JP2008509959A - カテプシンs阻害剤として有用な化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は式
GがCH2のとき、TはO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tは結合であり;
Ra、RbおよびRcは互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sは0、1または2であり、tは1、2、3または4であり、そしてpは0、1または2である。}の基を示し、
R2はハロゲン、C1−C4アルキル、非置換または置換アリール、5または6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4または−CH2NHC(O)R4を示し、ここで
R4は
(a)非置換C1−C7アルキル、またはハロゲン;それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたC3−C5シクロアルキルまたはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリル;非置換または置換フェニル;非置換または置換ヘテロアリール;酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ[4.5]デカン;非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または1−アザ−(C5−C8)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)非置換または置換N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニル;
(c)非置換または置換アリール;
(d)非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または
(e)1個の窒素原子を含む非置換または置換5または6員ヘテロアリール;を示し、そして
R5は水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリルを示し;または
R2は−N(R9)SO2R10を示し;
R9は水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10は、非置換またはアリールで置換されたC1−C4アルキルを示すか;または
R9およびR10は一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から5(5を含む。)の整数であり、そしてRおよびR’は両方互いに独立して水素またはC1−C4アルキルを示す。)を形成し;
R3は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YはO、CH2、S、SO、SO2またはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XはO、HN、C1−C4アルキル−N、S、SO、SO2、O(CH2)gNH(ここで、gは1または2である。)、(CH2)h(ここで、hは1または2である。)または非置換またはハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。]
の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの塩および互変異性体に関する。
ザイモサンの足底内注射誘発機械的痛覚過敏症が、慢性炎症性痛覚のモデル(Meller et al, Neuropharmacology 33:1471-1478, 1994)として使用され得る。このモデルにおいて、一般的に、雄Sprague−DawleyまたはWistarラット(200−250g)に、一方の後足に3mg/100μlのザイモサンを足底内注射する。著しい炎症が、この後足で起こる。一般に機械的痛覚過敏症が完全に確立していると考慮されるときである、炎症誘発24時間後、薬剤を有効性の評価のために投与する。
いくつかの種類の末梢神経損傷を含む慢性神経障害性疼痛の2種の動物モデルを使用できる。Seltzerモデル(Seltzer et al. (1990) Pain 43: 205-218)において、ラットを麻酔し、小切開を一方の腿の中ほどで行い(通常左側)、坐骨神経を露出する。該神経から注意深く周囲の結合組織を、後部二頭筋半腱様筋神経が普通の坐骨神経に分枝する点にちょうど近接した転子末端周囲で除去する。7−0絹縫糸を3/8カーブの、逆切断小針(reversed-cutting mini-needle)で神経に挿入し、背側の神経の1/3から1/2の厚さが結紮内に保持されるようにきつく結紮する。筋肉および皮膚を縫合およびクリップで閉じ、創傷に抗生物質粉末を散布する。シャム動物において、坐骨神経を露出するが、結紮せず、創傷を非シャム動物のとおりに閉じる。
すべての慢性痛覚モデルにおいて、(炎症性および神経障害性)機械的痛覚過敏症は、Analgesymeter(Ugo−Basile、Milan)を使用して刺激を増加させ、両方の後足の足を引っ込め閾値を測定することにより評価する。機械的異痛を両方の後足の足底の表面に、Frey毛により適用する非有害機械的刺激に対して、引っ込め閾値を測定することにより評価する。温熱性痛覚過敏は、各後足の下側に適用させた非有害熱刺激に対して、引っ込め反応時間を測定することにより評価する。すべてのモデルに関して、機械的痛覚過敏症ならびに異痛および温熱性痛覚過敏は、手術後1−3日以内に発症し、少なくとも50日間存続する。本明細書に記載のアッセイに関して、薬剤を、痛覚過敏症の発症に対するこれらの効果の評価のために手術前後に、特に手術後約14日間に適用し、確立した痛覚過敏症を好転する能力を測定し得る。
Ra、RbおよびRcがすべて水素を示し;
sが0または1であり、tが1または2、さらに好ましくは1であり、そしてpが1である。}の基を示し、
R2が好ましくは−C(O)−NR4R5、−N(R9)−SO2−R10、ブロモ、クロロ、C1−C4アルキル、特にイソプロピル、非置換フェニルまたは少なくとも1個の酸素原子を有する6員ヘテロシクリル基を示し、ここで
R3が好ましくは水素、Y−R6、NR7R8またはC1−C4アルキル、さらに好ましくはY−R6またはNR7R8を示し;
R4が好ましくは
(a)非置換C1−C7アルキルまたはby
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
C1−C4アルキルで非置換または置換された1−アザ−(C4−C8)シクロアルキル;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキルまたはC1−C4アルキルアミノで置換されたピロリジニル;
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル;
C1−C4アルキルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルまたはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキル;
で置換されたC1−C7アルキル
(b)フェニルでされたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは、非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニル;を示し
R9が好ましくは水素またはC1−C4アルキルを示し;
R10が好ましくは非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示し;
Xが好ましくはHN、C1−C4アルキル−NまたはOを示し;そして
Yが好ましくはOまたはNHを示す。}の基を示す。
・C1−C7アルキルが、好ましくは非置換またはそれぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたC3−C5シクロアルキルまたはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;非置換またはC1−C4アルキル、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、モルホリニル、C4−C6シクロアルキルまたはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたC1−C6アルキルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換された、少なくとも1個の窒素原子を含むC4−C8−脂肪族ヘテロシクリル;または、非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、トリフルオロメチルまたはC4−C8−脂肪族ヘテロシクリルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;非置換またはC1−C4アルキル、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、モルホリニル、C4−C6シクロアルキルまたはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたC1−C6アルキルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたヘテロアリール基;酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含むスピロ[4.5]デカン;ハロゲン、C3−C6シクロアルキルまたは1−アザ−(C5−C8)ビシクロアルキルで置換されており
・N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルが、好ましくはフェニルで置換されており;
・フェニルが、好ましくはフェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されており;
・C3−C6シクロアルキルが、好ましくは非置換であり;
・イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルが、好ましくは非置換またはピリジルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されており;そして
・N−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルが、好ましくはフェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。)で置換されている。
非置換またはC1−C4アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキルで置換されている、または非置換またはC4−C8脂肪族ヘテロシクリルで置換されているピペリジニル
非置換またはC1−C4アルキルもしくはオキソで置換されているモルホリニルまたはチオモルホリニル;
非置換または置換C1−C4アルキルもしくはC1−C4アルコキシC1−C4アルキルで置換されているピペラジニル、または
非置換またはヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、ホルミル、ジ−C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、アミノ、C1−C4アルカノイルアミノもしくはアミノカルボニルで置換されているピロリジニル
を示す。
R1が式
GがCH2のとき、TはO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tは結合であり;
Ra、RbおよびRcが互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sが0、1または2であり、tが1、2、3または4であり、そしてpが0、1または2である。}の基を示し、
