CN111840267A - 一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了涉及一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物及其制备方法。特别地，本发明提供的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物是由化合物A、新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、甘油、丙二醇、枸橼酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、三氯蔗糖、依地酸二钠、抗坏血酸棕榈酸酯、吐温80、对羟基苯甲酸乙酯和水制成的水性口腔喷雾剂。本发明的药物能够有效地减轻溃疡性口腔炎的溃疡面的炎症和充血反应，从而加速溃疡面的愈合，故可用于小儿口腔黏膜疾病的护理。与此同时，本发明的水性口腔喷雾剂的制备方法简单，质量控制简便易行，且给药时不需用水送服，尤其适合于不顺从口服给药的小儿患者。

Description

一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物及其制备方法。

背景技术

口腔黏膜疾病是指口腔某一部位的黏膜的正常外形、色泽、完整性与功能等发生改变的疾病。本病在小儿中比较常见，轻者可引起患儿的不适感，重者可影响患儿的饮食。由于患处疼痛感较为强烈，患儿在进食的时候往往会哭闹不止，从而影响到正常的生长发育。

小儿常患的口腔黏膜疾病的种类主要包括地图舌、鹅口疮、疱疹性口腔炎、溃疡性口腔炎等。以临床中较为常见的溃疡性口腔炎为例，该病多见于婴幼儿，且多因细菌感染引起。该疾病的主要临床表现是口腔溃疡，其可以发生于口腔的任何部位，常见于舌、唇内及颊粘膜等处，也可以顺势蔓延至咽喉部。

经过检索，发明人发现现有技术公开的用于治疗小儿口腔黏膜疾病，特别是溃疡性口腔炎的药物主要是通过以中药材为主要原料制备的，故存在制备工艺复杂且质量难以控制等缺点。因此，寻找基于小分子化合物的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物成为了本领域技术人员旨在解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种治疗小儿口腔黏膜疾病，特别是溃疡性口腔炎的药物及其制备方法。

特别地，本发明提供的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物是以2-[[3,3-二氟-3-(4-氟苯基)-丙基]硫烷基]-N-(3-甲基-丁基)-吡啶-3-甲酸酰胺(以下简称为“化合物A”)和新绿原酸为活性成分制成的水性口腔喷雾剂。

具体地，本发明提供一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述药物是由化合物A、新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、甘油、丙二醇、枸橼酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、三氯蔗糖、依地酸二钠、抗坏血酸棕榈酸酯、吐温80、对羟基苯甲酸乙酯和水制成的水性口腔喷雾剂。

在一个具体实施方案中，所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

例如，在一个实施方案中，所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

在另一个实施方案中，所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

在再另一个实施方案中，所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

其余组分是水。

本发明所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物的制备方法包括如下步骤：

(1)将新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖、依地酸二钠、吐温80和适量水混合并搅拌均匀；

(2)将化合物A、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油和丙二醇混合并搅拌均匀；

(3)在充分搅拌下，将步骤(2)得到的混合液添加到步骤(1)得到的混合液中，添加完毕后涡旋混匀；

(4)在充分搅拌下，向步骤(3)得到的混合液中添加余量的水定容，添加完毕后过滤；以及

(5)将适量的步骤(4)得到的混合液灌装于带有定量阀的适当规格的喷雾瓶中，得到所述治疗小儿口腔黏膜疾病的药物。

本发明的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物中的活性成分化合物A的结构式如下：

该化合物先前公开于美国专利申请公开号US2010/0234429A1中(合成方法参见说明书第27页的“synthesis ofexemplary compound 169(实施例化合物169的合成)”)。该专利文献一般地涉及用于治疗至少部分地由KCNQ2/3K⁺通道介导的疾病或病症，特别是疼痛的取代的烟酰胺类化合物。但是，该文献未提及所述化合物作为活性成分在制备根据本发明的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物中的用途。

