ES2400407T3 - Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos - Google Patents

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Abstract

Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I, donde n >= 0, 1 o 2; p >= 0 o 1; q >= 0 o 1; R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6),cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltipleo no sustituido; R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3,alquilo(C1-6); con la condición de que, cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0,entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendoel concepto "alquilo(C1-6)" grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto"cicloalquilo" y "cicloalquilo(C3-10)" hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros ode un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamentecompatibles.

Description

Compuestos de nicotinamida sustituidos y su utilización en medicamentos
La presente invención se refiere a derivados de nicotinamida sustituidos, a su procedimiento de producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico consiste en la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende básicamente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36). De igual forma, se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene un efecto analgésico en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390). Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular de dolor seleccionado de entre dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), en particular del dolor neuropático e inflamatorio.
Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es una diana adecuada para la terapia de muchas otras afecciones, por ejemplo migrañas (US2002/012877), trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), estados de ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469) e incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058). El documento WO 2005 023802 da a conocer compuestos de nicotinamida que pueden ser utilizados para el tratamiento del dolor.
Así, un objeto de la presente invención es proponer nuevos compuestos que sean especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de nicotinamida sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Un objeto de la presente invención son los compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,
donde 40 n = 0, 1 o 2;
p = 0 o 1;
q = 0 o 1;
R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6), cicloalquilo(C310) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(C1-6);
con la condición de que,
cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo;
en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
En relación con “fenilo”, “feniloxi”, “bencilo”, “benciloxi”, “alquilarilo”, el concepto incluye en cada caso tanto la estructura no sustituida como la estructura sustituida con F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.
En el sentido de esta invención, la expresión “alquilo(C1-6)” comprende grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 6 átomos de C, es decir, alcanilos(C1-6), alquenilos(C2-6) y alquinilos(C2-6). Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH2CH=CH3, -C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH-C:CH, -C:C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo. El metilo, el etilo y el terc-butilo son especialmente ventajosos.
Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo(C3-10)” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, pudiendo estos hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, y pudiendo estar puenteado o no puenteado. Ventajosamente, el cicloalquilo(C3-8) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[3.3.1]heptanilo y adamantilo.
El concepto “heterociclilo” comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a ocho miembros de anillo donde uno o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Resultan ventajosos los grupos heterociclilo del grupo consistente en tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos de hasta 14 miembros de anillo, entre otros fenilos y naftilos. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, que en caso dado contienen uno o dos heteroátomos del grupo consistente en O, N y S. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes para arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
La expresión “heteroarilo” se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1, y en caso dado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos. Estos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En caso de sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico de hasta 14 miembros de anillo. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de estructura general I a través de cualquiera de los miembros de anillo posibles del grupo heteroarilo. El piridilo, el furilo y el tienilo son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo”, “heterociclilo” y “cicloalquilo” se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C16), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), fenilo, fenoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o bencilo, entendiéndose por “grupos sustituidos de forma múltiple” aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o en el mismo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso del CF3 o -CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido de forma simple o múltiple” en relación con “arilo” y “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); o-piridilo, C(=O)-arilo; C(=O)-N-morfolina; C(=O)-piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina; NHSO2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo(C1-6), OCF3, SCF3, CF3,
alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo o furilo; en un mismo átomo o en caso dado en átomos diferentes, pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado, pero no con otro anillo arilo o heteroarilo. La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes preferentes para “arilo” o “heteroarilo” son F, Cl, Br, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sal formada con un ácido fisiológicamente compatible” se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1,6benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención, son preferentes los compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I donde
n = 0, 1 o 2;
p = 0 o 1;
q = 0 o 1;
R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6), cicloalquilo(C310) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(C1-6);
con la condición de que,
cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 representan H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 representan H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo;
y donde
los conceptos “sustituido con alquilo”, “sustituido con heterociclilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), fenilo, fenoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o bencilo;
y los conceptos “sustituido con arilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NHalquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), Oalquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); o-piridilo, C(=O)-arilo; C(=O)-N-morfolina; C(=O)-piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina; NHSO2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo(C1-6), OCF3, SCF3, CF3,
alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo o furilo.
Son preferentes los derivados de nicotinamida de fórmula general I donde p y q significan en cada caso 1 (sulfonas). También son preferentes los derivados de nicotinamida de fórmula general I donde p y q significan en cada caso 0 (tioéteres).
Además, son preferentes los derivados de nicotinamida de fórmula general I donde R8, R9 y R10 representan H. Son preferentes los derivados de nicotinamida de fórmula general I donde R1 representa pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazoílo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo o alquilo(C1-6), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en particular R1 representa terc-butilo, fenilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido. Son especialmente preferentes los derivados de nicotinamida de fórmula general I donde R1 representa ciclohexilo;
fenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, CH3, Cl, Br, CF3, OCH3, SCF3 u OCF3; piridilo, tienilo o furilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CH3. Preferentemente, R2 representa CH3 o H, en particular H. También preferentemente, R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H o CH3, en particular H. Preferentemente, n es igual a 0 o 1, de forma especialmente preferente 0. También son preferentes los derivados de nicotinamida sustituidos donde R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente R3 representa fenilo o piridilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en particular fenilo sustituido de forma simple o múltiple con F, CH3, CF3, OCF3, OCH3, SCF3 o Cl.
Son especialmente preferentes los derivados de nicotinamida donde R3 representa fenilo no sustituido o sustituido con
CF3 o CH3. También son especialmente preferentes los compuestos donde se combinan entre sí las definiciones preferentes indicadas para los grupos R1-R7.
Son totalmente preferentes los derivados de nicotinamida sustituidos de entre el siguiente grupo:
1.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-2-ilmetil)nicotinamida
2.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-4-ilmetil)nicotinamida
3.
N-(3-fluorofenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
4.
N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
5.
N-(4-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
6.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(2-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
7.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-3-ilmetil)nicotinamida
8.
N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
9.
N-metil-N-fenetil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
10.
N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
11.
N-(2-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
12.
N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
13.
N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
14.
N-(2-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
15.
N-(3-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
16.
N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
17.
N-(4-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
18.
N-(2-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
19.
N-(3,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
20.
N-(4-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
21.
N-(2-metoxifenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
22.
N-(2,6-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
23.
N-(2-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
24.
N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
25.
N-(3-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
26.
N-(2,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
29.
N-(4-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
30.
N-(2,3-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
31.
N-(4-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
32.
N-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
33.
N-bencil-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
34.
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
35.
N-(piridin-4-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
36.
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
37.
N-(3-fluorofenetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
38.
N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
39.
N-(furan-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
40.
N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
41.
N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
42.
N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
43.
N-(2-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
44.
N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
45.
N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
46.
N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
47.
N-(4-metoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
48.
N-(2-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
49.
N-(4-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
50.
N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
51.
N-(3-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
52.
2-(2-tosiletiltio)-N-(3-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
54.
N-bencil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
55.
N-bencil-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
56.
N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
57.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)nicotinamida
58.
N-(2-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
59.
2-(2-(ciclohexiltio)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida
60.
N-(neopentil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
61.
N-(5-metilfuran-2-ilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
62.
N-(furan-2-ilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
63.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)nicotinamida
64.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(trifluorometiltio)bencil)nicotinamida
65.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-tolilmetil)nicotinamida
66.
(R)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
67.
N-(1-(3,4-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
68.
N-(1-tiofen-2-iletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
69.
N-(1-(3,5-dimetilfenil)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
70.
N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(3-trifluorometil-fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
71.
(S)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
72.
N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
73.
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)feniltio)etiltio)nicotinamida
74.
N-(ciclopentilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
75.
N-(ciclobutilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
76.
N-((1,4-dioxan-2-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
77.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(piridin-2-iloxi)bencil)nicotinamida
78.
N-(2-metilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
79.
N-(2-etilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
80.
N-(ciclopropilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
81.
N-(3-(2-metoxietoxi)propil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
82.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etil)nicotinamida
83.
N-(3-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
84.
N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
85.
N-(4-fenoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
86.
N-(((1R,2S,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida
87.
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
88.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
93.
N-isobutil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
94.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tetrahidropiranilmetil)nicotinamida
95.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-metil-2-tienil)metil]nicotinamida
96.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metil-2-tienil)metil]nicotinamida
97.
N-(1-adamantilmetil)-2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]nicotinamida
98.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-morfolinfenil)metil]nicotinamida
99.
2-[2-(4-clorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
100.
2-[2-(4-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
101.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
102.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
103.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
104.
2-[2-(m-tolilsulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
105.
2-[2-(m-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
106.
2-[2-(3-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
107.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3,3-dimetilbutil)nicotinamida
108.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-benzotiofenilmetil)nicotinamida
109.
2-[2-(feniltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
110.
2-[2-(bencenosulfinil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
111.
2-(2-ciclohexilsulfoniletiltio)-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
112.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[2-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]nicotinamida
113.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfiniletiltio]nicotinamida
114.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
115.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-cloro-2-tienil)metil]nicotinamida
116.
2-[2-(2-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
117.
2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
118.
2-[2-(3-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
119.
2-[2-(4-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
120.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(4-tetrahidrotiopiranilmetil)nicotinamida
121.
2-[2-(4-etilfenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
122.
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]nicotinamida
123.
2-[2-(o-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
124.
2-[2-[(3-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
125.
2-[2-[(3,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
126.
2-[2-[(2,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
127.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[2-(2-tienil)etil]nicotinamida
128.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-fenilnicotinamida
129.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3-fenilpropil)nicotinamida
130.
2-[2-(3,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
131.
2-[2-(2,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
132.
2-[2-[(2-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
133.
2-[2-[(4-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
134.
2-[2-[(4-clorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
135.
2-[2-(p-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
136.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-isopentilnicotinamida
137.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopropiletil)nicotinamida
138.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopentiletil)nicotinamida
139.
N-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-(3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
140.
N-(ciclopentilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
141.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
142.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-6-(trifluorometil)nicotinamida
143.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-fluor-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
144.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-metilciclohexil)metil]nicotinamida
145.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(cicloheptilmetil)nicotinamida
146.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(2-metilciclohexil)metil]nicotinamida
147.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metilciclohexil)metil]nicotinamida
148.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-fluor-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
149.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
150.