R2がハロゲン、C1−C4アルキル、非置換または置換フェニル、5または6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4、−CH2NHC(O)R4または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルで置換されたアザ−(C4−C8)シクロアルキル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)それぞれの場合にピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたイソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し、;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換またはヒドロキシで置換されたピロリジニルまたはピペリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示し;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンもしくはピペラジニルでモノ置換されたピリジル、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがO、CH2、S、SO、SO2またはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−N、S、SO、SO2、OCH2CH2NH、CH2またはハロゲンで非置換またはモノ置換されたフェニルを示す。]
の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの塩に関する。
R1が式
GがCH2のとき、TがO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tが結合であり;
Ra、RbおよびRcが互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sが0、1または2であり、tが1、2、3または4であり、そしてpが0、1または2である。}の基を示し、
R2がブロモ、クロロ、C1−C4アルキル、非置換フェニル、少なくとも1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルで置換されたアザ−(C4−C8)シクロアルキル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示し;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがOまたはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−NまたはOを示す、
式Iの化合物またはこのような2−シアノ−ピリミジンの対応する塩が好ましい。
R1が式
GがCH2のとき、TがOまたは結合であり、GがOのとき、Tが結合であり;
Ra、RbおよびRcがすべて水素を示し;
sが0または1であり、tが1または2であり、そしてpが1である。}の基を示し、
R2がブロモ、クロロ、イソプロピル、非置換フェニル、2個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはC1−C4アルキルで置換された1−アザ−(C7−C8)シクロアルキル;
非置換またはC1−C4アルキルで置換された1−アザ−(C4)シクロアルキル;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキルまたはC1−C4アルキルアミノで置換されたピロリジニル;
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示し;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがOまたはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−NまたはOを示す、
式Iの2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの塩である。
よって、さらなる局面において、本発明は:
・ヒトまたは動物の処置法において使用するための式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩;
・神経障害性疼痛または本明細書に記載の他の疾患の処置用医薬品の製造のための、式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用;
・処置を必要とする温血動物に、疾患に対する有効量における、式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、神経障害性疼痛または本明細書に記載の他の疾患の処置法;
・式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物または溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬品;
・哺乳類におけるカテプシンSを阻害するため、およびカテプシンS依存状態、例えば、本明細書に記載のカテプシンS依存状態、例えば慢性炎症性もしくは神経障害性疼痛の処置のための、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩、またはそれらの医薬組成物の使用法;および
・カテプシンSを阻害する有効量の式Iの化合物を必要な哺乳類に投与することを含む、哺乳類において選択的にカテプシンS活性を阻害する方法であって、すなわちこれは必要とする哺乳類に対応する有効量の式Iの化合物を投与することを含む、哺乳類における慢性炎症性もしくは神経障害性疼痛(または本明細書に記載の他の疾患)の処置法に関する方法
を提供する。
a)R2が−C(O)NR4R5を示し、R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)またはNR7R8を示し、XがHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そして残りの基および記号R1、R4、R5、R6、R7、R8およびgが式Iの化合物について定義のとおりである、式Iの化合物の合成のために、式II
R1−X−H(V)
[式中、XはHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そしてR1は式Iの化合物について定義のとおりの意味を有する。]の化合物と反応させるか;
ここで、式Iの化合物の保護された誘導体における任意の保護基は、その後除去され;
そして、所望により、得られる式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする方法により製造され得る。
変法(a)
式IIのカルボン酸のアミノ化は、当分野で既知の手段により、例えば、両方の化合物を適当な溶媒中、適当なカップリング剤、例えば、POCl3、塩化スルフリルフッ化物、P2I4または、特に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDC−HCl)またはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の添加により反応させることにより達成できる。EDC−HClまたはDCCを使用するとき、反応は例えば、ジメチルホルムアミド中、約10℃から約35℃の温度で、例えば約20から24℃で、約3から48時間、例えば24時間または36時間の時間で行うことができる。
反応は、好ましくはアミノ化合物での脱離基の求核置換に有用な標準条件下で行う。式IVの6−クロロピリミジン誘導体は、適当な溶媒中、塩基の存在下、式Vの求核試薬と反応させることができる。例えば、XがNH、C1−C4アルキル−NまたはO(CH2)gNHを示すとき、該反応は適当な溶媒;例えばエーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、またはニトリル、例えばアセトニトリル中、式IVおよびVの出発物質に、塩基、例えば窒素塩基、例えば、トリエチルアミンまたは塩基性塩、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムを添加し、そして6から12時間、とりわけ8から10時間、溶媒のほぼ還流温度に反応混合物を加熱することにより行うことができる。
R2が−N(R9)SO2R10を示す式Iのスルホニルアミドは、式VIIのスルホニルハロゲン化物を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、式VIのアミンの溶液に、当モル量のピリジンまたは同様の塩基、および所望により、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、約10℃から約50℃の温度、例えば約20から25℃、約1から12時間、例えば2から6時間で添加することにより製造できる。
1個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において、保護基により保護される必要があり得る。使用される保護基は、すでに前駆物質内に存在し得、そして望まない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応に対して関連する官能基を保護すべきである。保護基は、容易に、すなわち望まない二次反応なしに、一般的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に類似の条件下で酵素活性により除去することをそれら自体が助け、最終生成物内に存在しないことが特徴である。専門家にとって、上記および下記に記載の反応に適当である保護基は既知であるか、または容易に確立できる。
塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。したがって式Iの化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬での処理により得ることができる。2個の酸分子の塩(例えば、式Iの化合物のジハロゲン化物)はまた、化合物あたり1個の酸分子の塩(例えば、モノハロゲン化物)に変換し得;これは、融解までの加熱により、または例えば、固体として、高真空下、高温、例えば130から170℃で加熱することにより行うことができ、式Iの化合物の分子あたり1個の酸分子が放出される。
本明細書に記載のすべての製造段階は、既知の反応条件下、好ましくは特に記載の反応条件下、好ましくは例えば、使用される試薬に不活性であり、そしてこれらの試薬を溶解できる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般的に、例えばH+形の陽イオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応物質のタイプに依存して、低温、常温または高温、例えば−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃または使用される溶媒の沸点で、大気圧下または適当な圧力下の密閉容器内、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行い得る。
式VIIへの式IIの出発物質は既知であり、市販されており、または当分野で既知の、実施例に記載のまたは特に下記のとおりの方法と同様に、またはそれらの方法にしたがって合成できる。
R1−X−H(V)
[式中、Xは、HN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNHを示し、R1は、式Iの化合物について記載のとおりである。]のアミンと第2段階で反応させ、式IX
[式中、基は上記式XIの化合物で提供されるとおりの意味を有する。]のカルボン酸アリルエステルを得る。
の2−メチルチオ−5−ピリミジルカルボン酸を式XV
H−R3(XV)
[式中、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について記載のとおりである。]のアミン、アルコールまたはチオールと、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−10から30℃の温度で、好ましくは約20℃で反応させることにより得、そして、その後、反応生成物を適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、30から60℃の温度で、好ましくは約45から55℃、10から120分間、さらに好ましくは45から75分間、過剰量のハロゲン化アリル、例えばアリルブロマイドと、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で反応させ、式XVI
