихлор-N-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 17,4 г (84,4 ммоль) 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (340 мл) добавляли 10,6 мл (92,9 ммоль) 3-фторбензиламина, 32,0 г (84,4 ммоль) ИАТи и 35,0 мл (253,3 ммоль) ΝΉΐβ. РС затем нагревали при 70°С в течение 16 ч. После разбавления с помощью ЕЮАс (350 мл) смесь промывали 4 М водн. р-ром ΝΗ4Ο, 1 Μ водн. р-ром NаΗСΟз и соляным раствором. Органический слой сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 19,5 г (62,3 ммоль, 74%) амида 2,6-дихлор-N-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 6-хлор-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 4,0 г (12,8 ммоль) амида 2,6-дихлор-N-(3,5-дифторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ДМФА (30 мл) обрабатывали 2,6 г (19,2 ммоль) Κ2СΟз и 1,2 мл (16,0 ммоль) этантиола с последующим перемешиванием в закрытом сосуде при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли воду (35 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x70 мл). Объединенные органические слои промывали водой, 2 М водн. р-ром ΝαΟΗ и соляным раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 3,3 г (9,7 ммоль, 76%) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез амида 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 1,5 г (4,4 ммоль) 6-хлор-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты и 1,9 мл (22,1 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Потом РС разбавляли водой и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали 1 М
- 65 022582 водн. р-ром ЫаОН и соляным раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (гексан/ЕЮАс 3:1) остатка давала 1,3 г (3,3 ммоль, 75%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(3фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 2).
[М+Н]+ 390,2.
Синтез примера 3. Амид Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 6-хлор-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К суспензии 9,3 г (231 ммоль, 60% мас./мас. в минеральном масле) ЫаН в ТГФ (200 мл) добавляли раствор 3,8 мл (93 ммоль) метанола в ТГФ (200 мл) при поддержке температуры в диапазоне 10-20°С. Потом добавляли раствор 20,0 г (97 ммоль) 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (200 мл) и РС нагревали до 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь подкисляли 2 М водн. НС1 до рН 3-4 и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x600 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Полученную сырую 6-хлор-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновую кислоту массой 22,6 г использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
b) Синтез 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 302 мг сырой 6-хлор-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ТГФ (12 мл) добавляли 568 мг (1,5 ммоль) НАТИ и 934 мкл (6,8 ммоль) ЫЕ13. РС перемешивали при 50°С в течение 3 ч с последующим добавлением 268 мг (1,9 ммоль) 3,5-дифторбензиламина. Перемешивание продолжали при 50°С в течение 72 ч. РС затем разбавляли с помощью Е(ОАс (50 мл) и потом промывали 4 М водн. р-ром ЫН4С1, 1 М водн. р-ром ЫаНСО3 и соляным раствором. Органический слой сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 237 мг (0,7 ммоль, 54% за 2 стадии) 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез амида Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 237 мг (0,7 ммоль) 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты и 474 мкл (5,4 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи при 90°С в течение 150 мин. Потом РС разбавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали 1 М водн. ЫаНСО3 и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 7:3) обеспечивала 100 мг (0,26 ммоль, 38%) амида Ы-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 3).
[М+Н]+ 378,2.
Синтез примера 4. Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор 254 мг (0,75 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированного в соответствии с методами, описанными в разделах а) и Ь) примера 2), 196 мкл (2,25 ммоль) морфолина и 392 мкл (2,25 ммоль) ЭРЕА в МеСЫ (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 4 ч. Потом РС разбавляли водой и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (гексан/ЕЮАс 1:1) остатка давала 154 мг (0,40 ммоль, 53%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 4).
[М+Н]+ 390,2.
Синтез примера 5. Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6[метил(тетрагидропиран-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор 254 мг (0,75 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 322 мг (2,25 ммоль)
- 66 022582
Н-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанамина и 392 мкл (2,25 ммоль) ЭРЕА в МеС'Х (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 4,5 ч. Потом ΡС разбавляли 2 М водн. раствором №ГОН и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 122 мг (0,28 ммоль, 38%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6[метил(тетрагидропиран-2-илметил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 5).
[М+Н]+ 432,2.
Синтез примера 6. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор 410 мг (1,2 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Щ(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 125 мг (1,0 ммоль) 3-метоксиазетидина и 824 мг (2,53 ммоль) Сз2СО3 в 1,4-диоксане (7 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Потом ΡС концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 122 мг (0,31 ммоль, 31%) амида 2-этилсульфанил-Щ(3фторфенил)метил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 6).
[М+Н]+ 390,2.
Синтез примера 7. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-
Смесь 439 мг (1,2 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин3- карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 284 мг (2,6 ммоль) 3-гидроксиазетидина, 2,1 г (6,5 ммоль) Сз2СО3 и 149 мг (0,13 ммоль) Ρά(ΡΡ1ι3)2 в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 110°С в течение 16 ч. Потом ΡС разбавляли соляным раствором (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) и последующей кристаллизации (гексан/ЕЮАс) обеспечивала 66 мг (0,18 ммоль, 15%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 7).
[М+Н]+ 376,1.
Синтез примера 8. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(4-фторфенил)метиламино]4- метилпиридин-3 -карбоновой кислоты
Смесь 200 мг (0,59 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 340 мкл (2,96 ммоль) 3-фторбензиламина и 240 мг (1,77 ммоль) К2СО3 нагревали в запаянной трубке при 160°С в течение 16 ч. Потом ΡС разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 120 мг (0,28 ммоль, 47%) амида 2этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(4-фторфенил)метиламино]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 8).
[М+Н]+ 428,2.
Синтез примера 9. Амид (Е)-Н-(3-фторбензил)-4-метил-6-морфолино-2-(проп-1-енил)пиридин-3карбоновой кислоты.
а) Синтез амида 6-хлор-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты и амида 2-хлор-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 2,0 г (6,4 ммоль) амида 2,6-дихлор-Н-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 2) в ДМФА (19 мл) добавляли 1,32 г (9,6 ммоль) К2СО3 и 660 мг (7,7 ммоль) морфолина и ΡС перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Затем ΡС выливали в ледяную воду (40 мл) с последующим экстрагированием с помощью ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органиче- 67 022582 ские слои промывали водой и соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 1,14 г (3,2 ммоль, 49%) 6-хлор-N-[(3фторфенил)метил]-4-метил-2-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты и 400 мг (1,1 ммоль, 17%) амида 2-хлор-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Ь) Синтез амида (Е)-N-(3-фторбензил)-4-метил-6-морфолино-2-(проп-1-енил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 400 мг (1,1 ммоль) амида 2-хлор-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты в толуоле (15 мл) добавляли 140 мг (1,7 ммоль) (Е)проп-1енилбороновой кислоты, 1,1 г (3,3 ммоль) САСОз и ЕЮН (1,5 мл). После дегазации аргоном в течение 15 мин добавляли 370 мг (0,32 ммоль) Рб(РРЬ3)4 и РС нагревали до 110°С в течение 5 ч. Потом РС фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮЛс 3:1) обеспечивала 300 мг (0,8 ммоль, 74%) амида (Е)-N-(3-фторбензил)-4-метил-6-морфолино-2-(проп-1енил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 9).
[М+Н]+ 370,2.
Синтез примера 10. Амид N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты
Раствор 300 мг (0,81 ммоль) амида (Е)-N-(3-фторбензил)-4-метил-6-морфолино-2-(проп-1енил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 9) в МеОН (9 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли 0,065 г Рб/С (10% мас./мас.) и РС перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода путем использования баллона с Н2. Потом смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ацетон 17:3) обеспечивала 170 мг (0,5 ммоль, 56%) амида N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 10).
[М+Н]+ 372,2.
Синтез примера 11. Амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-морфолин-4-ил-4(трифторметил)пиридин-3 -карбоновой кислоты
a) Синтез метил 6-хлор-2-(этилсульфанил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата.
К раствору 2,5 г (9,1 ммоль) метил 2,6-дихлор-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата в ДМФА (21 мл) добавляли 1,9 г (13,7 ммоль) К2СО3 и 843 мкл (11,4 ммоль) этантиола. После перемешивания в закрытом сосуде при КТ в течение 4 ч, РС дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой и 2 М водн. р-ром №ЮН, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 99:1) обеспечивала 2,25 г ~1:1 смеси метил 6-хлор-2-(этилсульфанил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата и метил 2,6-бис-(этилсульфанил)-4(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Синтез метил 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата.
Раствор 2 г ~1:1 смеси метил 6-хлор-2-(этилсульфанил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата и метил 2,6-бис-(этилсульфанил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата, 1,7 мл (20,0 ммоль) морфолина и 3,5 мл (20,0 ммоль) ЭРЕА в МеСN (10 мл) нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 4 ч. РС затем разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 4:1) обеспечивала 440 мг (1,3 ммоль, 16% за 2 стадии) метил 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата.
c) Синтез 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 440 мг (1,3 ммоль) метил 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксилата в смеси МеОН/ТГФ (6 мл, 1:1 об./об.) обрабатывали 2 М водн. р-ром ЫОН (3 мл) и затем перемешивали при 60°С в течение 5 дней. После охлаждения до КТ РС подкисляли 2 М водн. р-ром НС1 до рН 2. После разбавления ЕЮАс, образовавшийся осадок отфильтровывали с получением 176 мг (0,5 ммоль, 42%) 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 68 022582
ά) Синтез амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-морфолин-4-ил-4(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 170 мг (0,5 ммоль) 2-(этилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3карбоновой кислоты в ТГФ (3 мл) добавляли 192 мг (0,5 ммоль) ΗΑΤυ и 210 мкл (1,5 ммоль) НЕ13 и РС перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Затем добавляли 69 мкл (0,6 ммоль) 3-фторбензиламина и перемешивание продолжали при 50°С в течение 5 дней. После охлаждения до КТ смесь распределяли между водой и ЕЮАс. 0рганический слой отделяли, промывали 4н. водн. р-ром НЫ4С1 и соляным раствором, сушили над М^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 57 мг (0,13 ммоль, 26%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-морфолин-4ил-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 11).
[М+Н]+ 444,1.
Синтез примера 12. Амид Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2,6-диморфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты
Смесь 300 мг (0,82 ммоль) 6-хлор-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 9) и 1,4 г (16,5 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 2 ч. РС затем разбавляли ЕЮАс и добавляли 2 М водн. р-р НЮК 0рганический слой отделяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над М^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 253 мг (0,61 ммоль, 74%) амида Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2,6-диморфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 12).
[М+Н]+415,2.
Синтез примера 14. 1-[6-Этилсульфанил-5-[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4-метилпиридин-2ил]пиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор 146 мг (0,32 ммоль) сложного метилового эфира 1-[6-этилсульфанил-5-[(3фторфенил)метилкарбамоил]-4-метилпиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 13) в смеси МеОΗ/ТГФ (1:1 об./об., 2 мл) обрабатывали 1 мл (2,0 ммоль) 2 М водн. р-ра МОМ и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Потом с помощью 2 М водн. р-ра ΗΟ устанавливали значение рН 3-4 с последующим экстрагированием ЕЮАс. 0рганический слой промывали соляным раствором, сушили над М^О4 и концентрировали в вакууме. В виде остатка массой 112 мг (0,26 ммоль, 79%) получали 1-[6-этилсульфанил5-[(3- фторфенил)метилкарбамоил]-4-метилпиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (пример 14).
[М+Н]+ 432,2.
Синтез примера 16. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-оксопиперидин1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор 201 мг (0,5 ммоль) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-(4гидроксипиперидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 15) в ДХМ (7 мл) обрабатывали 1,84 г (0,65 ммоль, 15% мас./мас. в ДХМ) перйодинана Десса-Мартина и перемешивали при КТ в течение 3 ч. РС затем гасили путем добавления 10% (мас./мас.) водн. р-ра Н-1^2О3 и разбавляли ДХМ (30 мл). 0рганический слой отделяли, промывали 2 М водн. р-ром NаОΗ и соляным раствором, сушили над М^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 88 мг (0,22 ммоль, 44%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 16).
[М+Н]+ 402,2.
Синтез примера 18. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(4-фтор-2-гидроксифенил)метил]-4-метил-6морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты
- 69 022582
К охлажденному раствору 209 мг (0,5 ммоль) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(4-фтор-2метоксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 17) в ДХМ (7 мл) по каплям добавляли 5 мл (5,0 ммоль, 1 М в ДХМ) ВВг3 при -50°С. Температуре РС затем позволяли достичь 0°С и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 3 ч. Затем при 0°С добавляли 1 М водн. р-р ЫаНСО3 (15 мл) и смесь разбавляли МеОН (10 мл) и ДХМ (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/Е1ОАс 7:3) обеспечивала 81 мг (0,2 ммоль, 40%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(4-фтор-2-гидроксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 18).
[М+Н]+ 406,2.
Синтез примера 19. Амид Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты
a) Синтез амида 6-хлор-Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
330 мг (8,3 ммоль, 60% мас./мас. в минеральном масле) ЫаН медленно добавляли к метанолу (30 мл) при КТ и перемешивание продолжали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли 2,35 г (7,5 ммоль) амида 2,6-дихлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 2) и РС нагревали до 70°С в течение 24 ч. После охлаждения до КТ добавляли воду (10 мл) и большую часть МеОН удаляли в вакууме. Смесь затем экстрагировали с помощью Е1ОАс и органический слой дважды промывали соляным раствором, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (гексан/ЕЮАс 3:1) остатка давала 1,24 г (0,4 ммоль, 54%) амида 6-хлор-Ы-[(3фторфенил)метил]-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты и амида Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-гидрокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 1,37 г (4,4 ммоль) амида 6-хлор-Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты и 2,9 мл (33,2 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 30 мин. РС затем разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл) и добавляли 1 М водн. р-р ЫаОН (20 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали с получением 715 мг (2,0 ммоль, 47%) амида [Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-гидрокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты. Органический слой отделяли от фильтрата, промывали водой и соляным раствором, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 397 мг (1,1 ммоль, 25%) амида Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты (пример 19).
[М+Н]+ 360,2.
Синтез примера 20. Амид 2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида 6-хлор-2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 626 мг (2,0 ммоль) амида 2,6-дихлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 2), 244 мг (2,4 ммоль) гидрохлорида этиламина и 689 мг (5,0 ммоль) К2СО3 в ДМФА (6 мл) нагревали до 100°С в течение 3 дней. Затем РС выливали в ледяную воду (10 мл) с последующим экстрагированием с помощью ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над Ыа23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 84 мг (0,26 ммоль, 13%) амида 6-хлор2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 80 мг (0,25 ммоль) амида 6-хлор-2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты и 433 мг (5,0 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 10 ч. После охлаждения до КТ очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 2:1) обеспечивала 73 мг (0,2 ммоль, 78%) амида 2-этиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты (пример 20).
[М+Н]+ 373,2.
- 70 022582
Синтез примера 21. Амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
К раствору 200 мг (0,58 ммоль) амида ^[(3-фторфенил)метил]-2-гидрокси-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 19) в ДМФА (8 мл) добавляли 15 мг (0,64 ммоль, 60% мас./мас. в минеральном масле) №-)Н с последующим перемешиванием при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли 88 мг (0,64 ммоль) 2-бромэтилметилового простого эфира и РС нагревали до 50°С в течение 16 ч. Потом добавляли воду (10 мл) и ЕЮАс и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:7) обеспечивала 90 мг (0,22 ммоль, 39%) амида ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 21).
[М+Н]+ 404,2.
Синтез примера 22. Амид 2-этил-^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты
К раствору 200 мг (0,55 ммоль) 2-хлор^-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 9) в ТГФ (5 мл) добавляли 30 мг (0,055 ммоль) №(бррр)С12 и 330 мкл (0,66 ммоль, 2 М в ТГФ) этилмагнийбромида. РС нагревали до 80°С в течение 8 ч с последующим гашением насыщ. водн. р-ром ИН4С1 и экстрагированием с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над №-128О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 7:3) обеспечивала 50 мг (0,14 ммоль, 25%) амида этил-^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты (пример 22).
[М+Н]+ 358,2.
