WO2024039187A1 - 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제 - Google Patents

피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제 Download PDF

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유형철
임지웅
강효진
안홍선
이규호
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to an oral (pharmaceutical) preparation containing a new crystalline form of a pyrimidine-4-carboxamide compound having a specific structure and/or a pharmaceutical raw material in this crystalline solid form as an active ingredient.
  • the compound of Formula 1 is effective in preventing or treating non-alcoholic steatohepatitis, and has the special advantage of improving dyslipidemia, protecting liver cells, and exhibiting anti-fibrotic functions (see Korean Patent Registration No. 10-2177304). .
  • the compound of Formula 1 has a water solubility of 1 ⁇ g/mL or less and falls under the definition of “practically insoluble,” and is classified as Class 2 according to the Biopharmaceutics classification system (BCS).
  • BCS Biopharmaceutics classification system
  • amorphous or partially crystalline raw materials can be used to improve water solubility, but amorphous or partially crystalline raw materials have the disadvantage of being unstable compared to crystalline raw materials.
  • amorphous or partially crystalline raw materials have the possibility of crystal transition occurring during storage or drug manufacturing, and it is difficult to control drug dissolution and blood concentration.
  • a method of preparing an amorphous solid dispersion using a hydrophilic polymer and/or a water-soluble carrier can be effective in improving the solubility of a drug.
  • a method of preparing an amorphous solid dispersion using a hydrophilic polymer and/or a water-soluble carrier can be effective in improving the solubility of a drug.
  • dissolution changes as the amorphous active ingredient in the solid dispersion transitions to crystalline form depending on storage conditions.
  • amorphous solid dispersion preparations have a fundamental problem of lower thermodynamic stability compared to preparations using crystalline raw materials.
  • the problem that the present disclosure aims to solve is to provide a new crystalline form of the compound of Formula 1 with physicochemical properties useful as a pharmaceutical ingredient and a method for producing this crystalline form.
  • Another problem that the present disclosure aims to solve is to provide a pharmaceutical preparation, preferably an oral preparation, containing the compound of Formula 1 as an active ingredient, but ensuring stability and having high bioavailability, and a manufacturing method for producing such preparation. It is done.
  • one aspect of the present invention is a powder 14.3 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 16.0 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°,
  • a compound of formula 1 (2- ((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-hydroxyadamantan-2- Provides the crystalline form of yl)pyrimidine-4-carboxamide).
  • the present invention provides a crystalline form of the compound of Formula 1 above having an X-ray diffraction pattern shown in Figure 1.
  • the present invention provides a crystalline form of the compound of Formula 1 having an absorption pattern as shown in FIG. 2 in infrared absorbance analysis.
  • crystal forms include, but are not limited to, stability (e.g., heat or light stability), compressibility and density (important in formulation and production), and dissolution rate (which may affect bioavailability).
  • stability e.g., heat or light stability
  • compressibility and density important in formulation and production
  • dissolution rate which may affect bioavailability
  • differences in stability may result in changes in chemical reactivity (e.g., discoloration, moisture) or changes in mechanical properties (e.g., due to conversion to a thermodynamically more stable polymorph).
  • humidity stability may vary depending on the crystal form, the possibility of forming dissolved compounds may also vary, and the ease of filtration or cleaning may also vary.
  • the present inventors were able to secure a stable crystalline form of the compound of Formula 1 according to the present invention, and the crystalline form according to the present invention exhibited desirable physicochemical and mechanical properties in various aspects mentioned above.
  • the crystalline form according to the present invention is very stable, so there is no concern that the physicochemical properties of the medicinal ingredient will change during the storage of raw materials, production of pharmaceuticals, storage and distribution of pharmaceuticals.
  • Another aspect of the present invention also includes the step of (S1) dissolving the compound of Formula 1 in ethyl acetate; (S2) adding t-butyl methyl ether to the ethyl acetate solution of step S1 to crystallize it; and (S3) filtering the suspension in step S2 to obtain a crystalline compound of Formula 1.
  • the present inventors attempted to prepare an oral preparation using the compound of Formula 1, especially the crystalline solid according to the present invention, as a pharmaceutical raw material.
  • the compound of Formula 1 has a water solubility of 1 ⁇ g/mL or less and is a substance that falls under the definition of “practically insoluble,” and is classified as Class 2 (high permeability, low solubility) according to the Biopharmaceutics classification system (BCS). It is a poorly soluble substance.
  • the present inventors made various attempts.
  • hydrophilic components e.g., hydrophilic polymer, surfactant
  • the present inventors found that when a pharmaceutical preparation was prepared using particles prepared by drying water in which the compound of Formula 1 was suspended and hydrophilic polymer was dissolved, not only (long-term) stability could be achieved, but also bioavailability could be improved. After confirming that it could be dramatically improved, the present invention was completed.
  • another aspect of the present invention is also a pharmaceutical preparation comprising particles prepared by drying water in which the compound of formula 1 (preferably a compound having a crystalline form according to the present invention) is suspended and a hydrophilic polymer is dissolved,
  • a pharmaceutical preparation comprising particles prepared by drying water in which the compound of formula 1 (preferably a compound having a crystalline form according to the present invention) is suspended and a hydrophilic polymer is dissolved.
  • an oral pharmaceutical formulation is provided.
  • the hydrophilic polymer may be any one or more selected from the group consisting of hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and hydroxypropyl cellulose, and among these, hypro Melose is more preferred for the purposes of the present invention.
  • such hydrophilic polymer is preferably included in an amount of 30 to 80% by weight relative to the content of the compound of Formula 1, and more preferably 40 to 70% by weight relative to the content of the compound of Formula 1.
  • Another aspect of the present invention is also a pharmaceutical preparation comprising particles prepared by drying water in which a micronized compound of formula 1 (preferably a compound having a crystalline form according to the present invention) is suspended and a hydrophilic polymer is dissolved. Additionally, oral pharmaceutical formulations are provided. The type and content of the hydrophilic polymer are the same as mentioned above.
  • the micronized compound of Formula 1 has d(50) of 5 ⁇ m or less, and more preferably, d(50) of 2 ⁇ m or less.
  • This micronized compound of Formula 1 can be produced using jet milling, high pressure particle size mill (Microfluidics), etc., but the present invention is not limited to these specific micronization means.
  • the bioavailability of the compound of Formula 1 was increased by using a specific production method using the hydrophilic polymer of the present invention, and in particular, the bioavailability was increased by using a micronized compound of Formula 1 (preferably, a compound having a crystalline form according to the present invention). could be further increased.
  • the hydrophilic polymer especially in relation to the micronized compound, plays a role in stabilizing the compounds of Formula 1 dispersed in small sizes in the suspension to prevent them from agglomerating and becoming larger, and by binding to the surface of the compound of Formula 1, wetting well in aqueous solution.
  • the present invention is not limited to these theoretical expectations.
  • the effect of the present invention is closely related to the manufacturing method in that it is difficult to achieve the desired bioavailability by simply mixing the ingredients.
  • the micronization process of the compound of Formula 1 is carried out in water in which the compound of Formula 1 (preferably, a compound having a crystalline form according to the present invention) is suspended and the hydrophilic polymer is dissolved. That is, in a preferred embodiment of the present invention, the micronization process of the compound of Formula 1 is performed after mixing with a hydrophilic polymer.
  • Another aspect of the present invention also includes particles prepared by drying water in which a compound of formula 1 (preferably a compound having a crystalline form according to the present invention and micronized) is suspended and a hydrophilic polymer and a surfactant are dissolved.
  • a pharmaceutical formulation preferably an oral pharmaceutical formulation, is provided. The type and content of hydrophilic polymer and micronization-related technology are the same as mentioned above.
  • the surfactant is preferably at least one selected from the group consisting of lauryl sulfate salt, poloxamer, glycerol monostearate, polyoxyethylene, and docusate salt, and for the purpose of the present invention, sodium lauryl sulfate is particularly preferable. do.
  • surfactants are preferably included in pharmaceutical formulations in an amount of 2 to 2% by weight based on the total weight of the pharmaceutical formulation.
  • the particles formed by suspending the compound of formula 1 according to the present invention preferably a compound having a crystalline form according to the present invention and being micronized
  • drying the water in which the hydrophilic polymer and optionally (optionally) the surfactant are dissolved are It can be manufactured into a capsule formulation by mixing with other carriers (e.g., excipients), lubricants, etc. and filled into empty capsules, or it can be manufactured into tablets by mixing with other carriers, lubricants, etc. and then compressing into tablets.
  • the pharmaceutical preparation is a tablet.
  • the compound of formula 1 according to the present invention (preferably a compound having a crystalline form according to the present invention and micronized) is suspended, and the water in which the hydrophilic polymer and optionally (optionally) the surfactant are dissolved is mixed with other carrier(s). Particles can also be formed by spraying and drying.
  • Carriers that can be used in the present invention may include microcrystalline cellulose, lactose, lactose hydrate, anhydrous lactose, mannitol, starch, dihydrogenated calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, etc.
  • the carrier is microcrystalline cellulose, lactose hydrate, mannitol, or a mixture thereof.
  • the carrier is microcrystalline cellulose and lactose hydrate.
  • the carrier is microcrystalline cellulose, lactose hydrate, and mannitol.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may also optionally further include a disintegrant.
  • a disintegrant for example, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin, or mixtures thereof may be used.
  • the disintegrant is crospovidone.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may also optionally further include a lubricant.
  • Lubricants are used to ensure smooth flow in capsule filling and packaging, or to prevent phenomena such as sticking and capping during tablet compression.
  • Suitable lubricants may include colloidal silica, talc, magnesium stearate, or mixtures thereof.
  • the lubricant is magnesium stearate.
  • One aspect of the present invention provides a new stable crystalline form of a compound of Formula 1 and a method of obtaining such crystalline form.
  • Another aspect of the present invention is also a pharmaceutical preparation comprising a compound of formula 1 (preferably a crystalline compound according to the present invention) as an active ingredient and ensuring stability, high dissolution rate, high bioavailability, etc., preferably oral. Pharmaceutical preparations and methods for producing the same are provided.
  • Figure 1 shows the powder X-ray diffraction pattern (PXRD) evaluation results for the crystalline material prepared in Example 1.
  • Figure 2 shows the results of infrared spectroscopy (IR) absorbance measurement for the crystalline material prepared in Example 1.
  • Figure 3 is a graph comparing the blood concentration obtained after oral administration of the tablet prepared in Preparation Example 10, which is an embodiment of the present invention, to a beagle dog with Comparative Examples.
  • Example 1 Preparation of a crystalline solid (crystalline form) of the compound of Formula 1
  • t-butylmethyl ether was fixed, and instead of ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylacetamide, 1,4-dioxane, Solvents such as methanol, ethanol, ethylene glycol, 1-butanol, 2-butanol, 1-propanol, 2-propanol, and propyl acetate were tried, but a sufficiently stable crystal form as a pharmaceutical raw material was not obtained.
  • the present inventors attempted to precipitate the solid using a solvent evaporation method after dissolving the compound of Formula 1 using a solubilizing solvent as a single solvent.
  • the crystalline form obtained in this way was either a solvate or the residual solvent was not sufficiently removed even after a long time of reduced pressure drying. Therefore, there was a problem that it exceeded the ICH standards.
  • the obtained result was mainly amorphous, solvate, or other crystalline form that cannot be used as a raw material for medicine because the residual solvent is not easily removed, and even then, the yield was low. There were cases where the product was not good or was discolored during the manufacturing process.
  • the present inventors confirmed that the ethyl acetate/t-butylmethyl ether combination as a mixed solvent for preparing the crystalline form of Chemical Formula 1, which has properties suitable as a pharmaceutical raw material, is suitable for the purpose of the present invention.
  • the crystalline solid obtained in this way not only has excellent stability and physical properties, but is also an anhydrous crystalline form, and as a result of residual solvent analysis, the solvents do not exceed the residual limits allowed by the ICH guidelines, so it is insufficient to be used as a pharmaceutical raw material. There wasn't.
  • Powder X-ray diffraction patterns are a unique characteristic of crystal forms and are widely used to distinguish between polymorphism and hydrates.
  • Crystallinity analysis of the crystalline compound prepared in Example 1 was performed on an X-ray powder diffractometer using Cu-K ⁇ radiation.
  • the measuring equipment was equipped with inertial force, and the current amount was set to 45 kV and 40 mA.
  • the diverging and scattering slits were set to 1°, and the light receiving slit was set to 0.2 mm.
  • a continuous ⁇ -2 ⁇ scan was used from 5° to 35° 2 ⁇ at 3°/min (0.4 sec/0.02° interval).
  • the crystalline material prepared according to Example 1 has 2 ⁇ diffraction angles of 5.3 ⁇ 0.2°, 7.5 ⁇ 0.2°, 10.1 ⁇ 0.2°, 10.6 ⁇ 0.2°, 11.5 ⁇ 0.2°, 14.3 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 16.0 ⁇ 0.2°, 16.3 ⁇ 0.2°, 16.5 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 19.3 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, A powder
  • the atom-to-atom vibrational energy that makes up the molecules of a substance in a crystalline solid varies depending on the crystal structure, which means that different crystal types exhibit different infrared absorbance. Therefore, the infrared absorbance of a specific crystalline material can be considered to reflect the unique characteristics of that crystal type.
  • FT-IR Full transform infrared spectroscopy
  • the compound of formula 1 is a raw material used for pharmaceutical purposes, and appropriate specifications and stability must be secured to establish the storage method and use period of the pharmaceutical.
  • the stability of pharmaceutical raw materials is one of the most important factors in maintaining the quality of the final product.
  • Example 1 The stability of the crystalline solid of the compound of Formula 1 prepared in Example 1 was evaluated. Stability tests were conducted under long-term storage (25 ⁇ 2°C, 60 ⁇ 5% RH) and accelerated (40 ⁇ 2°C, 75 ⁇ 5% RH) conditions according to ICH guidelines. The analysis evaluated changes in content and occurrence of related substances using HPLC, and the results are shown in Table 1 below.
  • Test Items Test standards Early 1 month 3 months 6 months 12 months long-term preservation (25 ⁇ 2°C, 60 ⁇ 5% RH) content >99.0% 99.9 99.5 99.3 100.5 99.7 isomer ⁇ 0.5% Not detected Not detected Not detected Not detected Not detected Total related substances ⁇ 1.5% 0.34 0.43 0.41 0.43 0.45 Acceleration (40 ⁇ 2°C, 75 ⁇ 5% RH) content >99.0% 99.9 99.6 100.8 100.0 - isomer ⁇ 0.5% Not detected Not detected Not detected Not detected Not detected - Total related substances ⁇ 1.5% 0.34 0.43 0.44 0.42 -
  • the crystalline solid compound of Formula 1 of the present invention shows very excellent stability as there is little increase in related substances and little change in content for up to 12 months and 6 months, respectively, when stored under long-term and accelerated storage conditions.
  • the crystalline form of the samples stored at 3, 6, and 12 months after the stability test was measured in the same manner as in Experimental Example 1, and it was confirmed that the crystalline form did not change.
  • BCS Class 2 substances such as compounds of Formula 1
  • changes in crystal form have a greater impact on the performance of the finished drug product, resulting in changes in hygroscopicity, stability, and dissolution.
  • the quality of a finished pharmaceutical product can be significantly reduced due to partial crystalline transition, in which part, but not all, of the pharmaceutical raw material changes.
  • the crystalline form of the present invention is suitable for use as a raw material for medicine because it does not undergo polymorphic transition due to changes over time.
  • Preparation Examples 1 to 3 which were compositions containing the crystalline form of Example 1, were prepared according to Table 2 below. In the case of Preparation Examples 2 and 3, the compositions were completely the same, and only the preparation method was different to prepare preparations with different particle sizes.
  • Preparation Example 2 the materials used in the binding solution were mixed and then homogenized using a homogenizer to prepare a binding solution containing particles of the compound of Formula 1.
  • Preparation Example 3 the materials used in the binder were mixed and then pulverized under high-energy milling conditions using a high-pressure particle grinder (Microfluidics) to prepare a binder solution containing micronized particles of the compound of Formula 1.
  • a high-pressure particle grinder Microfluidics
  • the particle size of the compound of Formula 1 was measured in the state of a binding solution, that is, in a state in which SLS and HPMC were mixed.
  • the binder is in a suspended state.
  • SLS and HPMC are dissolved in purified water, and only the main ingredient is suspended in a solid state, making it possible to measure the particle size of the main ingredient.
  • the particle size of the compound of Formula 1 was measured using a laser scattering particle size analyzer (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern Instruments).
  • Preparation Examples 2 to 3 granules were manufactured using a fluid bed granulator.
  • the binding solution was sprayed on microcrystalline cellulose and lactose hydrate used as a carrier to prepare granules under the conditions of an injection temperature of 70-85°C, an internal temperature of 35-45°C, and a spray speed of 6-30 g/min.
  • the main ingredient or granules prepared in Preparation Examples 1 to 3 were filled into capsules.
  • Preparation Example 4 granules were prepared by the method of Preparation Example 3, and then the prepared granules were mixed well with mannitol, crospovidone, and magnesium stearate, and then compressed into tablets.
  • binder solution 1 was prepared by the method of Preparation Example 3
  • binder solution 2 was prepared by mixing hypromellose and purified water, and binder solution 1 and binder solution 2 were mixed to prepare the final binder solution. did.
  • granules were manufactured using the manufacturing method of Preparation Example 3 using microcrystalline cellulose and lactose hydrate as carriers. The prepared granules were mixed well with mannitol, crospovidone, and magnesium stearate and then compressed into tablets.
  • the particle size of the compounds of Chemical Formula 1 prepared according to Preparation Examples 4 to 6 was measured using a laser scattering particle size analyzer (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern Instruments). The results are shown in Table 6 below.
  • Preparation Examples 7 to 10 were prepared according to the method of Preparation Example 6.
  • the amount of surfactant was used at 1.5 to 8 mg per dose and used in binder solution 1 and binder solution 2 respectively to evaluate the difference depending on the amount of surfactant and preparation method.
  • the particle size of the compound of Formula 1 prepared according to Preparation Examples 7 to 10 was measured using a laser scattering particle size analyzer (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern Instruments). The results are shown in Table 9 below.
  • the tablets of Preparation Examples 7 to 10 were tested by the Korean Pharmacopoeia's dissolution test method 2 (paddle method).
  • the eluent was tested in purified water (0.3 wt% sodium lauryl sulfate (SLS) added), paddle speed of 50 rpm, and 37°C. Quantification was performed by HPLC (manufacturer: Agilent) under the same conditions as the previous method. The results are shown in Table 10 below.
  • Mobile phase A Dissolve 0.68 g of potassium dihydrogen phosphate in water to make 1000 mL, and adjust the pH to 3.0 with phosphoric acid.
  • Mobile phase B Mix acetonitrile and methanol in a ratio of 95:5.
  • the compound of Formula 1 was administered to Beagle dogs as a single oral dose of 25, 50, and 100 mg tablets/head, a single oral dose of 25 mg liquid/head, and a single intravenous dose of 2 mg/kg. Blood was collected before administration of the test substance (0), 15, 30 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 16, and 24 hr after administration, and the blood concentration of the compound of Formula 1 was measured.
  • Liquid/head preparation for single oral administration was prepared at 1.25 mg/ml by homogeneously suspending 275 mg of the compound of Formula 1 in 220 ml of 2.5% HP- ⁇ CD (sterile water solution) prepared in advance.
  • HP- ⁇ CD sterile water solution
  • the preparation for single intravenous administration was prepared by transparently dissolving 300 mg of the compound of Formula 1 in 150 ml of previously prepared 10% HP- ⁇ CD (sterile water solution) to make it 2 mg/ml.
  • the absorption of the drug (AUC last ) upon administration tended to increase as the administered dose increased.
  • the absorption time of the highest concentration of the drug (T max ) ranged from 1 to 2 hr at each dose, and the average half-life (t 1/2 ) was 4.42 hr, 5.29 hr, and 6.89 hr as the administered dose increased.
  • the excretion rate appeared to be slowing down.
  • the average absorption (AUC last ) of the tablet administration group reached 96.7% of the liquid administration group, which indicates that the oral formulation of the compound of Formula 1, a poorly soluble drug, is optimized in terms of solubilization and in vivo absorption. prove that it has been done.
  • the present inventors obtained a new stable crystalline solid of the compound of Formula 1, and using it, secured an oral preparation with excellent stability and excellent oral absorption rate.

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Abstract

본 발명은 화학식 1 화합물의 안정한 신규 결정형 및 이러한 결정형을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형의 화합물)을 유효 성분으로 포함하며, 안정성, 높은 용출율, 높은 생체이용율 등이 확보된 약학 제제, 특히 경구용 약학 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제
본 출원은 2022년 8월 16일에 출원된 한국특허출원 제10-2022-0102292호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 특정 구조를 갖는 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 새로운 결정형 및/또는 이러한 결정성 고체형태의 의약원료를 유효성분으로 포함하는 경구용 (약학) 제제에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 2-((R)-4-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-메틸피페라진-1-일)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-히드록시아다만탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드 (2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-4-carboxamide)는 미국 등록특허 제9,096,571호에 개시된 화학식에 포함되는 화합물이다.
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상기 화학식 1의 화합물은 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 효과적이며, 이상지질혈증의 개선, 간세포의 보호 외에 항섬유화 기능을 나타내는 특장점을 가지고 있다 (대한민국특허 등록공보 제10-2177304호 참조).
상기 화학식 1의 화합물은 수용해도가 1 μg/mL 이하로서 "거의 녹지 않는(practically insoluble)"의 정의에 속하는 물질이며, Biopharmaceutics classification system (BCS)에 의하면 Class 2로 분류되는 물질이다.
난용성 의약원료를 활용한 의약품 개발은 여러 가지 어려움이 있다. 예를 들어, 수용해도의 개선을 위해 무정형(amorphous) 또는 부분결정질의 원료를 사용할 수 있지만 무정형 또는 부분결정질의 원료는 결정성 원료 대비 불안정하다는 단점이 있다. 또한, 무정형 또는 부분결정질의 원료는 보관 또는 의약품 제조 과정 중에 결정전이가 발생할 가능성이 있으며, 약물의 용출과 혈중농도 조절이 어렵다.
한편, 친수성 고분자 및/또는 수용성 담체를 이용하여 무정형의 고체분산체를 제조하는 방법은 약물의 용해도 개선에 효과적일 수 있다. 그러나, 고체분산체의 무정형 활성성분이 보관조건에 따라 결정형으로 전이가 발생하면서 용출이 변화하는 단점이 있다. 또한, 무정형의 고체분산체 제제는 결정질 원료를 사용한 제제 대비 열역학적 안정성이 떨어지는 근본적인 문제를 갖고 있다.
본 개시가 해결하고자 하는 과제는 의약품의 약효 성분으로 유용한 물리화학적 특성을 가진 상기 화학식 1 화합물의 신규 결정형 및 이러한 결정형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 화학식 1 화합물의 유효 성분으로 포함하되, 안정성이 확보되고, 높은 생체 내 이용률을 가지는 약학 제제, 바람직하게는 경구용 제제 및 이러한 제제를 제조하는 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 양태는 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에서 2θ 회절각 5.3±0.2°, 7.5±0.2°, 10.1±0.2°, 10.6±0.2°, 11.5±0.2°, 14.3±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.5±0.2°, 16.0±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 19.1±0.2°, 19.3±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 20.6±0.2°, 21.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 및 27.5±0.2°에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 하기 화학식 1의 화합물(2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-4-carboxamide)의 결정형을 제공한다.
[화학식 1]
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본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 도 1에 표시된 X선 회절 패턴을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 결정형을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 적외선 흡광도 분석에서 1100 cm-1 (aromatic C-F), 1518 cm-1 (NH), 1579 cm-1 (aromatic C=C), 1680 cm-1 (C=O), 2911 cm-1 (aliphatic C-H), 및 3445 cm-1 (OH)의 흡광 패턴을 나타내는 결정형을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 적외선 흡광도 분석에서 도 2와 같은 흡광 패턴을 갖는 상기 화학식 1의 화합물의 결정형을 제공한다.
동일한 화학식을 가진 화합물이라고 하더라도 결정형에 따라, 다른 물리화학적 특성을 보인다. 결정형에 따른 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산 측면에서 중요함), 용해율(생체이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 특히, 안정성에서 차이는 화학반응성 변화(예를 들어, 변색, 함습) 또는 기계적인 특성들의 변화(예를 들어, 열역학적으로 더 안정된 다형체로의 변환에 따른 변화)를 야기할 수 있다. 구체적으로, 결정형에 따라 습도 안정성이 달라질 수 있으며, 용해화합물의 형성 가능성도 달라질 수 있고, 여과 또는 세척 용이성도 달라질 수 있다.
본 발명자들은 많은 노력을 거쳐 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 안정한 결정형을 확보할 수 있었으며, 본 발명에 따른 결정형은 앞서 언급한 다양한 측면에서 바람직한 물리화학적 및 기계적 특성을 나타내었다. 특히, 본 발명에 따른 결정형은 매우 안정하여 원료의 보관, 의약품의 생산, 의약품의 보관 및 유통 과정에서 약효 성분의 물리화학적 특성이 변할 우려가 없다.
본 발명의 다른 양태는 또한 (S1) 상기 화학식 1 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계; (S2) S1 단계의 에틸 아세테이트 용액에 t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여 결정화시키는 단계; 및 (S3) S2 단계의 현탁액을 여과하여 결정질 화학식 1 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물, 특히 본 발명에 따른 결정성 고체를 의약 원료로 사용하여 경구용 제제를 제조하고자 하였다. 상기 화학식 1의 화합물은 수용해도가 1 μg/mL 이하로서 "거의 녹지 않는(practically insoluble)"의 정의에 속하는 물질이며, Biopharmaceutics classification system (BCS)에 의하면 Class 2(high permeability, low solubility)로 분류되는 난용성 물질이다.
이러한 난용성 물질의 생체이용율을 높이기 위해 본 발명자들은 다양한 시도를 하였다. 먼저 화학식 1의 화합물은 pH에 따라 용해도가 개선되는 특성을 갖지 않으므로 염(salt)을 만들어 약물의 용출속도(dissolution rate)를 조절할 여지가 존재하지 않았다. 또한, 무정형 원료를 이용하거나, 약효 성분이 무정형 상태로 존재하는 고체분산체 기술을 이용하는 경우 장기 안정성을 달성하기가 쉽지 않았다. 또한, 친수성 성분(예를 들어, 친수성 고분자, 계면활성제)들을 단순 혼합하는 방식으로도 목적하는 수준의 생체이용률을 달성하기 어려웠다.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물이 현탁되고, 친수성 고분자가 용해된 물을 건조시켜 제조한 입자로 약학 제제를 제조할 경우 (장기)안정성을 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 생체이용률을 획기적으로 높일 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 또한 상기 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물)이 현탁되고, 친수성 고분자가 용해된 물을 건조시켜 제조한 입자를 포함하는 약학 제제, 바람직하게는 경구용 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어, 상기 친수성 고분자로는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 이중에서도 히프로멜로오스가 본 발명의 목적상 더욱 바람직하다.
이러한 친수성 고분자는 본 발명의 목적 달성 측면에서, 화학식 1의 화합물 함유량 대비 30 내지 80 중량% 포함되는 것이 바람직하며, 화학식 1의 화합물 함유량 대비 40 내지 70 중량% 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 또한 미분화된 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물)이 현탁되고, 친수성 고분자가 용해된 물을 건조시켜 제조한 입자를 포함하는 약학 제제, 바람직하게는 경구용 약학 제제를 제공한다. 친수성 고분자의 종류 및 함량은 앞서 언급한 바와 동일하다.
바람직하게, 미분화된 화학식 1의 화합물은 d(50)이 5 ㎛ 이하이며, 더욱 바람직하게는 d(50)이 2 ㎛ 이하이다.
이러한 미분화된 화학식 1의 화합물은 jet milling, 고압입도분쇄기(Microfluidics) 등을 이용하여 수행될 수 있으나, 본 발명은 이러한 구체적인 미분화 수단에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 친수성 고분자를 사용한 특정 제조 방법으로 화학식 1 화합물의 생체이용률을 획기적으로 높일 수 있었으며, 특히 미분화된 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물)을 이용하여 생체이용률을 더욱 높일 수 있었다. 본 발명의 약학 제제에서, 친수성 고분자는 특히 미분화된 화합물과의 관계에서 현탁액상에서 작은 크기로 분산된 화학식 1 화합물들이 다시 응집되어 커지지 않도록 안정화시키는 역할, 화학식 1 화합물의 표면에 결합됨으로써 수용액에 잘 wetting 될 수 있게 하는 역할 등 다양한 역할을 발휘하여 시너지적 효과를 나타낼 것으로 생각되나, 본 발명은 이러한 이론적 예상에 한정되는 것은 아니다. 특히, 해당 성분들의 단순한 혼합으로는 목적하는 생체이용률을 달성하기 어렵다는 점에서 본 발명의 효과는 제조 방법과도 밀접히 연관되어 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 화학식 1 화합물의 미분화 과정은 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물)이 현탁되고, 친수성 고분자가 용해된 물 내에서 이루어진다. 즉, 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 화학식 1 화합물의 미분화 과정은 친수성 고분자와 혼합된 후에 이루어진다.
본 발명의 다른 양태는 또한 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물이며 미분화됨)이 현탁되고, 친수성 고분자 및 계면활성제가 용해된 물을 건조시켜 제조한 입자를 포함하는 약학 제제, 바람직하게는 경구용 약학 제제를 제공한다. 친수성 고분자의 종류와 함량 및 미분화 관련 기술은 앞서 언급한 바와 동일하다.
상기 계면활성제로는 라우릴설페이트염, 폴록사머, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌, 및 도큐세이트염로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이 바람직하며, 본 발명의 목적상 특히 소듐 라우릴설페이트가 바람직하다.
이러한 계면활성제는 약학 제제 내에 약학 제제 총 중량 대비 2 내지 2 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물이며 미분화됨)이 현탁되고, 친수성 고분자 및 선택적으로(임의로) 계면활성제가 용해된 물이 건조되어 형성된 입자는 다른 담체(예를 들어, 부형제), 활택제 등과 혼합되어 공캅셀에 충진되는 방식으로 캅셀 제제로 제조되거나, 또는 다른 담체, 활택제 등과 혼합 후 타정되어 정제로 제조될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 약학 제제는 정제이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형을 가진 화합물이며 미분화됨)이 현탁되고, 친수성 고분자 및 선택적으로(임의로) 계면활성제가 용해된 물은 다른 담체(들)에 분무 후 건조되는 방식으로 입자를 형성할 수도 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체, 예를 들어, 부형제로는 미결정셀룰로오스, 유당, 유당수화물, 무수유당, 만니톨, 전분, 이수소화인산칼슘, 무수이염기성인산칼슘 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 담체는 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 만니톨 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 담체는 미결정셀룰로오스 및 유당수화물이다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 담체는 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 및 만니톨이다.
본 발명의 약학 제제는 또한 선택적으로 붕해제를 더 포함할 수 있다. 붕해제로는 예를 들어, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
본 발명의 약학 제제는 또한 선택적으로 활택제를 더 포함할 수 있다. 활택제는 캅셀 충진, 포장 등에 있어 원활한 흐름성 확보하거나 정제의 타정시 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 등의 현상을 방지하기 위하여 사용된다. 적당한 활택제로는 콜로이달실리카, 탈크, 스테아린산마그네슘 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 활택제는 스테아린산마그네슘이다.
본 발명의 일 양태는 화학식 1 화합물의 안정한 신규 결정형 및 이러한 결정형을 얻는 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 또한 화학식 1의 화합물(바람직하게는, 본 발명에 따른 결정형의 화합물)을 유효 성분으로 포함하며, 안정성, 높은 용출율, 높은 생체이용율 등이 확보된 약학 제제, 바람직하게는 경구용 약학 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 결정질 물질에 대한 분말 X선 회절 패턴 (PXRD) 평가 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 결정질 물질에 대한 적외선 분광법 (IR) 흡광도 측정 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 일 양태인 제조예 10에서 제조한 정제를 비글견에 경구투여 후 얻어진 혈중 농도를 비교예들과 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 화학식 1 화합물의 결정성 고체(결정형) 제조
고체 형태의 화학식 1 화합물 4.14 kg을 에틸 아세테이트 17 kg에 용해시키고 실온에서 교반하며, t-부틸 메틸 에테르 15.5 kg을 서서히 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반하여 생성된 균질한 현탁액을 여과하고 t-부틸 메틸 에테르 2.5 kg으로 세척하였다. 45℃에서 15시간 동안 진공건조하여 미백색의 결정질 고체를 3.52 kg 수득하였다. (수율 85%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 12.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14-3.11 (m,1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (FAB) m/z: 544 [M + H]+.
적절한 결정형을 얻기 위해, 상기 실시예 1의 에틸아세테이트/t-부틸메틸에테르 조합 조건 이외에 다른 여러 조합(예를 들어, t-부틸메틸에테르 대신 에틸에테르, 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 메틸이소부틸케톤, n-부틸 아세테이트, n-헵탄, n-펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 테트라히드로퓨란, 아세톤 등의 사용)을 시도해보았으나 만족할 만한 안정성을 가진 결정형을 얻지 못했다.
한편, t-부틸메틸에테르를 고정하고, 에틸아세테이트 대신 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필아세테이트 등의 용매를 시도했으나, 역시 의약 원료로서 충분히 안정한 결정형을 얻지 못했다.
그 밖에 상기 에틸아세테이트/t-부틸메틸에테르 조합을 모두 바꿔서 가용화 용매와 안티용매(Antisolvent)의 다양한 조합으로 결정형 제조를 시도하였으나 목표로 하는 결정형을 얻을 수 없었다.
의약 원료 물질의 결정형을 제조하는 데 있어서 적절한 단일용매 또는 혼합용매의 선택은 매우 중요하다. 결과물인 결정형 고체가 우수한 안정성과 바람직한 물성을 가져야 하며, 결정성 고체를 건조한 후 ICH guideline (GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R8))의 잔류용매 허용기준을 충족시켜야 한다. 수화물(hydrate)을 제외한 용매화물(solvate)은 이런 이유로 실제로 우수한 결정성을 갖는다 해도 의약의 원료로 사용할 수 없는 경우가 종종 있다.
본 발명자들은 가용화용매를 단일용매로 사용하여 화학식 1 화합물을 녹인 후에 용매증발법을 사용하여 고체의 석출을 시도하기도 했는데, 이렇게 얻은 결정형은 용매화물이거나 감압건조를 오랜 시간 하더라도 잔류용매가 충분히 제거되지 않아 ICH 기준을 높게 상회하는 문제가 있었다. 다양한 가용화용매와 안티용매를 사용하여 고체의 석출을 유도하는 방법에서는 얻어진 결과물이 주로 무정형이거나 용매화물이거나 또는 잔류용매가 쉽게 제거되지 않아 의약의 원료로 사용할 수 없는 다른 형태의 결정형이었으며 그마저도 수율이 좋지 않거나 제조과정에서 변색이 되는 경우도 발생하였다.
이에 본 발명자들은 의약의 원료로서 적합한 특성을 갖는 상기 화학식 1의 결정형을 제조하기 위한 혼합용매로서 에틸아세테이트/t-부틸메틸에테르 조합이 본 발명의 목적에 부합하는 것임을 확인하였다. 이렇게 얻은 결정성 고체는 안정성 및 물성이 우수할 뿐 아니라 무수(anhydrous) 결정형으로서 잔류용매 분석결과 ICH 가이드라인에서 상기 용매들이 각각 허용되는 잔류한도를 초과하지 않기에 의약의 원료로서 사용하기에 부족함이 없었다.
실험예 1: 실시예 1 결정형에 대한 분말 X선 회절 (PXRD) 분석
분말 X선 회절 패턴은 결정형의 고유한 특성으로서 결정성(polymorphism) 및 수화물의 구별에 널리 사용된다.
실시예 1에서 제조된 결정질 화합물의 결정성 분석은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 X선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 측정 장비에는 관동력이 장치되어있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm로 설정하였다. 5°에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4초/0.02° 간격)의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
실험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 개시된 바와 같이, 실시예 1에 따라 제조된 결정질 물질은 2θ 회절각 5.3±0.2°, 7.5±0.2°, 10.1±0.2°, 10.6±0.2°, 11.5±0.2°, 14.3±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.5±0.2°, 16.0±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 19.1±0.2°, 19.3±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 20.6±0.2°, 21.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 27.5±0.2°에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다.
실험예 2: 실시예 1 결정형에 대한 적외선 분광법 (IR) 분석
결정질 고체 내 물질의 분자를 구성하는 원자-원자 간 진동에너지는 결정구조에 따라 달라지며, 이는 곧 서로 다른 결정형들은 서로 다른 적외선 흡광도를 나타내는 것을 의미한다. 따라서 특정한 결정질 물질의 적외선 흡광도는 해당 결정형 고유의 특징을 반영한다고 볼 수 있다.
Perkin Elmer FT-IR (fourier transform infrared spectroscopy)를 이용하여 실시예 1에 의해 제조된 결정형의 적외선 흡광도를 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 개시된 바와 같이, 1100 cm-1 (aromatic C-F), 1518 cm-1 (NH), 1579 cm-1 (aromatic C=C), 1680 cm-1 (C=O), 2911 cm-1 (aliphatic C-H), 및 3445 cm-1 (OH)의 흡광 패턴을 나타내었다.
실험예 3: 실시예 1 결정형에 대한 안정성 평가
화학식 1 화합물은 의약품 용도로 사용되는 원료 물질이며, 의약품의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여 적절한 규격 및 안정성이 확보되어야 한다. 즉, 의약품 원료의 안정성은 최종 제품의 품질 유지를 위해 대단히 중요한 요소 중 하나이다.
실시예 1에 의해 제조된 화학식 1 화합물의 결정성 고체의 안정성을 평가하였다. ICH 가이드라인에 따라 장기보존 (25±2℃, 60±5% RH) 및 가속 (40±2℃, 75±5% RH) 조건에서 안정성 시험을 실시하였다. 분석은 HPLC를 이용하여 함량변화 및 유연물질의 발생을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
결정질 화학식 1 화합물의 안정성 평가 결과 (HPLC, %)
시험항목 시험기준 초기 1개월 3개월 6개월 12개월
장기보존
(25±2℃, 60±5% RH)		 함량 > 99.0% 99.9 99.5 99.3 100.5 99.7
이성체 < 0.5% 불검출 불검출 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 < 1.5% 0.34 0.43 0.41 0.43 0.45
가속
(40±2℃, 75±5% RH)		 함량 > 99.0% 99.9 99.6 100.8 100.0 -
이성체 < 0.5% 불검출 불검출 불검출 불검출 -
총 유연물질 < 1.5% 0.34 0.43 0.44 0.42 -
상기 표 1의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1의 결정성 고체 화합물은 장기 및 가속보존 조건 하에 보관 시 각각 12개월 및 6개월까지 유연물질의 증가 및 함량의 변화가 거의 없어 매우 우수한 안정성을 갖는다.
또한, 안정성 시험 3개월, 6개월, 및 12개월(장기보존 시험의 경우)째에 보관된 샘플을 결정형을 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하여 결정형이 변하지 않는 것을 확인하였다. 화학식 1의 화합물과 같은 BCS Class 2의 물질은 보관조건하에서 결정형이 안정하게 유지되는 것이 무척 중요하다. 난용성 물질일수록 결정형의 변화는 완제의약품의 성능에 큰 영향을 미치며, 흡습성, 안정성, 용출 등에 변화를 초래하게 된다. 때로는 의약원료의 전체가 아닌 일부가 변하는 부분결정질 전이에 의해서도 완제 의약품의 품질은 현저하게 떨어질 수 있다. 본 발명의 결정형은 경시변화에 의한 결정전이(polymorphic transition)가 발생하지 않기에 의약의 원료로 사용하기에 적합하였다.
완제 제조예 1 내지 3: 화학식 1 화합물의 입도가 상이한 제제 제조
하기 표 2에 따라 실시예 1의 결정형을 포함하는 조성물들인 제조예 1 내지 3을 제조하였다. 제조예 2 및 3의 경우 조성은 모두 완전히 동일하고 제조방법만 다르게 하여 상이한 입도를 갖는 제제를 제조하였다.
구분 (단위 : mg) 성분명 제조예 1 제조예 2 제조예 3
결합액 화학식 1 화합물 100 100 100
히프로멜로오스 15 15
라우릴황산나트륨 1.5 1.5
정제수 500 500
담체 미결정셀룰로오스 250 250
유당수화물 250 250
먼저 표 2의 조성 중 제조예 1은 주성분인 화학식 1 화합물에 아무런 처리를 가하지 않았다.
제조예 2는 결합액에 사용되는 물질을 혼합한 다음, 호모게나이져(Homogenizer)를 사용하여 균질화하여 화학식 1 화합물의 입자가 포함된 결합액을 제조하였다.
제조예 3은 결합액에 사용되는 물질을 혼합한 다음, 고압입도분쇄기(Microfluidics)를 사용하여 고에너지 밀링 조건으로 분쇄하여 미분화된 화학식 1 화합물 입자가 포함된 결합액을 제조하였다.
제조예 2와 3은 결합액의 상태로, 즉, SLS 및 HPMC가 혼합된 상태에서 화학식 1 화합물의 입자 크기를 측정하였다. 결합액은 현탁 상태로 SLS와 HPMC는 정제수에 용해되어 있고, 주성분만 고체 상태로 현탁되어 있는 상태이기 때문에 주성분의 입도 측정이 가능하다. 화학식 1 화합물 입자 크기는 레이저 산란 입도 분석기(Mastersizer 2000, 제조원: Malvern Instruments)를 사용하여 측정하였다. 비이커(1,000ml)에 제조예 1 내지 3에 따라 제조된 화학식 1 화합물 입자와 용매(정제수)를 가하고 1,500rpm 으로 교반하여 균질하게 현탁된 분산상의 입자를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
<입자 크기 측정 조건>
장치 : Malvern Mastersizer 2000 / Hydro 2000MU
샘플 사용량 : 0.5g
샘플 굴절률 : 1.520
해석 모델 : General purpose
감도 : Normal
샘플 측정 시간 : 10초
해석 범위 : 0.020 - 2000.0 ㎛
샘플명 입도(㎛)
d(10) d(50) d(90)
제조예 1 1.12 4.90 16.01
제조예 2 1.83 4.59 9.28
제조예 3 0.10 0.45 2.52
제조예 2 내지 3의 경우 유동층 과립기(Fluid bed granulator)로 과립을 제조하였다. 담체로 사용되는 미결정셀룰로오스와 유당수화물에 결합액을 스프레이하며 주입온도 70-85℃, 내부온도 35-45℃, 분사 속도 6-30 g/분의 조건으로 과립을 제조하였다. 제조예 1 내지 3에서 제조된 주성분 또는 과립을 캡슐에 충진하였다.
실험예 4: 입도에 따른 용출률 영향
제조예 1 내지 3의 제제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 정제수, 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 하기 조건하에 HPLC(제조사: Agilent)로 정량하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
<HPLC 측정 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 254nm)
컬럼 : Inertsil ODS-4 C18(4.6 X 150 mm, 5 ㎛)
유속 : 1.0 mL/min
컬럼온도 : 35℃
이동상 : pH3.0 인산용액:아세토니트릴=4:6(v/v%)
주입량 : 20 μL
구분/시간(분) 용출률(%)
0분 5분 10분 15분 30분 45분
제조예 1 0 0.74 1.72 3.51 5.02 5.52
제조예 2 0 1.51 5.34 6.63 8.13 9.04
제조예 3 0 3.67 10.25 9.84 9.79 9.95
상기 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 입자 크기에 따라서 용출속도와 용출율에 영향이 있고 입자 크기가 작을수록 용출속도가 증가하는 것으로 평가되었다. 이는 입자 크기가 작을수록 표면적이 증가하기 때문으로 보이나, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다. 45분 시점에서의 용출율은 입자 크기가 감소된 제조예 2 내지 3은 제조예 1에 비해 약 2배가량 증가하였다. 추가로 용출율 개선을 위해서는 친수성 고분자의 추가 사용이 필요한 것으로 판단되어 이에 대한 평가를 진행하고자 하였다.
제조예 4 내지 6: 친수성 고분자 함량에 따른 용출 변화
친수성 고분자의 함량에 따른 용출영향을 비교 평가하기 위해 제조예 4 내지 6의 정제를 하기 표 5의 조성으로 제조하였다. 제조예 4는 친수성고분자를 결합액 1에만 사용하였고, 제조예 5 내지 6은 친수성 고분자를 용해시킨 결합액 2를 추가로 사용하였다.
구분 (단위: mg) 성분명 제조예 4 제조예 5 제조예 6
결합액 1 화학식 1 화합물 100 100 100
히프로멜로오스 15 15 15
라우릴황산나트륨 1.5 1.5 1.5
정제수 500 300 300
결합액 2 히프로멜로오스 0 35 45
정제수 0 200 200
담체 미결정셀룰로오스 250 250 250
유당수화물 250 250 250
후혼합 D-만니톨 50 50 50
크로스포비돈 36.5 36.5 36.5
마그네슘 스테아레이트 5 5 5
제조예 4는 제조예 3의 방법으로 과립을 제조한 다음, 제조된 과립을 만니톨, 크로스포비돈, 및 마그네슘스테아레이트와 함께 잘 혼합한 후 정제로 타정하였다.
제조예 5 내지 6은 제조예 3의 방법으로 결합액 1을 제조하고, 히프로멜로오스와 정제수를 혼합하여 결합액 2를 준비하고, 결합액 1과 결합액 2를 혼합하여 최종 결합액을 제조하였다. 그런 다음, 담체로 사용되는 미결정셀룰로오스와 유당수화물을 담체로 하여 제조예 3의 제조방법으로 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 만니톨, 크로스포비돈, 및 마그네슘스테아레이트와 함께 잘 혼합한 후 정제로 타정하였다.
제조예 4 내지 6에 따라 제조된 화학식 1 화합물 입자 크기는 레이저 산란 입도 분석기(Mastersizer 2000, 제조원: Malvern Instruments)로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
샘플명 입도(㎛)
d(10) d(50) d(90)
제조예 4 0.10 0.45 2.52
제조예 5 내지 6 0.10 0.63 3.76
실험예 5: 친수성 고분자 함량에 따른 용출 변화
실험예 4와 마찬가지로, 제조예 4 내지 6의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 정제수, 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하였다. 실험예 4와 동일한 조건 하에 HPLC(제조사: Agilent)로 정량하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
구분/시간(분) 용출률(%)
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 4 0 1.9 5.8 7.2 8.6 9.7 10.3
제조예 5 0 10.9 33.5 51.0 58.4 60.0 52.6
제조예 6 0 8.5 24.1 30.9 45.8 51.3 48.9
표 7에서 보는 바와 같이, 미분화된 화학식 1 화합물 입자일 때 친수성고분자(히프로멜로오스)의 양이 1정에 15mg (화학식 1 화합물 100 중량 대비 15 중량부)인 제조예 4의 용출율은 거의 증가하지 않았다. 그러나, 친수성고분자의 양이 1정에 50mg 내지 60mg (화학식 1 화합물 100 중량 대비 50-60 중량부)인 제조예 5 내지 6에서는 제조예 4에 비해 약 5~6배 증가하는 결과를 확인하였다.
제조예 7 내지 10: 계면활성제 양에 따른 용출 변화
계면활성제의 양에 따른 용출영향을 비교 평가하였다. 제조예 7 내지 10의 정제를 하기 표 8의 조성으로 제조하였다.
구분 (단위 : mg) 성분명 제조예 7 제조예 8 제조예 9 제조예 10
결합액 1 화학식1 화합물 100 100 100 100
히프로멜로오스 15 20 20 15
라우릴황산나트륨 1.5 8 1 1
정제수 300 450 250 250
결합액 2 히프로멜로오스 35 30 30 35
라우릴황산나트륨 7 7
정제수 200 200 250 250
담체 미결정셀룰로오스 250 100 100 100
유당수화물 250 100 100 100
후혼합 D-만니톨 67 67 67 67
크로스포비돈 50 50 50 50
마그네슘 스테아레이트 5 5 5 5
제조예 7 내지 10은 제조예 6의 방법에 따라 제조되었다. 계면활성제의 양을 정당 1.5 내지 8mg 사용하고 결합액 1과 결합액 2에 각각 사용하여 계면활성제의 양과 제조방법에 따른 차이를 평가하고자 하였다.
제조예 7 내지 10에 따라 제조된 화학식 1 화합물 입자 크기는 레이저 산란 입도 분석기(Mastersizer 2000, 제조원: Malvern Instruments)로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
샘플명 입도(㎛)
d(10) d(50) d(90)
제조예 7 0.10 0.63 3.31
제조예 8 0.47 1.39 2.09
제조예 9 0.61 1.51 3.67
제조예 10 0.37 1.62 2.73
실험예 6: 계면활성제 함량에 따른 용출 변화
제조예 7 내지 10의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 정제수(0.3 중량% 소디움 라우릴 설페이트(SLS) 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하였다. 앞선 방법과 동일한 조건하에 HPLC(제조사: Agilent)로 정량하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
구분
/시간(분)		 용출률(%)
0분 5분 10분 15분 30분 45분 60분
제조예 7 0 11.2 27.8 42.2 68.8 86.9 98.3
제조예 8 0 28.3 45.9 63.2 93.1 99.7 100.1
제조예 9 0 15.2 35.5 50.2 79.4 100.1 105.2
제조예 10 0 24.2 47.6 67.5 97.1 97.7 97.7
상기 표 10에 나타나는 바와 같이, 계면활성제의 양이 1정에 1.5mg 내지 8mg로 변동됨과 상관없이 60분에 도달하는 최종 용출율은 유사하였다.
실험예 7: 제제의 안정성 시험
제조예 10에 대해 가속 (40±2℃, 75%RH±5%) 및 장기 조건 (25±2℃, 60%RH±5%)에서 보관 후 함량 및 유연물질을 평가하였다. 그 결과를 표 12 내지 표 15에 나타내었다. 단위는 %를 나타낸 것이다.
<HPLC 측정 조건_함량>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 254nm)
컬럼 : Inertsil ODS-4 C18(4.6 X 150 mm, 5 ㎛)
유속 : 1.0 mL/min
컬럼온도 : 35℃
이동상 : pH3.0 인산용액:아세토니트릴=4:6(v/v%)
주입량 : 20 μL
측정범위 : 7분
<HPLC 측정 조건_순도>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 254nm)
칼럼 : YMC Hydrosphere C18 5㎛, 4.6 x 250 mm
유속 : 1.0 mL/min
컬럼온도 : 35℃
이동상 A : 인산이수소칼륨 0.68g을 물에 녹여 1000mL로 하고, 인산으로 pH를 3.0으로 조절한다
이동상 B : 아세토니트릴과 메탄올을 95 : 5의 비율로 혼합한다.
측정범위 : 60분
기울기 용리 조건:
시간 (분) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
0 80 20
20 30 70
40 20 80
45 20 80
50 80 20
60 80 20
함량 (%) 초기 장기 1개월 장기 3개월 장기 6개월 장기 9개월 장기 12개월
제조예 10 98.04 100.34 98.25 98.07 98.27 98.02
유연물질 (%) 초기 장기 1개월 장기 3개월 장기 6개월 장기 9개월 장기 12개월
제조예 10 0.24 0.23 0.23 0.24 0.22 0.23
함량 (%) 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
제조예 10 100.65 98.21 98.17
유연물질 (%) 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
제조예 10 0.23 0.23 0.24
상기 표 12 및 13에 나타나는 바와 같이, 안정성 시험기간 중 함량 평가와 순도 시험 결과 본 발명의 제제는 유의적인 변화 없이 안정함을 확인하였다.
실험예 8: 제제의 비교 약동학 시험
제조예 10의 조건을 적용하여 화학식 1의 결정성 고체를 의약원료로서 각각 25, 50, 100 mg을 포함하는 정제를 제조하였다. 제조된 정제를 비글견에 경구투여 후 약동학 특성을 분석하는 실험을 진행하였다.
화학식 1 화합물을 Beagle dog에 25, 50, 100 mg 정제/head로 단회 경구투여, 25 mg 액상/head로 단회 경구투여, 그리고 2 mg/kg으로 단회 정맥투여하였다. 혈액은 시험물질 투여 전 (0), 투여 15, 30 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 16, 24 hr 후에 채혈하여 화학식 1 화합물의 혈중농도를 측정하였다.
액상/head 단회 경구투여를 위한 조제물은, 미리 조제한 2.5% HP-βCD (sterile water solution) 220 ml에 화학식 1 화합물 275 mg을 균질하게 suspension 시켜 1.25 mg/ml로 조제하였다. 또한 단회 정맥투여를 위한 조제물은, 미리 조제한 10% HP-βCD (sterile water solution) 150 ml에 화학식 1 화합물 300 mg을 투명하게 녹여서 2 mg/ml로 조제하였다.
투여 이후 일반증상 관찰 결과, 전 실험기간 중 시험물질의 투여에 의한 이상증상은 관찰되지 않았다.
Dog 공혈장에서 분석법 검증결과 유래되는 간섭 물질의 영향은 없었고 5 내지 5000 ng/mL (plasma) 농도 범위에서의 양호한 직선성과 시험 내/시험 간 정확성 및 정밀성의 균일한 결과를 나타내었다. 시료 분석에 적용될 수 있는 충분한 선택성, 직선성, 정확성 (accuracy) 및 정밀성 (precision)을 나타내었다.
정제 및 액상 화학식 1 화합물을 투여하여 얻은 혈장 내에서 분석된 약물농도-시간 곡선과 BA Calc 2007 프로그램을 이용하여 산출한 약동학적 파라미터 (pharmacokinetics parameter)는 도 3 및 표 14와 같은 profile을 나타내었다.
투여용량 (mg/head) 약동학적 파라미터 (pharmacokinetic parameters)
AUClast (ng·hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) CL(inf)/F (L/hr/kg) Vz(terminal)/F (L) t1/2 (hr) BA (%F)
25 mg tablet (po) 3261.51 420.44 2.00 8.02 49.38 4.42 44.31
50 mg tablet (po) 5206.55 665.89 2.00 10.18 79.28 5.29 35.37
100 mg tablet (po) 7478.26 898.84 1.75 12.77 119.16 6.89 25.40
25 mg solution (po) 3372.32 393.31 1.50 6.90 58.45 6.32 45.82
2 mg/kg solution (iv) 6182.38 1158.52 0.25 0.33 1.90 4.07 -
상기 표 14에 나타나는 바와 같이, 정제의 경우 투여 시 약물의 흡수도 (AUClast)는 투여 용량이 증가함에 따라 증가하는 경향을 보였다. 약물의 최고농도 흡수시간 (Tmax)은 각 용량에서 1-2 hr의 범위를 나타내었고, 평균 반감기(t1/2)는 4.42 hr, 5.29 hr, 및 6.89 hr를 나타내어 투여용량이 증가함에 따라 배설속도가 느려지는 양상을 나타내었다.
25mg/head 정제 투여군과 액상투여군을 비교하면 평균 흡수도 (AUClast)가 정제 투여군이 액상투여군의 96.7%에 달했으며, 이는 난용성 약물인 화학식 1 화합물의 경구 제제가 가용화 및 생체내 흡수 측면에서 최적화되었음을 증명한다.
결론적으로 본 발명자들은 화학식 1 화합물의 안정한 신규 결정성 고체를 얻었으며, 이를 이용하여 안정성이 탁월하고 경구흡수율이 우수한 경구용 제제를 확보하였다.

Claims (16)

  1. 분말 X선 회절 (PXRD) 분석에서 2θ 회절각 5.3±0.2°, 7.5±0.2°, 10.1±0.2°, 10.6±0.2°, 11.5±0.2°, 14.3±0.2°, 14.7±0.2°, 15.0±0.2°, 15.5±0.2°, 16.0±0.2°, 16.3±0.2°, 16.5±0.2°, 19.1±0.2°, 19.3±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 20.6±0.2°, 21.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.6±0.2°, 및 27.5±0.2°에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 가지는, 하기 화학식 1의 화합물의 결정형.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023012132-appb-img-000003
  2. (S1) 하기 화학식 1 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023012132-appb-img-000004
    (S2) S1 단계의 에틸 아세테이트 용액에 t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여 결정화시키는 단계; 및
    (S3) S2 단계의 현탁액을 여과하여 결정질 화학식 1 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 결정형의 제조 방법.
  3. 하기 화학식 1의 화합물이 현탁되고, 친수성 고분자가 용해된 물을 건조시켜 제조한 입자를 포함하는 약학 제제.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023012132-appb-img-000005
  4. 제3항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 약학 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히프로멜로오스인 약학 제제.
  6. 제3항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 화학식 1의 화합물 함유량 대비 30 내지 80 중량%인, 약학 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 화학식 1의 화합물 함유량 대비 40 내지 70 중량%인, 약학 제제.
  8. 제3항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 미분화된 것인, 약학 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 미분화된 화학식 1의 화합물은 d(50)이 5 ㎛ 이하인, 약학 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 미분화된 화학식 1의 화합물은 d(50)이 2 ㎛ 이하인, 약학 제제.
  11. 제3항에 있어서, 상기 물에는 계면활성제가 용해되어 있는 것인, 약학 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우릴설페이트염, 폴록사머, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌, 및 도큐세이트염로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 약학 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴설페이트인, 약학 제제.
  14. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 약학 제제 총 중량 대비 2 내지 2 중량% 포함되는, 약학 제제.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 제1항에 따른 결정형을 갖는, 약학 제제.
  16. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제는 경구용인 약학 제제.
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