[式中、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について記載のとおりである。]のカルボン酸アリルエステルに変換する。
[式中、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について記載のとおりである。]の2−シアノピリミジル−5−カルボン酸アリルエステルを得る。
[式中、R2は、−C(O)NR4R5を示し、R3は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)またはNR7R8を示し、そして残りの基R6、R7およびR8は、式Iの化合物について記載のとおりである。]の6−クロロピリミジン誘導体を、式XIV
の2−メチルチオ−5−ピリミジルカルボン酸から出発して得ることができる。
[式中、R2は、−C(O)NR4R5を示し、そしてR4およびR5は、上記式Iの化合物について記載のとおりである。]のカルボン酸アミドに変換することができる。このような式XVIIIのカルボン酸アミドをさらに、式XV(ここで、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について定義のとおりである。)のアミン、アルコールまたはチオールと、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−10から30℃の温度で、好ましくは約20℃で反応させ、式XIX
[式中、R2は、−C(O)NR4R5を示し、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR4、R5およびR6は、上記式Iの化合物について記載のとおりである。]の2−メチルチオピリミジン誘導体を得ることができる。
[式中、R3は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す)またはNR7R8を示し、Xは、HN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そして残りの基および記号R1、R6、R7、R8およびgは、式Iの化合物について記載のとおりである。]の5−アミノピリミジン誘導体を、式XIV
の2−メチルチオ−5−ピリミジルカルボン酸から出発して以下のとおりにして得ることができる。
[式中、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について記載のとおりである。]の2−メチルチオ−ピリミジン誘導体を得る。
[式中、R3は、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)を示し、そしてR6は、式Iの化合物について記載のとおりである。]の2−シアノピリミジル−5−カルバミン酸アリルエステルを得る。
[式中、R11は、C1−C4アルキルであり、そしてbは、1、2または3から選択される整数である。]のジカルボン酸エステルを還元反応に、例えばテトラヒドロフラン中LiAlH4での還元に付し、式(XXIV)
[式中、bは、1、2または3から選択される整数である。]のジオールを得る。第2段階において、求核置換反応により、例えばp−トシルクロライドと適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な反応条件下での反応ヒドロキシ基を適当な脱離基に移動する。その後、求核置換反応をシアン化カリウムで、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行い、式XXV
[式中、bは、1、2または3から選択される整数である。]のジ−(シアノメチル)シクロアルキル化合物に変換する。式XXVのジ−(シアノメチル)シクロアルキル化合物を次いでさらに、アルカリ加水分解に付し、遊離ジ−カルボン酸誘導体を得、そして最後に該ジ−カルボン酸誘導体を、例えばテトラヒドロフラン中、LiAlH4での還元により式(XXVI)
[式中、bは、1、2または3から選択される整数である。]のジオールに還元する。
使用される略語は当分野で慣用的であり、そして、特に下記の意味を有する。
Ac アセチル
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
conc. 濃
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
iPr イソプロピル
LAH 水酸化リチウムアルミニウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
sat. 飽和
soln. 溶液
TBAB テトラブチルアンモニウムブロマイド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
2−シアノ−4−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸
CH2Cl2(30mL)中、4−クロロ−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボニルクロライド(8.80mmol)溶液に、連続的にMeOH(9.60mmol)およびi−Pr2NEt(9.80mmol)を0℃で加える。0℃で15分間撹拌後、反応混合物に連続的にC−スピロ[2.5]オクト−6−イル−メチルアミンヒドロクロライド(8.50mmol)およびトリエチルアミン(24.0mmol)を0℃で加える。反応混合物を0℃から室温で50分間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。残渣をAcOEtで希釈後、混合物をKHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水そして塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
THF(20mL)中、上記シアノピリミジンに、水(10mL)中、LiOH−H2O(19.0mmol)の溶液を0℃で加える。室温で1時間撹拌後、反応をKHSO4水溶液の添加によりクエンチする。得られた沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、少量のCH3CNで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 0.22 (2H, dd), 0.32 (2H, dd), 0.95-0.98 (2H, m), 1.15-1.24 (2H, m), 1.68-1.74 (5H, m), 3.47 (2H, t), 8.88 (1H, t)。
THF中、3,3−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド(2.02mmol)、4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.02mmol)およびTi(OiPr)4(2.42mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。得られた混合物に、エタノール(3mL)およびNaBH3CN(1.21mmol)を加える。撹拌17時間後、反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、得られた沈殿を濾取する。濾液をAcOEtで希釈後、混合物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;1H NMR (CDCl)3 δ: 1.34-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.79 (2H, bd), 2.19-2.33 (3H, m), 2.78 (2H, dd), 2.83 (2H, dd), 2.95 (2H, dd), 4.00 (2H, bs)。
EtOH(6.8mL)中、3−ヒドロキシ−2−フェニルアクリロニトリル(3.4mmol)の溶液に、AcOH(0.66mL)および2−ヒドラジノピリジン(6.8mmol)を室温で加える。80℃で5時間撹拌後、反応混合物を冷却し、真空濃縮する。残渣をH2Oで希釈し、AcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残渣をエーテルで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 6.27(br, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H)。
THF(60mL)中、イソブチロニトリル(29mmol)の溶液にLDA(THF中2M、35mmol)を−78℃で加える。−78℃で2時間撹拌後、この溶液に、ブロモメチルシクロプロパン(32mmol)を−78℃で加える。混合物を室温で13時間撹拌し、次いで反応をNH4Cl水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出し、合わせた有機抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、3−シクロプロピル−2,2−ジメチルプロピオニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
THF(60mL)中、シクロプロピルアセトニトリル(25mmol)の溶液に、LDA(THF中2M、30mmol)を−78℃で加える。−78℃で2時間撹拌後、溶液にヨードメタン(30mmol)を−78℃で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで反応をNH4Cl水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出後、有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−シクロプロピルプロピオニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
THF(100mL)中、シクロブタンカルボン酸(50mmol)の溶液に、LDA(THF中2M、125mmol)を0℃で加える。0℃で2時間撹拌後、溶液にヨードメタン(125mmol)を0℃で加える。反応混合物を室温で14時間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、次いで水層をTHF層から分離する。この水層にNH4Cl水溶液を加え、混合物をpH<2にHCl水溶液で酸性化する。混合物をAcOEtに抽出後、有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1−メチルシクロブタンカルボン酸を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
H2O(6mL)中、ベンズアルデヒド(9.4mmol)の懸濁液に、硫酸ナトリウム(9.4mmol)およびピロリジン(9.4mmol)を加える。室温で0.5時間撹拌後、懸濁液に、シアン化ナトリウム(9.4mmol)を加え、得られた混合物を室温で15時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、次いでAcOEtに抽出する。有機抽出物を水(×2)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フェニルピロリジン−1−イルアセトニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
DMF(20mL)中、トロパ酸(0.12mmol)およびピロリジン(0.12mmol)の溶液にHOAt(0.18mmol)およびEDCl−HCl(0.18mmol)を加える。反応混合物を室温で14時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、次いでAcOEtに抽出する。有機抽出物を連続的に水、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オンを得る。
エーテル(20mL)および1NNaOH水溶液(20mL)中、C−[1−(4−メトキシベンジル)−4−フェニル−ピペリジン−4−イル]−メチルアミンジヒドロクロライド(3.9mmol)の溶液に、Boc2O(4.6mmol)を0℃で加え、次いで混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を10%KHSO4水溶液でpH<3に酸性化し、次いで水層を有機層から分離する。酸性水層をNaOH水溶液でpH>12に塩基性化し、次いで混合物をすばやくAcOEt(×2)に抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、[1−(4−メトキシ−ベンジル)−4−フェニルピペリジン−4−イルメチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
THF(20mL)中、(2−フルオロフェニル)アセトニトリル(15mmol)の溶液に、連続的にビス−(2−クロロエチル)メチルアミンヒドロクロライド(16mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.5mmol)および40%NaOH水溶液(20mL)を加え、次いで混合物を5.5時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでTHFに抽出する。有機抽出物を水(×2)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をエーテルに溶解させ、次いで1,4−ジオキサン中、HClを加える。沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する;1H NMR (DMSO) δ 2.43-2.60 (4 H, m), 2.86 (3 H, d), 3.20-3.28 (2 H, m), 4.02-4.04 (2 H, m), 7.31-7.40 (2 H, m), 7.48-7.60 (2 H, m), 11.16 (1 H, br)。
トルエン(30mL)中、4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルヒドロクロライド(6.7mmol)の懸濁液に、続いてブロモベンゼン(8.0mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(17mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(1.3mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.7mmol)を加え、次いで混合物を20時間還流する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いでAcOEtに抽出する。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 2.12-2.20 (2 H, m), 2.23-2.28 (2 H, m), 2.94-3.01 (2 H, m), 3.86 (2 H, d), 6.83 (1 H, t), 7.04 (2 H, d), 7.22-7.28 (2 H, m), 7.36-7.41 (1 H, m), 7.45-7.49 (2 H, m), 7.56-7.59 (2 H, m)。
THF(10mL)中、LAH(7.5mmol)の溶液に、濃H2SO4(3.8mmol)を0℃で滴下する。0℃で0.5時間撹拌後、1−メチル−4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルヒドロクロライド(2.5mmol)を0℃で加える。反応混合物を60℃で6時間撹拌する。0℃に冷却後、反応をNa2SO4−10H2Oの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をエーテル中に懸濁し、1,4−ジオキサン中、HClで処理する。得られた白色固体を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
ピリジン(13mL)中、4−フェニルピペリジン−4−カルボニトリルヒドロクロライド(6.7mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(10mmol)を0℃で加え、次いで混合物を0℃で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、AcOEtに抽出する。有機抽出物を連続的に水および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、4−フェニル−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−カルボニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
CH2Cl2(680mL)中、1,1−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−シクロブタン(37.8g、262mmol)およびMe3N.HCl(5.136g、53.7mmol)の溶液に、Et3N(146mL、1052mmol)を0℃で加える。5分後、p−TsCl(106.4g、558mmol)を同じ温度で加える。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に2時間加温する。得られた混合物をCH2Cl2(1600mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(400mL、水溶液の層のpH=9)、および塩水(400mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で精製し、所望のジ−トシレートを得る。
CH2Cl2(8.0mL)中、tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸(4.0mmol)の溶液に、モルホリン(4.0mmol)、EDCl−H2O(4.8mmol)およびDMAP(0.40mmol)を室温で加える。室温で24時間撹拌後、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をAcOEtに抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮する。得られた固体をエーテル−n−ヘキサンで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 3H), 3.66-3.76 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
CH2Cl2(6.0mL)中、(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.0mmol)の溶液に、TFA(2.0mL)を0℃で加える。室温で24時間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に塩基性化する。混合物をCH2Cl2に抽出し、次いで合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 2.02 (s, 2H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H)。
THF(25mL)中、LAH(6.1mmol)の撹拌した懸濁液に、THF(5mL)中、2−アミノ−1−モルホリン−4−イル−2−フェニルエタノン(670mmol)の溶液を0℃で滴下する。反応混合物を2時間還流し、次いで反応を0℃でNa2SO4−10H2Oの添加によりクエンチする。室温で0.5時間撹拌後、得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
CH2Cl2(30mL)中、2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−カルボニルクロライド(8.80mmol)の溶液に、連続的にMeOH(9.60mmol)およびi−Pr2NEt(9.80mmol)を0℃で加える。0℃で15分間撹拌後、反応混合物に続いてシクロヘキシルメチルアミンヒドロクロライド(8.50mmol)およびトリエチルアミン(24.0mmol)を0℃で加える。反応混合物を0℃から室温で50分間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。残渣をAcOEtで希釈後、混合物をKHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
CH2Cl2(100mL)中、粗4−[2−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.7g、段階参考例2.1)の溶液に、m−CPBA(40mmol)を0℃で加える。室温で3時間撹拌後、反応混合物を10%Na2SO3により0℃でクエンチする。分離した有機層を2度飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。有機層を真空蒸発させる。得られた残渣をn−ヘキサン:AcOEt(1:1)中に溶解させ、シリカゲルを混合物に加える。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗4−[2−(6−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
NaH(6.4mmol)をTHF(10mL)中、4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.3mmol)の溶液に0℃で加える。室温で30分間撹拌後、THF(10mL)中、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(5.3mmol)の溶液を、反応混合物に滴下する。反応混合物を室温で12時間撹拌し、H2Oでクエンチする。混合物をAcOEtに抽出する。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空蒸発させ、粗4−[2−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
CH2Cl2:H2O(50mL,4:1)中、粗4−[2−(6−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.9g)およびNaCN(14mmol)の溶液に、TBAB(テトラブチルアンモニウムブロマイド)(0.06mmol)を室温で加える。同じ温度で10時間撹拌後、TBAB(0.19mml)を反応混合物に加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oを加える。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[2−(6−クロロ−2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;1H-NMR (CDCl3), δ: 1.14 -1.28 (2 H, m), 1.45 (9H, s), 1.56 -1.78 (7H, m), 2.69 (2H, t), 4.11 (2H, m), 4.49 (2H, t), 6.93 (1H, s)。
CH3CN(10mL)中、4−[2−(6−クロロ−2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.82mmol)およびC−スピロ[3.5]ノン−7−イルメチルアミン(0.86mmol)の溶液に、K2CO3(2.2mmol)を室温で加える。80℃で12時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで希釈する。有機層を2度H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空蒸発させ、粗4−(2−{2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
DMF(2mL)中、5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)ビフェニル−2−イルアミン(0.27mmol、段階58.2)および2−シアノ−4−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸(0.33mmol)の溶液に、EDCI−HCl(0.54mmol)およびHOAt(0.54mmol)を0℃で加える。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をRP−HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得る;1H NMR (CDCl3), δ 0.18-0.21 (2 H, m), 0.27-0.30 (2 H, m), 0.90-0.94 (2 H, m), 1.14-1.25 (2 H, m), 1.58-1.78 (5 H, m), 1.85-1.92 (2 H, m), 2.02-2.06 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.70 (2 H, br s), 3.41-3.44 (2H, t), 4.35 (1H, m), 6.89 (1 H, d), 6.97 (1 H, dd), 7.35-7.37 (2 H, m), 7.45-7.52 (3 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.06 (1H, d), 8.90 (1 H, s)。
CH2Cl2(100mL)中、5−フルオロ−2−ニトロフェノール(10.0mmol)およびトリエチルアミン(12.0mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.0mmol)を0℃で加える。同じ温度で0.5時間N2下撹拌後、反応混合物をH2Oで希釈する。混合物をCH2Cl2およびAcOEtに各々2度抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトおよびシリカゲルのショートパッドを通して濾過し、AcOEtで洗浄する。濾液を真空濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸5−フルオロ−2−ニトロフェニルエステルを黄色油状物として得る。
トルエン/KOH水溶液(2mL/2mL)中、5−フルオロ−2−ニトロビフェニル(0.86mmol)の溶液に、1−メチルピペリジン−4−オール(1.1mmol)およびTBAB(0.17mmol)を室温で加える。70℃で一晩撹拌後、反応混合物をAcOEtおよび水で希釈し、AcOEt(×2)に抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)で精製し、1−メチル−4−(6−ニトロビフェニル−3−イルオキシ)ピペリジンを黄色固体として得る。
DMF(1.3mL)中、4−アミノ−4−ベンジルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.38mmol、段階66.1)および2−シアノ−4−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸(0.38mmol)の溶液にHOAt(0.51mmol)およびEDCI−HCl(0.51mmol)を0℃で加える。室温に加温、15時間撹拌後、反応混合物をAcOEtで希釈し、1N KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−ベンジル−4−({2−シアノ−4−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)−アミノ]ピリミジン−5−カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
1,4−ジオキサン(2mL)中、4−ベンジル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(0.65mmol)の溶液に、Et3N(0.71mmol)およびDPPA(0.71mmol)を室温で加える。100℃に加温および2時間撹拌後、反応混合物をAcOEtで希釈する。有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をTHF(4mL)に溶解し、6N NaOH水溶液(0.22mL)を室温で加える。4時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3), δ: 1.18 (2H, bs), 1.28-1.37 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 2.66 (2H, s), 3.20 (2H, dd), 3.74 (2H, bd), 7.13-7.19 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m)。
DMF(1.5mL)中、粗2−シアノ−4−(メチルスピロ[2.5]オクト−6−イルメチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸(82mg、段階73.4)の溶液に、(R)−2−フェニル−1−ピロリジン−1−イルメチルエチルアミン(0.3mmol)、EDCl−HCl(0.4mmol)およびHOAt(0.4mmol)を室温で加える。反応混合物を24時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をAcOEtに抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をRP−HPLCで精製し、表題化合物を得る。;MS(M+1)+488、Rf(溶媒)0.13(CH2Cl2:MeOH=10:1)。
THF(10mL)中、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロライド(5.1mmol)の溶液に、アリルアルコール(5.1mmol)およびDIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)(6.1mmol)を0℃で加える。0℃で3.5時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 4.87−4.89 (m、2H)、5.35-5.48 (m、2H)、5.97-6.08 (M、1H)、9.05 (s、1H)。
ジオキサン(6mL)中、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(1.6mmol)の溶液に、Et3N(2.4mmol)を室温で加える。ジオキサン(2.0mL)中、メチル−スピロ[2.5]オクト−6−イルメチルアミン(1.6mmol)の溶液を反応混合物に滴下する。反応混合物を室温で12時間撹拌し、反応物を水の添加によりクエンチする。混合物をCH2Cl2に抽出する。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(370mg)を得る;1H NMR (CDCl3) δ 0.15-0.19 (m, 2H), 0.25-0.29 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 4.77-4.78 (m, 2H), 5.29-6.08 (m, 1H), 8.48 (s, 1H)。
DMSO(2.0mL)中、2−クロロ−4−(メチルスピロ[2.5]オクト−6−イルメチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(1.1mmol)の溶液に、KCN(1.6mmol)、DABCO(0.3mmol)およびH2O(0.2mL)を室温で加える。反応混合物を室温で3時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
THF(8.7mL)中、2−シアノ−4−(メチルスピロ[2.5]オクト−6−イルメチルアミノ)ピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(0.87mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.087mmol)およびモルホリン(1.7mmol)を室温で加える。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応を水および飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルで洗浄する。水層を飽和KHSO4水溶液でpH2に酸性化する。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得る。
DMF(1.5mL)中、粗2−シアノ−4−(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)ピリミジン−5−カルボン酸(22mg、段階74.5)の溶液に、(R)−2−フェニル−1−ピロリジン−1−イルメチルエチルアミン(0.083mmol)、EDCl−H2O(0.11mmol)およびHOAt(0.11mmol)を室温で加える。反応混合物を24時間撹拌し、反応をH2Oの添加によりクエンチする。混合物をAcOEtに抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をRP−HPLCで精製し、表題化合物を得る。;MS(M+1)+:474、Rf(溶媒):0.63(CH2Cl2:MeOH=10:1)。
THF(24mL)中、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロライド(24mmol)の溶液に、H2O(0.64mL)を室温で加える。反応混合物を室温で0.83時間撹拌し、次いでH2Oで希釈する。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H)。
THF(4.0mL)中、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸(440mg)の溶液に、THF(1.0mL)中、t−BuOK(カリウムtert−ブトキシド)(5.7mmol)およびスピロ[2.5]オクト−6−イルメタノール(2.3mmol)を0℃で加える。0℃で1.5時間撹拌後、反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルで洗浄する。水層を飽和KHSO4水溶液でpH2に酸性化し、次いでAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る。
DMF(2.9mL)中、2−クロロ−4−(スピロ[2.5]オクト−6−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸(490mg)の溶液に、K2CO3(4.4mmol)およびアリルブロマイド(7.4mmol)を室温で加える。50℃で0.5時間撹拌し、反応混合物を冷却し、H2Oで希釈する。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗表題化合物を得る。
DMSO(1.0mL)中、2−クロロ−4−(スピロ[2.5]オクト−6−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(0.62mmol)の溶液、KCN(0.94mmol)、DABCO(0.19mmol)およびH2O(0.10mL)を室温で加える。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 0.19-0.20 (m, 2H), 0.21-0.33 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 4H), 4.38 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 5.31-5.45 (m, 1H), 9.01 (s, 1H)。
THF(1.0mL)中、2−シアノ−4−(スピロ[2.5]オクト−6−イルメトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(0.096mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)(0.0096mmol)およびモルホリン(0.19mmol)を室温で加える。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、反応を飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出する。水層を飽和KHSO4水溶液でpH2に酸性化する。混合物をAcOEtに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る。
DMF(1mL)中、4[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸(0.23mmol、段階75.4)および2Mメチルアミン溶液(0.30mmol)の溶液に、EDCl−HCl(0.34mmol)およびHoAt(0.34mmol)を0℃で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。AcOEtで希釈後、混合物をH2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(2−{2−シアノ−5−メチルカルバモイル−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.98-1.07 (2H,m), 1.14-1.85 (20H, m), 1.46 (9H, s), 2.70 (2H, t), 2.93 (3H, d), 3.33 (2H, t), 4.05-4.15 (2H, m), 4.54 (2H, t), 7.80-7.85 (1H, m), 10.10-10.15 (1H, m)。
乾燥THF(15mL)中、NaH(9.0mmol)およびN−BOC−4−ピペリジンエタノール(4.9mmol)の混合物に、乾燥THF中、4,6−ジクロロピリミジン−2−メチルチオ−5−カルボン酸(3.8mmol)の溶液を0℃で滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物をAcOEtで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成付加物(1.6g)を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
参考例2、段階2.1に記載のとおりの合成法にしたがって、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]−2,6−ジクロロピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(3.0mmol)をCH2Cl2(10mL)中、m−CPBA(8.9mmol)で0℃で処理する。通常の精密検査後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]6−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸アリルエステルを無色油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ:1.12-1.73 (9H, m), 1.46 (9H, s), 2.67-2.69 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.08-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, t), 4.87 (2H, dt), 5.33-5.37 (1H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 5.98 (1H, ddt)。
参考例2に記載のとおりの合成法にしたがって、CH2Cl2(5mL)中、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]6−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(1.8mmol)の溶液を、水(2mL)中、NaCN(2.2mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド(0.10mmol)の溶液で0.5時間処理する。通常の精密検査後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−クロロ−2−シアノピリミジン−5−カルボン酸アリルエステルを無色油状物として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:1.12-1.73 (9H, m), 1.48 (9H, s), 2.68 (2H, brt), 4.05-4.09 (2H, m), 4.55 (2H, t), 4.87 (2H, dt), 5.33-5.37 (1H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 5.98 (1H, ddt)。
C2H5CN(10mL)中、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−クロロ−2−シアノピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(1.1mmol)およびC−スピロ[3.5]ノン−7−イル−メチルアミン(1.4mmol)の溶液にトリエチルアミン(2.8mmol)を室温で加える。80℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで希釈する。有機層をH2OおよびKHSO4水溶液および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空蒸発し、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。THF(5mL)中、粗4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸アリルエステル(1.1mmol)の溶液に、モルホリン(3.4mmol)およびPd(PPh3)4(0.06mmol)を連続的に加える。同じ温度で0.5時間撹拌後、反応混合物をAcOEtで希釈する。有機層をH2Oで洗浄し、真空蒸発する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)エトキシ]2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸を薄黄色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.97-1.08 (2 H, m), 1.15-1.29 (5 H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.86 (15H, m), 2.69 (2 H, t), 3.39 (2H, t), 4.11 (2H, m), 4.66 (2H,t), 9.42 (1H, br t)。
CH2Cl2(10mL)中、4−(2−{5−ベンジルカルバモイル−2−シアノ−6−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.68mmol)の溶液に、TFA(2mL)を0℃で加える。2時間0℃でN2雰囲気下で撹拌後、混合物を濃縮し、真空乾燥させ、2−シアノ−4−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)−6−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸ベンジルアミドを黄色固体として得る。1H-NMR (CDCl3), δ 0.17-0.30 (4 H, m), 0.89-0.93 (2 H, m), 1.00-1.11 (2 H, m), 1.14-1.24 (2 H, m), 1.29-1.38 (1 H, m), 1.51-1.81 (9 H, m), 2.41- 2.48 (2 H, m), 2.99- 3.02 (2 H, m), 3.42 (2 H, t), 4.45 (2 H, t), 4.56 (2 H, d), 7.29-7.39 (5 H, m), 8.17 (1 H, t), 10.16 (1 H, t)。
CH2Cl2(20mL)中、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸(2.1mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.2mmol)および1滴のDMFを0℃で加える。室温で3時間、N2雰囲気下で撹拌後、反応混合物を濃縮し、真空乾燥させ、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボニルクロライドを黄色結晶として得る。
THF(20mL)中、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸ベンジルアミド(3mmol)の溶液に、KOtBu(3.6mmol)を0℃でN2下で加える。0℃で20分間撹拌後、上記混合物を、THF(20mL)中、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3mmol)の溶液に−78℃で滴下する。得られた混合物を、徐々に−30℃に2.5時間にわたって加温する。反応をH2Oの添加によりクエンチする。混合物をAcOEtで2度抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−[2−(5−ベンジルカルバモイル−6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 1.07-1.17 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.62-1.70 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.64 (2 H, br t), 4.06 (2 H, m), 4.45 (2 H, t), 4.64 (2 H, d), 6.06 (1 H, t), 7.30-7.34 (2 H, m), 7.35-7.36 (3 H, m)。
CH2Cl2(50mL)中、4−[2−(5−ベンジルカルバモイル−6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.7mmol)の溶液に、m−CPBA(4.1mmol)を0℃で加える。一晩N2雰囲気下で撹拌後、反応混合物をNa2S2O3および飽和NaHCO3水溶液の添加により0℃でクエンチする。混合物を2度CH2Cl2に抽出し、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、4−[2−(5−ベンジルカルバモイル−6−クロロ−2−メタンスルホニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 1.08-1.18 (2 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.63-1.75 (5 H, m), 2.64 (2 H, br t), 3.32 (3 H, s), 4.05-4.08 (2 H, m), 4.59 (2 H, t), 4.66 (2 H, d), 6.20 (1 H, t), 7.31-7.37 (5 H, m)。
1H-NMR (CDCl3), δ 1.09-1.19 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.63-1.74 (5 H, m), 2.66 (2 H, br t), 4.07 (2 H, m), 4.51 (2 H, t), 4.66 (2 H, d), 6.11 (1 H, t), 7.31-7.37 (5 H, m)。
CH3CN(5mL)中、4−[2−(5−ベンジルカルバモイル−6−クロロ−2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.23mmol)の溶液に、C−スピロ[2.5]オクト−6−イル−メチルアミンヒドロクロライド(0.25mmol)およびK2CO3(0.7mmol)を室温で加える。70℃に加温後、反応混合物を一晩撹拌する。混合物をH2OおよびAcOEtで希釈し、2度AcOEtに抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(2−{5−ベンジルカルバモイル−2−シアノ−6−[(スピロ[2.5]オクト−6−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 0.17-0.30 (4 H, m), 0.89-1.06 (4 H, m), 1.14-1.38 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.49-1.79 (9 H, m), 2.51 (2 H, br t), 3.42 (2 H, t), 4.00 (2 H, m), 4.45 (2 H, t), 4.55 (2 H, d), 7.30-7.39 (5 H, m), 8.12 (1 H, t), 10.16 (1 H, t)。
(i)実施例114の化合物:融点=159℃。
4−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−2−カルボニトリルに関する合成法にしたがって、4−(2−{2−シアノ−5−フェニルメタンスルホニルアミノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをN−{2−シアノ−4−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−5−イル}−C−フェニルメタンスルホンアミドに変換する。
ジオキサン(10mL)中、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸(5.5mmol)の溶液にジフェニルホスホリルアジド(6.6mmol)、トリエチルアミン(6.6mmol)およびアリルアルコール(11mmol)を室温でN2雰囲気下で加える。100℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで希釈する。有機層を2度H2Oで洗浄し、真空蒸発する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸アリルエステルを得る。
参考例2、段階2.0に記載の合成法にしたがって、(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)カルバミン酸アリルエステルを4−[2−(5−アリルオキシカルボニルアミノ−6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換する。
4−[2−(6−クロロ−2−シアノピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに関する、参考例2に記載の合成法にしたがって、4−[2−(5−アリルオキシカルボニルアミノ−6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−[2−(5−アリルオキシカルボニルアミノ−6−クロロ−2−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換する。
4−(2−{2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)−アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに関する、参考例2、段階2.2に記載の合成法にしたがって、4−[2−(5−アリルオキシカルボニルアミノ−6−クロロ−2−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを4−(2−{5−アリルオキシカルボニルアミノ−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換する。
THF(10mL)中、粗4−(2−{5−アリルオキシカルボニルアミノ−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(230mg)の溶液に、トリエチルアミン(1.25mmol)およびPd(PPh3)4(触媒量)を室温でN2雰囲気下で加える。同じ温度で1時間撹拌後、反応混合物をAcOEtで希釈する。有機層をH2Oで洗浄し、真空蒸発する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(2−{5−アミノ−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.97-1.07 (2H, m), 1.13-1.28 (4H, m), 1.42-1.88 (25H, m), 2.69 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.31 (2H, t), 4.04-4.16 (2H, m), 4.40 (2H, t), 4.51 (1H, t)。
ベンジルスルホニルクロライド(0.50mmol)を、CH2Cl2(3mL)中、4−(2−{5−アミノ−2−シアノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(167mg)およびピリジン(0.66mmol)の溶液に0℃で加える。室温で1時間撹拌後、ベンジルスルホニルクロライド(0.50mmol)、ピリジン(0.66mmol)およびDMAP(触媒量)を反応混合物に再び加える。反応混合物を室温で、1時間撹拌し、AcOEtで希釈する。有機層をH2Oで洗浄し、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−(2−{2−シアノ−5−フェニルメタンスルホニルアミノ−6−[(スピロ[3.5]ノン−7−イルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イルオキシ}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
前実施例に記載の式Iの化合物の一つの0.05gを活性成分としてそれぞれ含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する:
組成物
活性成分 250g
Lauroglycol 2リットル
Claims (9)
- 式
R1は式
GがCH2のとき、TはO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tは結合であり;
Ra、RbおよびRcは互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sは0、1または2であり、tは1、2、3または4であり、そしてpは0、1または2である。}の基を示し、
R2はハロゲン、C1−C4アルキル、非置換または置換アリール、5または6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4または−CH2NHC(O)R4を示し、ここで
R4は
(a)非置換C1−C7アルキル、またはハロゲン;それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたC3−C5シクロアルキルまたはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリル;非置換または置換フェニル;非置換または置換ヘテロアリール;酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ[4.5]デカン;非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または1−アザ−(C5−C8)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)非置換または置換N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニル;
(c)非置換または置換アリール;
(d)非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または
(e)1個の窒素原子を含む非置換または置換5または6員ヘテロアリール;を示し、そして
R5は水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリルを示し;または
R2は−N(R9)SO2R10を示し
R9は水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10は、非置換またはアリールで置換されたC1−C4アルキルを示すか;または
R9およびR10は一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から5(5を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方互いに独立して水素またはC1−C4アルキルを示す。)を形成し;
R3は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YはO、CH2、S、SO、SO2またはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XはO、HN、C1−C4アルキル−N、S、SO、SO2、O(CH2)gNH(ここで、gは1または2である。)、(CH2)h(ここで、hは1または2である。)または非置換またはハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。]
の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。 - R1が式
GがCH2のとき、TはO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tは結合であり;
Ra、RbおよびRcが互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sが0、1または2であり、tが1、2、3または4であり、そしてpが0、1または2である。}の基を示し、
R2がハロゲン、C1−C4アルキル、非置換または置換フェニル、5または6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4、−CH2NHC(O)R4または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルで置換されたアザ−(C4−C8)シクロアルキル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)それぞれの場合にピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたイソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し、;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換またはヒドロキシで置換されたピロリジニルまたはピペリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示すか;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンもしくはピペラジニルでモノ置換されたピリジル、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがO、CH2、S、SO、SO2またはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−N、S、SO、SO2、OCH2CH2NH、CH2またはハロゲンで非置換またはモノ置換されたフェニルを示す。]
の請求項1に記載の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。 - R1が式
GがCH2のとき、TがO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tが結合であり;
Ra、RbおよびRcが互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sが0、1または2であり、tが1、2、3または4であり、そしてpが0、1または2である。}の基を示し、
R2がブロモ、クロロ、C1−C4アルキル、非置換フェニル、少なくとも1個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルで置換されたアザ−(C4−C8)シクロアルキル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示すか;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがOまたはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−NまたはOを示す。]
の請求項1に記載の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。 - R1が式
GがCH2のとき、TがOまたは結合であり、GがOのとき、Tが結合であり;
Ra、RbおよびRcがすべて水素を示し;
sが0または1であり、tが1または2であり、そしてpが1である。}の基を示し、
R2がブロモ、クロロ、イソプロピル、非置換フェニル、2個の酸素原子を含む6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5または−N(R9)SO2R10を示し、ここで
R4が
(a)非置換C1−C7アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたC3−C5シクロアルキルもしくはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;
非置換またはC1−C4アルキルで置換された1−アザ−(C7−C8)シクロアルキル;
非置換またはC1−C4アルキルで置換された1−アザ−(C4)シクロアルキル;
非置換またはハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルキルまたはC1−C4アルキルアミノで置換されたピロリジニル;
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ(ハロ)−ピペリジニル、(C4−C6)シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル;
C1−C4アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル;または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはC1−C4アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル;
ハロゲン、C3−C5シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[4.5]デカンまたは1−アザ−(C5−C7)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)フェニルで置換されたN−(C1−C4アルキル)ピペリジニル;
(c)フェニル、C3−C5シクロアルキルオキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシC1−C4アルコキシ、C1−C4アルコキシフェニル、ジ(C1−C4アルキル)−アミノC1−C4アルコキシ、N−(C1−C4アルキル)ピペラジニル、N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルオキシまたはN−(C1−C4アルキル)ピペリジニルC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル;
(d)C3−C5シクロアルキル;
(e)ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル;または
(f)両方の場合で、フェニルC1−C4アルキル(ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。)で置換されたN−(C1−C6アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニルを示し;そして
R5が水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し;
R9が水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10が非置換またはフェニルで置換されたC1−C4アルキルを示し;または
R9およびR10が一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から4(4を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方水素を示す。)を形成し;
R3が水素、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YがOまたはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、フェニル、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XがO、HN、C1−C4アルキル−NまたはOを示す。]
の請求項1に記載の2−シアノピリミジンまたはこのような2−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。 - ヒトまたは動物の処置法において使用するための、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 神経障害性疼痛の処置用医薬品の製造のための、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
- 処置を必要とする温血動物に、疾患に対する有効量で、請求項1から4のいずれかに記載の式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経障害性疼痛の処置法。
- 請求項1から4のいずれかに記載の式Iの2−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物または溶媒和物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬品。
- 式
R1は式
GがCH2のとき、TはO、Sまたは結合であり、GがOまたはSのとき、Tは結合であり;
Ra、RbおよびRcは互いに独立して水素またはC1−C4アルキルであり;
sは0、1または2であり、tは1、2、3または4であり、そしてpは0、1または2である。}の基を示し、
R2はハロゲン、C1−C4アルキル、非置換または置換アリール、5または6員ヘテロシクリル、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4または−CH2NHC(O)R4を示し、ここで
R4は
(a)非置換C1−C7アルキル、またはハロゲン;それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたC3−C5シクロアルキルまたはC1−C6アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ;少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリル;非置換または置換フェニル;非置換または置換ヘテロアリール;酸素、窒素および硫黄から選択される1または2個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ[4.5]デカン;非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または1−アザ−(C5−C8)ビシクロアルキルで置換されたC1−C7アルキル;
(b)非置換または置換N−(C1−C4アルキル)ピペリジニルまたはN−(C4−C6シクロアルキル)ピペリジニル;
(c)非置換または置換アリール;
(d)非置換または置換C3−C6シクロアルキル;または
(e)1個の窒素原子を含む非置換または置換5または6員ヘテロアリール;を示し、そして
R5は水素またはC1−C4アルキルを示すか;または
R4およびR5はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも1個の窒素原子を含む非置換または置換C4−C8−脂肪族ヘテロシクリルを示すか;または
R2は−N(R9)SO2R10を示し
R9は水素またはC1−C4アルキルを示し;そして
R10は、非置換またはアリールで置換されたC1−C4アルキルを示し;または
R9およびR10は一緒に基−(CRR’)m−(ここで、mは、2(2を含む)から5(5を含む)の整数であり、そしてRおよびR’は両方互いに独立して水素またはC1−C4アルキルを示す。)を形成し;
R3は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6またはNR7R8を示し、ここで
YはO、CH2、S、SO、SO2またはNRN(ここで、RNは水素または非置換またはC1−C4アルコキシで置換されたC1−C4アルキルを示す。)を示し;
R6はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール(CH2)q−(ここで、qは0から4の整数である。)を含む5もしくは6員窒素、または5もしくは6員脂肪族ヘテロシクリル(CH2)n−(ここで、nは0から4の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
R7およびR8はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換5または6員脂肪族ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも1個の窒素環原子を含む。)を示し;
XはO、HN、C1−C4アルキル−N、S、SO、SO2、O(CH2)gNH(ここで、gは1または2である。)、(CH2)h(ここで、hは1または2である。)または非置換またはハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。]
の2−シアノ−ピリミジンの製造法であって、
a)R2が−C(O)NR4R5を示し、R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す)またはNR7R8を示し、XがHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そして残りの基および記号R1、R4、R5、R6、R7、R8およびgが請求項1に記載の式Iの化合物について定義のとおりである、式Iの化合物の合成のために、式II
b)R2が−C(O)NR4R5を示し、R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)またはNR7R8を示し、XがHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そして残りの基および記号R1、R4、R5、R6、R7、R8およびgが請求項1に記載の式Iの化合物について定義のとおりである、式Iの化合物の合成のために、式IV
R1−X−H(V)
[式中、XはHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そしてR1は請求項1に記載の式Iの化合物について定義のとおりの意味を有する。]の化合物と反応させるか;
c)R2が−C(O)NR4R5を示し、R3が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Y−R6(ここで、YはO、NHまたはSを示す。)またはNR7R8を示し、XがHN、C1−C4アルキル−N、O(CH2)gNH、OまたはSを示し、そして残りの基および記号R1、R4、R5、R6、R7、R8およびgが請求項1に記載の式Iの化合物について定義のとおりである、式Iの化合物の合成のために、式VI
ここで、すべての場合に、必要により、式IIからVIIの出発物質は保護形の官能基を有してよく、および/または塩形成基が存在し、そして塩形において該反応ができるならば、また、塩形で存在してよく;
ここで、式Iの化合物の保護された誘導体における任意の保護基は、その後除去され;
そして、所望により、得られる式Iの化合物を他の式Iの化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする方法。
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