CN111407726A - 一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法。特别地，本发明提供的治疗口腔炎的药物制剂是以N‑[(4‑氯苯基)‑甲基]‑2,4‑二异丙基‑6‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑3‑羧酸酰胺为活性成分制成的含水口腔喷雾剂。

Description

一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法。

背景技术

口腔炎，又称口炎，是一种病位于口腔黏膜的炎症，并可累及齿龈、舌、上腭、颊黏膜等处。口腔炎可单纯发病，也可在营养不良、腹泻等全身性疾病时继发性发病。

口腔炎患者可临床表现为口腔黏膜水肿、充血、疱疹，后可逐渐发展为尺寸不等的糜烂或溃疡、形成灰白色或黄色假膜。口腔炎常常引起患者的刺激性剧烈疼痛，给患者的日常生活带来诸多不便。特别地，小儿患者常因口腔炎所致疼痛而拒食，从而影响生长发育。

经检索，现有技术披露了一些用于治疗口腔炎的药物。例如，中国发明专利申请CN107961271A公开了一种治疗口腔炎的药物及其制作方法，所述药物主要由丹皮、甘草、黄芪、石榴皮、党参和山茱萸作为原料，通过加水煎煮或用70％的乙醇回流提取、浓缩成浸膏，再与辅料混合而制成。另外，中国发明专利申请CN106420938A公开了一种治疗口腔炎症及咽炎的中药组合物，它是由丁香芳香水、肉桂芳香水、迷迭香芳香水、薰衣草芳香水组成的，其中这些芳香水组分是通过采用水蒸气蒸馏法提取分离挥发油后所剩的蒸馏液。

现有技术披露的用于治疗口腔炎的药物主要是通过以中药材为主要原料制备的，故存在制备工艺复杂、成药保质期短、质量难以控制等缺点。因此，寻找简单、有效的口腔炎护理手段成为了本领域技术人员旨在解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种治疗口腔炎的药物制剂及其制备方法。特别地，本发明提供的治疗口腔炎的药物制剂是以N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺(以下简称为“本发明的化合物”)为活性成分制成的含水口腔喷雾剂。

具体地，本发明提供一种治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述制剂是含水口腔喷雾剂，并且所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

例如，在一个实施方案中，所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

在另一个实施方案中，所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

在再另一个实施方案中，所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

本发明所述的治疗口腔炎的药物制剂的制备方法包括如下步骤：

1)将月桂醇硫酸钠、苹果酸、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠和适量水混合并搅拌均匀；

2)将本发明的化合物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、尼泊金甲酯、甘油和乙醇混合并搅拌均匀；

3)在搅拌下将步骤2)得到的混合液加入到步骤1)得到的混合液中，加入完毕后振荡混匀；

4)在搅拌下向步骤3)得到的混合液中加入剩余量的水定容，加入完毕后过滤；和

5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的适当规格的喷雾瓶中，得到所述药物制剂。

本发明的治疗口腔炎的药物制剂中的活性成分N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺的结构式如下：

N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺作为KCNQ2/3调节剂公开于国际专利公开号WO2012/052167A1(参见实施例357)中。该专利文献披露了所述化合物对KCNQ2/3K+通道具有优异的亲和性，并因此适合预防和/或治疗至少部分由KCNQ2/3K+通道介导的障碍和/或疾病，例如疼痛，但是未提及所述化合物作为活性成分在制备根据本发明的治疗口腔炎的药物制剂中的用途。

喷雾瓶为本领域常规的用于喷雾给药的装置，通常由机械装置如定量阀和容器组成，两者通过螺纹口紧密互相配合。适当规格的喷雾瓶(如10mL、25mL等等)是本领域中已知的。

发明人意外地发现，将并不已知用于口腔炎的护理的N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺和月桂醇硫酸钠、甘油、乙醇、苹果酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠、尼泊金甲酯、水配伍制成的含水口腔喷雾剂能够有效地治疗口腔炎所致的口腔溃疡。同时，本发明的含水口腔喷雾剂制备方便，质量容易控制，且给药时不需用水送服，尤其适合于不顺从口服的儿科患者。

为了进一步阐明本发明的精神和要旨，下面将结合具体实施方式对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应理解这些优选实施方案的描述只是用于进一步举例说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗口腔炎的药物制剂：

1)将月桂醇硫酸钠、苹果酸、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠和50ml的水混合并搅拌均匀；

2)将本发明的化合物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、尼泊金甲酯、甘油和乙醇混合并搅拌均匀；

3)在搅拌下将步骤2)得到的混合液加入到步骤1)得到的混合液中，加入完毕后振荡混匀；

4)在搅拌下向步骤3)得到的混合液中加入剩余量的水定容至100ml，加入完毕后过滤；和

5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述药物制剂。

实施例2

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗口腔炎的药物制剂：

1)将月桂醇硫酸钠、苹果酸、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠和50ml的水混合并搅拌均匀；

2)将本发明的化合物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、尼泊金甲酯、甘油和乙醇混合并搅拌均匀；

3)在搅拌下将步骤2)得到的混合液加入到步骤1)得到的混合液中，加入完毕后振荡混匀；

4)在搅拌下向步骤3)得到的混合液中加入剩余量的水定容至100ml，加入完毕后过滤；和

5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述药物制剂。

实施例3

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗口腔炎的药物制剂：

1)将月桂醇硫酸钠、苹果酸、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠和50ml的水混合并搅拌均匀；

2)将本发明的化合物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、尼泊金甲酯、甘油和乙醇混合并搅拌均匀；

3)在搅拌下将步骤2)得到的混合液加入到步骤1)得到的混合液中，加入完毕后振荡混匀；

4)在搅拌下向步骤3)得到的混合液中加入剩余量的水定容至100ml，加入完毕后过滤；和

5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述药物制剂。

实施例4效果实验

本实施例的目的是考察本发明的治疗口腔炎的药物制剂对冰醋酸致大鼠口腔炎的作用。

1、实验动物

本实验采用体重为90-110g的4-5周龄的雄性SD大鼠。将大鼠以单笼方式饲养在实验动物房中，适应环境达1周。

2、实验操作

实验当天早上，取体重基本相同的SD大鼠，随机分成四组，即模型组、实施例1组、实施例2组和实施例3组，每组10只。将内径为0.6cm，长度为3cm的玻璃管固定在各组大鼠的口腔黏膜表面，然后向管内注入0.25ml体积分数为35％的冰醋酸，灼烧口腔黏膜30秒后，用棉棒蘸出玻璃管内的冰醋酸，并使用纯净水冲洗灼伤处3次。然后，采用相同操作方法再平行灼烧大鼠的另两处口腔黏膜。

使各组实验大鼠全天正常获取饮用水，并于实验开始后的每天(含实验操作当天)早上、中午、晚上定点饲喂缺乏维生素A的饲料三次，每次饲喂时大鼠可自由取食，持续0.5h，并且在每次喂养结束0.5h后，将实施例1-3的药物制剂各自喷雾于对应实验组的大鼠口腔黏膜患处(剂量为0.1ml/次)，模型组喷雾等体积的生理盐水。

计数给药后第2天(24h)的溃疡面数量，并按照以下分级标准对溃疡面的炎症和充血情况进行分级：0级：溃疡面周围无红晕和水肿；1级：溃疡面周围略有红晕但无水肿；2级：溃疡面周围有红晕但无水肿；3级：溃疡面周围有红晕和水肿。

另外，采用以上方法再次计数给药后第7天各组大鼠的溃疡面数量并对溃疡面的炎症和充血情况进行分级，作为对照。具体实验结果见表1-2。

3、实验结果

表1本发明的药物制剂对冰醋酸致大鼠口腔炎的溃疡面的数量的影响

组别	造模量	第2天	第7天
				模型组	30	29	26
实施例1组	30	28	8
				实施例2组	30	26	5
实施例3组	30	25	3

表2本发明的药物制剂对冰醋酸致大鼠口腔炎的溃疡面的炎症和充血情况的影响

表1的实验结果显示模型组的大鼠的30处冰醋酸灼烧部位在实验操作后第2天有29处形成了溃疡创面，从而提示体积分数为35％的冰醋酸可以用于制备大鼠口腔炎模型。同时，由于缺乏维生素A的摄入，大鼠的口腔炎的溃疡面愈合较慢，故在第7天观察时，仅新增3处溃疡面愈合，并仍有26处溃疡面未愈合。

与此不同的是，在相同的时间点，实施例1-3组的大鼠则显示了相对于模型组的明显更快的口腔溃疡愈合速度，其中尤其以实施例3组的效果最为明显：在第2天观察时，尚有25处溃疡面未愈合，但是在第7天观察时，仅有3处溃疡面未愈合。

另外，从表2中的实验结果可以看出，施用实施例1-3的含水口腔喷雾剂能够有效地减轻冰醋酸致大鼠口腔炎的溃疡面的炎症和充血反应，从而加速溃疡面的愈合。

总之，以上结果验证了发明人的意外发现：将并不已知用于口腔炎的护理的N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺和月桂醇硫酸钠、甘油、乙醇、苹果酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠、尼泊金甲酯、水配伍制成的含水口腔喷雾剂能够有效地加速冰醋酸致大鼠口腔炎溃疡面的愈合，从而适合于口腔炎的护理。

以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述药物制剂是以N-[(4-氯苯基)-甲基]-2,4-二异丙基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-羧酸酰胺为活性成分制成的含水口腔喷雾剂。

2.根据权利要求1所述的治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

3.根据权利要求2所述的治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

4.根据权利要求2所述的治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

5.根据权利要求2所述的治疗口腔炎的药物制剂，其特征在于所述含水口腔喷雾剂以100ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

6.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的治疗口腔炎的药物制剂的方法，所述方法包括如下步骤：

1)将月桂醇硫酸钠、苹果酸、癸酸钠、甜菊糖、乙二胺四乙酸二钠和适量水混合并搅拌均匀；

2)将本发明的化合物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、尼泊金甲酯、甘油和乙醇混合并搅拌均匀；

3)在搅拌下将步骤2)得到的混合液加入到步骤1)得到的混合液中，加入完毕后振荡混匀；

4)在搅拌下向步骤3)得到的混合液中加入剩余量的水定容，加入完毕后过滤；和

5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的适当规格的喷雾瓶中，得到所述药物制剂。