Синтез примера 23. Амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты
Раствор 300 мг (0,83 ммоль) амида 2-хлор-Щ(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 9) в ТГФ/ΝΜΡ (6:1 об./об., 14 мл) охлаждали до -30°С. При этой температуре последовательно добавляли 58 мг (0,16 ммоль) Ре(асас)3 и 6 мл (12,0 ммоль, 2 М в ТГФ) изопропилмагний-хлорида. РС затем позволяли нагреться до 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли насыщ. водн. р-р ΝΉ4Ο, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 7:3) обеспечивала 110 мг (0,30 ммоль, 36%) амида ^[(3-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 23).
[М+Н]+ 372,2.
Синтез примера 24. Амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пирролидин-1илпиридин-3-карбоновой кислоты
К раствору 254 мг (0,7 ммоль) амида 2-хлор^-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 9) в ΜеСN (0,5 мл) добавляли 115 мкл (1,4 ммоль) пирролидина и 290 мкл (2,1 ммоль) Νη3. РС нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 30 мин и потом до 140°С в течение 45 мин. Затем смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 2:1), с последующей кристаллизацией (гексан/ЕЮАс) обеспечивала 164 мг (0,41 ммоль, 59%) амида ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-2-пирролидин-1-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 24).
- 71 022582 [М+Н]+ 399,2.
Синтез примера 117. Амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоновой кислоты
a) Синтез сложного метилового эфира 6-хлор-2-метокси-4-метил пиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 8,8 г (43,7 ммоль) амида 6-хлор-2-метокси-4-метил-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 3) в ДМФА (110 мл) обрабатывали 9,0 г (65,5 ммоль) К2СО3 и потом перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли 5,4 мл (65,5 ммоль) йодметана и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. После гашения водой смесь дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс и объединенный органический слой промывали соляным раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. В виде остатка получали 9,1 г (39,6 ммоль, 91%) сложного метилового эфира 6-хлор-2-метокси-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Синтез сложного метилового эфира 2-метокси-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 5,0 г (21,8 ммоль) сложного метилового эфира 6-хлор-2-метокси-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты, 2,0 г (24,0 ммоль) морфолина и 6,0 мл (43,5 ммоль) ΝΉ!3 в ЯМР (21 мл) нагревали при 90°С в течение 2 дней. После охлаждения до КТ смесь распределяли между Е!ОАс и 1 М водн. р-ром ХаНСО3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/Е!ОАс 4:1) обеспечивала 2,7 г (9,8 ммоль, 45%) сложного метилового эфира
2- метокси-4-метил-6-морфолинопиридин-3 -карбоновой кислоты.
c) Синтез амида 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин3- карбоновой кислоты.
Амид 2-метокси-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты ((пример 117), [М+Н]+ 410,2) синтезировали из сложного метилового эфира 2-метокси-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты в соответствии с методами, описанными в разделе с) примера 11 и разделе с) примера 1.
Синтез примера 120. Амид 2-этилсульфанил-6-[(4-фторбензоил)метиламино]-Х-[(3фторфенил)метил] -4 -метилпиридин-3 -карбоновой кислоты
К раствору 150 мг (0,45 ммоль) амида 2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-6-(метиламино)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 123) в ДХМ (3 мл) и ТГФ (3 мл) добавляли 160 мкл (0,95 ммоль) ИГРЕА. При 0°С по каплям добавляли 56 мкл (0,47 ммоль)
4-фторбензоилхлорида и перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 ч и при КТ в течение 16 ч. Затем смесь распределяли между Е!ОАс и 1 М водн. р-ром №НСО3. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/Е!ОАс 1:1) обеспечивала 171 мг (0,38 ммоль, 83%) амида 2-этилсульфанил-6-[(4-фторбензоил)метиламино]-Х-[(3фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 120).
[М+Н]+456,1.
Синтез примера 123. Амид 6-(ацетилметиламино)-2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез амида 2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-6-(метиламино)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 750 мг (2,2 ммоль) и 2,7 мл (22,1 ммоль, 33% мас./мас. в Н2О) нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 3 ч. Смесь затем разбавляли Е!ОАс и водой и органический слой отделяли, промывали 2 М водн. р-ром ЧаОН и соляным раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/Е!ОАс 1:1) и последующей кристаллизации (гексан/Е!ОАс) обеспечивала 454 мг (1,36 ммоль, 62%) амида 2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-6(метиламино)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
- 72 022582
Ь) Синтез амида 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(метиламино)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты.
К раствору 250 мг (0,75 ммоль) амида 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(метиламино)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли 267 мкл (1,58 ммоль) ОГРЕЛ. При 0°С по каплям добавляли 74 мкл (0,79 ммоль) уксусного ангидрида и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Затем добавляли новые 297 мкл (3,2 ммоль) уксусного ангидрида и 535 мкл (3,2 ммоль) ЭРЕЛ при КТ и смесь перемешивали при 35°С в течение 2 дней. Раствор разбавляли водой и 1 М водн. раствором №ЮН. органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕГОЛс 3:2) обеспечивала 226 мг (0,6 ммоль, 80%) амида 6-(ацетилметиламино)-2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 123).
[М+Н]+ 376,1.
Синтез примеров 138 и 139. Амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(28)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты и амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]4-метил-6-[(2К)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
558 мг рацемического амида 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 48) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ с обеспечением 183 мг амида 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(28)-2метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 138), [М+Н]+ 404,2 и 184 мг амида
2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(2К)-2-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (пример 139).
[М+Н]+ 404,2.
Синтез примера 154. Амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 6-хлор-2-метилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К охлажденному (баня со льдом) раствору 3,8 г (54,7 ммоль) №-)8Мс в ТГФ (85 мл) добавляли 12,4 г (60,2 ммоль) 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты. После перемешивания при КТ в течение 2 ч, добавляли 1,3 г (хх ммоль) ΝαΗ (60% мас./мас. в минеральном масле, 32,5 ммоль) и 1,6 г (23,0 ммоль) №-)8Мс и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли ТГФ (45 мл), вновь добавляли 1,3 г (хх ммоль) ΝαΗ (60% мас./мас. в минеральном масле, 32,5 ммоль) и 3,4 г (48,9 ммоль) №-)8Мс и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Затем реакцию гасили с помощью 2 М водн. НС1 и разбавляли ЕГОЛс. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (ДХМ/гексан) остатка давала 7,34 г (33,7 ммоль, 62%)
6-хлор-2-метилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 154), [М+Н]+ 376,1, синтезировали из 6-хлор-2-метилсульфанил-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты в соответствии с методами, описанными в разделах Ь) и с) примера 1.
Синтез примера 169. Амид ^[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез амида 2-хлорА-(4-фторбензил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолино]пиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 6,0 г (19,2 ммоль) амида 2,6-дихлорА-(4-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированного в соответствии с методами, описанными в разделе а) примера 2), 3,9 г (28,7 ммоль) гидрохлорида (К)-3-метилморфолина, 13,0 мл (76,6 ммоль) и ΝΜΡ (18,4 мл) нагревали в микроволновой печи до 180°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь распределяли между ЕГОЛс и 2 М водн. р-ром №ЮН. Органический слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка
- 73 022582 остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 1,4 г (3,7 ммоль, 20%) амида 2-хлор-Н-(4-фторбензил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолино]пиридин-3-карбоновой кислоты.
Ь) Синтез амида Н-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты.
Амид 2-хлор-Н-(4-фторбензил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолино]пиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид Н-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 169), [М+Н]+ 386,2, в соответствии с методом, описанным для примера 23.
Синтез примера 171. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилпиридин-3иламино)пиридин-3 -карбоновой кислоты
1 к
Смесь 338 мг (1,0 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 237 мг (2,2 ммоль)
2- метиламинопиридина, 1,8 г (5,4 ммоль) Ск2СО3 и 125 мг (0,11 ммоль) Рй(РРЬ3)2 в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Смесь затем фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 243 мг (0,59 ммоль, 59%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилпиридин3- иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 171).
[М+Н]+411,2.
Синтез примера 172. Амид 2-диметиламино-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Амид 2-хлор-Н-(4-фторбензил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолино]пиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 169) превращали с помощью 2 М раствора диметиламина в ТГФ в амид 2-диметиламино-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (пример 172), [М+Н]+ 387,2, в соответствии с методом, описанным для примера 24.
Синтез примера 174. Амид 2-(этилметиламино)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез сложного этилового эфира 6-хлор-2-(этил(метил)амино)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 8,2 г (35,0 ммоль) сложного этилового эфира 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты, 3,7 мл (43,8 ммоль) Н-метилэтиламина и 8,9 мл (52,5 ммоль) ИГРЕА в NΜР (25 мл) нагревали в микроволновой печи до 90°С в течение 1 ч. Затем раствор разбавляли водой, 1 М водн. р-ром НаОН и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 4,0 г (15,6 ммоль, 44%) сложного этилового эфира 6-хлор-2-(этил(метил)амино)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез сложного этилового эфира 2-(этил(метил)амино)-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты.
Смесь 4,0 г (15,6 ммоль) сложного этилового эфира 6-хлор-2-(этил(метил)амино)-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты и 13,6 мл (155,8 ммоль) морфолина нагревали в микроволновой печи до 135°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли 1 М водн. р-ром НаОН и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 2,0 г (6,4 ммоль, 41%) сложного этилового эфира 2-(этил(метил)амино)-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез амида 2-(этилметиламино)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Раствор 249 мг (0,81 ммоль) сложного этилового эфира 2-(этил(метил)амино)-4-метил-6морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты и 924 мкл (8,1 ммоль) 4-фторбензиламина в толуоле (17 мл) обрабатывали 2,85 мл (2 М в толуоле, 5,7 ммоль) АМе, и потом нагревали до 120°С в течение 4 дней. Затем раствор разбавляли водой, 1 М водн. р-ром НаОН и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промы- 74 022582 вали 2 М водн. р-ром №ОН и соляным раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:1) обеспечивала 127 мг (0,33 ммоль, 40%) амида
2-(этилметиламино)-Л-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 174).
[М+Н]+ 387,2.
Синтез примера 176. Амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2метилсульфанилпиридин-3 -карбоновой кислоты
К раствору 200 мг (0,52 ммоль) амида 2-хлор-Ы-(4-фторбензил)-4-метил-6-[(3К)-3метилморфолино]пиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 169) в ТГФ (3 мл) добавляли 46 мкг (0,66 ммоль) №§Мс. Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 80°С в течение 3 дней. Потом смесь разбавляли водой и 2 М водн. р-ром №ОН и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Кристаллизация (ЕЮАс/пентан) остатка давала 128 мг (0,33 ммоль, 62%) амида Ν-[(4фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-метилсульфанилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 176).
[М+Н]+ 390,2.
Синтез примера 214. Амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты
Амид 6-хлор-Л-[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 19) превращали с помощью (К)-3-метилморфолина в амид Ν-[(3 -фторфенил)метил] -2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3 -метилморфолин-4-ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты (пример 214), [М+Н]+ 374,2, в соответствии с методом, описанным для примера 171.
Синтез примера 253. Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(2оксопропил)амино] пиридин-3 -карбоновой кислоты
К раствору 150 мг (0,45 ммоль) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-(метиламино)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 123) в ΝΜΡ (1 мл) добавляли 229 мкл (1,35 ммоль) ΌΓΡΕΑ и 39 мкл (0,50 ммоль) хлорацетона. Смесь нагревали в микроволновой печи до 140°С в течение 40 мин и потом распределяли между 1 М водн. раствором №ОН и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали 1 М водн. раствором №ЮН. водой и соляным раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 13:7) обеспечивала 53 мг (0,14 ммоль, 30%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(2оксопропил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 253).
[М+Н]+ 390,2.
Синтез примера 258. Амид 2-этилсульфанил-Л-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6(метилтетрагидропиран-4 -иламино)пиридин-3 -карбоновой кислоты
к
Раствор 338 мг (1,0 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2), 172 мг (1,5 ммоль) ^метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина и 509 мкл (3,0 ммоль) ЭРЕА в ΝΜΡ (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 2 ч. Потом РС разбавляли 2 М водн. раствором №ЮН, водой и ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 13:7) обеспечивала 77 мг (0,18 ммоль, 18%) амида 2-этилсульфанил-Л-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(метилтетрагидропиран-4иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 258).
[М+Н]+ 418,2.
- 75 022582
Синтез примера 263. Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-[(38)-3(гидроксиметил)морфолин-4-ил] -4-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты
К охлажденному (баня со льдом) раствору 450 мг (1,32 ммоль) (8)морфолин-3-илметанола в ТГФ (5 мл) добавляли при 0°С 570 мкл (2,78 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 33 мкл (0,26 ммоль) триметилхлорсилана. Смесь затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли новые 33 мкл (0,26 ммоль) триметилхлорсилана и перемешивание продолжали при КТ в течение 1 ч с последующим концентрированием в вакууме. Остаток, 450 мг (1,3 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Ы-[(3фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 2) и 903 мкл (5,3 ммоль) ЭРЕА суспендировали в ЫМР (1,5 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 32 ч и перемешивали при КТ в течение 72 ч. Потом добавляли 1 М соляную кислоту и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. После нейтрализации насыщ. водн. р-ром ЫаНСО3 добавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (циклогексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 70 мг (0,17 ммоль, 13%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-[(38)-3(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 263).
[М+Н]+ 420,2.
Синтез примера 285. Амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(28)-2(метоксиметил)морфолин-4-ил] -4-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты
a) Синтез амида 6-хлор-Ы-(4-хлорбензил)-2-изопропил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 6,0 г (18,3 ммоль) амида 2,6-дихлор-Ы-(4-хлорбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированного в соответствии с методом, описанным в разделе а) примера 2) в ТГФ (180 мл) и ЫМР (60 мл) дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением 1,3 г (3,7 ммоль) Ре(асас)3. Эту смесь дегазировали вновь в течение 20 мин. При -40°С по каплям добавляли 137 мл (2 М в ТГФ, 274 ммоль) изопропилмагнийхлорида в течение 1 ч. Температуре реакционной смеси позволяли достичь 0°С и смесь гасили при этой температуре насыщ. водн. р-ром ЫН4С1 с последующим перемешиванием при 10°С в течение 30 мин. Затем смесь разбавляли ЕЮАс и органический слой отделяли, промывали водой и соляным раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 2,45 г (7,3 ммоль, 40%) амида 6-хлор-Ы-(4-хлорбензил)-2изопропил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты амид.
6-Хлор-Ы-(4-хлорбензил)-2-изопропил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты (пример 285), [М+Н]+ 432,2, в соответствии с методом, описанным для примера 258.
Синтез примера 298. Амид 6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез амида 2-хлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метил-6-тиоморфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 700 мг (2,24 ммоль) амида 2,6-дихлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 2), 280 мкл (2,9 ммоль) тиоморфолина и 3,95 г (12,1 ммоль) С§2СО3 в диоксане (60 мл) дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением 285 мг (0,25 ммоль) Р4(РРЬ3)4. Потом реакционный раствор нагревали до 120°С в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 19:1) обеспечивала 420 мг (1,1 ммоль, 49%) амида 2-хлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метил-6тиоморфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
- 76 022582
b) Синтез амида 2-хлор-6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 420 мг (1,1 ммоль) амида 2-хлор-Ы-(3-фторбензил)-4-метил-6-тиоморфолинопиридин-3карбоновой кислоты в ДХМ (13 мл) добавляли 640 мг (60% чистота, 2,2 ммоль) м-ХПБК при 0°С и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водн. р-ром №2СО3, водой и соляным раствором, сушили над №23О4 и концентрировали в вакууме. Полученные 450 мг сырого амида 2-хлор-6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-Ы-[(3фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
c) Синтез амида 6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 450 мг (сырого, ~1,1 ммоль) амида 2-хлор-6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2-Ы-[(3фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты, 750 мг (5,5 ммоль) К2СО3 и 400 мкл (5,5 ммоль) этилмеркаптана в ДМФА (4 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Потом смесь выливали в воду. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 1:1) обеспечивала 205 мг (0,47 ммоль, 43%) амида 6-(1,1-диоксо[1,4]тиазинан-4-ил)-2этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
[М+Н]+ 438,1.