新绿原酸(neochlorogenic acid，即5-咖啡酰奎尼酸)是一种由咖啡酸与奎尼酸生成的缩酚酸，属于多酚类的化合物，其结构中的多羟基、不饱和酯以及邻二酚结构使其具有广泛的生物活性，特别是抗菌、消炎、抗氧化等等。

发明人意外地发现，将并不已知用于治疗口腔黏膜疾病的化合物A连同新绿原酸和二辛基琥珀酸磺酸钠、甘油、丙二醇、枸橼酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、三氯蔗糖、依地酸二钠、抗坏血酸棕榈酸酯、吐温80、对羟基苯甲酸乙酯和水制成的水性口腔喷雾剂能够有效地减轻溃疡性口腔炎的溃疡面的炎症和充血反应，从而加速溃疡面的愈合，故可用于小儿口腔黏膜疾病的护理。与此同时，本发明的水性口腔喷雾剂的制备方法简单，质量控制简便易行，且给药时不需用水送服，尤其适合于不顺从口服给药的小儿患者。

为了进一步阐明本发明的精神和要旨，下面将结合具体实施方式对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应理解这些优选实施方案的描述只是用于进一步举例说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物：

(1)将新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖、依地酸二钠、吐温80和600ml的水混合并搅拌均匀；

(2)将化合物A、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油和丙二醇混合并搅拌均匀；

(3)在充分搅拌下，将步骤(2)得到的混合液添加到步骤(1)得到的混合液中，添加完毕后涡旋混匀；

(4)在充分搅拌下，向步骤(3)得到的混合液中添加余量的水定容至1000ml，添加完毕后过滤；以及

(5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述治疗小儿口腔黏膜疾病的药物。

实施例2

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物：

(1)将新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖、依地酸二钠、吐温80和600ml的水混合并搅拌均匀；

(2)将化合物A、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油和丙二醇混合并搅拌均匀；

(3)在充分搅拌下，将步骤(2)得到的混合液添加到步骤(1)得到的混合液中，添加完毕后涡旋混匀；

(4)在充分搅拌下，向步骤(3)得到的混合液中添加余量的水定容至1000ml，添加完毕后过滤；以及

(5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述治疗小儿口腔黏膜疾病的药物。

实施例3

按以下配方称取各组分：

并按照以下方法制备本实施例所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物：

(1)将新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖、依地酸二钠、吐温80和600ml的水混合并搅拌均匀；

(2)将化合物A、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油和丙二醇混合并搅拌均匀；

(3)在充分搅拌下，将步骤(2)得到的混合液添加到步骤(1)得到的混合液中，添加完毕后涡旋混匀；

(4)在充分搅拌下，向步骤(3)得到的混合液中添加余量的水定容至1000ml，添加完毕后过滤；以及

(5)将适当量的步骤4)得到的溶液灌装于带有定量阀的容量为25ml的喷雾瓶中，得到所述治疗小儿口腔黏膜疾病的药物。

实施例4效果实验

本实施例的目的是考察本发明的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物对冰醋酸致大鼠溃疡性口腔炎的作用。

1、实验动物

本实验采用体重为100±10g的4-5周龄的Wistar大鼠。将大鼠以单笼的方式饲养在室温维持在25℃左右，保持通风，每日光照持续12小时的SPF级实验动物房中，适应环境达1周。

2、实验操作

实验当天早上，取体重基本相同的Wistar大鼠若干并利用冰醋酸建立大鼠溃疡性口腔炎模型。

具体而言，将一内径为0.6cm，长度为3cm的玻璃管垂直固定在大鼠的口腔黏膜表面上，随后向管内注入0.2ml体积分数为30％的冰醋酸。灼烧口腔黏膜30秒后，用棉签蘸出管内的冰醋酸，并使用蒸馏水冲洗灼伤处3次。然后，采用相同操作方法再平行灼烧大鼠的另两处口腔黏膜。

取造模成功的患有溃疡性口腔炎的大鼠共计40只，随机分成四组，即模型组、实施例1组、实施例2组和实施例3组，每组雌雄各半，共计10只。

使各组实验大鼠全天正常获取清洁的饮用水，并于实验开始后的早上、中午、晚上(含实验操作当天)定时喂养缺乏维生素A的饲料三次，每次喂养时大鼠可自由摄取饲料，持续时间共计30min。在每次喂养结束30min后，将实施例1-3的药物各自喷雾于对应实验组的大鼠口腔黏膜患处(剂量为0.1ml/次)，模型组喷雾等体积的生理盐水。

计数给药后第2天(D2)各组大鼠的溃疡面数量，并按照以下分级标准对溃疡面的炎症和充血情况进行分级：

另外，采用相同方法再次计数给药后第7天(D7)各组大鼠的溃疡面数量并对溃疡面的炎症和充血情况进行分级，作为对照。具体实验结果见表1-2。

3、实验结果

表1本发明的药物对冰醋酸致大鼠溃疡性口腔炎的溃疡面的数量的影响

表2本发明的药物对冰醋酸致大鼠溃疡性口腔炎的溃疡面的炎症和充血情况的影响

表1的实验结果提示体积分数为30％的冰醋酸可以用于建立大鼠口腔炎模型(模型组的大鼠的30处冰醋酸灼烧部位在实验操作后第2天有29处形成了溃疡创面，成功率＝96.7％)。另外，维生素A是一种已知能够促进伤口愈合的营养素，其在细胞分化、上皮成纤维细胞增殖以及胶原蛋白合成中都起重要作用；维生素A缺乏将妨碍伤口的愈合。由于本实验采用了缺乏维生素A的饲料喂养大鼠，故大鼠的溃疡性口腔炎的溃疡面愈合较慢，故在第7天观察时，仅新增5处溃疡面愈合，并仍有24处溃疡面未愈合。表1的实验结果还提示，实施例1-3的水性口腔喷雾剂能够显著加快大鼠的溃疡性口腔炎的溃疡面的愈合速度，其中尤其以实施例2、3组的效果最为明显。

另外，从表2中的实验结果可以看出，施用实施例1-3的水性口腔喷雾剂能够有效地减轻冰醋酸致大鼠溃疡性口腔炎的溃疡面的炎症和充血反应，从而加速溃疡面的愈合。

总之，以上结果验证了发明人的意外发现：本发明的水性口腔喷雾剂能够有效地加速冰醋酸致大鼠溃疡性口腔炎的溃疡面的愈合，从而适合于小儿口腔黏膜疾病的护理。

以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述药物是由化合物A、新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、甘油、丙二醇、枸橼酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、三氯蔗糖、依地酸二钠、抗坏血酸棕榈酸酯、吐温80、对羟基苯甲酸乙酯和水制成的水性口腔喷雾剂：

2.根据权利要求1所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

3.根据权利要求2所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

4.根据权利要求2所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

5.根据权利要求2所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物，其特征在于所述水性口腔喷雾剂以1000ml的体积为基准，含有如下浓度的成分：

6.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的治疗小儿口腔黏膜疾病的药物的方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将新绿原酸、二辛基琥珀酸磺酸钠、枸橼酸、三氯蔗糖、依地酸二钠、吐温80和适量水混合并搅拌均匀；

(2)将化合物A、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、抗坏血酸棕榈酸酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油和丙二醇混合并搅拌均匀；

(3)在充分搅拌下，将步骤(2)得到的混合液添加到步骤(1)得到的混合液中，添加完毕后涡旋混匀；

(4)在充分搅拌下，向步骤(3)得到的混合液中添加余量的水定容，添加完毕后过滤；以及

(5)将适量的步骤(4)得到的混合液灌装于带有定量阀的适当规格的喷雾瓶中，得到所述治疗小儿口腔黏膜疾病的药物。