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-5-(trifluorometil)nicotinamida.
Los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención, y en cada caso también los ácidos, bases, sales y
solvatos correspondientes, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto de nicotinamida sustituido de fórmula general I según la invención donde
n = 0, 1 o 2;
p = 0 o 1;
q = 0 o 1;
R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3
10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(C1-6);
y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Son preferentes los medicamentos de los grupos arriba mencionados y combinaciones de los mismos.
Son especialmente preferentes los medicamentos de entre el siguiente grupo:
89.
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida
90.
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
91.
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)nicotinamida
92.
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)nicotinamida.
Estos medicamentos según la invención son adecuados para influir en canales KCNQ2/3 y ejercen un efecto agonista o antagonista, en particular un efecto agonista.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio, migrañas, epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria. De forma especialmente preferente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor, de forma especialmente preferente del dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular.
Además, los compuestos según la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de la epilepsia.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de al menos un compuesto de nicotinamida sustituido según la invención, y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente se utiliza al menos un compuesto de nicotinamida sustituido según la invención y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio; migrañas, epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.
De forma especialmente preferente se utiliza al menos un compuesto de nicotinamida sustituido según la invención y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, de forma totalmente preferente del dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular. También es especialmente preferente la utilización de al menos un compuesto de nicotinamida sustituido según la invención y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar por ejemplo en el modelo de Bennett o de Chung abajo descrito. La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar por ejemplo en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro y col., NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Las sustancias químicas y los componentes de reacción utilizados en las reacciones descritas a continuación se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar en cada caso mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Síntesis general
Método A
Método B
Método D
Método C
Método A (A = S, SO, SO2)
La reacción de acilación preliminar de aminas con ácidos carboxílicos, en este caso ácido mercaptonicotínico, utilizando bases y en caso dado reactivos de acoplamiento, se puede llevar a cabo en disolventes tales como, por ejemplo, metanol, DMF o DCM. Como bases se pueden utilizar, por ejemplo, metanolato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Como reactivos de acoplamiento son adecuados, por ejemplo, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o pentafluorofenildifenilfosfinato. El tiempo de reacción puede variar entre 1 hora y 3 días. No obstante, el ácido mercaptonicotínico también se puede transformar primero en el cloruro de ácido. Para ello son adecuados, por ejemplo, reactivos como COCl2, PCl3, POCl3, P2O5, SOCl2 o SiCl4, en disolventes como piridina, DCM, DMF o tolueno.
En caso dado, para la formación subsiguiente del tioéter puede ser necesario producir el tioéter halogenado Y-CH2-CH2A-R3 (con A = S). Para ello, por ejemplo el tiol correspondiente se puede someter a reacción con haluros de vinilo bajo radiación UV. Además, el tioéter halogenado Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = S) también se puede producir por ejemplo mediante la reacción del tiol correspondiente con una mezcla de acetileno y bromo en tetraclorocarbono. Otro método aprovecha la reacción de los 1,2-dihaloalcanos con un tiol en benceno, tolueno o metanol en presencia de bases, por ejemplo de NaOH, KOH o metanolato de sodio, en caso dado bajo adición de hidrazina o cloruro de tricaprilmetilamonio.
En caso dado, el tioéter halogenado Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = S) correspondiente se puede oxigenar para obtener el sulfóxido Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = SO) correspondiente. Esta oxidación se puede llevar a cabo con agentes oxidantes tales como H2O2, NaIO4, NaClO2, ácido m-cloroperbenzoico u oxona, en disolventes tales como ácido acético glacial, agua, metanol, etanol, 2-propanol DCM o THF, o mezclas de los mismos.
La reacción del tiol halogenado Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = S), del sulfóxido Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = SO) o de la sulfona Y-CH2-CH2-A-R3 (con A = SO2) correspondiente con la amida de ácido mercaptonicotínico se puede llevar a cabo tanto con yoduros, bromuros o cloruros en presencia de bases, por ejemplo carbonato potásico, KOH, NaOH, trietilamina, diisopropiletilamina, metanolato o etanolato de sodio, como con acetato de sodio en disolventes tales como dietil éter, THF, DMF, acetona, acetonitrilo, DCM, agua, etanol o metanol.
El tioéter también se puede obtener por reacción de la mercaptonicotinamida con un alcohol HO-CH2-CH2-A-R3 (con A = S, SO, SO2) correspondiente utilizando reactivos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, anhídrido acético o tetracloruro de circonio. No obstante, además de estos reactivos ácidos también se pueden utilizar bases, por ejemplo hidruro de sodio. Otros reactivos de acoplamiento adecuados son yoduro de (N-metil-Nfenilamino)trifenilfosfonio, metanosulfonato de fenilo, triamida de ácido hexametilfosfórico o bromuro de 1-pentil-3metilimidazolio. Los reactivos mencionados se pueden utilizar tanto de forma individual como en combinaciones. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, agua, dietil éter, ácido acético o DMF.
El alcohol HO-CH2-CH2-A-R3 (con A = SO) correspondiente se obtiene por oxidación del tioéter HO-CH2-CH2-A-R3 (con A = S) correspondiente con agentes oxidantes, por ejemplo con H2O2, NaIO4, NaClO2, ácido m-cloroperbenzoico u oxona, en disolventes tales como ácido acético glacial, agua, metanol, etanol, 2-propanol, DCM o THF, o mezclas de los mismos.
Método B (A = S, SO, SO2)
El tioéter de ácido mercaptonicotínico se puede producir mediante reacción de ácido mercaptonicotínico con un alcohol HO-CH2-CH2-A-R3 (con A = S, SO, SO2) correspondiente utilizando reactivos tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, anhídrido acético o tetracloruro de circonio. No obstante, además de estos reactivos ácidos, también se pueden utilizar bases, por ejemplo hidruro de sodio. Otros reactivos de acoplamiento adecuados son yoduro de (N-metilN-fenilamino)trifenilfosfonio, metanosulfonato de fenilo, triamida de ácido hexametilfosfórico o bromuro de 1-pentil-3metilimidazolio. Los reactivos mencionados se pueden utilizar tanto de forma individual como en combinaciones. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, agua, dietil éter, ácido acético o DMF.
La reacción del compuesto HO-CH2-CH2-A-R3 halogenado (con A = S, SO, SO2, Y = Cl, Br, I) correspondiente con ácido mercaptonicotínico se puede llevar a cabo tanto con yoduros, bromuros o cloruros en presencia de bases, por ejemplo de carbonato de potasio, KOH, NaOH, trietilamina, diisopropiletilamina, metanolato o etanolato de sodio, como con acetato de sodio en disolventes tales como dietil éter, THF, DMF, acetona, acetonitrilo, DCM, agua, etanol o metanol.
La acilación final utilizando bases y en caso dado reactivos de acoplamiento se puede llevar a cabo en disolventes tales como metanol, DMF o DCM. Como bases se pueden utilizar, por ejemplo, metanolato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Como reactivos de acoplamiento son adecuados, por ejemplo, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o pentafluoro-fenildifenilfosfinato. El tiempo de reacción puede variar entre 1 hora y 3 días.
No obstante, el ácido carboxílico también se puede transformar primero en el cloruro de ácido. Para ello son adecuados, por ejemplo, reactivos como COCl2, PCl3, POCl3, P2O5, SOCl2 o SiCl4 en disolventes tales como piridina, DCM, DMF o tolueno.
Método C (A = S, SO2)
La reacción de acilación preliminar de aminas con ácidos carboxílicos, en este caso ácido nicotínico halogenado, utilizando bases y en caso dado reactivos de acoplamiento, se puede llevar a cabo en disolventes tales como metanol, DMF o DCM. Como bases se pueden utilizar, por ejemplo, metanolato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o Nmetilmorfolina. Como reactivos de acoplamiento son adecuados, por ejemplo, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o pentafluorofenildifenilfosfinato. El tiempo de reacción puede variar entre 1 hora y 3 días.
No obstante, el ácido carboxílico también se puede transformar primero en el cloruro de ácido. Para ello son adecuados, por ejemplo, reactivos como COCl2, PCl3, POCl3, P2O5, SOCl2 o SiCl4 en disolventes tales como piridina, DCM, DMF o tolueno.
Para la reacción de sustitución subsiguiente con los tioles HS-CH2-CH2-A-R3 o tiolatos -S-CH2-CH2-A-R3 correspondientes son adecuados tanto derivados de cloro como derivados de bromo (X = Cl, Br) de ácido nicotínico.
La sustitución se puede llevar a cabo en disolventes tales como metanol, etanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, benceno, tolueno, THF, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, DMF, DMSO o mezclas de los mismos.
Como bases para producir el tiolato son adecuadas, por ejemplo, KOH, NaOH, carbonato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terc-butilato de potasio, trietilamina, hidruro de sodio, pero también sodio por ejemplo. Como aditivos se pueden utilizar compuestos tales como yoduro de sodio, bromuro, cloruro o bisulfato de tetrabutilamonio, o HMPT.
Método D (A = S, SO2)
Para la reacción de sustitución con tioles HS-CH2-CH2-A-R3 o tiolatos -S-CH2-CH2-A-R3 son adecuados tanto los derivados de cloro como los derivados de bromo de ácido nicotínico (X = Cl, Br).
La sustitución se puede llevar a cabo en disolventes tales como metanol, etanol, 2-propanol, 2-metil-2-propanol, benceno, tolueno, THF, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, DMF, DMSO o mezclas de los mismos.
Como bases para producir los tiolatos son adecuadas, por ejemplo, KOH, NaOH, carbonato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terc-butilato de potasio, trietilamina, hidruro de sodio, pero también sodio por ejemplo. Como aditivos se pueden utilizar compuestos tales como yoduro de sodio, bromuro, cloruro o bisulfato de tetrabutilamonio, o HMPT.
La reacción de acilación subsiguiente de las aminas con ácidos carboxílicos, utilizando bases y en caso dado reactivos de acoplamiento, se puede llevar a cabo en disolventes tales como metanol, DMF o DCM. Como bases se pueden utilizar, por ejemplo, metanolato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Como reactivos de acoplamiento son adecuados, por ejemplo, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o pentafluorofenildifenilfosfinato. El tiempo de reacción puede variar entre 1 hora y 3 días.
No obstante, el ácido carboxílico también se puede transformar primero en el cloruro de ácido. Para ello son adecuados, por ejemplo, reactivos como COCl2, PCl3, POCl3, P2O5, SOCl2 o SiCl4 en disolventes tales como piridina, DCM, DMF o tolueno.
Además, las reacciones arriba descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo, en lo que respecta a la presión, la temperatura, la atmósfera de gas protector o el orden de adición de los componentes. En caso dado, los especialistas pueden determinar la gestión óptima del procedimiento bajo las condiciones correspondientes mediante sencillos ensayos preliminares.
Todos los pasos de procedimiento arriba descritos, al igual que la purificación y/o el aislamiento de los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno o de argón.
Los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención se pueden aislar en forma de sus bases libres o sus ácidos libres, y en cada caso también en forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente compatibles.
La bases libres de los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención correspondientes se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, maleico, málico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Las bases libres de los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención correspondientes también se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes con los ácidos libres o con una sal de un sustitutivo del azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Correspondientemente, los ácidos libres de los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes mediante reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHxR4x]+, siendo x = 0, 1, 2, 3 o 4 y donde R es un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado.
Los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención, al igual que los ácidos, bases o sales correspondientes de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de solvatos, preferentemente en forma de hidratos, mediante los métodos usuales conocidos por los especialistas.
Cuando, después de su preparación, los compuestos de nicotinamida sustituidos según la invención se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan procedimientos de separación cromatográficos, en particular de cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase estacionaria quiral o por cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)10-canforsulfónico.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, esprays, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido. Además de al menos un compuesto de nicotinamida sustituido según la invención, el medicamento según la invención contiene normalmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que preferentemente se seleccionan de entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los adyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y esprays.
Los compuestos de nicotinamida sustituidos utilizados en el medicamento según la invención se pueden presentar en un depósito, en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, como preparados adecuados para la administración percutánea.
Los preparados a administrar por vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto de nicotinamida sustituido correspondiente según la invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención tiene lugar con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A. R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición.
La cantidad de compuesto de nicotinamida sustituido correspondiente según la invención a administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos según la invención.
La invención se explica a continuación con ayuda de algunos ejemplos. Éstos sirven para ilustrar la invención y no han de ser interpretados como limitativos.
Síntesis de los compuestos ejemplo
Descripción de la síntesis de las fases previas
Síntesis de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida (fase previa V1)
Una suspensión de 8,0 g (51,5 mmol) de ácido 2-mercaptonicotínico, 5,8 g (51,5 mmol) de 2-(aminometil)tiofeno y 3,5 g (25,8 mmol) de tricloruro de fósforo en clorobenceno (260 ml) se calentó durante 3 horas bajo reflujo (145ºC). Una vez que la solución de reacción se enfrió a 60ºC, se aspiró a esta temperatura. El sólido obtenido se recogió con una mezcla DCM/MeOH (3:1, en volumen, 300 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Con cristalización del residuo a partir de acetato de etilo se obtuvieron 3,1 g (12,4 mmol, 24%) de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4,73 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 6,97 (dd, J = 5,02, 3,51 Hz, 1 H), 7,01 - 7,11 (m, 2 H), 7,41 (dd, J = 5,27, 1,25 Hz, 1 H), 7,98 (td, J = 6,27, 2,01 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 7,53, 2,01 Hz, 1 H), 11,28 (t, J = 5,52 Hz, 1 H), 14,06 (ancho, s, 1 H).
Fases previas V2 y V3:
Síntesis de (2-bromoetil)(ciclohexil)sulfano (fase previa V2)
A una solución de 3,7 ml (30,0 mmol) de ciclohexanotiol en DMF (46 ml) se añadieron 19,4 ml (225,0 mmol) de 1,2dibromoetano y 4,1 g (30,0 mmol) de K2CO3. Después de 2 horas de agitación a TA, la mezcla se diluyó con dietil éter (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Los 6,1 g del producto crudo (2-bromoetil)(ciclohexil)sulfano se utilizaron en la reacción posterior sin purificación adicional.
Síntesis de (2-bromoetil)(3-(trifluorometil)fenil)sulfano (fase previa V3)
Conforme al procedimiento descrito para la fase previa V2, 10,5 g (58,9 mmol) de 3-trifluorometiltiofenol se transformaron en 19,3 g del producto crudo (2-bromoetil)(3-(trifluorometil)fenil)sulfano, que se utilizó en la reacción posterior sin purificación adicional.
Síntesis de 2-cloro-6-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida (fase previa V4)
Una solución de 1,0 g (5,8 mmol) de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico en DMF (20 ml) se mezcló, a 0ºC, con 2,67 g (7,0 mmol) de HATU y 4,0 ml (23,2 mmol) de DIPEA y se agitó durante 20 minutos a 0ºC. A esta temperatura se añadieron 656 mg (5,8 mmol) de tiofen-2-ilmetilamina. A continuación, la mezcla se agitó durante 16 horas a TA. Después se diluyó con EE y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (hexano/EE 4:1) del residuo, se obtuvieron 966 mg (3,6 mmol, 63%) de 2-cloro-6-metil-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida.
Síntesis de (2-cloroetil)(3,4-difluorofenil)sulfano (fase previa V9)
Una solución de 2,0 g (3,7 mmol) de 3,4-difluorotiofenol en DMF (20 ml) se mezcló con 5,7 ml (68,4 mmol) de 1-bromo2-cloroetano y 1,9 g (13,7 mmol) de K2CO3. A continuación se agitó durante 5 horas a 60ºC y 16 horas a TA. Después se diluyó con EE (50 ml) y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa 1M de Na2CO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 2,7 g (12,9 mmol, 95%) de (2-cloroetil)-(3,4-difluorofenil)sulfano, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
Síntesis de 4-(2-cloroetilsulfonil)-1,2-difluorobenceno (fase previa V10)
A una solución de 1,04 g (5,0 mmol) de (2-cloroetil)-(3,4-difluorofenil)sulfano en DCM (10 ml) se añadió, gota a gota a 510ºC, una solución de 3,06 g (12,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en DCM (10 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 150 minutos a 10ºC. Después se lavó, dos veces en cada caso, con una disolución acuosa 1M de NaHCO3 y con una disolución acuosa saturada de Na2SO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se
5 concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 1,2 g (4,94 mmol, 99%) de 4-(2-cloroetilsulfonil)-1,2-difluorobenceno, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
Síntesis de (2-cloroetilsulfinil)benceno (fase previa V11)
A una solución de 1,30 g (7,5 mmol) de (2-cloroetilsulfinil)benceno en DCM (18 ml) se añadió, gota a gota a 5-10ºC, una solución de 1,67 g (7,5 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en DCM (10 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante
10 120 minutos a 10ºC. Después se lavó dos veces con una disolución acuosa 1M de NaHCO3 y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 1,34 g (7,1 mmol, 95%) de (2-cloroetilsulfinil)benceno, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
Síntesis de 1-(2-cloroetilsulfonil)-4-etilbenceno (fase previa V12)
A una solución de 1,0 g (4,67 mmol) de 2-(4-etilfenilsulfonil)etanol y 56 μl (0,70 mmol) de piridina en tolueno (20 ml) se
15 añadió, gota a gota, una solución de 1,0 ml (14,0 mmol) de cloruro de tionilo en tolueno (15 ml) bajo enfriamiento con hielo. A continuación se calentó durante 3 horas bajo reflujo y después se enfrió bruscamente con hielo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Como producto crudo se obtuvieron 1,19 g de 1-(2-cloroetilsulfonil)-4etilbenceno ligeramente contaminado, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
20 También se prepararon otras fases previas de forma análoga a los procedimientos descritos. La Tabla T1 muestra qué fases previas se prepararon de forma análoga a qué procedimiento. Para los especialistas será evidente qué sustancias de partida se utilizaron en cada caso.
Tabla T1
Fase previa
Nombre Síntesis análoga a fase previa
V5
2,6-difluor-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida V4
V6
2-cloro-N-(tiofen-2-ilmetil)-6-(trifluorometil)nicotinamida V4
V7
2-cloro-N-(tiofen-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)nicotinamida V4
V8
2-cloro-5-fluor-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida V4
V13
(2-cloroetil)(4-fluorofenil)sulfano V9
V14
(2-cloroetil)(2-trifluorometil-fenil)sulfano V9
V15
(2-cloroetil)(3-trifluorometilfenil)sulfano V9
V16
(2-cloroetil)(4-trifluorometilfenil)sulfano V9
V17
(2-cloroetil)(3-trifluorometoxifenil)sulfano V9
V18
(2-cloroetil)(4-trifluorometoxifenil)sulfano V9
V19
(2-cloroetil)(2-metilfenil)sulfano V9
V20
(2-cloroetil)(3-metilfenil)sulfano V9
V21
(2-cloroetil)(2,4-difluorofenil)sulfano V9
V22
1-(2-cloroetilsulfinil)-3-(trifluorometoxi)benceno V11
V23
1-(2-cloroetilsulfonil)-2-fluorobenceno V12
V24
1-(2-cloroetilsulfonil)-2-trifluorometilbenceno V10
V25
1-(2-cloroetilsulfonil)-4-trifluorometilbenceno V10
V26
1-(2-cloroetilsulfonil)-3-trifluorometoxibenceno V10
Fase previa
Nombre Síntesis análoga a fase previa
V27
1-(2-cloroetilsulfonil)-4-trifluorometoxibenceno V10
V28
1-(2-cloroetilsulfonil)-3-metilbenceno V10
V29
1-(2-cloroetilsulfonil)-3-metoxibenceno V12
V30
1-(2-cloroetilsulfonil)-4-metoxibenceno V12
V31
1-(2-cloroetilsulfonil)-2,4-difluorobenceno V10
V32
1-(2-cloroetilsulfonil)-3,5-ditrifluorometilbenceno V12
Aminas utilizadas (Tabla T2)
Para la síntesis de los ejemplos se utilizaron las siguientes aminas:
Tabla T2
A01
fenilmetanoamina
A02
n-metil-1-fenilmetanoamina
A03
piridin-2-ilmetanoamina
A04
piridin-4-ilmetanoamina
A05
tiofen-2-ilmetanoamina
A06
2-(3-fluorofenil)etanoamina
A07
N-metil-1-m-tolilmetanoamina
A08
furan-2-ilmetanoamina
A09
p-tolilmetanoamina
A10
(2-(trifluorometil)fenil)metanoamina
A11
piridin-3-ilmetanoamina
A12
(3,5-difluorofenil)metanoamina
A13
N-metil-2-feniletanoamina
A14
1-(3-metoxifenil)-N-metilmetanoamina
A15
(2-fluorofenil)metanoamina
A16
m-tolilmetanoamina
A17
(3,4-difluorofenil)metanoamina
A18
1-(3-bromofenil)-N-metilmetanoamina
A19
(2-metoxifenil)metanoamina
A20
(3-fluorofenil)metanoamina
A21
1-(furan-2-il)-N-metilmetanoamina
A22
(4-metoxifenil)metanoamina
A23
(2-clorofenil)metanoamina
A24
(3,4-diclorofenil)metanoamina
A25
(4-fluorofenil)metanoamina
A26
2-(2-metoxifenil)etanoamina
A27
(2,6-difluorofenil)metanoamina
A28
o-tolilmetanoamina
A29
(3,5-dimetoxifenil)metanoamina
A30
(3-clorofenil)metanoamina
A31
(2,4-diclorofenil)metanoamina
A32
(3-(trifluorometil)fenil)metanoamina
A43
(5-metilfuran-2-il)metanoamina
A44
(4-clorofenil)metanoamina
A45
(2,3-diclorofenil)metanoamina
A55
1-(4-bromofenil)-N-metilmetanoamina
A64
1-(1,3-dioxolan-2-il)-N-metilmetanoamina
A66
ciclopentilmetanoamina
A67
ciclobutilmetanoamina
A68
(1,4-dioxan-2-il)metanoamina
A69
(4-(piridin-2-iloxi)fenil)metanoamina
A70
2-metilbutano-1-amina
A71
2-etilbutano-1-amina
A72
2-metilpropano-1-amina
A73
ciclopropilmetanoamina
A74
3-(2-metoxietoxi)propano-1-amina
A75
1-(3,4-dimetilfenil)etanoamina
A76
ciclohexilmetanoamina
A77
metanoamina
A78
1-(3-(trifluorometil)fenil)etanoamina
A79
2-ciclohexiletanoamina
A80
2,2-dimetilpropano-1-amina
A81
(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanoamina
A82
(4-(trifluorometiltio)fenil)metanoamina
A83
(S)-1-ciclohexiletanoamina
A84
1-(3,5-dimetilfenil)etanoamina
A85
1-(tiofen-2-il)etanoamina
A86
(3,5-dimetilfenil)metanoamina
A87
(R)-1-ciclohexiletanoamina
A88
3-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanoamina
A89
(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metanoamina
A90
(4-fenoxifenil)metanoamina
A91
6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metanoamina
A92
1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etanoamina
A93
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanoamina
A94
(5-metiltiofen-2-il)metanoamina
A95
(4-metiltiofen-2-il)metanoamina
A96
1-adamantilmetanoamina
A97
(3-morfolinfenil)metanoamina
A98
3,3-dimetilbutan-1-amina
A99
benzo[b]tiofen-2-ilmetanoamina
A100
(5-clorotiofen-2-il)metanoamina
A101
(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metanoamina
A102
2-(tiofen-2-il)etanoamina
A103
2-feniletanoamina
A104
3-fenilpropano-1-amina
A105
3-metilbutano-1-amina
A106
2-ciclopropiletanoamina
A107
2-ciclopentiletanoamina
A108
cicloheptilmetanoamina
A109
(2-metilciclohexil)metanoamina
A110
(4-metilciclohexil)metanoamina
Las aminas mencionadas se pueden adquirir comercialmente en proveedores como ABCR, ACBBlocks, Acros, Aldrich, Array Biopharma, BASF, Fulcrum Scientific, Indofine, Interchim, Lancaster, Matrix, Maybridge, Rare Chemicals o Synchem, o fueron sintetizadas, como en el caso de A75, A82, A84 y A92.
5 Síntesis de 1-(3,4-dimetilfenil)etilamina (A75)
Una solución de 4,46 g (30,0 mmol) de 3,4-dimetilacetofenona en solución etanólica 2M de amoníaco (75 ml) se mezcló con 16,4 ml (150 mmol) de ortotitanato de tetrapropilo y se agitó durante 6 h a TA. A continuación se añadieron 1,7 g (45,0 mmol) de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la solución de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de amoníaco (75 ml). El precipitado formado se aspiró y se lavó con acetato
10 de etilo. El filtrado acuoso se concentró en vacío y a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo reunidas se extrajeron tres veces con ácido clorhídrico 2M. Las fases acuosas reunidas se ajustaron a pH 11 con una disolución acuosa 2M de NaOH y a continuación se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Mediante SC (acetato de etilo/MeOH 9:1) se obtuvieron 799 mg (5,4 mmol, 18%) de 1-(3,4-dimetilfenil)etilamina.
15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,89 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,99
-
7,07 (m, 2 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H)
Síntesis de (4-(trifluorometiltio)fenil)metilamina (A82)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la fase previa A75, 5,0 g (24,2 mmol) de 4-(trifluorometiltio)benzaldehído se transformaron en 64 mg (0,31 mmol, 1%) de 4-(trifluorometiltio)fenil)metilamina.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,77 (s, 2 H), 7,50 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,03 Hz, 2 H)
Síntesis de 1-(3,5-dimetilfenil)etilamina (A84)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la fase previa A75, 2,17 g (14,6 mmol) de 3,5-dimetilacetofenona se transformaron en 1,08 g (7,2 mmol, 50%) de 1-(3,5-dimetilfenil)etilamina.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 3,88 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,77 - 6,83 (m, 1 H), 6,91 - 7,00 (m, 2 H)
Síntesis de 1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etanoamina (A92)
De acuerdo con el procedimiento descrito para la fase previa A75, 4,4 g (20,0 mmol) de 4’-(trifluorometiltio)acetofenona se transformaron en 1,78 g (8,0 mmol, 40%) de 1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etanoamina.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 4,03 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,03 Hz, 2 H)
Ácidos utilizados
El ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico S1 se puede obtener comercialmente de los proveedores Alfa Aesar y ABCR.
Síntesis de ácido 2-(2-tosiletiltio)nicotínico (ácido S2)
Una solución de 7,3 g (47 mmol) de ácido 2-mercaptonicotínico y 9,6 g (48 mmol) de 2-(p-toluensulfonil)etanol se disolvió en DMF (80 ml). A continuación se añadieron cuidadosamente, gota a gota, 0,5 ml de H2SO4 concentrado y la mezcla se agitó bajo reflujo durante una noche. La carga de reacción se concentró en un Genevac (EZ2). El residuo se disolvió en acetonitrilo y se separó el sólido. La lejía madre se concentró y se mezcló con MeOH. El sólido precipitado se filtró y secó. Se obtuvieron 2,35 g (7 mmol, 14,8%) de ácido 2-(2-tosiletiltio)nicotínico en forma de sólido.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2,48 (s, 3 H), 3,31 - 3,44 (m, 2 H), 3,48 - 3,59 (m, 2 H), 7,09 (dd, J = 7,78, 4,77 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 8,27 (dd, J = 7,78, 1,76 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 4,52, 2,01 Hz, 1 H)
Síntesis de ácido 2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotínico (ácido S3)
Una suspensión de 349 mg (2,25 mmol) de ácido 2-mercaptonicotínico en DMF (5 ml) se mezcló con 683 mg (4,95 mmol) de K2CO3 y se agitó durante 30 minutos a TA. A continuación se añadieron 614 mg (2,25 mmol) de 2-cloroetil-(3(trifluorometil)fenil)sulfona y la mezcla se agitó durante otras 72 horas a TA. La solución de reacción se concentró en vacío y el residuo obtenido se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. Después se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 2M y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Como residuo se obtuvieron 778 mg (1,99 mmol, 88%) de ácido 2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotínico.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,72 - 3,86 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 7,78, 4,77 Hz, 1 H), 7,96 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,15 - 8,22 (m, 2 H), 8,23 - 8,32 (m, 2 H), 8,34 (dd, J = 4,77, 1,76 Hz, 1 H).
Síntesis de ácido 5-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico (ácido S4)
a) Síntesis de 2-mercapto-5-metilnicotinnitrilo
Una solución de 1,7 g (20 mmol) de 2-cianotioacetamida y 2,3 g (20,0 mmol) de 3-etoximetacroleína en EtOH (50 ml) se mezcló con una cantidad catalítica (16 μl) de 2-(dimetilamino)etanol y se calentó durante 24 horas bajo reflujo. A continuación se concentró en vacío. El precipitado formado se filtró y se lavó con etanol frío. De este modo se obtuvieron 1,45 g (9,6 mmol, 48%) de 2-mercapto-5-metilnicotinnitrilo, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
b) Síntesis de 5-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinnitrilo
A una solución de 1,40 g (9,3 mmol) de 2-mercapto-5-metilnicotinnitrilo en acetona (30 ml) se añadieron 1,9 g (14,0 mmol) de K2CO3 y 1,9 g (9,3 mmol) de (2-cloroetilsulfonil)benceno y a continuación la mezcla se agitó durante 16 horas a 60ºC. Después se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se recogió con agua y se extrajo con EE (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Después de una SC (hexano/EE 4:1) del residuo se obtuvieron 1,41 g (4,4 mmol, 47%) de 5-metil-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)nicotinnnitrilo.
c) Síntesis de ácido 5-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico Una solución de 1,40 g (4,4 mmol) de 5-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinnitrilo en ácido sulfúrico acuoso al 50% (10 ml) se calentó durante 4 días bajo reflujo. A continuación se vertió sobre agua helada y el precipitado formado se filtró. Después se lavó con agua fría. Como residuo se obtuvieron 1,2 g (3,5 mmol, 81%) de ácido 5-metil-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico, que se siguió sometiendo a reacción sin purificación adicional.
5 Descripción de la síntesis de los ejemplos
Ejemplos 1 - 52:
En primer lugar, en un recipiente de reacción (Heidolph) se introdujeron a temperatura ambiente 100 μmol de la solución de ácido correspondiente (0,05M en DCM, 2 ml), éstos se mezclaron con 105 μmol de una solución de CDI (0,105M en DCM, 1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se combinó a
10 temperatura ambiente con 100 μmol de la amina correspondiente (0,1M en DCM, 1 ml) y se agitó durante otras 12 horas a TA. Una vez finalizada la reacción, se mezcló con agua, se agitó durante 15 minutos y a continuación se separó la fase orgánica. El disolvente se extrajo en Genevac y los productos se separaron mediante HPLC.
Mediante este método se sintetizaron los siguientes compuestos (Tabla T3):
Tabla T3
Ejp.
Nombre MS m/z [M+H]+
1
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-2-lmetil)nicotinamida 414,09
2
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-4-ilmetil)nicotinamida 414,09
3
N-(3-fluorofenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 445,10
4
N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 441,12
5
N-(4-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 427,11
6
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(2-(trifluorometil)bencil)-nicotinamida 414,09
7
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-3-ilmetil)nicotinamida 414,09
8
N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 449,07
9
N-metil-N-fenetil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 441,12
10
N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 457,12
11
N-(2-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 431,08
12
N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 449,07
13
N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 505,02
14
N-(2-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 443,10
15
N-(3-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 431,08
16
N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 417,09
17
N-(4-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 443,10
18
N-(2-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 447,05
19
N-(3,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 481,01
20
N-(4-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 431,08
21
N-(2-metoxifenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 457,12
22
N-(2,6-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 449,07
23
N-(2-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 427,11
24
N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 473,11
Ejp.
Nombre MS m/z [M+H]+
25
N-(3-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 447,05
26
N-(2,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 481,01
29
N-(4-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 447,05
30
N-(2,3-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 481,01
31
N-(4-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 505,02
32
N-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida 423,10
33
N-bencil-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 441,12
34
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 428,10
35
N-(piridin-4-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 428,10
36
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 433,06
37
N-(3-fluorofenetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 459,11
38
N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 455,14
39
N-(furan-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 417,09
40
N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 428,10
41
N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 463,09
42
N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 471,13
43
N-(2-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 445,10
44
N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 441,12
45
N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 463,09
46
N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 519,03
47
N-(4-metoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 457,12
48
N-(2-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 461,07
49
N-(4-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 445,10
50
N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 487,13
51
N-(3-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida 461,07
52
2-(2-tosiletiltio)-N-(3-(trifluorometil)bencil)nicotinamida 495,09

Ejemplo 54: Síntesis de N-bencil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
Una solución de 250 mg (0,77 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (6 ml) se mezcló con 132 mg (0,81 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadió una solución de 82 mg (0,77 mmol) de
5 bencilamina en DCM (6 ml) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y otras tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 266 mg (0,64 mmol, 83%) de N-bencil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,16 - 3,26 (m, 2 H), 3,56 - 3,68 (m, 2 H), 4,38 - 4,49 (m, 2 H), 7,19 (dd, J = 7,55,
10 5,29 Hz, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 4 H), 7,70 (t, J = 7,55 Hz, 2 H), 7,79 (t, J = 7,18 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,55 Hz, 2 H), 8,31 (d, J = 3,78 Hz, 1 H), 9,02 (t, J = 5,67 Hz, 1 H)
Ejemplo 55: Síntesis de N-bencil-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida
Una solución de 250 mg (0,77 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (6 ml) se mezcló con 132 mg (0,81 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadió una solución de 93 mg (0,77 mmol) de Nbencil-N-metilamina en DCM (6 ml) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y otras tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Mediante una SC con el residuo (DCM - DCM/MeOH 99,5:0,5) se obtuvieron 152 mg (0,36 mmol, 46%) de N-bencil-N-metil-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,30 (s, 3 H), 3,31 - 3,37 (m, 2 H), 3,58 - 3,71 (m, 2 H), 4,28 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,43 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 6,80 Hz, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 2 H), 7,79 (t, J = 6,42 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,55 Hz, 2 H), 8,25 - 8,35 (m, 1 H)
Ejemplo 56: Síntesis de N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)- nicotinamida
Una solución de 500 mg (1,55 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (12 ml) se mezcló con 264 mg (1,62 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadió una solución de 200 μl (1,55 mmol) de ciclohexanometilamina en DCM (12 ml) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y otras tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 624 mg (1,49 mmol, 96%) de N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida.
MS: m/z 419,1 [M+H]+.
Ejemplo 57: Síntesis de 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-etil)nicotinamida
Una solución de 500 mg (1,55 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (12 ml) se mezcló con 264 mg (1,62 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadió una solución de 292 mg (1,55 mmol) de 1(3-(trifluorometil)fenil)etilamina en DCM (12 ml) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y otras tres veces con una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Mediante una SC con el residuo (acetato de etilo/hexano 1:1) se obtuvieron 462 mg (0,93 mmol, 60%) de 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)nicotinamida.
MS: m/z 495,1 [M+H]+.
Ejemplo 58: Síntesis de N-(2-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida
Una solución de 300 mg (0,93 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (8 ml) se mezcló con 158 mg (0,93 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadió una solución de 151 mg (0,93 mmol) de 2ciclohexiletilamina y 157 μl (0,93 mmol) de diisopropiletilamina en DCM (8 ml) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y otras tres veces con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 390 mg (0,90 mmol, 97%) de N-(2-ciclohexiletil)-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida.
MS: m/z 433,2 [M+H]+
Ejemplo 59: Síntesis de 2-(2-(ciclohexiltio)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)- nicotinamida
Una solución de 500 mg (2,0 mmol) de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida (V1) en DMF (5 ml) se mezcló con 607 mg (4,4 mmol) de K2CO3 y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadieron 446 mg de (2bromoetil)(ciclohexil)sulfano (producto crudo V2) y la mezcla se agitó durante otras 18 horas a TA. Después se diluyó con acetato de etilo y se mezcló con agua. Luego se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Mediante una SC (acetato de etilo/n-hexano 1:1) con el residuo se obtuvieron 268 mg (0,68 mmol, 34%) de 2-(2-(ciclohexiltio)etiltio)-N(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 393,1 [M+H]+.
Ejemplos 100: Síntesis de 2-[2-(4-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienil- metil)nicotinamida
Una solución de 500 mg (2,0 mmol) de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida en DMF (5 ml) se mezcló con 303 mg (2,2 mmol) de K2CO3 y se agitó durante 30 minutos a TA. A continuación se añadieron 445 mg (2,0 mmol) de 1-(2cloroetilsulfonil)-4-fluorobenceno y la mezcla se agitó durante otros 2 días a TA. Después se concentró en vacío y el residuo se recogió con EE y se mezclo con una disolución acuosa 1M de NaHCO3. Luego se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EE. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron con gel de sílice y se concentraron en vacío. Después de una SC (DCM/EE 4:1) del residuo se obtuvieron 365 mg (0,84 mmol, 48%) de 2-[2(4-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 437,0 [M+H]+
Ejemplo 106: Síntesis de 2-[2-(3-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienil- metil)nicotinamida
Una solución de 408 mg (2,0 mmol) de 2-(3-fluorofenilsulfonil)etanol en DCM (5 ml) se enfrió a 0ºC, se mezcló con 304 μl (2,2 mmol) de NEt3 y 154 μl (2,0 mmol) de cloruro metanosulfónico y se agitó durante 16 horas a TA. Una solución de 500 mg (2,0 mmol) de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida en DMF (6 ml) se mezcló en otro recipiente con 275 mg (2,0 mmol) de K2CO3 y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. La solución de reacción en DCM se añadió a esta solución y la combinación se agitó durante otras 72 horas a TA. A continuación se diluyó con EE y se lavó con una disolución acuosa 1N de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (DCM/EE 4:1) del residuo se obtuvieron 194 mg (0,44 mmol, 22%) de 2-[2-(3-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2tienilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 437,0 [M+H]+
Ejemplo 112: Síntesis de N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[2-(trifluorometil)fenil]- tio]etiltio]nicotinamida
Una solución de 375 mg (1,5 mmol) de 2-mercapto-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida en DMF (6 ml) se mezcló con 227 mg (1,65 mmol) de K2CO3 y se agitó durante 60 minutos a TA. A continuación se añadieron 361 mg (1,5 mmol) de (2cloroetil)(3-(trifluorometil)fenil)sulfano y la mezcla se agitó durante otras 16 horas a TA. Después se diluyó con EE y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (hexano/EE 1:1) del residuo, seguida de otra SC (DCM/EE 19:1) del residuo obtenido se obtuvieron 274 mg (0,60 mmol, 40%) de N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[2-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]-nicotinamida.
MS m/z 455,0 [M+H]+
Ejemplo 141: Síntesis de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
Una solución de 607 mg (3,0 mmol) de 2-(fenilsulfonil)etanotiol en DMF (10 ml) se mezcló a 0ºC con 336 mg (3,0 mmol) de terc-butilato de potasio. Después de 10 minutos de agitación a 0ºC, se añadieron 534 mg (2,0 mmol) de 2-cloro-6metil-N-tiofen-2-il-metil)nicotinamida y a continuación la mezcla se calentó durante 16 horas a 50ºC. Luego se diluyó con EE y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (hexano/EE 7:3) del residuo se obtuvieron 556 mg (1,28 mmol, 64%) de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-metil-N-(2tienilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 433,1 [M+H]+
Ejemplo 143: Síntesis de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-fluor-N-(2-tienil-metil)nicotinamida
Una solución de 465 mg (2,3 mmol) de 2-(fenilsulfonil)etanotiol en DMF (7 ml) se mezcló a 0ºC con 285 mg (2,3 mmol) de terc-butilato de potasio. Después de 10 minutos de agitación a 0ºC, se añadieron 381 mg (1,5 mmol) de 2,6-difluor-N(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida y a continuación la mezcla se calentó durante 16 horas a 50ºC. Luego se diluyó con EE y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (hexano/EE 7:3) del residuo se obtuvieron 298 mg (0,68 mmol, 45%) de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-fluor-N-(2tienilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 437,0 [M+H]+
Ejemplo 149: Síntesis de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
Una solución de 337 mg (1,0 mmol) de ácido 5-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotínico en DMF (3 ml) se mezcló a 0ºC con 456 mg (1,2 mmol) de HATU y 680 μl (4,0 mmol) de DIPEA. Después de otros 15 minutos de agitación a 0ºC, se añadieron 113 mg (1,0 mmol) de tiofen-2-il-metilamina y la mezcla se agitó durante 16 horas a TA. Luego se diluyó con EE y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de ácido cítrico, con una disolución acuosa saturada de Na2CO3 y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. Después de una SC (hexano/EE 7:3) del residuo se obtuvieron 418 mg (0,97 mmol, 97%) de 2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-metil-N-(2tienilmetil)nicotinamida.
MS: m/z 433,1 [M+H]+
Ejemplos 60-88 y 94-150
La síntesis de los ejemplos 60 - 88 y 94 -150 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para los ejemplos 56 - 59, 100, 106, 112, 141, 143 y 149. Las Tablas T4 y T5 muestran qué ejemplos se produjeron mediante qué procedimientos.
Tabla T4
Ejp.
Nombre Síntesis análoga ejp. nº Rdto. [%] M/S m/z [M+H]+
60
N-(neopentil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 56 71 393,1
61
N-(5-metilfuran-2-il-metil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida 56 83 417,1
62
N-(furan-2-il-metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 56 75 403,1
63
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)nicotinamida 56 90 421,1
64
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(trifluorometiltio)bencil)nicotinamida 57 50 513,1
65
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-tolilmetil)-nicotinamida 57 28 427,1
66
(R)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 57 31 433,2
67
N-(1-(3,4-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida 57 54 455,1
68
N-(1-tiofen-2-iletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 57 57 433,1
69
N-(1-(3,5-dimetilfenil)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 52 441,1
70
N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(3-trifluorometilfenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 40 487,1
71
(S)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 57 44 433,2
72
N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida 57 46 455,1
73
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)feniltio)etiltio)nicotinamida 59 25 455,0
74
N-(ciclopentilmetil)-2-(2-(3-trifluorometilfenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 73 405,1
75
N-(ciclobutilmetil)-2-(2-(3-trifluorometil(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 58 62 391,1
76
N-((1,4-dioxan-2-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida 57 57 423,1
77
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(piridin-2-iloxi)-bencil)nicotinamida 58 52 506,1
78
N-(2-metilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 56 59 393,1
79
N-(2-etilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 56 60 407,1
80
N-(ciclopropilmetil)-2-(2-(3-trifluorometil(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 56 61 377,1
81
N-(3-(2-metoxietoxi)propil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 56 58 439,1
82
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(4(trifluorometiltio)fenil)etil)nicotinamida 56 38 527,1
83
N-(3-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 57 479,1
84
N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 58 57 455,1
85
N-(4-fenoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida 57 52 505,1
Ejp.
Nombre Síntesis análoga ejp. nº Rdto. [%] M/S m/z [M+H]+
86
N-(((1R,2S,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metil)-2-(2(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 75 459,2
87
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida 57 64 487,0 *
88
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-(trifluorometil)-bencil)nicotinamida 57 71 481,1
Otros compuestos analizados:
89
2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida
90
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
91
N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)nicotinamida
92
N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluoro etil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)nicotinamida

Ejemplo 93: Síntesis de N-(isobutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
Una solución de 323 mg (1,00 mmol) de ácido 2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotínico en DCM (16 ml) se mezcló con 171 mg (1,05 mmol) de CDI y se agitó durante 1 hora a TA. A continuación se añadieron 99 μl (1,00 mmol) de isobutilamina y la
5 mezcla se agitó durante 5 días a TA. Después, la solución de reacción se lavó dos veces con una disolución acuosa 4M de cloruro de amonio y otras dos veces con una disolución acuosa 1M de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo obtenido se recogió con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,4M (5 ml). De nuevo, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Como residuo se obtuvieron 160 mg (0,42 mmol) de N-(isobutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-nicotinamida.
10 MS: m/z 379,1 [M+H]+
Tabla T5
Ejp.
Nombre Síntesis análoga ejp. nº Rdto. [%] M/S m/z [M+H]+
94
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2tetrahidropiranilmetil)nicotinamida 57 53 421,1
95
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-metil-2tienil)metil]nicotinamida 57 80 433,1
96
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metil-2tienil)metil]nicotinamida 57 84 433,1
97
N-(1-adamantilmetil)-2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]nicotinamida 57 39 471,2
98
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-morfolinfenil)metil]nicotinamida 57 67 498,1
99
2-[2-(4-clorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienil-metil)nicotinamida 100 27 453,0
101
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 100 42 503,0
102
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 100 76 487,0
103
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 100 24 503,0
Ejp.
Nombre Síntesis análoga ejp. nº Rdto. [%] M/S m/z [M+H]+
104
2-[2-(m-tolilsulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 100 19 433,1
105
2-[2-(m-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 38 401,1
107
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3,3-dimetilbutil)nicotinamida 57 80 407,1
108
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-benzotiofenilmetil)nicotinamida 57 60 469,1
109
2-[2-(feniltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 26 387,1
110
2-[2-(bencenosulfinil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 26 403,1
111
2-(2-ciclohexilsulfoniletiltio)-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 11 425,1
113
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfiniletiltio]nicotinamida 112 41 471,0
114
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 100 39 487,0
115
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-cloro-2tienil)metil]nicotinamida 57 61 453,0
116
2-[2-(2-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienil-metil)nicotinamida 100 17 437,0
117
2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenilsulfoniletiltio]-N-(2tienilmetil)nicotinamida 100 12 555,0
118
2-[2-(3-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida 100 28 449,1
119
2-[2-(4-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida 100 33 449,1
120
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(4-tetrahidrotiopiranilmetil)nicotinamida 57 60 437,1
121
2-[2-(4-etilfenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 57 16 447,1
122
N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]nicotinamida 112 41 455,0
123
2-[2-(o-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 25 401,1
124
2-[2-[(3-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 39 405,0
125
2-[2-[(3,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienil-metil)nicotinamida 112 42 423,0
126
2-[2-[(2,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienil-metil)nicotinamida 112 41 423,0
127
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[2-(2-tienil)etil]-nicotinamida 57 60 433,1
128
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-fenil-nicotinamida 57 63 427,1
129
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3-fenilpropil)-nicotinamida 57 60 441,1
130
2-[2-(3,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida 100 50 455,0
131
2-[2-(2,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida 100 67 455,0
132
2-[2-[(2-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 40 405,0
133
2-[2-[(4-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 43 405,0
Ejp.
Nombre Síntesis análoga ejp. nº Rdto. [%] M/S m/z [M+H]+
134
2-[2-[(4-clorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 49 421,0
135
2-[2-(p-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-nicotinamida 112 52 401,1
136
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-isopentil-nicotinamida 57 53 393,1
137
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopropil-etil)nicotinamida 57 57 391,1
138
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopentil-etil)nicotinamida 57 40 419,1
139
N-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-(3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 57 17 475,1
140
N-(ciclopentilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida 57 26 473,1
142
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-6(trifluorometil)nicotinamida 141 41 487,0
144
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-metilciclohexil)metil]nicotinamida 57 433,2
145
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(cicloheptil-metil)nicotinamida 57 433,2
146
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(2-metilciclohexil)metil]nicotinamida 57 433,2
147
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metilciclohexil)metil]nicotinamida 57 433,2
148
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-fluor-N-(2tienilmetil)nicotinamida 143 437,0
150
2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-5(trifluorometil)nicotinamida 141 487,0
Datos biológicos
Ensayo de fluorescencia utilizando un ‘voltage sensitive dye’ (colorante sensible a la tensión)
Se cultivan células CHO-K1 que expresan los canales KCNQ2/3 humanos de forma adherente en botellas de cultivo
5 celular (por ejemplo matraces TC de 80 cm2, Nunc) con glucosa con alto contenido de DMEM (Sigma Aldrich, D7777) incluyendo un 10% de FCS (PAN Biotech, por ejemplo 3302-P270521) o alternativamente MEM Alpha Medium (1x, líquido, Invitrogen, #22571), 10% Suero Fetal Bovino (Fetal Calf Serum - FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) y los antibióticos de selección necesarios, a 37ºC, 5% CO2 y una humedad del aire del 95%.
Antes de la siembra para las mediciones, las células se lavan con un tampón 1 x DPBS sin Ca2+/Mg2+ (por ejemplo
10 Invitrogen, #14190-094) y se desprenden mediante Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) del fondo del recipiente de cultivo (incubación con Accutase durante 15 minutos a 37ºC). La determinación de la cantidad de células entonces presente se lleva a cabo con un CASYTM cell counter (modelo TCC, Schärfe System) para a continuación aplicar, dependiendo de la optimización de densidad para la línea celular individual, 20.000 - 30.000 células/pocillo/100 μl del medio de cultivo descrito sobre las placas de medición de 96 pocillos de tipo CorningTM CellBINDTM (Flat Clear Bottom
15 Black Polystyrene Microplates - microplacas planas de poliestireno negro y fondo claro, #3340). Entonces se incuba durante una hora a temperatura ambiente sin gaseado ni regulación de la humedad del aire, seguida de 24 horas de incubación a 37ºC con un 5% CO2 y una humedad del aire del 95%.
El colorante fluorescente sensible a la tensión del Membrane Potencial Assay Kit (kit de ensayo de potencial de membrana) (RedTM Bulk format part R8123 para FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM) se prepara disolviendo el
20 contenido del recipiente Membrane Potential Assay Kit Red Component A en 200 ml de tampón extracelular (tampón ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7,4). Después de retirar el medio de cultivo, las células se lavan con 200 μl de tampón ES, a continuación se recubren con 100 μl de la solución de colorante arriba preparada y se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente bajo exclusión de luz.
Las mediciones de fluorescencia se llevan a cabo con un instrumento BMG Labtech FLUOstarTM o BGM Labtech NOVOstarTM (525 nm exicación, 560 nm emisión, modo Bottom Read). Después de la incubación del colorante, 50 μl de las sustancias a ensayar en las concentraciones deseadas, o 50 μl del tampón ES para control, se disponen en cavidades independientes de la placa de medición y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo 5 exclusión de luz. A continuación se mide durante 5 minutos la intensidad de fluorescencia del colorante y de este modo se determina el valor de fluorescencia F1 de cada pocillo en un momento específico e invariable. A continuación se añaden 15 μl de una solución de KCl 100 mM (concentración final 92 mM) a cada pocillo. Acto seguido se mide la variación de la fluorescencia hasta obtener todos los valores de medición relevantes (en particular durante 5-30 minutos). En un momento específico después de la aplicación de KCl, se determina un valor de fluorescencia F2, en
10 este caso en el momento del pico de fluorescencia.
Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia F2 se compara con la intensidad de fluorescencia F1 y a partir de ahí se determina la actividad agonista del compuesto diana sobre el canal de potasio. Para ello, F2 y F1 se calculan de la siguiente manera:
15 Para determinar si una sustancia tiene actividad agonista se puede comparar por ejemplo LF/F con (LF/F)k de las células de control. El valor (LF/F)k se calcula añadiendo a la carga de reacción sólo la solución tampón en lugar de la sustancia a ensayar, determinando el valor F1K de la intensidad de fluorescencia, añadiendo los iones potasio tal como se describe más arriba y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y F1K de la siguiente manera:
Una sustancia tiene actividad agonista sobre el canal de potasio cuando LF/F es mayor que (LF/F)k:
Independientemente de la comparación de LF/F con (LF/F)k, también se puede deducir la actividad agonista de un compuesto diana cuando con la dosificación creciente del compuesto diana se observa un aumento de LF/F. Los 25 cálculos de EC50 e IC50 se realizan con ayuda del software ‘Prims v4.0’ (GraphPad SoftwareTM).
A modo de ejemplo se determinan los siguientes valores:
Tabla T6
Ejemplo
% de inhibición [10 μM] o EC50
1
14,2
2
-
3
20,8
4
-
5
1,86 (EC50)
6
-
7
-
8
1,28 (EC50)
9
-
10
-
Ejemplo
% de inhibición [10 μM] o EC50
11
1,17 (EC50)
12
1,8 (EC50)
13
1,4 (EC50)
14
19,1
15
2,48 (EC50)
16
-
17
6,52 (EC50)
18
15,3
19
1,27 (EC50)
20
1,28 (EC50)
21
7,9
22
24,7
23
-
24
19,1
25
1,28 (EC50)
26
-
29
90
33
-
34
9,4
35
-
36
4,11 (EC50)
37
15,5
38
1,4
39
6,09 (EC50)
40
7,9
41
2,39 (EC50)
42
-
43
1,97 (EC50)
44
2,23 (EC50)
45
2,14 (EC50)
46
7,4
47
17,5
48
7,7
49
7,6 (EC50)
Ejemplo
% de inhibición [10 μM] o EC50
50
6
51
4,12 (EC50)
52
1,82 (EC50)
54
2,34 (EC50)
55
16,52 (EC50)
56
1,01 (EC50)
57
5,7 (EC50)
58
1,18 (EC50)
59
91
60
9,59 (EC50)
61
3,47 (EC50)
62
4,39 (EC50)
64
0,88 (EC50)
65
0,58 (EC50)
66
40
67
32
70
106
71
20
72
45
73
107
74
130
75
64
76
52
77
83
78
112
79
76
80
38
83
32
84
81
85
88
86
88
87
103
89
2,28 (EC50)
90
2,49 (EC50)
Ejemplo
% de inhibición [10 μM] o EC50
92
2,74 (EC50)
99
0,234 (EC50)
100
0,503 (EC50)
101
156
102
0,197 (EC50)
103
83
104
151
105
0,168 (EC50)
106
0,187 (EC50)
107
1,418 (EC50)
108
57
109
0,075 (EC50)
110
64
111
63
112
141
113
52
114
77
115
131
116
107
117
93
118
145
119
57
120
72
121
73
122
108
123
137
124
151
125
147
126
150
127
75
128
48
129
132
130
147
131
116
Ejemplo
% de inhibición [10 μM] o EC50
132
133
133
142
134
150
135
125
141
115
142
62
143
114
144
147
145
164
146
101
147
131
148
117
149
46
Mediciones voltage-clamp
Para confirmar el efecto agonista de KCNQ2/3 de las sustancias de forma electrofisiológica se llevaron a cabo mediciones patch-clamp (Hamill y col., 1981) en el modo voltage-clamp en una línea celular CHO-K1 hKCNQ2/3 5 transfectada de forma estable. Después de la formación del gigaseal, las células se fijaron en primer lugar a un potencial de retención de -60 mV. A continuación se aplicaron saltos de tensión despolarizadores hasta un potencial de +20 mV (incremento: 20 mV, duración: 1 segundo) para confirmar la expresión funcional de las corrientes típicas de KCNQ2/3. El ensayo de las sustancias se llevó a cabo con un potencial de -40 mV. En cada célula se registró primero el aumento de corriente a -40 mV inducido por retigabina (10 μM) como control positivo. Después de lavar por completo el efecto de la
10 retigabina (duración: 80 s) se aplicó la sustancia de ensayo (10 μM). El aumento de corriente inducido por la sustancia de ensayo se normalizó con respecto al efecto de la retigabina y se indicó como eficacia relativa (véase más abajo) (Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. Agosto de 1981; 391(2): 85-100)
Sólo se realizaron medidas patch-clamp para algunos compuestos seleccionados:
15 Tabla T7
Ejemplo
MAN rel Eff @ 10 μM [RG=1] MAN EC50 [μM]
56
1,06
58
0,47
61
0,81
65
0,4
89
1,01
90
0,79
Ensayo de formalina, rata
Las investigaciones para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos se llevaron a cabo en el ensayo con formalina en ratas macho (Sprague-Dawley, 150-170 g). En el ensayo con formalina se distingue entre la primera fase 20 (temprana) (0 - 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 - 60 minutos después de la inyección de formalina) (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 -174 (1977)). La fase temprana representa un
modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol. 52, p. 259, 1993).
Los compuestos según la invención se examinaron en la segunda fase del ensayo con formalina para obtener información sobre los efectos de la sustancia sobre el dolor crónico/inflamatorio.
5 Mediante una inyección subcutánea única de formalina (50 μl, al 5%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha se indujo una reacción nociceptiva en animales experimentales con libertad de movimiento, que se representa en los siguientes parámetros de comportamiento: levantamiento y mantenimiento de la pata en cuestión (calificación 1), sacudidas y contracciones (calificación 2), lametones y mordiscos (calificación 3). Las diferentes conductas provocadas por la inyección de formalina se registran de forma continua observando los animales en la fase tardía del ensayo con
10 formalina y se ponderan de forma diferente en una evaluación. El comportamiento normal, en el que el animal carga las cuatro patas por igual, se registró como calificación 0. El momento de la administración de los compuestos según la invención antes de la inyección de formalina se eligió en función del tipo de administración de dichos compuestos (intraperitoneal: 15 minutos; intravenosa: 5 minutos). Después de la inyección de las sustancias que tienen eficacia antinociceptiva en el ensayo con formalina, las conductas descritas (calificación 1 - 3) de los animales se redujeron y en
15 algunos casos incluso se eliminaron. La comparación se realizó con animales de control que habían recibido un vehículo (disolvente) antes de la administración de formalina. El comportamiento nociceptivo se calculó como el llamado índice de dolor (Pain-Rate, PR). Los diferentes parámetros de comportamiento obtuvieron una valoración diferente (factor 0, 1, 2, 3). El cálculo se realizó a intervalos parciales de 3 minutos de acuerdo con la siguiente fórmula:
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180,
20 correspondiendo T0, T1, T2 y T3 en cada caso al tiempo en segundos en el que el animal mostró las conductas 0, 1, 2 ó
3. Los grupos con administración de sustancia y con administración de vehículo incluyen en cada caso n = 10 animales. En base a los cálculos de PR se determinó el efecto de la sustancia como la variación con respecto al control en porcentaje.
Tabla T8
Ejemplo
Tipo de administración Variación en %
56
2,15 mg/kg i.v. -34,1
73
1 mg/kg i.v. -29,9
89
6,81 mg/kg i.v. -74,2
Además, el Ejemplo 89 se analizó en el ensayo de Chung en ratas. Con la administración i.v. se determinó una ED50 de 6,3 mg/kg (Kim, S.H. y Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363).
Abreviaturas
30 ac. acuoso salmuera disolución acuosa saturada de NaCl CDI 1,1’-carbonildiimidazol d días DCC N,N’-diciclohexilcarbodiimida
35 DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo
40 EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EE acetato de etilo
sat.
saturado
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HBTU
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
5
HMPT triamida de ácido hexametilfosfórico
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol
M
molar
m/z
relación entre la masa y la carga
MeOH
metanol
10
min minutos
MS
espectrometría de masas
TA
temperatura ambiente 23 ± 7ºC
SC
cromatografía en columna sobre gel de sílice
THF
tetrahidrofurano
15
vv relación en volumen

Claims (160)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de nicotinamida sustituidos de fórmula general I,
    5
    donde
    n = 0, 1 o 2;
    p = 0 o 1;
    q = 0 o 1;
    10
    R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    R2
    representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    R3
    representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o
    cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    15
    R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3,
    alquilo(C1-6);
    con la condición de que,
    20
    cuando R3 representa 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometil-2-piridilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-piridilo ni 2-tienilo; y
    cuando R3 representa fenilo o metilo, R2, R4 y R5 son H y n es igual a 0, entonces R1 no es 2-tienilo; incluyendo
    el concepto “alquilo(C1-6)” grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, e incluyendo el concepto
    “cicloalquilo” y “cicloalquilo(C3-10)” hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados, pero no aromáticos,
    25
    en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente
    compatibles.
  2. 2.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1, donde
    los conceptos “sustituido con alquilo”, “sustituido con heterociclilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la
    30
    sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH,
    =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), fenilo, fenoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o
    bencilo; y
    los conceptos “sustituido con arilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, Oalquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); o-piridilo, C(=O)-arilo; C(=O)-Nmorfolina; C(=O)-piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina; NHSO2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo(C1-6), OCF3, SCF3, CF3,
    alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo o furilo.
  3. 3.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque p y q son iguales a 1.
  4. 4.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 representa terc-butilo; fenilo, piridilo, tienilo, furilo o ciclohexilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
  5. 5.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 representa ciclohexilo o fenilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, CH3, Cl, Br, CF3, OCH3, SCF3 u OCF3; piridilo, tienilo o furilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CH3.
  6. 6.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 representa CH3 o H, en particular H.
  7. 7.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H o CH3, en particular H.
  8. 8.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque n es igual a 0 o 1, de forma especialmente preferente 0.
  9. 9.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R3 representa arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente R3 representa fenilo no sustituido o sustituido con CF3 o CH3.
  10. 10.
    Derivados de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1 del siguiente grupo:
    1.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-2-ilmetil)nicotinamida
  11. 2.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-4-ilmetil)nicotinamida
  12. 3.
    N-(3-fluorofenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  13. 4.
    N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  14. 5.
    N-(4-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  15. 6.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(2-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
  16. 7.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(piridin-3-ilmetil)nicotinamida
  17. 8.
    N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  18. 9.
    N-metil-N-fenetil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  19. 10.
    N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  20. 11.
    N-(2-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  21. 12.
    N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  22. 13.
    N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  23. 14.
    N-(2-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  24. 15.
    N-(3-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  25. 16.
    N-(furan-2-ilmetil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  26. 17.
    N-(4-metoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  27. 18.
    N-(2-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  28. 19.
    N-(3,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  29. 20.
    N-(4-fluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  30. 21.
    N-(2-metoxifenetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  31. 22.
    N-(2,6-difluorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  32. 23.
    N-(2-metilbencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  33. 24.
    N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  34. 25.
    N-(3-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  35. 26.
    N-(2,4-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  36. 29.
    N-(4-clorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  37. 30.
    N-(2,3-diclorobencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  38. 31.
    N-(4-bromobencil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  39. 32.
    N-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  40. 33.
    N-bencil-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  41. 34.
    N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  42. 35.
    N-(piridin-4-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  43. 36.
    N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  44. 37.
    N-(3-fluorofenetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  45. 38.
    N-metil-N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  46. 39.
    N-(furan-2-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  47. 40.
    N-(piridin-3-ilmetil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  48. 41.
    N-(3,5-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  49. 42.
    N-(3-metoxibencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  50. 43.
    N-(2-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  51. 44.
    N-(3-metilbencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  52. 45.
    N-(3,4-difluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  53. 46.
    N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  54. 47.
    N-(4-metoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  55. 48.
    N-(2-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  56. 49.
    N-(4-fluorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  57. 50.
    N-(3,5-dimetoxibencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  58. 51.
    N-(3-clorobencil)-2-(2-tosiletiltio)nicotinamida
  59. 52.
    2-(2-tosiletiltio)-N-(3-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
  60. 54.
    N-bencil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  61. 55.
    N-bencil-N-metil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  62. 56.
    N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  63. 57.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)nicotinamida
  64. 58.
    N-(2-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  65. 59.
    2-(2-(ciclohexiltio)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida
  66. 60.
    N-(neopentil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  67. 61.
    N-(5-metilfuran-2-ilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  68. 62.
    N-(furan-2-ilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  69. 63.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)nicotinamida
  70. 64.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(trifluorometiltio)bencil)nicotinamida
  71. 65.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-tolilmetil)nicotinamida
  72. 66.
    (R)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  73. 67.
    N-(1-(3,4-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  74. 68.
    N-(1-tiofen-2-iletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  75. 69.
    N-(1-(3,5-dimetilfenil)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  76. 70.
    N-(ciclohexilmetil)-2-(2-(3-trifluorometil-fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  77. 71.
    (S)-N-(1-ciclohexiletil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  78. 72.
    N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  79. 73.
    N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)feniltio)etiltio)nicotinamida
  80. 74.
    N-(ciclopentilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  81. 75.
    N-(ciclobutilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  82. 76.
    N-((1,4-dioxan-2-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  83. 77.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(4-(piridin-2-iloxi)bencil)nicotinamida
  84. 78.
    N-(2-metilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  85. 79.
    N-(2-etilbutil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  86. 80.
    N-(ciclopropilmetil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  87. 81.
    N-(3-(2-metoxietoxi)propil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  88. 82.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(1-(4-(trifluorometiltio)fenil)etil)nicotinamida
  89. 83.
    N-(3-(1H-pirazol-1-il)bencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  90. 84.
    N-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  91. 85.
    N-(4-fenoxibencil)-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  92. 86.
    N-(((1R,2S,5R)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il)metil)-2-(2-(fenilsulfonil)-etiltio)nicotinamida
  93. 87.
    N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  94. 88.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(3-(trifluorometil)bencil)nicotinamida
  95. 93.
    N-isobutil-2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  96. 94.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tetrahidropiranilmetil)nicotinamida
  97. 95.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-metil-2-tienil)metil]nicotinamida
  98. 96.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metil-2-tienil)metil]nicotinamida
  99. 97.
    N-(1-adamantilmetil)-2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]nicotinamida
  100. 98.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-morfolinfenil)metil]nicotinamida
  101. 99.
    2-[2-(4-clorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  102. 100.
    2-[2-(4-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  103. 101.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  104. 102.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  105. 103.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  106. 104.
    2-[2-(m-tolilsulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  107. 105.
    2-[2-(m-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  108. 106.
    2-[2-(3-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  109. 107.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3,3-dimetilbutil)nicotinamida
  110. 108.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-benzotiofenilmetil)nicotinamida
  111. 109.
    2-[2-(feniltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  112. 110.
    2-[2-(bencenosulfinil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  113. 111.
    2-(2-ciclohexilsulfoniletiltio)-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  114. 112.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[2-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]nicotinamida
  115. 113.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfiniletiltio]nicotinamida
  116. 114.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[2-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  117. 115.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(5-cloro-2-tienil)metil]nicotinamida
  118. 116.
    2-[2-(2-fluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  119. 117.
    2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  120. 118.
    2-[2-(3-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  121. 119.
    2-[2-(4-metoxifenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  122. 120.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(4-tetrahidrotiopiranilmetil)nicotinamida
  123. 121.
    2-[2-(4-etilfenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  124. 122.
    N-(2-tienilmetil)-2-[2-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]etiltio]nicotinamida
  125. 123.
    2-[2-(o-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  126. 124.
    2-[2-[(3-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  127. 125.
    2-[2-[(3,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  128. 126.
    2-[2-[(2,4-difluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  129. 127.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[2-(2-tienil)etil]nicotinamida
  130. 128.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-fenilnicotinamida
  131. 129.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(3-fenilpropil)nicotinamida
  132. 130.
    2-[2-(3,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  133. 131.
    2-[2-(2,4-difluorofenil)sulfoniletiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  134. 132.
    2-[2-[(2-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  135. 133.
    2-[2-[(4-fluorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  136. 134.
    2-[2-[(4-clorofenil)tio]etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  137. 135.
    2-[2-(p-toliltio)etiltio]-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  138. 136.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-isopentilnicotinamida
  139. 137.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopropiletil)nicotinamida
  140. 138.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-ciclopentiletil)nicotinamida
  141. 139.
    N-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-(3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  142. 140.
    N-(ciclopentilmetil)-2-[2-[3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletiltio]nicotinamida
  143. 141.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  144. 142.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-6-(trifluorometil)nicotinamida
  145. 143.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-6-fluor-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  146. 144.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(3-metilciclohexil)metil]nicotinamida
  147. 145.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(cicloheptilmetil)nicotinamida
  148. 146.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(2-metilciclohexil)metil]nicotinamida
  149. 147.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-[(4-metilciclohexil)metil]nicotinamida
  150. 148.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-fluor-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  151. 149.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-5-metil-N-(2-tienilmetil)nicotinamida
  152. 150.
    2-[2-(bencenosulfonil)etiltio]-N-(2-tienilmetil)-5-(trifluorometil)nicotinamida.
  153. 11. Medicamento que contiene al menos un compuesto de nicotinamida sustituido de fórmula general I según la reivindicación 1, donde n = 0, 1 o 2; p = 0 o 1;
    q = 0 o 1; R1 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    R2 representa H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    R3 representa arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; alquilo(C1-6) o cicloalquilo(C3-10), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R4, R5, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-6) sustituido de forma simple o múltiple
    o no sustituido;
    R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, O-alquilo(C1-6), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(C1-6);
    en forma de racematos, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, y en caso dado uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
  154. 12. Medicamento según la reivindicación 11 del siguiente grupo
  155. 89.
    2-(2-(fenilsulfonil)etiltio)-N-(tiofen-2-ilmetil)nicotinamida
  156. 90.
    N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)etiltio)nicotinamida
  157. 91.
    N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)-nicotinamida
  158. 92.
    N-(tiofen-2-ilmetil)-2-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)etiltio)-nicotinamida.
  159. 13.
    Utilización de los compuestos de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1 u 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio.
  160. 14.
    Utilización de los compuestos de nicotinamida sustituidos según la reivindicación 1 u 11 para la producción de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, migraña, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.
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