Синтез примера 307. Амид 2-этилсульфанил-И-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3-метоксициклогексил)метиламино]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез амида 2-хлор-Х-(3-фторбензил)-6-((3-метоксициклогексил)(метил)амино)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 1,19 г (3,8 ммоль) амида 2,6-дихлор-Х-(3-фторбензил)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 2) в ДМФА (12 мл) добавляли 1,05 г (7,6 ммоль) К2СО3 и 683 мг (3,8 ммоль) 3-метокси-Ы-метилциклогексанамина и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 4:1) обеспечивала 850 мг (2,7 ммоль, 32%) амида 2-хлор-Ы-(3фторбензил)-6-((3-метоксициклогексил)(метил)амино)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3-метоксициклогексил)метиламино]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 148 мг (0,35 ммоль) амида 2-хлор-Ы-(3-фторбензил)-6-((3-метоксициклогексил)(метил)амино)-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ДХМ (1 мл) добавляли 488 мг (3,53 ммоль) К2СО3 и 260 мкл (3,53 ммоль) этилмеркаптана и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 17:3) обеспечивала 90 мг (0,2 ммоль, 58%) амида 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -6-[(3 -метокси-циклогексил)метиламино] -4-метилпиридин-3 карбоновой кислоты (пример 307).
[М+Н]+ 446,2.
Синтез примера 312. Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоморфолин4-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор 1,0 г (2,95 ммоль) амида 6-хлор-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ъ) примера 2) в пропионитриле (20 мл) обрабатывали 1,33 г (8,87 ммоль) NаI и 1,0 мл (8,28 ммоль) трихлорметилсилана. Потом раствор нагревали при 110°С в течение 16 ч. Смесь затем распределяли между 2 М водн. раствором №ЮН и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над №23О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли 2,26 г (7,0 ммоль) С§2СО3 и 114 мг (0,92 ммоль) пиколиновой кислоты. Эту смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением 88 мг (0,46 ммоль) СШ и 470 мг (4,65 ммоль) 3-морфолинона. Реакционный раствор затем нагревали до 100°С в течение 16 ч и потом концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагиро- 77 022582 вали с помощью ЕЮАс. 0рганический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 7:3) обеспечивала 60 мг (0,15 ммоль, 5%) амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоморфолин-4ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 312).
[М+Н]+ 404,1.
Синтез примера 317. Амид Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-(оксетан-3илокси)пиридин-3 -карбоновой кислоты
Раствор 209 мг (2,82 ммоль) 3-гидрокси-оксетана в ТГФ (6 мл) обрабатывали 316 мг (2,81 ммоль) КО£Ви и нагревали при 50°С в течение 15 мин. После охлаждения до КТ добавляли раствор 205 мг (0,56 ммоль) амида 2-хлор-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (синтез описан в разделе а) примера 9) в ТГФ (3 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. 0рганический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 7:3) обеспечивала 190 мг (0,47 ммоль, 84%) амида Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-2-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (пример 317).
[М+Н]+ 402,2.
Синтез примера 336. Амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метокси-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез 2,6-дихлор-4-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 4,0 г (22,5 ммоль) 2,6-дихлор-4-метоксипиридина в ТГФ (20 мл) добавляли 10,0 мл (2,47 М в гексане, 24,7 ммоль) н-бутиллития при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С добавляли избыток сухого льда и смеси позволяли нагреться до КТ. Затем смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 3-4 с последующим экстрагированием с помощью ЕЮАс. 0рганический слой сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 4:1) обеспечивала 3,5 г (15,8 ммоль, 70%) 2,6-дихлор-4-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метокси-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
2,6-Дихлор-4-метоксипиридин-3-карбоновую кислоту превращали в амид 2-этилсульфанил-Н-[(3фторфенил)метил]-4-метокси-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 336), [М+Н]+
406,2, в соответствии с методами, описанными для примера 2.
Синтез примера 341. Амид 2-(ацетилметиламино)-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез амида 6-хлор-Н-(3-фторбензил)-4-метил-2-(Н-метилацетамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 240 мкл (1,69 ммоль) диизопропиламина в ТГФ (5 мл) добавляли 680 мкл (2,47 М в гексане, 1,69 ммоль) н-бутиллития при -78°С. После перемешивания в течение 15 мин при -78°С добавляли раствор 520 мг (1,69 ммоль) амида 6-хлор-2-метиламино-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты (синтезированного в соответствии с методом, описанным в разделе а) примера 20) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Смеси затем позволяли нагреться до 0°С. При этой температуре добавляли 160 мкл (1,69 ммоль) уксусного ангидрида и перемешивание продолжали при КТ в течение 4 ч. После гашения насыщ. водн. раствором ΜΗ4Ο смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. 0рганический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №^О4 и концентрировали в вакууме. 0чистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 13:7) обеспечивала 200 мг (0,57 ммоль, 34%) амида 6-хлор-Н-(3-фторбензил)-4-метил-2-(Н-метилацетамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты.
- 78 022582
Ь) Синтез амида 2-(ацетилметиламино)-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты.
Амид 6-хлор-N-(3-фторбензил)-4-метил-2-(N-метилацетамидо)пиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид 2-(ацетилметиламино)-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты (пример 341), [М+Н]+ 401,2, в соответствии с методом, описанным для примера 258.
Синтез примера 346. Амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-(метоксиметил)-6морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты
a) Синтез сложного метилового эфира 4-(бромметил)-2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 5,3 г (24,1 ммоль) сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты в СС14 (92 мл) добавляли 3,1 г (26,5 ммоль) Ν-бромсукцинимида, 395 мг (2,4 ммоль) АIВN и 1,45 мл (25,3 ммоль) уксусной кислоты. Смесь облучали вольфрамовой лампой 200Вт при 60°С в течение 24 ч. Потом смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 97:3) обеспечивала 5,2 г смеси сложного метилового эфира
2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты и сложного метилового эфира 4-(бромметил)-2,6дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты, которую использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
b) Синтез сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-(метоксиметил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
При 0°С растворяли 320 мг натрия в ΜβΟΗ (40 мл) с последующим добавлением раствора 5,2 г сырой смеси из раздела а) в ΜβΟΗ (30 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем выливали в воду. Эту смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 97:3) обеспечивала 830 мг (11,9 ммоль, 10% за 2 стадии) сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-(метоксиметил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
c) Синтез 2,6-дихлор-4-(метоксиметил)пиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 630 мг (2,5 ммоль) сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-(метоксиметил)пиридин-3карбоновой кислоты в диоксане (16 мл) добавляли 1 М водн. р-р ΝαΟΗ и реакционный раствор нагревали до 100°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли водой и промывали с помощью ЕЮАс. Водный слой подкисляли 2 М ИС1 до рН 3-4 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над Να2δΟ.4 и концентрировали в вакууме. Полученные 520 мг (2,4 ммоль, 94%) 2,6-дихлор-4(метоксиметил)пиридин-3-карбоновой кислоты использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
ά) Синтез амида 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-(метоксиметил)-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты.
2,6-Дихлор-4-(метоксиметил)пиридин-3-карбоновую кислоту превращали в амид 2-этилсульфанилΝ-[(3 -фторфенил)метил] -4-(метоксиметил)-6-морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты (пример 346), [М+Н]+ 420,2, в соответствии с методом, описанным для примера 2.
Синтез примера 354. Амид N-(4,4-диметилпентил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
a) Синтез сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 5,0 г (24,3 ммоль) 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в ДМФА (73 мл) добавляли 5,0 г (36,4 ммоль) Κ^Οβ и 7,6 мл (121,3 ммоль) йодметана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч и потом выливали в воду. Эту смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 19:1) обеспечивала 5,2 г (23,7 ммоль, 98%) сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез сложного метилового эфира 2-хлор-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 5,2 г (23,7 ммоль) сложного метилового эфира 2,6-дихлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты, 3,94 г (28,5 ммоль) ΚΌΟ и 2,06 мл (23,7 ммоль) морфолина в ДМФА (48 мл) нагревали до 60°С в течение 16 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка
- 79 022582 остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 4:1) обеспечивала 1,95 г (7,2 ммоль, 30%) сложного метилового эфира 2-хлор-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
с) Синтез сложного метилового эфира 2-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты.
К раствору 700 мг (2,6 ммоль) сложного метилового эфира 2-хлор-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты и 1,39 г (3,9 ммоль) трибутил(3-метоксипроп-1-инил)станнана в диоксане (10 мл) добавляли 273 мг (0,39 ммоль) РбС12(РРВ3)2. Затем реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили над Ыа23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (5% КР-кремнезем, гексан/ЕЮАс 19:1) обеспечивала 500 мг (1,64 ммоль, 63%) сложного метилового эфира 2-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метил-6морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
б) Синтез сложного метилового эфира 2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты.
К раствору 500 мг (1,64 ммоль) сложного метилового эфира 2-(3-метоксипроп-1-инил)-4-метил-6морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты в МеОН (30 мл) добавляли 170 мг 10%-Рб/С. Реакционный раствор перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при КТ в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 480 мг (1,55 ммоль, 95%) сложного метилового эфира 2-(3-метоксипропил)-4-метил-6морфолино- пиридин-3-карбоновой кислоты.
е) Синтез амида Ы-(4,4-диметилпентил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Сложный метиловый эфир 2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид Ы-(4,4-диметилпентил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 354), [М+Н]+ 392,3, в соответствии с методами, описанными в разделах с) и б) примера 11.
Синтез примера 355. Амид 2-циклопропил-Ы-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты
a) Синтез сложного метилового эфира 2-циклопропил-4-метил-6-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору сложного метилового эфира 1,0 г (3,69 ммоль) 2-хлор-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты (синтез описан в разделе Ь) примера 354) в толуоле (20 мл) добавляли 634 мг (7,38 ммоль) циклопропилбороновой кислоты, 2,74 г (12,9 ммоль) К3РО4, 104 мг (0,37 ммоль) трициклогексилфосфина и воду (1 мл). После дегазации в течение 30 мин добавляли 82 мг (0,37 ммоль) Рб(ОАс)2 и реакционный раствор нагревали при 120°С в течение 16 ч. Смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Ыа23О4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 17:3) обеспечивала 500 мг (1,84 ммоль, 80%) сложного метилового эфира 2-циклопропил-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты.
b) Синтез амида 2-циклопропил-Ы-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Сложный метиловый эфир 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид 2-циклопропил-Ы-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 355), [М+Н]+ 414,2, в соответствии с методами, описанными в разделах с) и б) примера 11.
Синтез примера 356. Амид Ы-[(3-фторфенил)метил]-2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
а) Синтез сложного метилового эфира 2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
К раствору 710 мг, (3,6 ммоль) сложного метилового эфира 6-хлор-2,4-диметилпиридин-3карбоновой кислоты в СС14 (16 мл) добавляли 688 мг (3,90 ммоль) Ы-бромсукцинимида, 59 мг (0,36 ммоль) АГВЫ и 210 мкл (3,72 ммоль) уксусной кислоты. Реакционную смесь облучали вольфрамовой лампой 200Вт при 60°С в течение 24 ч. Смесь затем фильтровали через целит, промывали с помощью
- 80 022582
ССЦ и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан/ЕЮАс 97:3) остатка получали смесь сложного метилового эфира 6-хлор-2,4-диметилпиридин-3-карбоновой кислоты, сложного метилового эфира 4-(бромметил)-6-хлор-2-метилпиридин-3-карбоновой кислоты и сложного метилового эфира
2- (бромметил)-6-хлор-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты. Эту смесь растворяли в диоксане (10 мл) и при 0°С добавляли к раствору, полученному путем растворения 594 мг (25,8 ммоль) натрия в МеΟΗ (11 мл) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан/ЕЮАс 97:3) остатка вновь получали смесь сложного метилового эфира 6-хлор-4-(метоксиметил)-2-метилпиридин-3карбоновой кислоты и сложного метилового эфира 6-хлор-2-(метоксиметил)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты. Это вещество растворяли в ХМР (7,8 мл) и добавляли 860 мкл (9,85 ммоль) морфолина и 1,36 г (9,85 ммоль) ЮСЮ: с последующим нагреванием при 100°С в течение 5 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 90 мг (0,32 ммоль, 9%) сложного метилового эфира 2-(метоксиметил)-4метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Ъ) Синтез амида Х-[(3-фторфенил)метил]-2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты.
Сложный метиловый эфир 2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид Х-[(3-фторфенил)метил]-2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3- карбоновой кислоты (пример 356), [М+Н]+ 373,2, в соответствии с методами, описанными в разделах с) и Д) примера 11.
Синтез примера 357. Амид Х-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диизопропил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты
a) Синтез сложного этилового эфира 2,4-диизопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 20,0 г (126,4 ммоль) этил 4-метил-3-оксопентаноата в метаноле (100 мл) добавляли 48,72 г (632,2 ммоль) ацетата аммония. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток вносили в ДХМ (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой и соляным раствором, сушили над Nа2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Этот остаток растворяли в толуоле (100 мл) с последующим добавлением Η0 (насыщенный раствор в диоксане, 65 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч и потом фильтровали и твердое вещество промывали толуолом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 2,2 г (8,76 ммоль, 7%) сложного этилового эфира 2,4-диизопропил-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.
b) Синтез сложного этилового эфира 6-хлор-2,4-диизопропилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 2,2 г (8,76 ммоль) сложного этилового эфира 2,4-диизопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-карбоновой кислоты в ΡΟ03 (43,8 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Затем избыток ΡΟ03 упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (60 мл) и раствор промывали насыщ. раствором NаΗСΟ3, водой и соляным раствором. Органический слой сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Очистка этого остатка КХ (гексан/ЕЮАс 97:3) обеспечивала 2,0 г (7,43 ммоль, 85%) сложного этилового эфира 6-хлор-2,4-диизопропилпиридин-3 -карбоновой кислоты.
c) Синтез амида Х-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диизопропил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Сложный этиловый эфир 6-хлор-2,4-диизопропилпиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид Х-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диизопропил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 357), [М+Н]+ 415,2, в соответствии с методами, описанными в разделах Ъ) примера 117 и далее в соответствии с методами, описанными в разделах с) и Д) примера 11.
Синтез примера 358. Амид Х-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты
К раствору 750 мг (2,17 ммоль) амида Х-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолино-2винилпиридин-3-карбоновой кислоты (синтезированного в соответствии с методами, описанными для
- 81 022582 примера 9) в ТГФ (10 мл) при 0°С по каплям добавляли 730 мкл (7,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 1н. водн. раствор №ЮН (4 мл) на протяжении 0,5 ч с последующим добавлением Н2О2 (30% в воде, 4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс.
Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. После КХ (гексан/ЕЮАс 3:7) получали смесь амида N-(4,4-диметилпентил)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-6-морфолинопиридин-3карбоновой кислоты и амида N-(4,4-диметилпентил)-2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-6-морфолинопиридин3-карбоновой кислоты. Эту смесь растворяли в ТГФ (6 мл) и бензоле (6 мл) и добавляли 24 мг, 0,0716 ммоль) ТВАН8 при КТ с последующим добавлением 25% водн. раствора №ОН (6 мл) и 0,450 мкл (7,16 ммоль) йодметана. Затем реакционную смесь медленно нагревали до 70°С и перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительные 0,450 мкл (7,16 ммоль) йодметана и перемешивание продолжали при 70°С в течение еще 3 ч. Затем органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка этого остатка с помощью КХ (гексан/ЕЮАс 3:2) обеспечивала 60 мг (0,16 ммоль, 6%) амида N-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтил)-4метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 358).
[М+Н]+ 377,3.
Синтез примера 359. Амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диэтил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты
a) Синтез сложного этилового эфира 6-хлор-2,4-диэтилпиридин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 2,73 г (14,12 ммоль) сложного этилового эфира 2,4-диэтилпиридин-3-карбоновой кислоты в хлороформе (109 мл) добавляли 6,97 г, (70% чистота, 28,29 ммоль) м-ХПБК при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и затем разбавляли хлороформом и промывали насыщ. раствором NаΗСΟ3 и соляным раствором. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в РОС13 (70 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 6,5 ч. Затем избыток РОС13 упаривали и к остатку добавляли холодную воду. Смесь подщелачивали насыщ. раствором NаΗСΟ3 до рН~10 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Очистка этого остатка КХ (гексан/ЕЮАс 9:1) обеспечивала 1,6 г (7,02 ммоль, 20%) сложного этилового эфира 6-хлор-2,4-диэтилпиридин-3карбоновой кислоты.
b) Синтез амида N-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диэтил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты.
Сложный этиловый эфир 6-хлор-2,4-диэтилпиридин-3-карбоновой кислоты превращали в амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диэтил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты (пример 359), [М+Н]+ 387,2, в соответствии с методами, описанными в разделе Ь) примера 117 и далее в соответствии с методами, описанными в разделах с) и б) примера 11.
Синтез дальнейших примеров.
Синтез дальнейших примеров осуществляли в соответствии с уже описанными методами. Табл. 1 показывает, какое соединение получали в соответствии с каким методом. Специалисту в данной области техники очевидно, какие эдукты и реагенты были использованы в каждом случае.
- 82 022582
Таблица 1
Пример Химическое название Получение в соответствии с примером МС т/ζ [М+Н]*
13 Сложный метиловый эфир 1-[6-этипсульфанил-5-[(3фторфенил)-метил-карбамоил]-4-метил-пиридин-2ил!-пилеридин-4-карбоновой кислоты 5 446.2
15 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6(4-гцдрокси-пилерцдин-1-ил)-4-метил-пирцдин-3карбоновой кислоты 5 404.2
17 Амид 2-этилсупьфанил-Ы-[(4-фтор-2-метокси- фенил)-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пирцдин-3карбоновой кислоты 1 420.2
25 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4- метил-6-лирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 8 374.2
26 Амид 2-этипсульфанип-Ц-[(3-фторфенил)-метип]-4метил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты 8 436.2
27 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ип1-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 504.2
28 Амид (Е)-11-(4-фторбенэил)-4-метип-6-морфолино-2(проп-1-енил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 9 370.2
29 Ам ид Ы-{(4-фторфенил)-метил]-4-метил-6- морфолин-4-ил-2-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты 10 372.2
30 Амид 2-этилсульфанил-М-[{3-фторфенил)-метил]-6(3-метокси-лирропидин-1-ил)-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 6 404.2
31 Амид 2-этилсульфанил-14-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(4-метил-пипераэин-1-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 4 403.2
32 Амид 2-этилсульфанил-14-[(3-фторфенил)-метил]-4- метил-б-пилеридин-1-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 4 388.2
33 Амид 6-диметиламино-2-этилсульфанил-Ы-[(3- фторфенил)-метил]-4-метип-пиридин-3-карбоновой кислоты 4 348,1
34 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-метиламино-пиридин-З-карбоновой кислоты 4 334.1
35 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6(2-метокси-этил-метил-амино)-4-метил-лиридин-3карбоновой кислоты 4 392.2
Зв Амид 2-этилсупьфанил44-[(3-фторфенил)-метил]-6(2-метокси-этиламино)-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 4 378.2
37 Амид М-[(3-фторфенил)-метил]-2- (изопропилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты 2 404.2
38 Амид 2-этокси-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 19 374.2
3» Амид Ы-{(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 19 360.2
40 Амид М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2- метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 2 376.1
41 Амид 14-[{3,4-дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 408.1
42 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ц-(3-метил-бутил)-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 352.2
43 Амид М-(циклопентил-метил)-2-этилсульфанил-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 364.2
44 Амид М-(2-циклолентил-этил,-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 378.2
45 Амид 2-этилсульфанил-14-[(6-фтор-пиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолик-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 391.2
46 Амид 2-этилсульфанил-14-[(5-фтор-пиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 391.2
- 83 022582
47 Амид М-(2,2-диметил-пропил)-2-этилсульфанил-4- метип-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 352.2
48 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(2-метил-морфолин-4-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 8 404.2
49 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил|-6(4-метокси-пиперидин-1-ил)-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 4 418.2
80 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М- [(2-фенил-фенил)-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 448.2
81 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[2-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 1 440.2
82 Амид 2-этилсульфанил-14-[(3-фторфенил)-метил]-6[(4-фторфенил)-метил-метил-амино]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 4 442.2
83 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М(З-фенил-гропил)-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 400.2
84 Амид 2-этилсульфанип-4-метил-6-морфолин-4-ил-Цфенэтил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 386.2
88 Амид Ы-бензил-2-этилсульфанил-4-метил-6- морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 372.2
86 Амид М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-б- морфолин-4-ил-2-(пропилсульфанил)-лиридин-3карбоновой кислоты 2 404,2
57 Амид 2-(бутилсульфанил)-Ы-[<3-фгорфенил)-метил]- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 2 418,2
58 Амид 2-этилсульфанил-5-фтор-М-[(3-фторфвнил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-лиридин-3карбоновой кислоты 2 408.1
89 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[3-(трифторметил)фенил)-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 1 440,2
60 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[|4-(трифторметил)-фенип]-метил]-пиридин-3карбоиовой кислоты 1 440.2
61 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[метил-(тетрагидро-лиран-4-ил-метил)амино1-лиридин-3-карбоновой кислоты 5 432.2
62 Амид 14-[(3-фторфенип)-метил]-4-метил-2-(2-метилпропилсульфанил)-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 2 418.2
63 Амид Ы-[(3-фторфенил)-метил]-2-(2-метокси- этилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 2 420.2
64 Амид 2-этокси-М-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 19 374.2
68 Амид 2-диметиламино-Н-((3-фторфенил)-метил)-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 24 373.2
66 Амид 6-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 8 418.2
- 84 022582
67 Амид Ы-(4,4-диметал-Г1ентил)-2-этилсульфанил-4метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбон овой кислоты 1 380,2
68 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М(2-тетрагидро-пиран-2-ил-этил)-пиридин-3карбоновой кислоты 1 394.2
69 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М(тетрагидро-пиран-2-ил-метил)-пиридин-3карбоновой кислоты 1 380.2
70 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(4-метил-пиперидин-1-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 5 402.2
71 Амид 2-этилсульфанил-М-[[2-(4-фторфенил)-фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 466.2
72 Сложный этиловый эфир 2-[[6-этилсульфанил-5-[(3фторфенил)-метил-кэрбамоил]-4-метил-пиридин-2ил]-метил-амино1-уксусной кислоты 5 420.2
73 Амид 6-(4-циклопропил-(1иперазин-1-ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 5 429.2
74 Амид 6-(4,4-диметил-пиперидин-1 -ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 5 416.2
75 Ам ид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-1\1[[4-(трифторметилсульфанил)-фенил]-метил]пиридин-3-карбоновой кислоты 1 472.1
76 Амид Ы-(циклогексил-метил)-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 378.2
77 Амид 2-этилсульфанил4+(2-метокси-этил)-4-метил6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 340.2
78 Амид 2-этилсульфанил-М-(3-метокси-пропил)-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 354.2
79 Амид 2>этилсульфанил-4-метил-М-(4-метил-пентил)6-морфолин-4-ип-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 366.2
80 Амид М-бутил-2-этилсульфанил-4-метил-6- морфолин-4-ил-пириди н-3-карбоновой кислоты 1 338.2
81 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ип-Мпентил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 352.2
82 Амид 2-этипсульфанил-М-[[4-фтор-3- (трифторметил)-фенил}-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
83 Амид М-(2-трет-бутокси-этил)-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфОлин-4-ил-гиридин-3-карбоновой кислоты 1 382.2
84 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы(4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбо новой кислоты 1 392.2
85 Амид 2-этилсульфанил-1Ф[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 484.2
86 Амид 1Ч-(4,4-ди метил-пентил)-2-метокси-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 3 350.2
- 85 022582
87 Амид М-[(3,4-дифтор-фенил)-метип]-2-метокси-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 3 378.2
88 Амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-М-[(2фен ил-фенил )-метил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 3 418.2
89 Амид М-(4,4-диметил-лентил)-2-этокси-4-метил-6морфоли н-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 3 364.3
90 Амид 1\Н(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-этокси-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 3 392.2
91 Амид 1\1-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2-этокси-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 3 392.2
92 Амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-<Ч-[(2- фенил-фенил)-метил]-лиридин-3-карбо новой кислоты 3 432.2
93 Амид 2-этилсульфанил-М-[[3-фтор-5- (трифторметил)-фенил]-метип]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
94 Амид 2-этилсульфанил-М-[[2-фтор-3- (трифторметил)-фенил]-метип]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
95 Амид 2-этилсульфанил-ГУ-[[2-фтор-5- (трифторметил)-фенил]-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
98 Амид 2-этилсупьфанил-1\1-[(3-фторфенил)-метип]-4- метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 404.2
97 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[4-(трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 1 456.1
98 Амид М-[(3-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-6([1,41оксаэепан-4-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 374.2
99 Амид 2-этокси-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-6([1,41оксазепан-4-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 388.2
100 Амид М-[(2,3-дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 408.1
101 Амид Н-[(2,5-дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 408.1
102 Амид М-[(3-циано-фенил)-метил]-2-этилсульфанил- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 397.2
103 Амид 2-этилсульфанил-М-(2-изопропокси-этил)-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 368.2
104 Амид М-(3,3-диметил-бутил)-2-этилсульфанил-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 366.2
105 Амид М-(3-циклопентил-пропил)-2-этилсульфанил-4- метип-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 392.2
- 86 022582
106 Амид М-(2-циклогексил-этил)-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 392.2
107 Амид М-[(2,4-дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 408.1
108 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[3-(4-фторфенил)-пропил]- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 4182
109 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ь1- (3-пиридин-2-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 401.2
110 Амид 2-бутокси-1\1-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 21 402.2
111 Амид Ы-((3-фторфенил)-метил]-4-метил-6- морфолин-4-ил-2-пропокси-пиридин-3-карбоновой кислоты 21 3882
112 Амид 2-этилсульфанил-14-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(3-оксо-азетидин-1-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 16 374.1
113 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[3-(3-фторфенил)-пропил]- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 418.2
114 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы- (З-пиридин-З-ил-пропил)-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 401.2
115 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-11- (3-пиридин-4-ил-пропил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 401.2
116 Амид М-(5,5-диметил-гексил)-2-этилсульфанил-4- метил-в-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 394.2
118 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-1метил-(пиридин-4-ил-метил)-амино]пиридин-3-карбоновой кислоты 5 425.2
119 Амид 2-этипсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метип-6-[метил-(пиридин-3-ил-метил)-эмино]пиридин-3-карбоновой кислоты 5 425.2
121 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[метил-(пиридин-2-ил-метип)-амино]пиридик-3-карбоновой кислоты 5 425.2
122 Амид 2-зтилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(пиридин-3-ил-метиламино)-пиридин-3карбоновойкислоты 5 411.2
124 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоноеой кислоты 1 406.1
125 Амид М-1(3-хлорфенил)-метил]-2-этилсульфанил-4- метил-6-морфолин-4-ил-лиридин-3-карбоновой кислоты 1 406.1
126 Амид 6-[бис(2-метокси-этил)-амино1-2- этипсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метиллиридин-3-карбоновой кислоты 5 436.2
127 Амид 2-(этил-метил-амино)-М-[(3-фторфенил)- метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 20 387.2
- 87 022582
128 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6(3-метокси-пропил-метил-амино)-4-метил-пиридин-3кэрбоновой кислоты 5 406.2
129 Амид 2-этилсульфанил-М-[3-(2-фторфенил)-пропил]4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбо новой кислоты 1 418.2
130 Амид 2-этилсупьфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[3-{трифторметилокси)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 1 456.1
131 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-(метоксиметил)- фенил]-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновойкислоты 1 416.2
132 Амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-|[4- (трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 117 424.2
133 Амид 2-этокСи-4-метил-6-морфОлин-4-ил-й1-(4,4,4трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 117 376,2
134 Амид N-(1,3-бензодиоксол-5-ил-метил)-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 416.2
135 Амид 2-этилсульфанил-М-[[2-фтор-4- (трифторметил)-фенил]-метил]-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
136 Амид 6-(азепан-1 -ил)-2-этилсульфанил-М-[(3- фторфенип)-метил]-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 402.2
137 Амид 2-этилсульфанил-1М-[(4-метоксифенил)-метил]4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 402.2
140 Амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4трифтор-бутил)-пирцдин-3-карбоновой кислоты 117 362.2
141 Амид 1М-(3-циклопропил-лропил)-2-этилсульфанил-4- метип-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 364.2
142 Амид 2-этилсульфанил-М-[[3-фтор-4- (трифторметил)-фенил]-метил!-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 458.1
143 Амид 2-этилсульфанил-М-((3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(3-оксо-липеразин-1-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 258 403.2
144 Амид 6-(4-ацетил-пиперазин-1 -ил)-2-этилсульфанилМ-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-лиридин-3карбоновой кислоты 258 431.2
145 Амид Ы-[(4-циано-фенил)-метил]-2-этилсульфанил4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 397.2
146 Амид 2-этилсульфанил-М-[[4-(метоксиметил)- фенил]-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 416.2
147 Амид 2-этилсульфанил-М-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 434.2
148 Амид М-|(4-диметиламинофенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 415.2
- 88 022582
149 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-фтор-3-(метоксиметал)фен ил]-метил ]-4-м етил-б-морфолин-4-ил-пиридин-Зкарбоновой кислоты 1 434.2
160 Амид 2-этилсульфанил-11-[(3-фторфекил)-метил]-4метил-6-(4-метил-3-окео-пиперазин-1-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 5 417.2
151 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты 5 402.2
152 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-2- метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 366,2
153 Амид 4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил- М-(4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 378.1
155 Амид М-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-4-метил-2- метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 154 394.1
156 Амид 11-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-4-метил-2- метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 154 394.1
157 Амид 4-метил-2-метилсульфанип-6-морфолин-4-илЫ-|[4-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновойкислоты 154 426.1
158 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метип-6-(6-оксо-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Нлирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 443.2
159 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(3-окса-6-азабицикло[2.2.1 ]гептан-6-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты 5 402.2
160 Амид М-(3-циано-пропил)-2-этилсульфанил-4-метил6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 349.2
161 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М(п-толил-метил)-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 386.2
152 Амид 2-этипсульфанил-4-метил-М-(3- метилсульфон ил-пропил )-6-морфопин-4-иллиридин-3-карбоновой кислоты 1 402.1
163 Амид М-(4-циано-бугил)-2-этилсульфанил-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 363.2
164 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы(м-толил-метил)-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 386.2
165 Амид Ы-|(4-хлорфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 117 376.1
166 Амид Ы-((4-хлорфенил)-метил]-2-этокси-4-метил-6морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 117 390.2
167 Амид 6-(2-этил-морфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-М[(3-фторфенип)-метил]-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 5 418.2
168 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-4-метил-2- метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 154 392.1
170 Амид 2-этилсульфанил-11-[(3-фторфемил)-метил]-4метил-6-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пиридин-3карбоновой кислоты 5 411.2
- 89 022582
173 Амид 2-(этил-метил-амино)-14-[(4-фторфенил)- метил]-4-метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты 172 401.2
175 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[метил-(тетрагидро-пиран-3-ил-метил)амино]-лиридин-3-карбоновой кислоты 5 432.2
177 Амид 2-этилсульфанил-14-[(4-фторфенил)-метил]-4метил-6-[(ЗР)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 176 404.2
178 Амид 6-(3-этил-морфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-М[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 258 418.2
179 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6[(ЗК)-3-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-З-кэрбоновой кислоты 258 434.2
180 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6[(38)-3-( метоксиметил )-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоиовой кислоты 258 434.2
181 Амид М-[(4-фторфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-6[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 374.2
182 Амид 2-этокси-М-[(4-фторфенил)-метил)-4-метил-6|(ЗВ)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 388.2
183 Амид 2-диметиламино-М-(4,4-диметил-пентил)-4метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-лиридин-3карбоновой кислоты 172 377.3
184 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-(этил-метил-амино)4-метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 172 391.3
185 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-2-изопропил-4-метил6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 169 376.3
185 Амид Ы-(44-диметил-пентил)-2-метокси-4-метил-6[(ЗР)-3-метил-морфолин-4-ип]-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 364.3
187 Амид 1У-(4,4-диметил-пентил)-2-этокси-4-метил-6[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 378.3
188 Амид 2-(этил-метил-амино)-4-метил-6-морфолин-4ил-Ы-[[4-(трифторметил)-фен ил [-метил ]-пиридин-3карбоновой кислоты 174 437.2
189 Амид Щ4,4^циметил-лентил)-2-(этил-метил-амино)- 4-метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 377.3
190 Амид 2-(этил-метил-амино)-4-метил-6-морфолин-4- ил-Ы-(4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 389.2
191 Амид М-[(4-хлорфенил)-метип]-2-(этил-метил- амино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 174 403.2
192 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-6-[(ЗК)-3метил-морфолин-4-ил]-2-метилсульфанил-пиридин3-карбоновой кислоты 176 380.2
- 90 022582
193 Амид 1\1-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-6-1(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 176 394.2
194 Амид М-[(4-фторфенил)-метил]-4-метил-6-[(ЗР)-3метил-морфюлин-4-ил]-2-(1-метил-пропил)-пиридин3-карбоновой кислоты 169 400.2
195 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-6-[(ЗК)-3- метил-морфолин-4-ил]-2-{1-метил-пропил )-пиридин3-карбоновой кислоты 169 390.3
196 Амид 2-циклопропил-М-[(4-фторфенил)-метил]-4метил-6-[(ЗР)-3-метил-морфолин-4-ил]-лиридин-3карбоновой кислоты 169 384.2
197 Амид Ц-1(4-фторфенил)-метип]-4-метил-5-[(ЗР)-3метил-морфолин-4-ил]-2-пропил-пиридин-3карбоновой кислоты 169 386.2
198 Амид 2-циклопропил-11-(4,4-диметил-пентил)-4- метип-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 169 374.3
199 Амид 14-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-6-((ЗР)-3- метил-морфолин-4-ил]-2-пролил-пиридин-3карбоновой кислоты 169 376.3
200 Амид 2-этилсульфакил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(метил-пиридин-4-ил-амино}-пиридин-3карбоновой кислоты 171 411.2
201 Амид 2-зтилсульфанил-11-[(4-фтор-3-метил-фенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 404.2
202 Амид 2-этилсульфанил-М-(2-гидрокси-3-фенил- пропил)-4-метил-6-морфюлин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 416.2
203 Амид Ц-((3,4-дифтор-фенил)-метил]-2-(этил-метиламино)-4-метип-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 174 405.2
204 Амид 14-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-(этил-метиламино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 174 405.2
205 Амид 2-диметиламино-К-[(4-фторфенил)-метил]-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 373.2
206 Амид М-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2- диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-ил-лиридин-3карбоновой кислоты 174 391.2
207 Ам ид М-[(4-хлорфенил)-метил|-2-этилсульфанил-4метил-6-[(3(?)-3-метил-морфолин-4-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 5 420.1
208 Амид М-[(3,5-диметил-фенил)-метил]-2- этилсупьфанил-4-метил-6-морфолин-4-ип-пиридин3-карбоновой кислоты 1 400.2
209 Ам ид 2-этилсульфанил-1\1-гептил-4-метил-6- морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 380.2
210 Амид 6-диметиламино-М-(4,4-диметил-пентил)-2- этилсульфанил-4-метил-пиридин-З-карбоновой кислоты 5 338.2
211 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-6-(2метокси-этил-метил-амино)-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 5 382.2
- 91 022582
212 Амид М-(4.4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-6-(3метокси-пропил-метил-амино)-4-метил-пиридин-3карбоновой кислоты 5 396.3
213 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(3-пропил-морфолин-4-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 258 432.2
215 Амид Ц-[(4-хлорфенил)-метил]-2-метокси-4-метил-6[(ЗК)-З-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 214 390.2
216 Амид Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4-метил-2-( 1 -метилпролил )-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоиовой кислоты 23 386.2
217 Амид 2-этилсульфанил-М-гексил-4-метил-6- морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 366.2
218 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-б-(метил-тетрагидро-фуран-З-ил-амино)пиридин-3-карбоновой кислоты 5 394.2
219 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-6-(2-метил-морфолин-4-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты 5 394.2
220 Амид 2-трет-бутил-Ы-(4,4-диметил-пентил)-4-метил6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 376.3
221 Амид N-(4,4-д иметил-лентил )-4-метил-2-(1 -метил- пропил )-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 376.3
222 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил)-4метил-6-(2-окса-6-аэаспиро[3.4]окган-6-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты 5 416.2
223 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6[(2К)-2-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 5 434.2
224 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6[(25)-2-( метокси метил )-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 5 434.2
225 Амид Ы-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин4-ил|-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 422.2
226 Амид Ы-[(3,4-дифтор-фенил)-метип]-2-метокси-4метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 176 392.2
227 Амид 2-Этилсульфанил-Ы-(3-гидрокси-3-фенил- лропил)-4-метил-6-морфопин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 416.2
228 Амид 2-этилсульфанил-Ы-(2-гидрокси-4-метил- пентил)-4-метил45-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 382.2
229 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6[2-(2-метокси-этил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 5 448.2
230 Амид 2-этилсульфанил-Ы-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфопин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 396.2
231 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-[(3- метилсульфонил-фен ил)-метил ]-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты 1 450.1
- 92 022582
232 Амид 2-этилсульфанил-М-|(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[2-(трифторметил )-5,6,7,8-тетра гидро11,6)нафтиридин-6-ип]-™ридин-3-карбонавой кислоты 258 505.2
233 Амид Г4-[(35-Дифтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин4-ил1-пиридии-3-карбоновой кислоты 176 422.2
234 Амид 14-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-метокси-4метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 176 392.2
235 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-Ц-(4,4,4-трифтор-бутил)-лиридин-3карбоновой кислоты 176 406.2
236 Амид 2-метокси-4-метип-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин- 4-ил]-14-<4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 376.2
237 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(ЗК)-3-метилморфолин-4-ил]-Щ[4-{трифторметип)-фенил]метил1-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 454.2
238 Амид 2-метокси-4-метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин4-ил]-Ы-[[4-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин3-карбоновой кислоты 176 424.2
239 Амид 2-этилсульфанил-14-[(3-фторфенил)-метил]-6[3-(метоксиметил)-аэетидин-1-ил]-4-метил-пиридин3-карбоновой кислоты 5 404.2
240 Амид 6-(2,5-ДИметил-морфолин-4-ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 418.2
241 Амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[4-(трифторметил)-фенип]-метил]-лиридин-3карбоновой кислоты 174 423.2
242 Амид Ы-[(3,5-фифтор-фенил)-метил]-2- диметиламино-4-метил-6-морфюлин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 174 391.2
243 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил]-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 494.2
244 Амид 14-|(4-хлорфенил)-метил]-2-диметиламино-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 389.2
245 Амид 2-диметиламино-М-(4,4-диметил-пентил)-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 363.3
246 Амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-ил-М- (4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 174 375.2
247 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-1Ч-[(4- метилсульфонил-фенил)-метил]-6-морфолин-4-иллиридин-3-карбоновой кислоты 1 450,1
248 Амид 2-этилсульфанил-М-[(4-фторфенил)-метил]-6[(ЗР)-3-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 434.2
249 Амид 2-этилсульфанил-М-[(4-фторфенил)-метил1-6[(33)-3-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 434.2
- 93 022582
250 Амид 2-трет-бутил-М-[(3-фторфенил)-метил1-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 386.2
251 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил)-4метил-6-[4-(2,2,2-трифтор-этил)-пиперазин-1-ил1пиридин-3-карбоновой кислоты 258 471.2
252 Амид 6-(2,2-диметил-морфолин-4-ил)-2- этилсупьфанил-М-[(3-фторфенил)-метилН-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 418.2
254 Амид М-[(4-хлорфекил)-метил]-2-этилсульфанил-6[(2Р)-2-(мето кси метил )-морфолин-4-ил ]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 450.2
255 Амид 14-[(4-хлорфенил)-метил]-2-этилсульфанил-6[(28)-2-(метоксиметип)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 450.2
256 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-этилсульфанил-6[(ЗР)-З-(мето кси метил )-морфолин-4-ил ]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 450.2
257 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-2-этилсульфанил-6[(35)-3-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 450.2
259 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6[{4-метокси-циклогексил)-метил-амино]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 446.2
260 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[2-(трифторметил)-морфолин-4-илЗпиридин-3-карбоновой кислоты 258 458.1
261 Амид 2-этипсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-б-(метил-тетрагидро-пиран-З-ил-амино)пиридин-3-карбоновой кислоты 258 418.2
262 Амид 6-(3,5-диметил-морфопин-4-ил)-2- этилсульфанил-Ы-{(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 418.2
264 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6|(ЗК)-3-(гидроксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 263 420.2
265 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-изоп ропил-4-метил6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 169 402.2
266 Амид М-[(4-хлорфекил)-метил)-4-метил-6-[(ЗК)-3метил-морфолин-4-ил]-2-пропил-пиридин-3карбоновой кислоты 169 402.2
267 Амид 2-этилсульфанип-Ы-(Зтидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 396.2
268 Амид М-[(4-циано-3-фтор-фенил)-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 415.2
269 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-2-(2-фтор-этокси)-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 408.1
270 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-2-(2,2-дифтор- этокси)-4Метил-6-морфолин-4-ил-лиридин-3карбоновой кислоты 176 426.1
- 94 022582
271 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-{циклопропил- метокси)-4-метил-6-морфопин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 176 416.2
272 Амид 2-(2,2-дифтор-этокси)-М-[(4-фторфенил)- метил]-4-метил-6-морфолиН'4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 176 410.2
273 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-2-этокси-4-метил-6[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-лиридин-3-карбоновой кислоты 176 404.2
274 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-6-[(25)-2-метип-морфолин-4-ип)-пиридин-3карбоновой кислоты 138 394.2
275 Амид Ы-(4,4-диме™л-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-6-[(2К)-2-метип-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 139 394.2
276 Амид 2-(циклопропил-метокси)-М-[(4-фторфекил)метил]-4-метил-6-морфопин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 176 400.2
277 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил)-2-изопропил-6-[(35)3-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метил-пиридин3-карбоновой кислоты 258 432.2
278 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-2-(2-метил- бутил)-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 390.3
279 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-(1,1-диметил- пропил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 23 390.3
280 Амид Ы-(4,4-диметил-пентил)-2-этилсульфанил-4метил-б-(метил-тетрагидро-пиран-З-ил-амино)пиридин-3-карбоновой кислоты 258 408.3
281 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М- [(4-нитрофенил)-метил]-лиридин-3-карбоновой кислоты 1 417.2
282 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-2-цикпопропил-4метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 169 400.2
283 Амид 1У-[(4-хлорфенил)-метил]-2-(2- диметиламинозтилокси)-4-метип-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты 176 433.2
284 Амид 2-этилсульфанип-Ы-[(4-фтор-3-метокси- фенил)-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 420.2
286 Амид 2-этилсульфанил-Ы-(3-гидрокси-4-метил- пентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 382.2
287 Амид 2-этилсульфанил-(\1-[(3-фтор-4-метокси- фенил)-метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 420.2
288 Амид 14-|[4-(дифтор-метокои)-фенил]-метил]-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 438.2
289 Амид N-(1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил-метил)-2этилсульфанил-4-метил-б-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 414.2
- 95 022582
290 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил|-2-циклОпрогил-6- [(28)-2-(метоксиметил)-морфолин-4-ил]-4-метиппиридин-3-карбоновой кислоты 285 430.2
291 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил}-метил]-6[(23)-2-(гидрокси метил )-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 263 420.2
292 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-6[(2К)-2-( гидроксиметил )-морфолин-4-ил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 263 420.2
294 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[метил-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)амино]-пиридин-3-карбоновой кислоты 5 418.2
295 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[(ЗК)-3-метил-морфолин-4-ил]-пиридин-3карбоновой кислоты 171 404.2
296 Амид 2-этилсульфанил-|\|-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[(35)-3-метил-морфолин-4-ил]-лиридин-3карбоновой кислоты 171 404.2
297 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-[метил-[[4-(трифторметил)-фенил]-метил]амиио]-пиридин-3-карбоновой кислоты 171 492.2
299 Амид 6-(азетидин-1-ил)-2-этилсульфанип-Ы-[(3- фторфенил)-метил]-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты 293 360.1
301 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-б-(метил-тетрагидро-фуран-З-ип-амино)пиридин-З-карбоновой кислоты 171 404.2
302 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3'фторфенил)-метил]-4- метил-6-(М-метил-анилино)-пиридин-3-карбоновой кислоты 171 410.2
303 Амид 6-(2,3-дигидро-1 Н-изоиндол-2-ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-З-карбоновой кислоты 171 422.2
304 Амид 2-этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-1-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты 171 436.2
305 Амид 6-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1-ил)-2- этилсульфанил-М-[(3-фторфенил)-метил]-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 171 422.2
306 Амид 2-этилсульфанил-4-мегил-6-морфопин-4-ил-М- (2,4,4-триметил-пентил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 394.2
308 Амид М-(4,4-дифтор-пентип)-2-этилсульфанип-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 388.2
309 Амид Ы-[(4-фторфенил)-метил]-2-изопропил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 372.2
310 Амид М-|(3,4-дифтор-фенил)-метил]-2-изопропип-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоноаой кислоты 23 390.2
311 Амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-ип-М-[[4(трифтор метил )-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 23 422.2
313 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-4-метил-6-морфолин4-ил-2-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 362.3
- 96 022582
314 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-2-изопропил-4-метил6-морфолин-4-ил-пирцдин-3-карбоновой кислоты 23 362.3
315 Амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин=1-ил-1Ч- (4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 374.2
316 Амид 1\1-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]-2-изопропил-4- метил-$-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 390.2
318 Амид 2-этилсульфанил-1\1-(4-метокси-4-метил- пентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 396.2
319 Амид 2-этипсульфанил-Ы-(4-фтор-4-метил-лентил)4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбо новой кислоты 1 384.2
320 Амид 4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропил-1'1-(4,4,4трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 374.2
321 Амид Ы-[(3.4-дифтор-фенил)-метил]-4-метил-6- морфолин-4-ил-2-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 390.2
322 Амид М-[(3,5-дифтор-фенип)-метил]-4-метил-6- морфолин-4-ил-2-пролил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 390.2
323 Амид 4-метип-6-морфолин-4-ил-2-пропипЖ-[[4- (трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 23 422.2
324 Амид М-(4,4-диметил-2-оксо-пентил)-2- этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 1 394.2
325 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3’фторфенил)-метил]'4метил-В-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окган-3-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты 258 416.2
326 Амид М-|(4-хлорфекил)-метил]-4-метил-6-морфолин4-ил-2-пропил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 388.2
327 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-изопропил-4-метил6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 388.2
328 Амид 2-циклопропил-М-(4,4-диметил-пентил)-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 зео.з
329 Амид 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Г4- (4,4,4-трифтор-бутил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 372.2
330 Амид 2-циклопропил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 355 370.2
331 Амид 2-цикпопропип-М-[(4-фторфенил)-метил]-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 370.2
332 Амид 2-цикпопропил-М-[(3,4-дифтор-фенил)-метил]- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 388.2
333 Амид 2-цикпопролил-М-[(3,5-дифтор-фенил)-метил]- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 388.2
334 Амид 2-цикпопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-М[[4-(трифторметил)-фенил]-метил]-пиридин-3карбоновой кислоты 355 420.2
- 97 022582
335 Амид Ы-[(4-хлорфенил)-метил]-2-циклопропил-4- метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 355 386.2
337 Амид Ы-(4,4-диметип-пентил)-2-(2-метокси- этилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин3-карбоновой кислоты 2 410.2
338 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-6[(4-фторфенил)-метил-(3-метокси-пропил)-амино1-4метил-пиридин-3-карбоновой кислоты 258 500.2
339 Амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы- (3,4,4-триметил-пентил)-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 394.2
340 Амид 2-этилсульфанил-й-[(3-фторфенил)-метил]-6[3-(2-метокси-этил)-морфолин-4-ил|-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты 258 448.2
342 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил)-6[(4-фторфенил)-метил-(2-метокси-этил)-амино]-4метил-пиридин-3-карбоновой кислоты 258 486.2
343 Амид 2-этилсульфанил-4-метип-М-[3-(3-метил- оксетан-3-ил)-пропил)-6-морфолин-4-ил-лиридин-3карбоновой кислоты 1 394.2
344 Амид М-(4,4-диметил-пент-2-инил)-2-этилсульфанил- 4-метил-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 1 376.2
345 Амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)-метил]-4метил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-8-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты 258 416.2
347 Амид М-[(4-хлорфенил)-метил]-4-метил-2-(1-метил- лропил)-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 23 402.2
348 Амид М-(4,4-диметил-гексил)-2-этилсульфанил-4- метил-б-морфолин-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 394.2
349 Амид М-(4,4-диметил-пентил)-2-(2-метокси-этокси)-4- метип-6-морфолин-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 176 394,3
350 Амид 2-этилсульфанил-4-метил44-[3-(1-метил- циклопропил)-пропил]-6-морфолин-4-ил-пиридин-3карбоновой кислоты 1 378.2
351 Амид 2-циклопропил-Ы-{[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]-метил]-4-метил-б-морфолин-4-ип-пиридин-3карбоновой кислоты 355 414.2
352 Амид 2-этипсульфанил-Ы-[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]-метил]-4-метил-6-((ЗК)-3-метил-мррфолин-4илЕпиридин-З-карбоновой кислоты 1 448.2
353 Амид 2-этилсульфанил-М-[[4-фтор-3- (гидроксиметил)-фенил]-метил]-4-метил-6морфоли л-4-ил-пиридин-З-карбоновой кислоты 1 420.2
362 Амид М^Лдиметил-пентил^-метил-б-морфолин- 4-ил-2-тетрагидро-пираи-4-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты 354 403.3
Фармакологические эксперименты.
Метод I. Флуоресцентный анализ с применением чувствительного к напряжению красителя (флуориметрия).
Человеческие СНО-К1-клетки, экспрессирующие КСЫО2/3-каналы, культивируют слипшимися в склянках для клеточных культур (например, 80 см2 ТС колба, Ыипс) с ЭМЕМ-высокой глюкозой (81дта А1йпс1г Ό7777), включая 10% РС8 (РАЫ В|о1есй. например, 3302-Р270521) или, альтернативно, МЕМ А1рйа Меййип (1х, жидкость, Шуйгодеп, #22571), 10% эмбриональной телячьей сывороткой (РС8) Опуйгодеп, #10270-106, инактивированной нагреванием) и необходимыми селективными антибиотиками при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности воздуха.
Перед высеванием для измерений клетки промывают 1х ОРВ8-буфером без Са2+/Мд2+ (например, Шуйгодеп, #14190-094) и с помощью Асси1а§е (РАА ЬаЬогаЮпек, #Ь11-007) отделяют от дна сосуда для культур (инкубация с Асси!а8е в течение 15 мин при 37°С). Определение потом имеющегося числа клеток осуществляют с помощью устройства для подсчета клеток СА8У™ (Мойе11 ТСС, 8сйагГе 8уЧет). Высевают в зависимости от оптимальной плотности для индивидуальной клеточной линии 20,000-30,000 клеток/лунка/100 мкл описанной питательной среды в 96 луночные аналитические планшеты типа Согтпд™ СейВГЫО™ (Р1а1 С1еаг Войот В1аск Ро1у81угепе Мюгоркйеч #3340). Свежевысеянные клетки затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей 24-часовой инкубацией при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности воздуха.
Подготавливают чувствительный к напряжению флуоресцентный краситель из МетЬгапе Ро1еп11а1 А88ау Кй (Рей™ Ви1к Гогта! рай К8123 для РЫРК, МО8 Аиа1уйса1 Тесйпо1од1е8™) путем растворения содержимого одного сосуда МетЬгапе Ро1епйа1 А88ау Кй Кей Сотропеп! А в 200 мл внеклеточного буфера (Е8-буфер, 120 мМ ЫаС1, 1 мМ КС1, 10 мМ НЕРЕ8, 2 мМ СаС12, 2 мМ МдС12, 10 мМ глюкозы; рН 7,4). После удаления питательной среды клетки один раз промывают 200 мкл Е8-буфера и затем нагружают на 45 мин 100 мкл раствора красителя в темноте при комнатной температуре.
- 98 022582
Флуориметрические измерения проводят с помощью приборов ВМС ЬаЫесВ РЬиО81аг™, ВМС ЬаЫесВ ЫОУОк1аг™ или ВМС ЬаЫесВ РОЬАК81аг™ (525 нм возбуждение, 560 нм излучение, метод ВоИот Кеаб). После инкубации с красителем к лункам аналитического планшета добавляют 50 мкл тестируемых веществ в желаемых концентрациях или 50 мкл Е3-буфера с целью контроля и инкубируют 30 мин при комнатной температуре при защите от света. Затем в течение 5 мин измеряют интенсивность флуоресценции красителя и, таким образом, к установленному и постоянному моменту времени определяют величину флуоресценции Р1 каждой лунки. После этого добавляют 15 мкл раствора КС1 (конечная концентрация ионов калия 92 мМ) в каждую лунку. Затем интенсивность флуоресценции измеряют до тех пор, пока не будут получены все релевантные данные измерений (главным образом 5-30 мин). К установленному моменту времени после применения КС1 определяют величину флуоресценции Р2, в этом случае к моменту пика флуоресценции.
Для подсчета интенсивность флуоресценции Р2 сравнивают с интенсивностью флуоресценции Р1 и определяют активность (АР/Р) целевого соединения на калиевый канал, как приведено ниже:
IVΔΓ
X 100 = -(%) Р
Для того чтобы определить, обладает ли вещество агонистической активностью, можно, например, дт 01 0] сравнить Р с ч Е У контрольных клеток. \ Е У определяют путем добавления к лунке вместо тестируемого вещества только буферного раствора, определения величины Р1К интенсивности флуоресценции, внесения калиевых ионов, как описано выше, и измерения величины Р2К интенсивности флуоресценции. Затем Р2К и Р1К рассчитывают следующим образом:
дт
Вещество обладает агонистической активностью на калиевый канал, если т больше, чем
Независимо от сравнения т с Ж Л также можно сделать вывод об агонистической активности цеΔΤ левого соединения, если с повышающейся дозировкой целевого соединения наблюдается увеличение т .
Расчеты ЕС50 и ГС50 значений проводят с помощью программного обеспечения РгЬт ν4.0 (СгарВРаб 3оП\\аге™).
Метод II. Тест на низкоинтенсивное отдергивание хвоста у крыс.
В тесте на низкоинтенсивное отдергивание хвоста у крыс определение антиноцицептивного действия соединений в соответствии с изобретением в отношении острого, ноксического термического стимула осуществляли путем измерения параметров рефлекса отдергивания хвоста на крысах в ответ на пучок теплового излучения (измерительное устройство анальгезии; модель 2011 компании КВета ЬаЬойесВтк, НоГВеип, Германия) в соответствии с методом, описанным О'Атонг и 3тВВ (1. РВагт. Ехр. ТВег. 72, 74-79 (1941)). С этой целью крыс помещали в фиксатор из плексигласа и дорсальную поверхность основания хвоста подвергали действию низкоэффективного пучка теплового излучения (48°С). При этом интенсивность стимула устанавливали таким образом, чтобы средний контрольный, до введения препарата, латентный период отдергивания составлял приблизительно 7 с, таким образом делая возможным также супраспинальную модуляцию спинноопосредованного острого ноцицептивного рефлекса. Использовали 30 с темновой период чтобы избежать повреждения ткани. Для этого использовали самцов крыс 3ргадие-Ьат1еу (1атаег, Ье Сепек! 31. ШЮ, Франция) с весом между 200-250 г. Использовали по 10 крыс на группу. Перед введением соединения согласно изобретению животных с интервалом в 5 мин дважды предварительно тестировали и рассчитывали среднее значение этих измерений в качестве среднего значения предварительного теста. Антиноцицептивный эффект определяли на 20, 40 и 60 мин после перорального введения соединения. Антиноцицептивный эффект рассчитывали на основании возрастания латентности отдергивания хвоста согласно следующей формуле и выражали в виде процента от максимального возможного эффекта (МРЕ [%]):
где Т0 означает контрольный латентный период перед введением соединения;
Т1 означает латентный период после введения соединения;
Т2 означает темновой период;
МРЕ означает максимально возможное действие.
С помощью анализа вариантов (повторные измерения АЫОУА) проверяли статистически существенную разницу между соединениями в соответствии с изобретением и группой носителя. Уровень значимости установили на <0,05. Для определения зависимости от дозы отдельное соединение в соответствии с изобретением вводили в 3-5 логарифмически повышающихся дозах, включая граничную дозу и
- 99 022582 максимально эффективную дозу, и значения ΕΌ50 определяли с помощью регрессивного анализа. Вычисление ΕΌ50 осуществляли во время максимальной эффективности (обычно 20 мин после введения соединений).
Фармакологические данные.
Фармакологическое действие соединений в соответствии с изобретением было определено, как описано выше (фармакологические эксперименты, способы I и II соответственно).
Соответствующие фармакологические данные подытожены в табл. 2.
Таблица 2
Пример Флуориметрия % эффективность (ретигабин = 100%) Флуориметрия ЕС»/1С»[нМ] Низкоинтенсивное отдергивание хвоста, крыса, перорально, ЕОИ или МРЕ (доза) [мг/кг]
1 160 56 78 (4.64)
2 171 134 4.3
3 132 233
4 158 124 94(10)
5 111 269
6 140 3875
7 44
8 71 442
9 174 740
10 176 181 81 (10)
11 41 175
12 210 2010
13 145 1094
14 16
15 93 7063
18 149 2521
17 21
18 224 98
19 155 736 79 (10)
20 140 782
21 146 1221
22 166 790
23 182 113
24 210 308
25 162 211
28 155 132
27 132 151
29 185 236
30 144 1315
31 23
32 166 132
33 110 639
34 37 1832
35 153 635
38 125 6001
37 148 99
38 144 219 61 (10)
39 143 645
40 168 587 84(10)
41 169 69 92(6.81)
42 169 571
43 189 679
- 100 022582
44 116 87
45 151 3136
46 143 4834
47 119 2607
48 145 217
49 143 1463
50 -97 63
51 -84 541
52 122 235
53 191 248
54 103 2123
55 162 260
56 167 77
57 169 47
58 173 2286
59 128 70
60 128 126
61 110 528
62 164 47
63 157 585
64 137 216
65 238 1058
66 109 983
67 244 42 100 (10)
68 134 7371
69 160 4479
70 175 163
71 -102 275
72 93 2085
73 67 3008
74 70 702
75 135 61
76 179 91
77 40
78 31
79 215 206 46 (10)
80 147 2168
81 163 662
82 117 118
83 182 2804
84 203 357
85 -61 107
86 236 172
87 138 311
88 -83 253
89 268 138
90 134 122
91 127 117
92 -79 128
93 103 54
94 111 39
95 62 56
96 173 1098
97 136 67
- 101 022582
98 146 2310
99 134 899
100 98 118
101 100 133
102 138 1223
103 142 4522
104 100 1401
105 207 179
106 160 172
107 90 88
108 203 317
109 53
110 163 71
111 153 109
112 130 2742
113 192 212
114 126 9381
115 96 7972
116 210 131
117 128 268
118 3
119 91 2422
120 ίο
121 35
122 68 8894
123 67
124 149 82
125 152 87
126 145 2093
127 238 385
128 142 785
129 206 221
130 148 74
131 137 1247
132 122 110
133 235 392
134 159 1137
135 43 54
136 171 108
137 151 1066
138 125 170
139 146 770
140 227 1121
141 167 242
142 125 38
143 28
144 59
145 145 673
146 159 2493
147 153 530
148 105 3624
149 136 451
150 98 9647
151 92 12116
- 102 022582
152 249 63
153 210 676
154 154 394
155 158 152
156 167 157
157 127 166
158 60
159 149 1258
160 70
161 143 366
162 21
163 73
164 122 237
165 135 230
166 134 117
167 137 113
168 149 132
169 197 24
170 84 1238
171 62 1944
172 246 378
173 259 201
174 221 422
175 114 870
176 215 136
177 174 97
178 147 54
179 190 243
180 123 66
181 167 255
182 146 125
183 221 168
184 228 221
185 238 15
186 240 63
187 242 49
188 154 343
189 225 284
190 207 2504
191 214 265
192 236 46
193 246 29
194 189 31
195 242 13
196 197 103
197 211 142
198 246 19
199 232 50
200 22
201 127 135
202 129 5986
203 220 219
204 239 141
205 205 898
- 103 022582
206 207 402
207 183 69
208 61 281
209 192 234
210 223 187
211 225 143
212 200 152
213 131 49
214 194 224
215 191 147
216 181 69
217 181 407
218 194 272
219 212 91
220 166 682
221 259 22
222 56 7306
223 137 3662
224 136 693
225 173 71
226 186 129
227 165 4193
228 180 2451
229 132 719
230 131 12909
231 61 10432
232 131 112
233 196 70
234 195 124
235 235 196
236 227 469
237 148 56
238 164 102
239 125 1820
240 174 394
241 160 558
242 214 366
243 105 1284
245 225 345
246 173 4103
247 38
248 223 313
249 129 82
250 196 371
251 97 1591
252 137 274
253 79 5737
254 113 943
255 121 169
256 221 101
257 125 23
258 170 301
259 133 298
260 127 149
- 104 022582
261 96 786
262 182 374
263 114 4142
264 184 1562
266 206 28
266 210 57
267 223 247
268 142 286
269 119 147
270 97 24
271 128 93
272 96 78
273 163 137
274 217 234
275 208 63
276 102 143
277 129 17
278 225 36
279 172 430
280 165 302
281 109 311
282 182 40
283 22
284 94 648
285 126 157
286 198 1754
287 153 971
288 138 435
289 129 2816
290 136 314
291 53 7952
292 32
293 125 488
294 129 1034
295 188 50
296 222 189
297 125 177
298 127 4585
299 104 920
301 132 767
302 93 278
303 54 1148
304 81 348
305 57
306 33
307 104 178
308 249 397
309 168 71
310 174 43
311 146 45
312 135 6699
313 229 62
314 242 18
315 187 314
- 105 022582
316 160 29
317 116 1123
318 193 2880
319 233 348
320 192 826
321 162 83
322 193 80
323 130 102
324 166 834
325 153 282
326 163 59
327 173 50
328 230 44
329 170 763
330 156 168
331 144 148
332 166 109
333 169 98
334 124 96
335 162 85
336 183 430
337 237 117
338 73 320
339 202 37
340 152 274
341 22
342 124 291
343 163 6843
344 253 41
345 200 122
346 157 729
347 156 41
348 228 22
349 216 284
350 226 79
351 118 489
352 166 287
353 46
354 204 1535
355 167 721
356 140 6322
357 17
358 234 1126
359 141 237
Ф0РМУЛА ИЗ0БРЕТЕНИЯ
1. Замещенное соединение общей формулы ^-с)
в которой К1 означает С1-10алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОΗ· =О, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, δ(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка и ^=0)ΌΗ; или
К1 означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СН, С1-4алифатического остатка и ^=0)^¾ где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик С1-8алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3 и СН; или
К1 означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, НО2, НН, НЩС^алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, δСР3· δ(=Ο)2-С1-4алифатического остатка, СР3, СН, С1-4алифатического остатка, Ч.о ЧО Ухо
Ао Ау А-Ζ $--/ фенила, тиенила и пиридила, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полиза- 106 022582 мещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, ОН, ОСР3, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и фенил, тиенил и пиридил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, СN и С1-4алифатического остатка, и арильный или гетероарильный остаток в каждом случае может быть необязательно присоединен через мостик - С1-4алифатическую группу, которая, в свою очередь, может быть незамещенной или моно- или полизамещенной по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3 и ΟΝ;
К2 означает СР3, С1-4алифатический остаток или О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, и незамещенного О-С1-4алифатического остатка;
К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С1-4алифатического остатка, С(=О)-ОН, С3-6циклоалифатического остатка и 3-6-членного гетероциклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из =О, ОН, СР3 и незамещенного О-С1-4алифатического остатка, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, где арильные или гетероарильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3, ΟΝ, и
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с С3-10циклоалифатическим остатком, где С3-10циклоалифатический остаток, конденсированный таким путем, в свою очередь, может быть соответственно незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из =О и ОН;
К6 означает С2-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1алифатического остатка или ОСР3; или
К6 означает С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, О-С1алифатического остатка, ОСР3, СР3 и С1алифатического остатка, при условии что, если К6 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает 8-К7, где
К7 означает С1-6алифатический остаток, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, нпропила, 2-пропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, этенила и пропенила (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), незамещенный или моноили полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1алифатического остатка, ОСР3, NН(С1-4алифатического остатка) и ^С1-4алифатического остатка)2; или
К7 означает С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный, где С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть присоединен через мостик - незамещенную С1 алифатическую группу, при условии что, если К7 означает 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает О-К8, где
К8 в каждом случае означает С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, С(=О)-О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, NН(С1-4алифатического остатка) и ЖСщалифатического остатка)2, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; или
К8 означает С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный, где С3-6циклоалифатический остаток или 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток в каждом случае может быть присоединен через мостик - незамещенную С1-4алифатическую группу,
- 107 022582 при условии что, если К8 означает 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток, 3-6-членный гетероциклоалифатический остаток присоединен через атом углерода; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О и О-С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток является незамещенным,
К10 означает Н или незамещенный С1-4алифатический остаток или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка и С1-4алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным.
2. Соединение по п.1, которое отличается тем, что К1 означает подструктуру (Т1) 4-(СК12аК12Ь);^-р12с (Т1).
где т означает 0, 1, 2, 3 или 4;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, О-С1-4алифатический остаток, СР3, С1-4алифатический остаток или вместе означают =О; и
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, ί',’Ν и С(=О)-ОН; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ί’Ν и С1-4алифатического остатка; или
К12с означает арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, НО2, Ν42, НН(С1-4алифатического остатка), Н(С1-4алифатического остатка)2, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, 8СР3, 8(=О)2-С1-4алифатического остатка, СР3, СН С1-4алифатического остатка, Ч-О
М М ф й ф ’ 1 1 ’ фенила, тиенила и пиридила, где указанный фенил, тиенил и пиридил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ί’Ν и С1-4алифатического остатка.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что
К1 означает подструктуру (Т1)
где т означает 0, 1 или 2;
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, О-СН3 или СН3 или вместе означают =О;
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, СН 8(=О)2-С1-4алифатического остатка и СР3; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, О-С1-4алифатического остатка, СР3 и С1-4алифатического остатка, или арил или гетероарил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1-4алифатического остатка, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СН С1-4алифатического остатка, СН2-ОН, СН2-ОСН3, г>»
8(=О)2-СН3, 8СР3, НО2, Н(С1-4алифатического остатка)2, * о > > фенила, тиенила или пиридила, где фенил, тиенил и пиридил в каждом случае могут быть незамещенными или моно- или дизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СН3, О-СН3, СР3 и ОСР3.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что К2 означает СР3, С1-4алифатический остаток или О-С1-4алифатический остаток, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг и незамещенного О-С1-4алифатического остатка.
- 108 022582
5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, =О, С(=О)-ОН, О-С!-4алифатического остатка, ОСР3, СР3, ΟΝ, С!-4алифатического остатка и С3-6циклоалифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае может быть незамещенным или моно- или полизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из =О, ОН, СР3 и незамещенного О-С!-4алифатического остатка;
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с фенилом или пиридилом, где фенильные или пиридильные остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, СР3, ΟΝ;
3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, образованный с помощью К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, необязательно может быть конденсирован с циклопропиловым, циклобутиловым или циклопентиловым остатком, где циклопропиловые, циклобутиловые или циклопентиловые остатки, конденсированные таким путем, в свою очередь, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из =О и ОН.
6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, азепанил.
или тетрагидроимидазо [ 1,2-а]пиразинил, октагидропирроло [ 1,2-а]пиразинил, дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, С(=О)-ОН, ОСН3, ОСН2СН3, ОСР3, СР3, С(=О)-СН3, С(=О)-ОСН3, СН2СР3, СН2ОН, СН2-ОСН3, СН2СН2-ОСН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, СН2-СН(СН3)(С2Н5), С(СН3)2(С2Н5), этенил или пропенил (СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), в каждом случае незамещенный или монозамещенный О-Сщлифатическим остатком; или
К6 означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, предпочтительно означает циклопропил или тетрагидропиранил, более предпочтительно циклопропил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-С1алифатического остатка, СР3 и С] алифатического остатка, при условии что, если К6 означает пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил присоединены через атом углерода; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, этенил и пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), в каждом случае незамещенные или моно- или полизамещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, ЖСщалифатического остатка)2 и О-Сщлифатического остатка, или в каждом случае означают циклопропил, циклобутил, циклопентил циклогексил, оксетанил, пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, предпочтительно циклопропил или оксетанил, в каждом случае незамещенный, и где циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, оксетанил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил в каждом случае необязательно могут быть присоединены через мостик - незамещенную С1алифатическую группу, при условии что, если К7 или К8 означает пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, каждый из этих остатков присоединен через атом углерода; или
К6 означает Н(К9К10), где
К9 означает С1-6алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, =О, ОН и О-метила,
К10 означает Н, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, О-Сщалифатического остатка и Сщалифатического остатка.
- 109 022582
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что
К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, СН2-СН(СН3)(С2Н5), С(СН3)2(С2Н5), этенил или пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), СН2-ОСН3, С2Н4-ОСН3, С3Н6-ОСН3, циклопропил, циклобутил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный; или
К6 означает 8-К7 или О-К8, где
К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, ^С^алифатического остатка)2 и О-С1алифатического остатка, или в каждом случае означают СН2-циклопропил или оксетанил, где С1алифатический остаток и С1-4алифатический остаток являются незамещенными; или
К6 означает Ν^9^10), где
К9 означает метил, этил, С(=О)-СН3, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил;
К10 означает Н, метил или этил, предпочтительно метил или этил, или
К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что
К1 означает подструктуру (Т1)
-^-(СК12аК12Ь)^— Р12с (Т1), где т означает 0, 1 или 2 и
К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н, Р, ОН, СН3 или ОСН3 или вместе означают =О;
К12с означает С1-4алифатический остаток, незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I, СК, ОН, 8(=О)2-СН3, незамещенного О-С1-4алифатического остатка и СР3; или
К12с означает С3-10циклоалифатический остаток или 3-10-членный гетероциклоалифатический остаток, в каждом случае незамещенный или монозамещенный незамещенным С1-4алифатическим остатком; или ный

Claims (107)

  1. где т означает 0 или 2;
    К12а и К12Ь, каждый независимо друг от друга, означают Н или ОН;
    К12с означает фенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенпо меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН,
    О-С4 4алифатического остатка, ОСР3, ОСР2Н, СН2-ОН, СН2-ОСН3, 8(=О)2-СН3, 8СР3, ЦО2, ЖСН3)2,
    Л * > СР3, СН, С1-4алифатического остатка и фенила, где указанный фенил может быть незамещенным или моно- или дизамещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р или С1;
    К2 означает СР3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2 или СН2-О-СН3;
    К4 и К5 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксазепанил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, азепанил,
    О.Ю>-О тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, , дигидроиндолинил или дигидроизоиндолил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, =О, С(=О)-ОН, ОСН3, ОСН2СН3, ОСР3, СР3, С(=О)-СН3, С(=О)-ОСН3, СН2СР3, СН2ОН, СН2-ОСН3, СН2СН2-ОСН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2 и циклопропила;
    К6 означает этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, СН2-СН(СН3)(С2Н5), С(СН3)2(С2Н5), СН2-ОСН3, С2Н4-ОСН3, С3Н6-ОСН3, циклопропил, циклобутил или тетрагидропиранил, этенил или пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С((=СН2)-СН3), в каждом случае незамещенный; или
    К6 означает 8-К7 или О-К8, где
    К7 и К8 в каждом случае означают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из Р, С1, ОН, N(С1-4алифатического остатка) и О-С1алифатического остатка, где С1-4алифатический остаток в каждом случае является незамещенным, или в каждом случае означают СН2-циклопропил или оксетанил; или
    - 110 022582
    К6 означает АК9К10), где
    К9 означает метил, С(=О)-СН3, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или н-гексил;
    К10 означает метил или этил или
    К9 и К10 вместе с атомом азота, соединяющим их, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, в каждом случае незамещенный.
    10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое отличается тем, что его выбирают из группы, которая включает:
    1) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  2. 2) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  3. 3) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  4. 4) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  5. 6) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
  6. 7) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)-4-метилпиридин-3 карбоновой кислоты;
  7. 9) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-[(Е)проп-1-енил]пиридин-3карбоновой кислоты;
  8. 10) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  9. 11) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-морфолин-4-ил-4-(трифторметил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  10. 12) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2,6-диморфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  11. 13) сложный метиловый эфир 1-[6-этилсульфанил-5-[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4метилпиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
  12. 14) 1-[6-этилсульфанил-5-[(3-фторфенил)метилкарбамоил]-4-метилпиридин-2-ил]пиперидин-4карбоновая кислота;
  13. 15) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  14. 16) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  15. 17) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фтор-2-метоксифенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  16. 18) амид 2-этилсульфанилА-[(4-фтор-2-гидроксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
  17. 19) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  18. 21) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  19. 22) амид 2-этилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  20. 23) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  21. 24) амид N-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пирролидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  22. 25) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-пирролидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  23. 26) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
  24. 27) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[6-(трифторметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2 -ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты;
  25. 28) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-[(Е)проп-1-енил]пиридин-3карбоновой кислоты;
  26. 29) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  27. 30) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-(3 -метоксипирролидин-1 -ил)-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  28. 31) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    - 111 022582
  29. 32) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-пиперидин-1 -илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  30. 37) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(изопропилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  31. 38) амид 2-этокси-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  32. 39) амид ^[(4-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  33. 40) амид Ν-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  34. 41) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  35. 42) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-(3-метилбутил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  36. 43) амид ^(циклопентилметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  37. 44) амид ^(2-циклопентилэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  38. 45) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  39. 46) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(5-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  40. 47) амид ^(2,2-диметилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  41. 48) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  42. 49) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
  43. 50) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3 карбоновой кислоты;
  44. 51) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
  45. 53) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(3-фенилпропил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
  46. 54) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-фенэтилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  47. 55) амид ^бензил-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  48. 56) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-(пропилсульфанил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  49. 57) амид 2-(бутилсульфанил)-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  50. 59) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
  51. 60) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
  52. 61) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[метил(тетрагидропиран-4илметил)амино]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
  53. 62) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-(2-метилпропилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
  54. 63) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
  55. 64) амид 2-этокси-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  56. 65) амид 2-диметиламино-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  57. 66) амид 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  58. 67) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  59. 68) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(2-тетрагидропиран-2-илэтил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  60. 69) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(тетрагидропиран-2-илметил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
    - 112 022582
  61. 70) амид 2-этилсульфанил-^[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-(4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
  62. 71) амид 2-этилсульфанил-^[[2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  63. 73) амид 6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-этилсульфанил-^[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  64. 74) амид 6-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-2-этилсульфанил-^[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  65. 75) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-^[[4(трифторметилсульфанил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
  66. 76) амид ^(циклогексилметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  67. 77) амид 2-этилсульфанил-^(2-метоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  68. 78) амид 2-этилсульфанил-^(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  69. 79) амид 2-этилсульфанил-4-метил-^(4-метилпентил)-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  70. 80) амид ^бутил-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  71. 81) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил^-пентилпиридин-3-карбоновой кислоты;
  72. 82) амид 2-этилсульфанил-^[[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  73. 83) амид ^(2-трет-бутоксиэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  74. 84) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил^-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
  75. 85) амид 2-этилсульфанил-^[[4-фтор-2-(4-фторфенил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  76. 86) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  77. 87) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  78. 88) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-^[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
  79. 89) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  80. 90) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  81. 91) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  82. 92) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил^-[(2-фенил-фенил)метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
  83. 93) амид 2-этилсульфанил-^[[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  84. 94) амид 2-этилсульфанил-^[[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  85. 95) амид 2-этилсульфанил-^[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  86. 96) амид 2-этилсульфанил-^[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
  87. 97) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-^[[4(трифторметилокси)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
  88. 98) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
  89. 99) амид 2-этокси-^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-([1,4]оксазепан-4-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
  90. 100) амид ^[(2,3-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  91. 101) амид ^[(2,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
  92. 102) амид ^[(3-цианофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    - 113 022582
  93. 103) амид 2-этилсульфанил-Х-(2-изопропоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  94. 104) амид Ν-(3,3 -диметилбутил) -2-этилсульфанил-4 -метил-6 -морфолин-4-илпиридин-3 -карбоновой кислоты;
  95. 105) амид N-(3-циклопентилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  96. 106) амид N-(2-циклогексилэтил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  97. 107) амид Х-[(2,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  98. 108) амид 2-этилсульфанил-Л-[3-(4-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  99. 109) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-(3-пиридин-2-илпропил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  100. 110) амид 2-бутокси-Х-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  101. 111) амид Х-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропоксипиридин-3-карбоновой
    2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-(3-пиридин-4-илпропил)пиридин-3Х-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3Х-[(3-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3кислоты;
  102. 112) амид 2-этилсульфанил-Х-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  103. 113) амид 2-этилсульфанил-Л-[3-(3-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
  104. 114) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-(3-пиридин-3-илпропил)пиридин-3карбоновой кислоты;
  105. 115) амид карбоновой кислоты;
  106. 116) амид Х-(5,5-диметилгексил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
  107. 117) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    124) амид карбоновой кислоты;
    125) амид карбоновой кислоты;
    127) амид 2-(этилметиламино)-Х-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    129) амид 2-этилсульфанил-Л-[3-(2-фторфенил)пропил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    130) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-[[3(трифторметилокси)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    131) амид 2-этилсульфанил-Х-[[3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    132) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-Х-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    133) амид 2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    134) амид Х-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    135) амид 2-этилсульфанил-N-[[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    136) амид 6-(азепан-1 -ил)-2-этилсульфанил-Х-[(3 -фторфенил)метил] -4-метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
    137) амид 2-этилсульфанил-Л-[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    138) амид (2δ)-2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-метилморфолин-4ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    139) амид (2К)-2-этилсульфанил-Х-[(3 -фторфенил)метил] -4-метил-6-(2-метилморфолин-4ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    140) амид 2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    141) амид N-(3-циклопропилпропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    - 114 022582
    142) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    143) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    144) амид 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин3-карбоновой кислоты;
    145) амид Ы-[(4-цианофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    146) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    147) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    148) амид Ы-[(4-диметиламинофенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    149) амид 2-этилсульфанил-Ы-[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    150) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(4-метил-3-оксопиперазин-1ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    151) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    152) амид Ы-(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    153) амид 4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-Ы-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    154) амид Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    155) амид Ы-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    156) амид Ы-[(3,5-дифторфенил)метил)-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    157) амид 4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    158) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(6-оксо-2,3,4,7,8,8а-гексагидро-1Нпирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    159) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-окса-6-азабицикло[2.2.1]гептан6-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    160) амид Ы-(3-цианопропил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    161) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(п-толилметил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    162) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Ы-(3-метилсульфонилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    163) амид Ы-(4-цианобутил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    164) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-(м-толилметил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    165) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    166) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    167) амид 6-(2-этилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
    168) амид Ы-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-2-метилсульфанил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    169) амид Ы-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
    172) амид 2-диметиламино-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    173) амид 2-(этилметиламино)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    174) амид 2-(этилметиламино)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    - 115 022582 ^(4,4-диметилпентил)-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-32-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3176) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2метилсульфанилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    177) амид 2-этилсульфанил-И-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    178) амид 6-(3-этилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-4-метилпиридин-3карбоновой кислоты;
    179) амид 2-этилсульфанил-Ы-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    180) амид 2-этилсульфанил-И-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3§)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    181) амид ^[(4-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    182) амид 2-этокси-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    183) амид 2-диметиламино-Ы-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    184) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-(этилметиламино)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    185) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    186) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    187) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    188) амид 2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-ил-Ы-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    189) амид карбоновой кислоты;
    190) амид карбоновой кислоты;
    191) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    192) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2метилсульфанилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    193) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    194) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(1метилпропил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    195) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-(1метилпропил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    196) амид 2-циклопропил-И-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    197) амид ^[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
    198) амид 2-циклопропил-И-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
    199) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
    201) амид 2-этилсульфанил-И-[(4-фтор-3-метилфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    202) амид 2-этилсульфанил-И-(2-гидрокси-3-фенилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    203) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    204) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-(этилметиламино)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    205) амид 2-диметиламино-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    206) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил] -2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
    207) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    - 116 022582
    208) амид ^[(3,5-диметилфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    209) амид 2-этилсульфанилА-гептил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    210) амид 6-диметиламиноА-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    213) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-пропилморфолин-4-ил)пиридин3-карбоновой кислоты;
    214) амид ^[(3-фторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    215) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    216) амид ^[(3-фторфенил)метил]-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    217) амид 2-этилсульфанилА-гексил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    218) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-(метилтетрагидрофуран-3иламино)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    219) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    220) амид 2-трет-бутилА-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    221) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    222) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    223) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[(2К)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    224) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    225) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    226) амид ^[(3,4-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
    227) амид 2-этилсульфанилА-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    228) амид 2-этилсульфанилА-(2-гидрокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    229) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-6-[2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    230) амид 2-этилсульфанилА-(5-гидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    231) амид 2-этилсульфанил-4-метилА-[(3-метилсульфонилфенил)метил]-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    232) амид 2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро-[1,6]нафтиридин-6-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    233) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    234) амид ^[(3,5-дифторфенил)метил]-2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин3-карбоновой кислоты;
    235) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-(4,4,4трифторбутил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    236) амид 2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    237) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    238) амид 2-метокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]А-[[4(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    239) амид 2-этилсульфанилА-[(3 -фторфенил)метил] -6-[3 -(метоксиметил)азетидин-1-ил] -4метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
    240) амид 6-(2,5-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанилА-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3 -карбоновой кислоты;
    241) амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илА-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин3-карбоновой кислоты;
    - 117 022582
    242) амид Н-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    243) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    244) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    245) амид 2-диметиламино-Н-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    246) амид 2-диметиламино-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    247) амид 2-этилсульфанил-4-метил-Н-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    248) амид 2-этилсульфанил-Н-[(4-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    249) амид 2-этилсульфанил-Н-[(4-фторфенил)метил]-6-[(38)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    250) амид 2-трет-бутил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    251) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    252) амид 6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    254) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(2К)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    255) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(28)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    256) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(3К)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    257) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этилсульфанил-6-[(38)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    260) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[2-(трифторметил)морфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    262) амид 6-(3,5-диметилморфолин-4-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    263) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(38)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    264) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(3К)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    265) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    266) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]-2-пропилпиридин-3карбоновой кислоты;
    267) амид 2-этилсульфанил-Н-(3-гидрокси-4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    268) амид Н-[(4-циано-3-фторфенил)метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    269) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2-фторэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    270) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-(2,2-дифторэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    271) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-(циклопропилметокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    272) амид 2-(2,2-дифторэтокси)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    273) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-этокси-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4-ил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    274) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(28)-2-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    275) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-[(2К)-2-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    276) амид 2-(циклопропилметокси)-Н-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    - 118 022582
    277) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(3 δ)-3 -(метоксиметил)морфолин-4-ил] -4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    278) амид Н-(4,4-диметилпентил)-4-метил-2-(2-метилбутил)-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
    279) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-(1,1-диметилпропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    281) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-[(4-нитрофенил)метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    282) амид Н-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    283) амид Н-[(4-хлорфенил)метил] -2-(2-диметиламиноэтилокси)-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    284) амид 2-этилсульфанил-Н-[(4-фтор-3 -метоксифенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    285) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-6-[(2δ)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    286) амид 2-этилсульфанил-Н-(3-гидрокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    287) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    288) амид Н-[[4-(дифторметокси)фенил]метил]-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    289) амид Н-(1,3-дигидроизобензофуран-5-илметил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    290) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-6-[(2δ)-2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    291) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[^)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    292) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-6-[(2К)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    295) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3К)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    296) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-[(3δ)-3-метилморфолин-4ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    298) амид 6-(1,1 -диоксо [ 1,4]тиазинан-4-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3 -фторфенил)метил] -4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    299) амид 6-(азетидин-1-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3 -фторфенил)метил] -4-метилпиридин-3 карбоновой кислоты;
    303) амид 6-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    304) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    305) амид 6-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    306) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(2,4,4-триметилпентил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    308) амид Н-(4,4-дифторпентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    309) амид Н-[(4-фторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    310) амид Н-[(3,4-дифторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    311) амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    312) амид 2-этилсульфанил-Н-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3карбоновой кислоты;
    313) амид Н-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    314) амид Н-(4,4-диметилпентил)-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    315) амид 2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-Н-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    - 119 022582
    316) амид N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    317) амид N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-(оксетан-3-илокси)пиридин-3карбоновой кислоты;
    318) амид 2-этилсульфанил-N-(4-метокси-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    319) амид 2-этилсульфанил-N-(4-фтор-4-метилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    320) амид 4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропил-N-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    321) амид N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    322) амид N-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    323) амид 4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3 карбоновой кислоты;
    324) амид N-(4,4-диметил-2-оксопентил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    325) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    326) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-пропилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    327) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-изопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    328) амид 2-циклопропил-N-(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    329) амид 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-(4,4,4-трифторбутил)пиридин-3 -карбоновой кислоты;
    330) амид 2-циклопропил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    331) амид 2-циклопропил-N-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    332) амид 2-циклопропил-N-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    333) амид 2-циклопропил-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    334) амид 2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиридин-3карбоновой кислоты;
    335) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-2-циклопропил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    336) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метокси-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    337) амид N-(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтилсульфанил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    339) амид 2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-ил-N-(3,4,4-триметилпентил)пиридин-3 карбоновой кислоты;
    340) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-6-[3-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]-4метилпиридин-3-карбоновой кислоты;
    341) амид 2-(ацетилметиламино)-N-[(3-фторфенил)метил] -4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
    343) амид 2-этилсульфанил-4-метил-N-[3-(3-метилоксетан-3-ил)пропил]-6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    344) амид N-(4,4-диметилпент-2-инил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
    345) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-метил-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиридин-3-карбоновой кислоты;
    346) амид 2-этилсульфанил-N-[(3-фторфенил)метил]-4-(метоксиметил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    347) амид N-[(4-хлорфенил)метил]-4-метил-2-(1-метилпропил)-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    348) амид N-(4,4-диметилгексил)-2-этилсульфанил-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    - 120 022582
    349) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтокси)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    350) амид 2-этилсульфанил-4-метил-^[3 -(1 -метилциклопропил)пропил] -6-морфолин-4-илпиридин3-карбоновой кислоты;
    351) амид 2-циклопропил-^[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    352) амид 2-этилсульфанил-^[[4-фтор-3-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-[(3К)-3метилморфолин-4-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты;
    353) амид 2-этилсульфанил-^[[4-фтор-3-(гидроксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    354) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    355) амид 2-циклопропил-^[[3-фтор-4-(метоксиметил)фенил]метил]-4-метил-6-морфолин-4илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    356) амид Ν-[(3 -фторфенил)метил] -2-(метоксиметил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3 карбоновой кислоты;
    357) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диизопропил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    358) амид ^(4,4-диметилпентил)-2-(2-метоксиэтил)-4-метил-6-морфолин-4-илпиридин-3карбоновой кислоты;
    359) амид ^[(4-хлорфенил)метил]-2,4-диэтил-6-морфолин-4-илпиридин-3-карбоновой кислоты;
    362) амид ^(4,4-диметилпентил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-2-тетрагидропиран-4-илпиридин-3карбоновой кислоты, соответственно в форме свободных соединений, рацемата, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов смеси или отдельного энантиомера или диастереомера или в форме солей физиологически приемлемых кислот или оснований.
    11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые, по меньшей мере, частично опосредованы Ι<ί'.'ΝΟ2/3 К+ каналами, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из предыдущих пунктов в форме свободных соединений, рацемата, энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров при любом соотношении компонентов смеси или отдельного энантиомера или диастереомера или в форме солей физиологически приемлемых кислот или оснований и необязательно по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство и/или необязательно по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
    12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере частично, каналами Κί'.'ΝΟ2/3 К+, предпочтительно для применения для лечения и/или профилактики расстройств и/или заболеваний, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, мышечной боли, висцеральной боли и воспалительной боли, эпилепсии, недержания мочи, тревоги, зависимости, маниакального синдрома, биполярных расстройств, мигрени, когнитивных заболеваний и дискинезии, связанной с дистонией.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
    - 121 -
EA201300471A 2010-10-20 2011-10-19 Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3 EA022582B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10013811 2010-10-20
PCT/EP2011/005265 WO2012052167A1 (en) 2010-10-20 2011-10-19 Substituted 6-amino-nicotinamides as kcnq2/3 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300471A1 EA201300471A1 (ru) 2014-01-30
EA022582B1 true EA022582B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=43447658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300471A EA022582B1 (ru) 2010-10-20 2011-10-19 Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8552200B2 (ru)
EP (2) EP3318556A1 (ru)
JP (1) JP5947307B2 (ru)
KR (1) KR101820645B1 (ru)
CN (1) CN103209962B (ru)
AR (1) AR083477A1 (ru)
AU (1) AU2011317855B2 (ru)
BR (1) BR112013010957A2 (ru)
CA (1) CA2815131C (ru)
CL (1) CL2013001073A1 (ru)
CO (1) CO6690805A2 (ru)
EA (1) EA022582B1 (ru)
EC (1) ECSP13012573A (ru)
ES (1) ES2678899T3 (ru)
IL (1) IL225762A (ru)
MX (1) MX367623B (ru)
NZ (2) NZ610689A (ru)
PE (1) PE20140199A1 (ru)
WO (1) WO2012052167A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2477552T3 (es) 2008-09-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
US9168259B2 (en) 2010-10-20 2015-10-27 Grünenthal GmbH Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
EP2844645A1 (en) 2012-04-18 2015-03-11 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators
JP6033403B2 (ja) * 2012-04-18 2016-11-30 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としてのｏｈ含有基を有する置換６−アミノ−ニコチンアミド類
EP2876106A4 (en) * 2012-07-19 2016-03-30 Nippon Soda Co PYRIDINE COMPOUND AND AGRICULTURAL / HORTICULTURAL BACTERICIDE
WO2014056620A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of tspo mediated diseases and/or disorders
WO2014082737A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Grunenthal Gmbh Specific carboxamides as kcnq2/3 modulators
EP2925759A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-07 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
EP2925316A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-07 Grünenthal GmbH Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
US9994641B2 (en) 2013-12-25 2018-06-12 Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. Anti-human transferrin receptor antibody that passes through blood-brain barrier
CN111407726A (zh) * 2020-04-13 2020-07-14 牡丹江医学院 一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法
CN112624966B (zh) * 2020-12-25 2022-12-23 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种2-氨甲基-4-甲基-5-吡啶羧酸的合成方法
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
US11767310B2 (en) 2021-08-10 2023-09-26 Abbvie Inc. Nicotinamide RIPK1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1420987A (en) * 1972-06-22 1976-01-14 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Pyridine compounds
DE2513949A1 (de) * 1975-03-29 1976-10-07 Bayer Ag Azofarbstoffe
WO2010102809A1 (de) * 2009-03-12 2010-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte nicotinamide als kcnq2/3 modulatoren

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7388701A (en) * 2000-06-29 2002-01-08 Neurosearch As Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
CZ20032233A3 (cs) 2001-02-20 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Derivát 2,4-disubstituovaného pyrimidin-5-karboxamidu jako modulátor draslíkového kanálku KCNQ
WO2002072088A2 (en) 2001-02-20 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases
GB0222495D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402357D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2298766B1 (en) * 2005-03-03 2013-09-18 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical formulations comrpising a substituted pyridine derivative
WO2007065449A1 (en) * 2005-09-09 2007-06-14 H. Lundbeck A/S Pyrimidine derivatives and their use as kcnq potassium channels openers
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE102007044277A1 (de) * 2007-09-17 2009-03-19 Grünenthal GmbH Substituierte Nicotinamid-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
BRPI0919898A2 (pt) 2008-10-24 2016-02-16 Gruenenthal Gmbh 4,5,6,7-tetra-hidrotienopiridinas substituídas como moduladores de kcnq2/3
WO2010094644A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
TW201038565A (en) * 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1420987A (en) * 1972-06-22 1976-01-14 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Pyridine compounds
DE2513949A1 (de) * 1975-03-29 1976-10-07 Bayer Ag Azofarbstoffe
WO2010102809A1 (de) * 2009-03-12 2010-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte nicotinamide als kcnq2/3 modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
CN103209962A (zh) 2013-07-17
AU2011317855A1 (en) 2013-05-02
IL225762A (en) 2017-06-29
JP2014510696A (ja) 2014-05-01
CA2815131C (en) 2020-06-09
AR083477A1 (es) 2013-02-27
BR112013010957A2 (pt) 2016-08-30
US8552200B2 (en) 2013-10-08
EA201300471A1 (ru) 2014-01-30
ES2678899T3 (es) 2018-08-20
NZ628871A (en) 2015-07-31
MX367623B (es) 2019-08-29
EP2630123B1 (en) 2017-12-20
EP3318556A1 (en) 2018-05-09
US20120101079A1 (en) 2012-04-26
WO2012052167A1 (en) 2012-04-26
CO6690805A2 (es) 2013-06-17
CL2013001073A1 (es) 2013-10-11
MX2013004329A (es) 2013-04-29
KR101820645B1 (ko) 2018-01-22
PE20140199A1 (es) 2014-02-16
EP2630123A1 (en) 2013-08-28
AU2011317855B2 (en) 2015-04-30
NZ610689A (en) 2014-08-29
KR20140001904A (ko) 2014-01-07
IL225762A0 (en) 2013-06-27
CA2815131A1 (en) 2012-04-26
CN103209962B (zh) 2016-03-02
ECSP13012573A (es) 2013-07-31
JP5947307B2 (ja) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022582B1 (ru) Замещенные 6-аминоникотинамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
KR102189529B1 (ko) 키누레닌 경로의 억제제
EP1107964B1 (en) Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
RU2296124C2 (ru) Производные 2-аминоникотинамида и их применение в качестве ингибиторов vegf-рецептора тирозинкиназы
KR102533094B1 (ko) 옥사디아졸 일시적 수용체 전위 채널 억제제
JP6490067B2 (ja) 治療活性化合物およびその使用方法
JP2018104450A (ja) アリール置換またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物
RU2632899C2 (ru) Амидопроизводные как блокаторы ttx-s
UA111010C2 (uk) Сполука піразинкарбоксаміду
EA019546B1 (ru) Диамидные производные адамантана, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение
JP2002541108A (ja) 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
JP2018517672A (ja) イソオキサゾリル置換イミダゾピリジン類
US9278103B2 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
CN111333587B (zh) 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
KR20210110288A (ko) 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
KR102090945B1 (ko) Ttx-s 차단제로서의 피라졸로피리딘 유도체
JP6093485B2 (ja) 免疫疾患の予防及び／又は治療剤
AU2020393364A1 (en) Condensed thiophene derivatives as hypoxia inducible factor (HIF) inhibitors
JPWO2018159613A1 (ja) ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
AU2015201122B2 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU