EA010022B1 - Соединения, активные в ингибировании пролилолигопептидазы - Google Patents

Соединения, активные в ингибировании пролилолигопептидазы Download PDF

Info

Publication number
EA010022B1
EA010022B1 EA200501083A EA200501083A EA010022B1 EA 010022 B1 EA010022 B1 EA 010022B1 EA 200501083 A EA200501083 A EA 200501083A EA 200501083 A EA200501083 A EA 200501083A EA 010022 B1 EA010022 B1 EA 010022B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
mmol
alkyl
unsubstituted
alkoxy
Prior art date
Application number
EA200501083A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501083A1 (ru
Inventor
Юкка Гюнтер
Эрик Валлен
Элина Ярхо
Пекка Мяннисте
Маркус Форсберг
Антти Посо
Йоханнес Кристиаанс
Яркко Веняляйнен
Йоуко Вепсяляйнен
Тайя Сааринен
Томи Ярвинен
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA200501083A1 publication Critical patent/EA200501083A1/ru
Publication of EA010022B1 publication Critical patent/EA010022B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает соединение формулы (I)в котором X, R, Rи Rв формуле определены в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, применяемые в качестве ингибитора пролилолигопептидазы. Соединения формулы (I) можно использовать для лечения заболеваний или состояний, при которых показаны ингибиторы пролилолигопептидазы, например для лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера или старческого слабоумия.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам пролилолигопептидазы, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарства.
Пролилолигопептидаза (ЕС, 3.4.21.26) (РОР), известная также как пролилэндопептидаза, представляет собой единственную серинпротеазу, которая катализирует гидролиз пептидов по С-терминальному участку I .-пролиновых фрагментов. Она широко распространена у млекопитающих и может быть выделена из различных органов, включая мозг.
Фермент играет важную роль в разрыве пролинсодержащих нейропептидов, отвечающих за способность к обучению и память (\\'Ик, 8., Ι.ίίο 8ст, 1983, 33, 2149-2157; О'Ьеагу, К.М., О'Соппог, В., I. ХеигосЬет., 1995, 65, 953-963). Соединения, способные ингибировать пролилолигопептидазу, эффективны для профилактики экспериментальной амнезии у крыс, вызванной скополамином, что предполагает участие ингибиторов пролилолигопептидазы в смягчении дисфункций памяти (УозЫто1о, Т., Кайо, К., Ма1зиЪага, Е., Когуата, Ν., Капе1о, Н., Тзиги, Ώ., I. РЕагтасоЪю-Оуп., 1987, 10, 730-735).
В последние годы было установлено, что протеин β-амилоид оказывает нейротоксическое действие в экспериментах ΐη νίΐΐΌ и ΐη у1уо и что он играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. С точки зрения гипотезы, согласно которой вещество Р может подавлять нейротоксическое действие β-амилоидного белка (Ко\ха11, Ν.^., Веа1, М.Е., ВизшдНо, I., ОпПу, Е.К., Уапкпег, В.А., Ргос. №11. 8с1. и8А, 1991, 88, 7247-7251), можно предположить, что ингибиторы пролилолигопептидазы, которые также ингибируют метаболизм вещества Р, окажутся эффективными лекарствами для лечения болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам пролилолигопептидазы общей формулы (I)
в которой X представляет собой N или С;
пунктирная линия представляет собой ординарную или двойную связь;
К1 представляет собой прямую или разветвленную, незамещенную или замещенную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, прямую или разветвленную, незамещенную или замещенную алкенильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное, незамещенное или замещенное карбоциклическое кольцо,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное, незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включающую в качестве группового члена замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино- или арил(низший)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или аминоподгруппы являются незамещенными или замещенными;
К2 представляет собой
Н, прямую или разветвленную, незамещенную или замещенную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, прямую или разветвленную, незамещенную или замещенную алкенильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, прямую или разветвленную, незамещенную или замещенную алкинильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода;
К3 представляет собой
Н, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкил, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, причем указанные алкильные подгруппы являются незамещенными или замещенными, или К3 представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2 или СОСН2ОК6, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил, амино, низший алкиламино, ариламино- или низший алкиламино, причем указанный низший алкил является незамещенным или замещенным, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой низший ацил или галоген;
при условии, что:
- 1 010022
a) когда X представляет собой Ν, то пунктирная линия представляет собой ординарную связь и не является Н;
b) когда X представляет собой С, то пунктирная линия представляет собой двойную связь и яв- ляется Н;
c) соединение не является 5-этоксикарбонил-№бензилоксикарбонил-2-[(2'-(8)-бензилкарбонил)-1'пирролидинилкарбонил]пирролидином или 5-(1-пирролидинилкарбонил)-1-фенилметиловым эфиром 1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли, например соли органических и неорганических кислот, хорошо известны в области фармакологии. Неограничивающие примеры таких солей включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть получены известными способами с применением фармацевтически приемлемых кислот, традиционно используемых в фармакологии и сохраняющих фармакологические свойства в свободной форме. Неограничивающие примеры таких сложных эфиров включают эфиры алифатических или ароматических спиртов, например сложные эфиры метилового, этилового, пропилового, изопропилового, бутилового, изобутилового, втор-бутилового и третбутилового спиртов.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксципиент, а также терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в качестве активного агента. Еще одним объектом изобретения является применение соединений формулы (I) в качестве ингибиторов пролилолигопептидазы, например, при лечении нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера и старческого слабоумия, а также для улучшения способности к обучению и памяти. Более того, предлагается способ лечения болезни или улучшения состояния, когда показаны ингибиторы пролилолигопептидазы, например способ лечения нейродегенеративных заболеваний и/или улучшения способности к обучению и памяти. В таком способе пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения. Предлагается также применение соединений настоящего изобретения для производства лекарственного средства, которое может быть использовано при упомянутых показаниях.
Соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, указанные ниже, называются соединениями изобретения, если не указано иное.
Изобретение включает в свой объем все возможные стереоизомеры соединений формулы (I), включая геометрические изомеры, например Ζ- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), и оптические изомеры, например диастереомеры и энантиомеры. Кроме того, изобретение включает в свой объем как отдельные изомеры, так и любые их смеси, например рацемические смеси. Отдельные изомеры могут быть получены с использованием соответствующих изомерных форм исходных веществ, или они могут быть выделены после получения конечного соединения с помощью традиционных методов разделения. Для выделения оптических изомеров, например энантиомеров, из их смеси можно использовать традиционные способы разделения, например фракционную кристаллизацию.
В приведенной выше формуле (I) символы имеют следующие значения.
X представляет собой N или С.
Пунктирная линия представляет собой ординарную или двойную связь.
Прямая или разветвленная алкильная цепь в обозначении В1 содержит от 1 до 10 атомов углерода. Такая группа может быть незамещенной или содержать от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо представляет собой СООК4, СОВ4, СК.4(ОК.5)2, С’ОС’Н2ОК6. циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, нитро, амино, низший алкил амино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или аралкил, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой Н, низший алкил, низший ацил или галоген.
Прямая или разветвленная алкенильная цепь в обозначении К1 содержит от 2 до 10 атомов углерода. Такая группа может быть не замещена или содержать от 1 до 3 заместителей, как определено выше для алкильной группы.
Карбоциклическое кольцо в обозначении К1, или введенное в качестве члена цепи в алкильную или алкенильную группу, представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное кольцо из одних атомов углерода в кольце. Такая группа может быть незамещенной или содержать от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо является низшим алкилом или группой, как описано выше для алкильной группы.
Гетероциклическое кольцо в обозначении К.ь или введеное в качестве члена цепи в алкильную или алкенильную группу, представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы.
- 2 010022
Гетероциклическая группа К может быть незамещенной или содержать от 1 до 3 заместителей, каждый из которых независимо является низшим алкилом или группой, как описано выше для алкильной группы.
Когда В1 представляет собой гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низший)алкиламино, указанные алкил, арил или аминоподгруппы могут быть незамещенными или содержать 1-3 заместителя, каждый из которых независимо является низшим алкилом или группой, как описано выше для алкильной группы.
Прямая или разветвленная алкильная цепь в обозначении К2 содержит 1-10 атомов углерода. Такая группа может быть незамещенной или содержать 1-3 заместителя, каждый из которых независимо может представлять гидрокси, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино, галоген, карбоксил или низший ацил.
Прямая или разветвленная алкенильная цепь в обозначении К2 содержит от 2 до 10 атомов углерода. Такая группа может быть незамещенной или замещенной от 1 до 3 заместителями, описанными выше для алкильной группы в обозначении К2.
Прямая или разветвленная алкинильная цепь в обозначении К2 содержит от 2 до 10 атомов углерода. Такая группа может быть не замещена или замещена от 1 до 3 заместителями, описанными выше для алкильной группы К2.
Когда К3 представляет собой Н, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкил, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, указанные алкильные подгруппы являются незамещенными или содержат 1-3 заместителя, как определено выше для алкильной группы в обозначении Κι.
Когда К3 представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2 или СОСН2ОК6, Κ4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил, амино, низший алкиламино, ариламино или низший алкиламино, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержит 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой низший ацил или галоген.
В приведенной выше формуле (I) символы имеют значения, как описано, при условии, что:
a) когда X представляет собой Ν, то пунктирная линия представляет собой ординарную связь и К2 не является Н;
b) когда X представляет собой С, то пунктирная линия представляет собой двойную связь и К2 является Н;
c) соединение не является 5-этоксикарбонил-№бензилоксикарбонил-2-[(2'-(8)-бензилкарбонил)-1'пирролидинилкарбонил]пирролидином или 5-(1-пирролидинилкарбонил)-1-фенилметиловым эфиром 1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты.
Соединения изобретения можно при желании превратить в их фармацевтически приемлемые соли или эфиры с помощью способов, известных специалистам.
Возможную подгруппу соединений формулы (I) образует соединение, в котором
X представляет собой Ν;
пунктирная линия представляет собой ординарную связь;
К1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2 или СОСН2ОК6, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, нитро, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл; причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или аралкил, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой Н, низший алкил, низший ацил или галоген, прямую или разветвленную алкенильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включенную в качестве группового члена в замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низшая)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или амино
- 3 010022 подгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы;
К2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино, галоген, карбоксил или низший ацил, прямую или разветвленную алкенильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы в обозначении К2, или прямую или разветвленную алкинильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы в обозначении К2;
К3 представляет собой
Н, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкил, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, причем указанные алкильные подгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы в обозначении К!, или К3 представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2 или СОСН2ОК6, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил, амино, низший алкиламино, ариламино или низший алкиламино, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержащим 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой низший ацил или галоген, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; например в котором
К1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил (низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включенную в качестве группового члена в замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низшую)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или аминоподгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы;
К2 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино, галоген, карбоксил или низший ацил,
К3 представляет собой
Н, циано или СОК4, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или арил, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержащим 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил (низший)алкокси, циклоалкил или гетероцикл, или в котором
К1 представляет собой прямую алкильную цепь, содержащую 1-3 атома углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой арил, арилокси, арил(низший)алкокси, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное, незамещенное гетероциклическое кольцо, низший алкокси, низший алкиламино, ариламино или арил(низший)алкиламино;
К2 представляет собой прямую или разветвленную незамещенную алкильную цепь, содержащую 14 атома углерода;
К3 представляет собой
Н, циано или СОК4, причем К4 представляет собой Н или низший алкил, причем указанный низший алкил является незамещенным или замещен гидроксилом.
Другую возможную подгруппу соединений формулы (I) образует соединение, в котором
- 4 010022
X представляет собой С;
пунктирная линия представляет собой двойную связь;
Κι представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2, СОСН2ОК6, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший) алкокси, нитро, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл; причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил или аралкил, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой Н, низший алкил, низший ацил или галоген, прямую или разветвленную алкенильную цепь, содержащую 2-10 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включенную в качестве группового члена в замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший) алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низшую)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или аминоподгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой
Н, циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкил, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, причем указанные алкильные подгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, как описано выше для алкильной группы в обозначении К1, или К3 представляет собой СООК4, СОК4, СК4(ОК5)2 или СОСН2ОК6, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл, арил, амино, низший алкиламино, ариламино или низший алкиламино, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержащим 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой циано, гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл, К5 представляет собой низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил и К6 представляет собой низший ацил или галоген, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; например в котором
К1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил (низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоцикллческое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включенную в качестве группового члена в замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низшую)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или аминоподгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы;
К3 представляет собой
Н, циано или СОК4, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или арил, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержащим 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил (низший)алкокси, циклоалкил или гетероцикл, или в котором
- 5 010022
Κι представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-3 атома углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой арил, арилокси, арил (низший)алкокси, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное, незамещенное гетероциклическое кольцо, низший алкокси, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низший)алкиламино, причем аминоподгруппы являются незамещенными или замещены низшим алкилом;
К3 представляет собой
Н, циано или СОК4, причем Κ4 представляет собой Н или низший алкил, причем указанный низший алкил является незамещенным или замещен гидроксилом.
Различные заместители и группы, использованные в данной заявке, определены следующим образом.
«Низший алкил» означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую 1-7, возможно 1-5 атомов углерода. Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, и т.п.
«Низший алкенил» означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-7, возможно 2-5 атомов углерода и двойную связь(и). Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил и т. п.
«Низший алкинил» означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-7, возможно 2-5 атомов углерода и тройную связь(и). Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.
«Низший алкокси» сам по себе или в группе «арил(низший) алкокси» представляет собой алкоксильную группу, содержащую 1-7, возможно 1-5 атомов углерода. Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, бутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил и пентоксил, фенилметоксил, фенилэтоксил и т.п.
«Низший алкиламино» представляет собой алкил- или диалкиламиногруппу, содержащую 1-7 атомов углерода в алкильной группе(ах). Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, пентиламино, диметиламино, диэтиламино, Ы-этил-Н-метиламино и т.п. группы.
«Низший ацил» представляет собой ацильную группу, содержащую 2-7 атомов углерода. Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил, втор-бутаноил, трет-бутаноил, пентаноил и т. п.
«Циклоалкил», «циклоалкенильная группа» или «карбоциклическое кольцо» представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-7, возможно 5-7 атомов углерода. Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, фенил и т.п.
«Гетероциклическое кольцо» или «гетероциклическая» группа представляют собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-, возможно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и/или атома серы. Представительные примеры включают, но не ограничиваются ими, пиррол, пиридин, пиримидин, азепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, тиазол, имидазол, тетразол или их соответствующие гидратированные или частично гидратированные производные и т. п.
«Арил» сам по себе или как часть «аралкила», особенно «арил-низший алкил»группы или как часть «арилоксила» или «ариламина» представляет собой ароматическую группу, содержащую 6-12 атомов углерода и может быть моноциклической арильной группой, например фенильной.
«Атом галогена» означает хлор, бром, фтор или иод.
В целом, соединения формулы (I) можно синтезировать, исходя из соединений 1а и 1Ь и соединений общей структуры 2 согласно схемам 1 и 2.
Соединения 1а и 1Ь получены по методике По!еЬегд, Ό. е! а1. (1. Меб. Сйет. 2000, 43, 1705-1713).
Соединения структуры 2 с различными группами К2 и с различными защитными группами РС или без них получают по известной методике синтеза, описанной в литературе, например Веаи8о1е11, Е. е! а1. (1. Огд. Сйет. 1996, 61, 9447-9454), Со11або, I. е! а1. (1. Отд. Сйет. 1995, 60, 5011-5015), Сегайои, Н. е! а1. (1. Огд. Сйет. 1961, 26, 2347-2350), Но, Т.Ь. е! а1. (1. Отд. Сйет. 1986, 51, 2405-2408), 1ЬтаЫт, Н. е! а1. (1. Отд. Сйет. 1993, 58, 6438-6441), ОуетЬегдет, С.С. е! а1. (Масгото1еси1е8 1972, 5, 368-372), Рупе, 8.С. е! а1., (Те!тайебгоп 1995, 51, 5157-5168), 8аппо, Υ. е! а1. (Уакидаки Ζηδδΐιί 1958, 78, 1113-1118), Уап бет \УегГ. А. е! а1. (Те!тайебгоп Ьей. 1991, 32, 3727-3730), ^е1, Ь. е! а1. (Огд. Ье!!. 2000, 2, 2595-2598) и №щ!гайебгоп, Ь.С. е! а1., (Те!тайебгоп 1991, 47, 573-582).
- 6 010022
1а
1Ь
Схема 1
О О
О о
Схема 2
Реакции в схемах 1 и 2 могут быть следующих типов: а) образование кетонов из альдегидов и металлорганических реагентов типа реагентов Гриньяра, Ь) образование амидов из карбоновых кислот и аминов и с) снятие защитных групп, таких как сложноэфирая и карбаматная. Все эти реакции хорошо известны в области органической химии.
Для получения солей соединений формулы (I) можно использовать подходящие фармацевтически приемлемые кислоты или основания, например соляную, бромисто-водородную, серную, фосфорную или азотную кислоты или органическую кислоту, например уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, малеиновую, малоновую, винную, лимонную, фумаровую, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую и аскорбиновую, а также получать соли аминокислот, например аспарагиновой и глутаминовой. Подходящими неорганическими основаниями являются, например, гидроксиды и карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов или аммония, а также органические основания, такие как органические амины, например триалкиламины, пиридин и т. п.
Было установлено, что к усилению ингибирующей активности приводит присутствие заместителя К2 в соединениях, в которых X представляет собой N и пунктирная линия в формуле (I) представляет собой ординарную связь, и наличие двойной связи, представленной пунктирной линией в формуле (I) соединений, в которых X означает С.
Новые соединения настоящего изобретения можно применять для лечения болезненных состояний, которые лечатся ингибиторами пролилолигопептидазы. Соединения настоящего изобретения можно вводить, например, перорально, парентерально, местно или ректально с помощью любых фармацевтиче
- 7 010022 ских препаратов, используемых для указанного введения и содержащих указанное соединение в фармацевтически приемлемых и эффективных количествах вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами или переносчиками, известными в данной области. Производство таких фармацевтических препаратов хорошо известно специалистам.
Так, фармацевтические композиции могут быть в дозах, пригодных для перорального применения, например в таблетках, капсулах, жидких формах, например суспензиях, эмульсиях, сиропах и т.п. Все эти препараты готовят с помощью известных способов с применением носителей, адъювантов и добавок. Соединения настоящего изобретения можно вводить парентерально, например в виде настоев и инъекций, например с использованием водных или масляных суспензий, эмульсий или дисперсий, содержащих активный ингредиент в комбинации с традиционными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Препараты для ректального использования представляют собой суппозитории, содержащие активный ингредиент в комбинации с носителями, подходящими для ректального использования.
Терапевтическая доза, назначаемая пациенту, нуждающемуся в лечении, будет варьироваться в зависимости от веса и возраста пациента, особенностей состояния, которое надо лечить, а также способа введения, и специалист может легко ее определить. Обычно доза для перорального использования, содержащая от 0,01 мг до 5 г, обычно 0,1-500 мг активного компонента, которую надо вводить 1-3 раза в день, подойдет для большинства случаев.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, никоим образом не ограничивая его применение.
Основные методики синтезов
Масс-спектры положительных ионов получали электроспрей-ионизацией (Ε8Ι-Μ8) с использованием квадрупольного масс-спектрометра с ионной ловушкой Иипедаи МАТ ЬСО. снабженного электроспрей-ионизационным ионным источником (Ε8Ι). Спектры ЯМР 13С регистрировали на спектрометре Вгикег Ауапсе 500 (125,8 МГц для 13С) или спектрометре Вгикег АМ 400 (100,6 МГц для 13С), в качестве растворителя использовали СПСЬ, химические сдвиги выражены в м.д. относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана. Элементный СНЫ-анализ сжиганием проводили на анализаторе ЕА1110 Т11егтоОие51 СЕ 1п81гитеп18. Все химические реагенты и растворители были коммерческого качества, при необходимости их очищали по стандартным методикам. Некоторые промежуточные продукты и все конечные продукты очищали методом флэш-хроматографии (30-60 мкм силикагель для флэш, 1.Т. Вакег) с подходящим элюентом.
Методика А. Общая методика синтеза 2-(1-гидроксиалкил)циклопент-2-еновых кислот.
Раствор 2-формилциклопент-2-еновой кислоты (1,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире добавляли к алкилмагнийбромиду (полученному из соответствующего алкилбромида (2-4 ммоль) и магния (24 ммоль) в безводном диэтиловом эфире с использованием кристалла иода в качестве инициатора) при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор ЫН4С1. Раствор подкисляли соляной кислотой и продукт экстрагировали дихлорметаном.
Дихлорметановую вытяжку сушили и упаривали.
Методика В. Общая методика синтеза 2-ацилциклопент-2-еновых кислот.
Диметилсульфоксид (2-3 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (1,0-1,5 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при -80°С. Через 15 мин добавляли раствор 2-(1-гидроксиалкил)циклопент-2-еновой кислоты (1,0 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при -80°С и затем добавляли триэтиламин (4-6 ммоль). Далее реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -80°С, прежде чем давали нагреться до комнатной температуры. Органическую фазу экстрагировали 5% ЫаОН. Водную фазу подкисляли соляной кислотой и продукт экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановую вытяжку сушили и упаривали.
Методика С. Общая методика сочетания амина с карбоновой кислотой в присутствии пивалоилхлорида.
Пивалоилхлорид (1,0 ммоль) добавляли к раствору карбоновой кислоты (1,0 ммоль) и триэтиламина (1,1 ммоль) в дихлорметане при 0°С. Через 1 ч добавляли триэтиламин (1,1 ммоль или 3,3 ммоль, если амин был в виде соли с НС1 или трифторуксусной кислотой) и амин (1,0-1,1 ммоль) и оставляли реакционную смесь для реакции в течение 3-20 ч при комнатной температуре. Раствор в дихлорметане промывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором ЫаС1 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Дихлорметановый раствор сушили и упаривали.
Методика Ό. Методика гидролиза метиловой или этиловой сложноэфирных групп.
Гидроксид лития (1,5-6,0 ммоль) и эфир карбоновой кислоты (1,0 ммоль) растворяли в малом объеме смеси вода-метанол. После завершения реакции растворитель (метанол) упаривали и добавляли воду. Водную фазу промывали дихлорметаном. Затем водную фазу подкисляли соляной кислотой и продукт экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушили и упаривали.
Методика Е. Удаление защитной Вос-группы из амина.
Амин с защитной Вос-группой (1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5-10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2-4 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали и получали соль амина и трифторуксусной кислоты.
- 8 010022
Методика Р. Гидролиз О-ацетильной группы.
К2СО3 (1,1 ммоль) добавляли к раствору О-ацетильного соединения (1,0 ммоль) в смеси водаметанол (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 0°С и затем 50 мин при комнатной температуре. Растворитель (метанол) упаривали. Добавляли дихлорметан и насыщенный раствор №1С1 и разделяли фазы. Дихлорметановый раствор промывали однократно насыщенным раствором ЫаС1, сушили и упаривали.
Методика С. Превращение карбоновой кислоты в амид карбоновой кислоты.
Этилхлорформиат (1,0 ммоль) добавляли к раствору карбоновой кислоты (1,0 ммоль) и триэтиламина (1,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при -10°С. Через 20 мин добавляли 25% ΝΗ3 (0,068 мл) при -10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Дихлорметановый раствор промывали насыщенным раствором Ν;·ιΗί.Ό3. Затем дихлорметановый раствор сушили и упаривали.
Методика Н. Превращение амида карбоновой кислоты в цианогруппу.
Трифторуксусный ангидрид (1,5 ммоль) добавляли к раствору амида карбоновой кислоты (1,0 ммоль) и триэтиламина (3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране. Через 2-3 ч добавляли воду (10 мл) и раствор упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане. Дихлорметановый раствор промывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1С1 и насыщенным раствором NаΗСО3. Затем дихлорметановый раствор сушили и упаривали.
Получение исходных веществ Получение исходных материалов
Метиловый эфир Ь-пролина, НС1-соль.
Тионилхлорид (16 мл, 220 ммоль) добавляли к раствору Ь-пролина (10 г, 87 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали, выход 14 г (86 ммоль).
Вос-2(8)-(Ацетоксиацетил)пирролидин.
Этилхлорформиат (3,14 мл, 33 ммоль) добавляли к раствору Вос-Ь-пролина (6,46 г, 30 ммоль) и триэтиламина (4,60 мл, 33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -20°С. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при -20°С добавляли раствор диазометана (полученного согласно А1бпс11 Тесйшса1 Вц11еИп АЬ-180 из №метилА-нитрозо-4-толуолсульфонамида (6,4 г, 30 ммоль)) в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение ночи. Добавляли толуол (120 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором NаΗСО3 и водой. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали насыщенным раствором NаΗСО3 и водой. Фазу этилацетата сушили и упаривали. Продукт очищали методом флэш-хроматографии, выход 1,94 г (7,2 ммоль).
Синтез продуктов
Пример 1.
Метиловый эфир 2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты.
Дициклогексилкарбодиимид (3,06 г, 14,8 ммоль) добавляли к раствору 1-метилового эфира циклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (1,68 г, 9,9 ммоль), бензиламина (1,62 мл, 14,8 ммоль), гидроксибензотриазола (2,27 г, 14,8 ммоль) и триэтиламина (2,07 мл, 14,8 ммоль) в ацетонитриле при 0°С. Через 30 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и оставляли на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор в дихлорметане промывали насыщенным раствором NаΗСО3, насыщенным раствором №1С1 и 30% лимонной кислотой. Фазу дихлорметана сушили и упаривали. Продукт очищали методом флэш-хроматографии, выход 2,58 г (9,9 ммоль).
2-(Бензилкарбамоил)циклопент-2-еновая кислота.
Метильную сложноэфирную группу метилового эфира 2-бензилкарбамоилциклопент-2-еновой кислоты (2,58 г, 9,9 ммоль) гидролизовали по методике Ό. Выход 2,19 г (8,9 ммоль).
Метил-Ь-пролинамид 2-(бензилкарбамоил) циклопент-2-еновой кислоты.
2-(Бензилкарбамоил)циклопент-2-еновую кислоту (2,19 г, 8,9 ммоль) и метиловый эфир пролина (1,48 г, 8,9 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали флэш-хроматографией, выход 2,64 г (7,4 ммоль).
Ь-Пролинамид 2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты.
Метильную сложноэфирную группу амида, полученного из 2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты и метилового эфира Ь-пролина (2,64 г, 7,4 ммоль), гидролизовали по методике Ό. Выход 2,32 г (6,8 ммоль).
Амид Ь-пролиламидо-2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты.
Получали по методике С с использованием 2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты (2,32 г, 6,8 ммоль) в качестве исходного вещества. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 2,3 г (6,8 ммоль).
- 9 010022
2(8)-Цианоиирролидинамид 2-(бензилкарбамоил)циклопент-2-еновой кислоты.
Получен по методике Н с использованием амида Ь-пролиламидо-2-(бензилкарбамоил)циклопент-2еновой кислоты (2,3 г, 6,8 ммоль). Очистку и выделение диастереомеров осуществляли методом флэшхроматографии, выход одного из диастереомеров 0,12 г (0,37 ммоль).
13С ЯМР: δ 25,22, 27,88, 30,00, 33,04, 43,43, 46,47, 46,76, 48,99, 118,73, 127,41, 127,64, 128,69, 137,80, 138,27, 139,45, 165,06, 173,96.
Анализ (Οι9Η21Ν302·0,3Η20): вычислено С: 69,41, Н: 6,62, Ν: 12,78; найдено С: 69,51, Н: 6,54, Ν: 12,58.
Пример 2.
2(8)-(Ацетоксиацетил)иирролидинамид 2-бензилкарбамоилциклопент-2-еновой кислоты.
2-Бензилкарбамоилциклопент-2-еновую кислоту (0,86 г, 3,5 ммоль) и 2(8)-(ацетоксиацетил)пирролидиновую соль трифторуксусной кислоты (полученную из Вос-2(8)-(ацетоксиацетил)пирролидина (0,95 г, 3,5 ммоль) по методике Е) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,82 г (2,1 ммоль).
2(8)-(Гидроксиацетил)пирролидинамид 2-бензилкарбамоилциклопент-2-еновой кислоты.
Ацетильную группу 2(8)-(ацетоксиацетил)пирролидинамида 2-бензилкарбамоилциклопент-2-еновой кислоты (0,82 г, 2,1 ммоль) гидролизовали по методике Б. Очистку и выделение диастереомеров осуществляли методом флэш-хроматографии, выход более активного диастереомера 0,21 г (0,58 ммоль).
13С ЯМР: δ 25,15, 27,55, 28,51, 32,94, 43,47, 47,80, 49,00, 61,20, 67,06, 127,40, 127,64, 128,66, 138,24, 138,36, 139,11, 165,80, 174,21, 209,28.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 357 (М+Н)+.
Анал. (Ο20Η24Ν2Ο4·0,1Η2Ο): вычислено С: 67,06, Н: 6,81, Ν: 7,82; найдено С: 66,98, Н: 6,86, Ν: 7,62. Пример 3.
Пирролидинамид 2-бензилкарбамоилциклопент-2-еновой кислоты.
2-Бензилкарбамоилциклопент-2-еновую кислоту (0,46 г, 1,9 ммоль) и пирролидин (0,16 мл, 1,9 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход рацемического продукта 0,39 г (1,3 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,36, 26,13, 28,12, 32,75, 43,36, 45,93, 46,90, 49,50, 127,21, 127,64, 128,57, 137,55, 138,60, 140,05, 165,61, 173,22.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 299 (М+Н)+.
Анал. (Οι8Η22Ν202·0,2Η20): вычислено С: 71,59, Н: 7,48, Ν: 9,28; найдено С: 71,43, Н: 7,55, Ν: 9,19. Пример 4.
2-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)циклопент-2-еновая кислота.
Получена по методике А с использованием 2-формилциклопент-2-еновой кислоты (2,1 г, 15,0 ммоль) и бензилбромида (7,2 мл, 60 ммоль) в качестве исходных веществ. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,80 г (3,5 ммоль).
2-Бензилкарбонилциклопент-2-еновая кислота.
2-(1-Гидрокси-2-фенилэтил)циклопент-2-еновую кислоту (0,26 г, 1,1 ммоль) окисляли по методике В. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,074 г (0,32 ммоль).
Пирролидинамид 2-бензилкарбонилциклопент-2-еновой кислоты.
2-Бензоилциклопент-2-еновую кислоту (0,14 г, 0,61 ммоль) и пирролидин (0,051 мл, 0,67 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход рацемического продукта 0,12 г (0,42 ммоль).
13С-ЯМР: δ 24,43, 26,11, 28,15, 33,79, 45,67, 45,84, 46,89, 47,92, 126,72, 128,52, 129,50, 134,88, 145,20, 146,72, 172,83, 195,46.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 284 (М+Н)+.
Анал. (018Η21ΝΟ2): вычислено С: 76,30, Н: 7,47, Ν: 4,94; найдено: С: 76,17, Н: 7,69, Ν: 4,94.
Пример 5.
2-(1-Гидрокси-4-фенилбутил)циклопент-2-еновая кислота.
Получена по методике А с использованием 2-формилциклопент-2-еновой кислоты (2,1 г, 15 ммоль) и 1-бром-3-фенилпропана (4,8 г, 31,5 ммоль) в качестве исходных веществ. Очищали флэш-хроматографией, выход 1,31 г (5,0 ммоль).
2-(4-Фенилбутаноил)циклопент-2-еновая кислота.
2-(1-Гидрокси-4-фенилбутил)циклопент-2-еновую кислоту (1,31 г, 5,0 ммоль) окисляли по методике В. Очищали флэш-хроматографией, выход 0,39 г (1,5 ммоль).
2-(4-Фенилбутаноил)циклопент-2-еновая кислота (Ь-пролинметиловый эфир)амид.
2-(4-Фенилбутаноил)циклопент-2-еновую кислоту (0,58 г, 2,3 ммоль) и пролинметиловый эфир (0,37 г, 2,3 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Выход 0,64 г (1,7 ммоль).
Ь-Пролинамид 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты.
Метильную сложноэфирную группу (Ь-пролинметиловый эфир)амида 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты (0,64 г, 1,7 ммоль) гидролизовали по методике Ό. Выход 0,58 г (1,6 ммоль).
- 10 010022
Амид Ь-пролиламидо-2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты.
Получен по методике С с использованием Ь-пролиламида 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты (0,58 г, 1,6 ммоль) в качестве исходного вещества. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,50 г (1,4 ммоль).
2(8)-Цианпирролидинамид 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты.
Получен по методике Н с использованием Ь-пролиламида 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты (0,50 г, 1,4 ммоль). Очистку и выделение диастереомеров осуществляли методом флэш-хроматографии, выход более активного диастереомера 190 мг (0,56 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,74, 25,20, 27,41, 29,52, 33,16, 34,62, 37,33, 45,97, 46,29, 47,00, 118,31, 125,41, 127,84, 127,98, 141,10, 144,10, 145,86, 173,20, 197,84.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 337,0 (М+Н)+.
Анал. (02ιΗ24Ν202·0,1Η20): вычислено С: 74,57, Н: 7,21, Ν: 8,28; найдено С: 74,28, Н: 7,53, Ν: 7,93. Пример 6.
Пирролидинамид 2-(4-фенилбутаноил)циклопент-2-еновой кислоты.
2-(4-Фенилбутаноил)циклопент-2-еновую кислоту (0,23 г, 0,89 ммоль) и пирролидин (0,074 мл, 0,89 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход рацемического продукта 0,21 г (0,69 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,45, 25,68, 26,15, 28,07, 33,56, 35,19, 37,99, 45,82, 46,89, 47,84, 125,84, 128,31, 128,53, 141,80, 145,27, 145,39, 172,92, 198,28.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 312 (М+Н)+.
Анал. (020Η25Ν02): вычислено С: 77,14, Н: 8,09, Ν: 4,50; найдено С: 77,09, Н: 8,30, Ν: 4,38.
Пример 7.
Метиловый эфир (28)-5-оксо-2-[№(бензилоксикарбонил)амино]гексановой кислоты.
(28)-5-Оксо-2-[№(бензилоксикарбонил)амино]гексановую кислоту (3,45 г, 12,3 ммоль) (полученную по методике Но, Т.Ь. с1 а1. (1. Огд. Сйст. 1986, 51, 2405-2408)) метилировали небольшим избытком диазометана (полученного согласно Л1бпс11 Тсс11шса1 ΒυΙΙοΙίη ЛЬ-180) в безводном тетрагидрофуране при 0°С. Реакционную смесь оставляли на ночь при 4°С. Растворитель упаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире. Раствор в диэтиловом эфире промывали водой и насыщенным раствором NаΗСОз. Раствор диэтилового эфира сушили и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 1,5 г (5,1 ммоль).
Метиловый эфир Вос-5(К.)-метил-Ь-пролина.
Получали по реакции метилового эфира (28)-5-оксо-2-[№(бензилоксикарбонил)амино]гексановой кислоты (1,5 г, 5,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,1 г, 14,0 ммоль) с 10% Рб/С (0,28 г) в метаноле при давлении Н2 4 атм в течение ночи. Раствор фильтровали через целит и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,90 г (3,7 ммоль).
Этиловый эфир 4-фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролина.
4-Фенилбутаноилхлорид (получен из 4-фенилбутановой кислоты (0,73 г, 4,4 ммоль) и тионилхлорида (0,64 мл, 8,9 ммоль)) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли этилового эфира 5(К.)-метил-Ь-пролина (полученной из этилового эфира Вос-5(К.)-метил-Ь-пролина (0,90 г, 3,7 ммоль) по методике Е) и триэтиламина (2,1 мл, 15,0 ммоль) в дихлорметане при 0°С, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Дихлорметановый раствор промывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором Ν;·ιΟ1 и насыщенным раствором NаΗСОз. Дихлорметановый раствор сушили и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,74 г (2,6 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролин.
Этильную сложноэфирную группу этилового эфира 4-фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролина (0,74 г, 2,6 ммоль) гидролизовали по методике Ό. Выход 0,67 г (2,4 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролилпирролидин.
4-Фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролин (0,67 г, 2,4 ммоль) и пирролидин (0,22 мл, 2,7 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,53 г (1,6 ммоль).
13С ЯМР: δ 20,51, 24,16, 26,21, 26,22, 26,99, 32,85, 32,89, 35,21, 46,02, 46,35, 54,28, 58,87, 125,80, 128,27, 128,52, 141,75, 170,69, 171,03.
Анал. Ή20Η28Ν2Ο2·0,3Η2Ο): вычислено С: 71,95, Н: 8,63, Ν: 8,39; найдено С: 72,14, Н: 8,76, Ν: 8,34. Пример 8.
4-Фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролил-2(8)-(ацетоксиацетил)пирролидин.
4-Фенилбутаноил-5(К.)-метил-Ь-пролин (0,23 г, 0,84 ммоль) и трифторуксусную кислую соль 2(8)(ацетоксиацетил)пирролидина (полученную из Вос-2(8)-(ацетоксиацетил)пирролидина (0,23 г, 0,84 ммоль) по методике Е) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,23 г (0,54 ммоль).
- 11 010022
4-Фенилбутаноил-5 (В)-метил-Ь-иролил-2 (8)-(гидроксиацетил)иирролидин.
Получен ио методике Р с использованием 4-фенилбутаноил-5(В)-метил-Ь-иролил-2(8)-(ацетоксиацетил)иирролидина (0,23 г, 0,54 ммоль) в качестве исходного вещества. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,11 г (0,29 ммоль).
13С ЯМР: δ 20,65, 25,34, 26,23, 26,82, 28,25, 32,84, 32,90, 35,23, 47,19, 54,30, 58,56, 61,27, 66,96,
125.88, 128,32, 128,50, 141,66, 171,21, 171,33, 209,05.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 387 (М+Н)+.
Анал. (С22Н3Д2О4-0,5Н2О): вычислено С: 66,81, Н: 7,90, Ν: 7,08; найдено С: 66,82, Н: 7,83, Ν: 6,83.
Пример 9.
Метиловый эфир Вос-5(К.)-трет-бутил-Ь-иролина.
Получен ио методике ЬиЬе11, ν.Ό. е! а1. (1. Огд. Сйеш. 1996, 61, 9447-9454), с небольшим изменением, заключающимся в том, что 9-(9-фенилфлуоренил)защитная груииа заменена в методике синтеза на тритильную. Основная часть диастереомера выделена методом флэш-хроматографии.
Вос-5 (В)-трет-бутил-Ь-иролин.
Метильную сложноэфирную груииу метилового эфира Вос-5(В)-трет-бутил-Ь-иролина (1,14 г, 4,0 ммоль) гидролизовали ио методике Ό. Выход 0,88 г (3,2 ммоль).
Вос-5(К.)-трет-бутил-Ь-иролилиирролидин.
Вос-5(К.)-трет-бутил-Ь-иролин (0,88 г, 3,2 ммоль) и иирролидин (0,27 мл, 3,2 ммоль) вводили в реакцию сочетания ио методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,87 г (2,7 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,09, 26,35, 27,08, 27,59, 28,38, 28,85, 36,36, 45,96, 45,99, 61,00, 66,69, 79,60, 156,21, 171,15.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 325 (М+Н)+.
Анал. (С18Н32Л2О3): вычислено С: 66,63, Н: 9,94, Ν: 8,63; найдено С: 66,28, Н: 9,95, Ν: 8,57.
Пример 10.
Ацетил-5(В)-трет-бутил-Ь-иролилиирролидин.
Уксусный ангидрид (0,15 мл, 1,5 ммоль) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли 5(В)трет-бутил-Ь-иролилиирролидина (иолученной из Вос-5(В)-трет-бутил-Ь-иролилиирролидина (0,25 г, 0,77 ммоль) ио методике Е) и триэтиламина (0,40 мл, 3,1 ммоль) в дихлорметане ири 0°С. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 3 ч. Дихлорметановый раствор иромывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1С1 и насыщенным раствором NаΗСО3. Дихлорметановый раствор сушили и уиаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,17 г (0,65 ммоль).
13С ЯМР: δ 22,74, 23,17, 23,94, 24,08, 26,25, 26,29, 26,42, 27,61, 27,95, 28,12, 29,65, 36,62, 36,64, 45,97, 45,98, 46,01, 46,31, 60,78, 61,81, 65,64, 68,18, 170,30, 170,46, 172,00, 172,02 (все атомы углерода, кроме одного, дают двойные иики).
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 267 (М+Н)+.
Анал. (С15Н26Ц2О2): вычислено С: 67,63, Н: 9,84, Ν: 10,52; найдено С: 67,79, Н: 10,16, Ν: 10,68. Пример 11.
4-Фенилбутаноил-5(В)-трет-бутил-Е-иролилиирролидин.
4-Фенилбутаноилхлорид (иолученный из 4-фенилбутановой кислоты (0,39 г, 2,4 ммоль) и тионилхлорида (0,21 мл, 2,9 ммоль)) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли 5(В)-трет-бутил-Ьиролилиирролидина (иолученной из Вос-5(В)-трет-бутил-Ь-иролилиирролидина (0,63 г, 1,9 ммоль) ио методике Е) и триэтиламина (0,89 мл, 6,4 ммоль) в дихлорметане ири 0°С. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 3 ч. Раствор в дихлорметане иромывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1С1 и насыщенным раствором NаΗСО3. Дихлорметановый раствор сушили и уиаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,61 г (1,6 ммоль).
13С ЯМР: δ 23,90, 24,09, 25,92, 26,18, 26,34, 26,78, 27,41, 27,68, 27,93, 28,12, 29,60, 29,71, 33,07,
33.88, 35,12, 35,27, 36,44, 36,62, 45,76, 45,97, 46,00, 46,17, 60,82, 60,99, 65,72, 67,04, 125,74, 125,86, 128,25, 128,30, 128,51, 128,62, 141,75, 142,03, 170,34, 170,53, 173,99, 174,26.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 371 (М+Н)+.
Анал. (С23Н34Л2О2-0,2Н2О): вычислено С: 73,84, Н: 9,27, Ν: 7,49; найдено С: 73,91, Н: 9,35, Ν: 7,17.
Пример 12.
Метиловый эфир 4-фенилбутаноил-5(В)-трет-бутил-Ь-иролина.
4-Фенилбутаноилхлорид (иолученный из 4-фенилбутановой кислоты (0,76 г, 4,6 ммоль) и тионилхлорида (0,50 мл, 6,9 ммоль)) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли метилового эфира 5(В)трет-бутил-Ь-иролина (иолученного из метилового эфира Вос-5(К.)-трет-бутил-Ь-иролина (1,1 г, 3,8 ммоль) ио методике Е) и триэтиламина (2,1 мл, 15,3 ммоль) в дихлорметане ири 0°С. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 4 ч. Раствор в дихлорметане иромывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1С1 и насыщенным раствором NаΗСО3. Дихлорметановый раствор сушили и уиаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,73 г (2,2 ммоль).
- 12 010022
4-Фенилбутаноил-5 (К)-трет-бутил-Ь-пролин.
Метильную сложноэфирную группу метилового эфира 4-фенилбутаноил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролина (0,68 г, 2,1 ммоль) гидролизовали по методике Ό. Выход 0,58 г (1,8 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролил-2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидин.
4-Фенилбутаноил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролин (0,58 г, 1,8 ммоль) и трифторуксусную кислую соль 2(3)(ацетоксиацетил)пирролидина (полученную из Вос-2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидина (0,50 г, 1,8 ммоль) по методике Е) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,30 г (0,64 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролил-2(3)-(гидроксиацетил)пирролидин.
Получали по методике Е с использованием 4-фенилбутаноил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролил-2(3)(ацетоксиацетил)пирролидина (0,30 г, 0,64 ммоль) в качестве исходного вещества. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,26 г (0,61 ммоль).
13С ЯМР: δ 25,37, 25,42, 25,82, 26,06, 26,76, 27,15, 27,57, 27,82, 28,06, 28,07, 29,15, 29,43, 33,01, 33,79, 34,97, 35,24, 36,43, 36,53, 46,50, 46,79, 60,44, 60,63, 61,24, 61,30, 65,83, 66,90, 66,97, 67,08, 125,77, 125,91, 128,26, 128,33, 128,49, 128,65, 141,64, 141,97, 170,78, 171,01, 173,74, 174,39, 208,42, 209,31.
Ε3Ι-Μ3: т/ζ 429 (М+Н)+.
Анал. (С25Нз6М2О4-0,1Н2О): вычислено С: 69,77, Н: 8,48, Ν: 6,51; найдено С: 69,62, Н: 8,48, Ν: 6,73. Пример 13.
Бензилкарбамоил-5(К)-трет-бутил-Ь-пролилпирролидин.
Бензилизоцианат (0,55 мл, 4,5 ммоль) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли метилового эфира 5(К)-трет-бутил-Ь-пролина (полученной из метилового эфира Вос-5(К)-трет-бутил-Ь-пролина (1,46 г, 4,5 ммоль) по методике Е) и триэтиламина (1,9 мл, 13,5 ммоль) в диметилформамиде при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Диметилформамидный раствор выливали в смесь льда с водой и продукт экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №С1 и насыщенным раствором NаНСО3. Дихлорметановый раствор сушили и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 1,24 г (3,5 ммоль).
13С ЯМР: δ 23,90, 26,34, 26,84, 27,54, 29,32, 36,46, 44,96, 46,16, 46,33, 62,56, 66,51, 127,07, 127,41, 128,54, 139,56, 160,29, 171,54.
Анал. (С21Н31№,О2): вычислено 70,55, Н: 8,74, Ν: 11,75; найдено С: 70,72, Н: 8,85, Ν: 12,08.
Пример 14.
Этиловый эфир Вос-5(3)-метил-Ь-пролина.
Получен согласно С.о11айо. I. с1 а1. (1. Огд. Сйет. 1995, 60, 5011-5015). Очищали без разделения диастереомеров методом флэш-хроматографии. Эта методика дает (23,53) диастереомер в качестве основного продукта.
Этиловый эфир 4-фенилбутаноил-5(3)-метил-Ь-пролина.
4-Фенилбутаноилхлорид (полученный из 4-фенилбутановой кислоты (1,42 г, 8,6 ммоль) и тионилхлорида (0,93 мл, 13,0 ммоль)) добавляли к раствору трифторуксусной кислой соли этилового эфира 5(3)-метил-Ь-пролина (полученной из этилового эфира Вос-5(3)-метил-Ь-пролина (1,85 г, 7,2 ммоль) по методике Е) и триэтиламина (4,0 мл, 28,7 ммоль) в дихлорметане при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Дихлорметановый слой промывали 30% лимонной кислотой, насыщенным раствором №1С1 и насыщенным раствором NаНСО3. Дихлорметановый раствор сушили и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 1,56 г (5,1 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5 (3)-метил-Ь-пролин.
Этильную сложноэфирную группу этилового эфира 4-фенилбутаноил-5(3)-метил-Ь-пролина (1,54 г, 5,1 ммоль) гидролизовали по методике Ό. Выход 1,36 г (4,9 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролилпирролидин.
4-Фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролин (0,67 г, 2,4 ммоль) и пирролидин (0,20 мл, 2,4 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,64 г (2,0 ммоль).
13С ЯМР: δ 21,72, 24,15, 26,25, 26,51, 26,54, 31,72, 32,99, 35,11, 45,87, 46,22, 53,72, 58,06, 125,76, 128,26, 128,64, 141,95, 170,53, 171,70.
Анал. (С20Н2^2О2-0,2Н2О): вычислено С: 72,34, Н: 8,62, Ν: 8,44; найдено С: 72,08, Н: 8,86, Ν: 8,55.
Пример 15.
4-Фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролил-2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидин.
Получен по методике С с использованием 4-фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролина (0,69 г, 2,5 ммоль) и трифторуксусной кислой соли 2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидина (полученной из Вос-2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидина (0,68 г, 2,5 ммоль) по методике Е). Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,26 г (0,61 ммоль).
4-Фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролил-2(3)-(гидроксиацетил)пирролидин.
Получен по методике Е с использованием 4-фенилбутаноил-5(3)-метил-Е-пролил-2(3)-(ацетоксиацетил)пирролидина (0,26 г, 0,61 ммоль) в качестве исходного вещества. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,15 г (0,38 ммоль).
- 13 010022 13С ЯМР: δ 21,58, 25,34, 26,12, 26,44, 28,19, 31,60, 32,95, 35,14, 46,99, 53,81, 57,69, 60,94, 67,06, 125,83, 128,29, 128,55, 141,79, 171,01, 171,79, 209,19.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 387 (М+Н)+.
Анал. (С22Н3(№О4-0,4Н2О): вычислено С: 67,12, Н: 7,89, Ν: 7,12; найдено С: 67,19, Н: 7,88, Ν: 6,95.
Пример 16.
Этиловый эфир Вос-5(8)-трет-бутил-Ь-пролина.
Раствор СиВт-Ме28 (4,11 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до -80°С и добавляли 1,5М трет-булиллитий (13,3 мл, 20 ммоль). Через 30 мин добавляли ВЕ3-Е12О (2,5 мл, 20 ммоль) и еще через 20 мин добавляли раствор этилового эфира Вос-5-метокси-Ь-пролина (1,28 г, 4,7 ммоль) (полученного согласно Со11або, I. е! а1. (1. Огд. Сйет. 1995, 60, 5011-5015)) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 15 мин при -80°С, после чего ей давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Добавляли смесь 25% ΝΗ3 (12 мл) и насыщенный раствор ΝΗ4Ο (12 мл) и реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофурановый слой отделяли и упаривали. Остаток растворяли в диэтиловом эфире. Оставшийся водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные слои объединяли и промывали насыщенным раствором NаΗСО3, сушили и упаривали. Очищали методом флэш-хроматографии без разделения диастереомеров, выход 1,27 г (4,2 ммоль). Эта методика дает (28,58)-диастереомер в качестве основного продукта.
Вос-5(8)-трет-бутил-Ь-пролин.
Этильную сложноэфирную группу этилового эфира Вос-5(8)-трет-бутил-Е-пролина (1,23 г, 4,1 ммоль) гидролизовали по методике Ό в течение продолжительного времени реакции. Выход 0,62 г (2,3 ммоль).
Вос-5(8)-трет-бутил-Ь-пролилпирролидин.
Вос-5(8)-трет-бутил-Ь-пролин (0,62 г, 2,3 ммоль) и пирролидин (0,19 мл, 2,3 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,43 г (1,3 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,19, 25,03, 26,33, 27,52, 28,24, 29,66, 36,89, 45,91, 46,06, 60,18, 66,25, 79,01, 155,79, 172,02. Ε8Ι-Μ8: т/ζ 325 (М+Н)+.
Анал. (^8Η32Ν2Ο3): вычислено С: 66,63, Н: 9,94, Ν: 8,63; найдено С: 66,77, Н: 10,30, Ν: 8,75. Пример 17.
Пирролидинамид (±)-2-формилциклопент-2-еновой кислоты.
2-Формилциклопент-2-еновую кислоту (0,50 г, 3,6 ммоль) и пирролидин (0,30 мл, 3,6 ммоль) вводили в реакцию сочетания по методике С. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,50 г (2,6 ммоль).
Пирролидинамид 2-(гидроксипиридин-3-илметил)циклопент-2-еновой кислоты.
К раствору 3-иодпиридина (0,29 г, 1,4 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ добавляли 1М раствор этилмагнийбромида в ТГФ (1,7 мл, 1,7 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли пирролидинамид (±)-2-формилциклопент-2-еновой кислоты (0,25 г, 1,3 ммоль) в безводном ТГФ и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор ΝΗ.·|Ο. раствор подкисляли соляной кислотой и промывали дихлорметаном. Очищали методом флэш-хроматографии, выход 0,17 г (0, 62 ммоль).
Пирролидинамид 2-никотиноилциклопент-2-еновой кислоты.
Пирролидинамид 2-(гидроксипиридин-3-илметил)циклопент-2-еновой кислоты (0,17 г, 0,62 ммоль) окисляли по методике В при -20°С. Реакционную смесь промывали 5% ΝαΟΗ. Очищали методом флэшхроматографии, выход 55 мг (0,20 ммоль).
13С ЯМР: δ 24,42, 26,16, 27,77, 33,95, 45,86, 46,90, 49,41, 123,21, 133,96, 136,61, 144,16, 148,14, 150,14, 152,56, 172,49, 191,93.
Ε8Ι-Μ8: т/ζ 271 (М+Н)+.
Анал. (^6Η18Ν2Ο2·0,6Η2Ο): вычислено С: 68,36, Н: 6,88, Ν: 9,96; найдено С: 68,70, Н: 6,90, Ν: 9,60.
Определение ингибирующего эффекта новых соединений на активность пролилолигопептидазы из мозга свиньи
Ингибирующий эффект новых соединений на активность РОР мозга свиньи определяли способом, основанным на методике, описанной Тойе е! а1. (Тойе, К., ΓναιηοΙο, Υ., Рищсага. Т., АЬе, Η., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 1995, 274, 1370-1378) для ферментов крыс.
Целый мозг свиньи, за исключением мозжечка и большей части ствола, от трех свиней помещали в жидкий азот не позже чем через 30 мин после забоя и выдерживали при -80°С до гомогенизации. Мозги гомогенизировали с помощью стеклянного-тефлонового гомогенизатора в 3 объемах охлаждаемого льдом 0,1М натрий-калиевого фосфатного буфера (рН 7,0) и гомогенизаты центрифугировали в течение 20 мин при 4°С и 10000д. Верхние слои отбирали, объединяли и хранили до использования в виде малых аликвот при -80°С. Верхний слой оттаивали во льду непосредственно перед испытанием активности и разбавляли в отношении 1:2 гомогенизирующим буфером (=ферментный препарат).
В методике опытов с использованием микропланшета 10 мкл ферментного препарата преинкубировали с 460 мкл 0,1М натрий-калиевого фосфатного буфера (рН 7,0) и 5 мкл раствора нового соединения, растворенного в ДМСО, и разбавляли 0,1М натрий-калиевым фосфатным буфером при 30°С в течение 30 мин. Контрольные пробы содержали 10 мкл ферментного препарата и 465 мкл 0,1М натрий-калиевого фос
- 14 010022 фатного буфера (рН 7,0). Реакцию инициировали добавлением 25 мкл 4 мМ 8ис-О1у-Рго-АМС (АМС=7амидо-4-метилкумарин), растворенного в 0,1М натрий-калиевом фосфатном буфере (рН 7,0), и смесь инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Реакцию заканчивали добавлением 500 мкл 1М натрий-ацетатного буфера (рН 4,2).
Образование 7-амидо-4-метилкумарина определяли флуорометрически с помощью флуоресцентного детектора (возбуждение при 360 нм и эмиссия при 460 нм). Конечная концентрация новых соединений о 12 4 в опытной смеси находилась в пределах от 10 М до 10 М.
Активность пролилолигопептидазы рассчитывали по следующей формуле в присутствии различных концентраций новых соединений. Для оценки ингибирующего потенциала нового соединения строили график зависимости активности (% от контрольного опыта) от логарифма концентрации соединения и значение 1С50 определяли с помощью нелинейной регрессии с использованием программы СгарйРайРпзт.
Активность (% от контрольного опыта)=а/Ьх100, где а = интенсивность флуоресценции в присутствии нового соединения;
Ь = интенсивность флуоресценции в отсутствие нового соединения (контроль).
Ингибирование пролилолигопептидазы мозга свиньи
Новые соединения проявляют высокий ингибирующий потенциал по отношению к пролилолигопептидазе мозга свиньи. Результаты суммированы в таблице.
Ингибирующая активность по отношению к другим пролин-специфическим протеазам
Новые соединения были протестированы на специфичность ингибирующей активности по отношению к образованию 7-амидо-4-метилкумарина из специфических субстратов других специфических пролинпептидаз из мозга свиньи.
Определение ингибирующего эффекта новых соединений по отношению к активности дипептидилпептидазы II мозга свиньи
Следуя методике определения ингибирующего эффекта новых соединений по отношению к пролилолигопептидазе, но инициируя реакцию добавлением 25 мкл 0,4 мМ Н-Ьуз-А1а-АМС, растворенного в 0,1 М натрий-калиевом фосфатном буфере (рН 7,0), и инкубируя смесь при 30°С в течение 30 мин, определяли образование 7-амидо-4-метилкумарина. Ингибирование дипептидилпептидазы II рассчитывали по следующей формуле в присутствии нового соединения (10-6 М).
Процент ингибирования (%)=(1-с/фх100, где с = интенсивность флуоресценции в присутствии нового соединения;
ά = интенсивность флуоресценции в отсутствие нового соединения (контрольный опыт).
Новые соединения не проявили ингибирующего эффекта по отношению к дипептидилпептидазе II из мозга свиньи.
Определение ингибирующего эффекта новых соединений по отношению к активности дипептидилпептидазы IV мозга свиньи
Следуя методике определения ингибирующего эффекта новых соединений по отношению к пролилолигопептидазе, но инициируя реакцию добавлением 25 мкл 2 мМ Н-О1у-Рго-АМС, растворенного в
- 15 010022
0,1 М натрий-калиевом фосфатном буфере (рН 7,0), определяли образование 7-амидо-4-метилкумарина. Ингибирование дипептидилпептидазы IV рассчитывали по вышеуказанной формуле в присутствии нового соединения (10-6 М).
Новые соединения не проявили ингибирующего эффекта по отношению к дипептидилпептидазе IV из мозга свиньи.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ причем в формуле X представляет собой С;
    пунктирная линия представляет собой двойную связь;
    К1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-5 атомов углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, низший алкиламино, ариламино, арил (низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
    3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы,
    3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, незамещенное или содержащее 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы, замещенную или незамещенную алкильную или алкенильную группу, как определено выше, включенную в качестве группового члена в замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, как определено выше, гидрокси, низший алкокси, арилокси, арил(низший)алкокси, амино, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низшую)алкиламиногруппы, причем указанные алкил, арил или аминоподгруппы являются незамещенными или содержащими 1-3 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой низший алкил или группу, как описано выше для алкильной группы;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой Н, циано или СОК4, причем К4 представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или арил, причем указанный низший алкил является незамещенным или содержащим 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, оксо, галоген, низший алкокси, арил, арилокси, арил(низший)алкокси, циклоалкил или гетероцикл;
    или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    К1 представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-3 атома углерода, незамещенную или содержащую 1-2 заместителя, каждый из которых независимо представляет собой арил, арилокси, арил(низший)алкокси, низший алкиламино, ариламино, арил(низший)алкиламино, циклоалкил или гетероцикл,
  3. 3-7-членное, насыщенное или ненасыщенное, незамещенное гетероциклическое кольцо, низший алкокси, амино(низший)алкил, низший алкиламино, ариламино или арил(низший)алкиламино, причем амино-подгруппы являются незамещенными или замещены низшим алкилом;
    К3 представляет собой
    Н, циано или СОК4, причем К4 представляет собой Н или низший алкил, причем указанный низший алкил является незамещенным или замещен гидроксилом.
    3. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель и/или эксиципиент.
  4. 4. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2 для использования в качестве ингибитора пролилолигопептидазы.
  5. 5. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или соли по п.1 или 2 для производства лекарства, используемого в качестве ингибитора пролилолигопептидазы.
  6. 6. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2 для производства лекарства для лечения нейродегенеративных заболеваний и/или для улучшения способности к обучению и памяти.
    - 16 010022
  7. 7. Применение по п.6, при котором нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера или старческое слабоумие.
  8. 8. Способ лечения заболевания или улучшения состояния, при которых показаны ингибиторы пролилолигопептидазы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по п.1.
  9. 9. Способ по п.8, который включает лечение нейродегенеративного заболевания и/или улучшение способности к обучению и памяти.
  10. 10. Способ по п.9, при котором нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера или старческое слабоумие.
EA200501083A 2003-01-03 2004-01-02 Соединения, активные в ингибировании пролилолигопептидазы EA010022B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20030014A FI20030014A0 (fi) 2003-01-03 2003-01-03 Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
PCT/FI2004/000001 WO2004060862A2 (en) 2003-01-03 2004-01-02 Compounds having prolyl oligopeptidase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501083A1 EA200501083A1 (ru) 2006-02-24
EA010022B1 true EA010022B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=8565256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501083A EA010022B1 (ru) 2003-01-03 2004-01-02 Соединения, активные в ингибировании пролилолигопептидазы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20060229254A1 (ru)
EP (1) EP1581489A2 (ru)
JP (1) JP2006516557A (ru)
KR (1) KR20060027789A (ru)
CN (1) CN1747930A (ru)
AU (1) AU2004203788A1 (ru)
BR (1) BRPI0406618A (ru)
CA (1) CA2511856A1 (ru)
EA (1) EA010022B1 (ru)
FI (1) FI20030014A0 (ru)
HR (1) HRP20050693A2 (ru)
IS (1) IS7963A (ru)
MX (1) MXPA05007262A (ru)
NO (1) NO20053726L (ru)
PL (1) PL378329A1 (ru)
RS (1) RS20050514A (ru)
WO (1) WO2004060862A2 (ru)
ZA (1) ZA200505183B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56751B1 (sr) * 2009-12-18 2018-04-30 Ogeda Sa Derivati pirolidin karboksilne kiseline kao agonisti g-protein spojenog receptora 43 (gpr43), farmaceutska kompozicija i postupci za upotrebu u lečenju metaboličkih poremećaja
EP2730571A1 (en) 2012-11-12 2014-05-14 Universitat De Barcelona 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives
EP3610872A1 (en) 2013-11-27 2020-02-19 Epics Therapeutics Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
KR101913506B1 (ko) * 2017-07-18 2018-10-30 경상대학교산학협력단 프롤릴 올리고펩티다아제 억제제를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2022008477A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Accure Therapeutics, S.L. 1-[1-(4-benzyloxy-3,5-difluoro-benzoyl)-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
EP0201741A2 (en) * 1985-04-16 1986-11-20 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0232849A2 (en) * 1986-02-04 1987-08-19 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid, pharmaceutical composition and use
WO1991018891A1 (en) * 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
EP0536399A1 (en) * 1990-06-07 1993-04-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0915088A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag D-Proline derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0696563B2 (ja) * 1986-02-04 1994-11-30 サントリー株式会社 アシルアミノ酸誘導体、その製法並びに用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
EP0201741A2 (en) * 1985-04-16 1986-11-20 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0232849A2 (en) * 1986-02-04 1987-08-19 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid, pharmaceutical composition and use
WO1991018891A1 (en) * 1990-06-04 1991-12-12 Pfizer Inc. Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides
EP0536399A1 (en) * 1990-06-07 1993-04-14 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0915088A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag D-Proline derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FONTANELLA, L. ET AL.: "Synthesis of 2,5- and 2,3,5-substituted hexahydropyrrolo'1,2-c!imidazolones", XP002286664, retrieved from STN, Database accession no. 1973: 478688, CAS RN: 43092-48-4; 43092-50-8, abstract -& FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA , 28 (6), 463-77 CODEN: FRPSAX; ISSN: 0430-0920, 1973, XP001189677, examples Vb,VIb *
WALLEN, ERIK A.A. ET AL.: "Conformationally rigid N-acyl-5-alkyl-1-prolyl-pyrrolidines as prolyl oligopeptidase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 11(17), 3611-3619 CODEN: BMECEP; ISSN: 0968-0896, 15 August 2003 (2003-08-15), XP002286663, page 1, examples 3e-3i; table I *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200505183B (en) 2006-04-26
EP1581489A2 (en) 2005-10-05
NO20053726L (no) 2005-09-28
US20060229254A1 (en) 2006-10-12
EA200501083A1 (ru) 2006-02-24
IS7963A (is) 2005-07-28
MXPA05007262A (es) 2005-09-08
CN1747930A (zh) 2006-03-15
HRP20050693A2 (en) 2005-10-31
JP2006516557A (ja) 2006-07-06
NO20053726D0 (no) 2005-08-03
FI20030014A0 (fi) 2003-01-03
KR20060027789A (ko) 2006-03-28
CA2511856A1 (en) 2004-07-22
WO2004060862A3 (en) 2004-11-25
WO2004060862A2 (en) 2004-07-22
PL378329A1 (pl) 2006-03-20
BRPI0406618A (pt) 2005-12-06
AU2004203788A1 (en) 2004-07-22
RS20050514A (en) 2007-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6030972A (en) Dipeptide amidines as thrombin inhibitors
EP0419683A1 (en) New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
JPS6058751B2 (ja) プロリン関連化合物ならびにその製法
EP0910573B1 (en) New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR20190044499A (ko) 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MXPA06003244A (es) Indoles substituidos.
EA015415B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с (hcv)
BG107799A (bg) -ианопиролидинови производни
JPH10513462A (ja) トロンビンインヒビター
EP2237793A1 (en) Inhibitors of cathepsin b
JPH08337527A (ja) ジアゼピン含有二重作用抑制剤
JPH05186498A (ja) プロリン誘導体
EA010022B1 (ru) Соединения, активные в ингибировании пролилолигопептидазы
CZ280952B6 (cs) N-(alfa-substituovaný pyridinyl) karbonyldipeptidy, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP3943332B2 (ja) トリペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2020191348A1 (en) Arginine gingipain inhibitors
CN101724016B (zh) 一类肽化合物、其制备方法及用途
JPH11147873A (ja) 新規スルホンアミド誘導体及び医薬
FR2795072A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2004315395A (ja) 新規な安息香酸誘導体又はその塩
WO1997032580A1 (en) 3-substituted-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-one as cysteine protease inhibitors
WO2024089159A1 (en) Main protease inhibitors
JPH05271187A (ja) ピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩
INAGAKI et al. P1—P1’Cleavage Site “
EP2614823A1 (en) Use of triazolylpiperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU