PT896538E - Utilizacao de efectores da dipeptidilpeptidase iv que diminuem a sua actividade para baixar o teor em glucose no sangue em mamiferos - Google Patents

Utilizacao de efectores da dipeptidilpeptidase iv que diminuem a sua actividade para baixar o teor em glucose no sangue em mamiferos Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE EFECTORES DA DIPEPTIDILPEPTIDASE IV QUE DIMINUEM A SUA ACTIVIDADE PARA BAIXAR O TEOR EM GLUCOSE NO SANGUE EM MAMÍFEROS" A invenção refere-se a um processo simples para diminuir a concentração de açúcar no sangue por meio de efectores (substratos, pseudo-substratos, inibidores, proteínas de ligação, anticorpos, entre outros) que diminuem a actividade para enzimas com actividade comparável ou idêntica à actividade enzimática do enzima dipeptidil peptidase IV.
Para além das proteases, que estão envolvidas na proteólise não específica, que em última consequência provoca a degradação de proteínas a aminoácidos, conhecem-se proteases regulatórias que estão envolvidas na funcionalização (activação, desactivação, modulação) de ingredientes activos peptidicos endógenos [KIRSCHKE, E., LANGNER, J., RIEMANN, S., WIEDERANDERS, B. , ANSORGE, S. and BOHLEY, P., Lysosomal cysteine proteases. Excerpta Medica (Ciba Foundation Symposium 75), 15 (1980); KRAUSSLICH, H-G. and WIMMER, E., Virai Proteinases. Ann. Rev. Biochem. 57, 701 (1987)]. Em particular, em relação com a investigação imunológica e com a investigação em neuropéptidos, descobriu-se uma série das chamadas convertases, peptidases de sinal ou encefalinases [GOMEZ, S., GLUSCHANKOF, P., LEPAGE, A., MARRAKCHI, N. and COHEN, P., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85, 5468 (1988); ANSORGE, S. and SCHÕN, E., Histochem. 82, 41 (1987)] .
Devido à frequência da ocorrência do aminoácido prolina num grande número de hormonas peptidicas e às propriedades estruturais desses péptidos com ela relacionadas, discute-se para as peptidases específicas da prolina uma função análoga \ r u
à das peptidases de sinal [ YARON, A., The Role of Proline in the Proteolytic Regulation of Biologically Active Peptides. Bioploymers 26, 215 (1987); WALTER, R. , SIMMONS, W.H. and YOSHIMOTO, T., Proline Specific Endo- and Exopeptidases. Mol. Ce 11. Biol. 30, 111 (1980); VANHOOF, G. , GOOSSENS, F. , DE MEESTER, I., HENDRIKS, D. and SCHARPÉ, S., Proline motifs and their biological processing. FASEB Journal 9, 736 (1995)]. A prolina determina nestes péptidos, através da sua estrutura particular, tanto a conformação como também a estabilidade destes péptidos, protegendo-os da degradação por proteases não especificas [KESSLER, H., Konformation und biologische Wirkung von zyklischen Peptiden. Angew. Chem. 94, 509 (1982)]. Os enzimas, que pelo contrário provocam alterações estruturais altamente especificas em sequências contendo prolina (HlV-protease, ciclofilina, entre outros) são alvo de interesse da investigação actual em ingredientes activos. Em particular, para as peptidases que cindem a seguir à prolina, prolil endopeptidadse (PEP) e dipeptidil peptidase IV (DP IV) puderam provavelmente estabelecer-se relações entre a modulação da actividade biológica e a sua cisão selectiva por estes enzimas. Admite-se assim que a PEP desempenha um processo no processo de aprendizagem ou de memorização e que a DP IV está envolvida na transferência de sinal durante a resposta imunológica [ISHIURA, S., TSUKAHARA, T., TABIRA, T., SHIMIZU, T., ARAHATA, K. and SUGITA, H. , FEBS-Letters 260, 131 (1990); HEGEN, M. , NIEDOBITEK, G., KLEIN, C.E., STEIN, H. and FLEISCHER, B., J. of Immunology 144, 2908 (1990)].
De modo semelhante à extraordinária especificidade para a prolina destes enzimas discute-se a sua elevada selectividade para o aminoácido alanina no âmbito de regiões de reconhecimento típicas em substratos enzimas, podendo os péptidos contendo alanina assumir conformações semelhantes às dos péptidos contendo prolina de estrutura análoga. Em suma, reconhecem-se tais propriedades das cadeias peptidicas contendo alanina por meio de mutação pontual (troca de prolina por alanina) [DODGE, R.W. and SCHERAGA, H.A., Folding 2
V
and unfolding kinetics of the proline-to-alanine mutants of bovine pancreatic ribonuclease A. Biochemistry 35 (5) 1548 (1996)]. A actividade de DP IV ou análoga a DP IV (por exemplo a DP II citosólica possui uma especificidade de substrato aproximadamente idêntica à da DP IV) ocorre na circulação sanguínea, cindindo de modo altamente especifico dipéptidos do extremo N de péptidos biologicamente activos, quando a prolina ou a alanina representam os grupos vizinhos do aminoácido N-terminal na respectiva sequência. Parte-se por isso do princípio de que este enzima está envolvido in vivo na regulação de polipéptidos [VANHOOF, G., GOOSSENS, F., DE MEESTER, I., HENDRIKS, D. and SCHARPÉ, S., Proline motifs and their biological processing, FASEB Journal 9, 736 (1995)].
Os polipéptidos insulinotrópicos dependentes da glucose: polipéptido inibidor gástrico 1-42 (GIP1_42) e o péptido semelhante à glucagona amida- 1 7-36 (GLP-17_36) , hormonas que estimulam a secreção de insulina pelo pâncreas induzida pela glucose (também a incretina) , são substratos da DP IV, uma vez que podem cindir in vivo e in situ os dipéptidos tirosinil-alanina ou histidil-alanina das sequências N- terminais destes péptidos [MENTLEIN, R., GALLWITZ, B. and SCHMIDT, W.E., Dipeptidyl Peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 (7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur. J. Biochem. 214, 829 (1993)]. A redução de tal actividade enzimática de DP IV ou análoga a DP IV para a cisão desses substratos in vivo pode servir para impedir eficazmente uma actividade enzimática indesejada em condições laboratoriais como ainda em estados patológicos de organismos mamíferos [DEMUTH, H.-U., Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J. Enzyme Inhibition 3, 249-278 (1990); 3 r~' y DEMUTH, H.-U. and HEINS, J. , On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV. em Dipepptidyl Pepetidase IV (CD 26) in Metabolism and the Immune Response (B. Fleischer, Ed. ) R.G. Landes, Biochemical Publishers, Georgetown, 1-35 (1995)]. Por exemplo, a Diabetes mellitus Tipo II (também conhecida por diabetes da idade) baseia-se numa menor secreção de insulina ou em perturbações na função receptora, que são consequência, entre outras, de anomalias de concentração da incretina de origem proteolitica [BROWN, J.C., DAHL, M., KWAWK, S., MCINTOSCH, C.H.S., OTTE, S.. and PEDERSON, R.A., Peptides 2, 241 (1981); SCHMIDT, W.E., SIEGEL, E.G., GALLWITZ, B., KUMMEL, H., EBERT, R. and CREUTZFELDT, W., Characterization of the insulinotropic activity of fragments derived from gastric inhibitory polypeptide. Diabetologia 29, 591A (1986); ADELHORST, K., HEDEGAARD, B.B., KNUDSEN, L.B. and KIRK, 0., Structure-activity studies of glucagon-like peptide. J. Biol. Chem. 296, 6275 (1994)]. A hiperglicémia e as causas ou manifestações secundárias com ela relacionadas (também a Diabetes mellitus) tratam-se, segundo o estado da técnica, por administração de insulina (por exemplo isolada de pâncreas de vaca ou ainda obtida por tecnologia genética), aos organismos doentes, em várias formas de administração. Todos os processos até agora conhecidos, mesmo os modernos, caracterizam-se por um elevado dispêndio de material, altos custos e muitas vezes por limitações decisivas da qualidade de vida do paciente. 0 método clássico (injecção diária de insulina i.v., usual desde os anos trinta) trata os sintomas agudos da doença, mas leva contudo após longa aplicação, entre outros, a graves alterações dos vasos (arteriosclerose) e lesões dos nervos [LACY, P., Status of Islet Cell Transplantation. Diabetes Care 16 (3) 76 (1993)].
Mais recentemente, propõe-se a instalação de depósitos implantados subcutâneos (a libertação de insulina efectua-se 4
V de forma doseada e dispensam-se as injecções diárias), bem como a implantação (transplantação) de células de Langerhan intactas na glândula pancreática com a função perturbada ou em outros órgãos e tecidos. Tais transplantações são tecnicamente difíceis. Além disso, representam uma intervenção cirúrgica de risco no organismo receptor e exigem também, na implantação de células, métodos para a supressão ou controle do sistema imunológico [LACY, P., Treating Diabetes with Transplanted Cells. Sei. Americ. 273(1) 40-46 (1995)]. A aplicação oral de inibidores enzimáticos de baixo peso molecular e alta afinidade é, pelo contrário, uma alternativa mais atraente do ponto de vista económico, por exemplo para técnicas cirúrgicas invasivas no tratamento de estados patológicos. Tais inibidores enzimáticos têm entretanto aplicação terapêutica como imunossupressores, antitrombóticos e como virostáticos do SIDA. Através do "design" químico das propriedades de estabilidade, transporte e "clearence" pode modificar-se o seu modo de acção e ajustar-se a propriedades específicas [SANDLER, M. and SMITH, H.J., Ed., Design of Enzyme Inhibitors as Drugs. Oxford University Press, Oxford (1989); MUNROE, J.E., SHEPHERD, T.A., JUNGHEIM, L.N., HORNBACK, W.J., HATCH, S.D., MUESING, M.A., WISKERCHEN, M.A., SU, K.S., CAMPANALE, K.M., BAXTER, A.J. and COLACINO, J.M., Potent, orally bioavailable HIV-1 protease inhibitors containing noncoded D-amino acids. Bioorg. Medicai Chem. Letters 5(23) 2897 (1995)]. O objectivo da invenção é um processo simples e inovador para baixar a concentração de glucose no sangue, atingindo-se de acordo com a invenção por meio da administração de efectores a um organismo mamífero que diminuem a degradação em sequência causal de péptidos insulinotrópicos endógenos (ou administrados adicionalmente de forma exógena) GIP1-42 e GLP-17_36 (ou GLP-17_37 ou seus análogos), por enzimas DP IV ou 5 jF u, ^ análogos a DP IV, diminuindo ou retardando assim a baixa de concentração destas hormonas peptidicas ou dos seus análogos. A invenção tem como base a descoberta surpreendente de que uma redução da actividade enzimática DP IV ou análoga a DP IV que actua na circulação sanguínea tem uma influência causal na concentração de açúcar no sangue. Verificou-se que: 1. a diminuição da actividade DP IV ou análoga a DP IV leva a um aumento de estabilidade relativa da incretina (ou seus análogos) estimulada pela glucose ou adicionada externamente, isto é, por aplicação de efectores das proteínas DP IV ou análogas à DP IV, pode controlar-se a degradação da incretina no sangue; 2. uma estabilidade à degradação biológica elevada da incretina (ou seus análogos) tem como consequência uma alteração do efeito da insulina endógena; 3. o aumento de estabilidade da incretina conseguido no sangue pela redução da actividade enzimática de DP IV ou de análogos de DP IV resulta na alteração subsequente do efeito da insulina induzido pela glucose, conduzindo assim a uma modulação da concentração de glucose no sangue controlável por meio de efectores de DP IV. A invenção refere-se por isso à utilização de efectores da actividade enzimática da dipeptidil peptidase IV (DP IV) ou de análogos de DP IV para a preparação de um medicamento para a terapia oral de doenças baseadas numa concentração de glucose característica da hiperglicémia no soro de um organismo mamífero. Em especial, a invenção refere-se à utilização de efectores da actividade enzimática de DP IV ou de análogos de DP IV em mamíferos para a preparação de um medicamento para impedir ou minimizar anomalias de metabolismo patológicas de organismos mamíferos, como glicosúria, hiperlipidémia, acidoses metabólicas e Diabetes Mellitus. Numa outra forma de concretização preferencial a invenção refere-se a um processo para baixar a concentração de açúcar no sangue, nas concentrações de glucose no soro de 6
um organismo mamífero características da hiperglicémia, caracterizado por se administrar a um organismo mamífero uma quantidade terapêutica eficaz de um efector da actividade enzimática da DP IV ou de análogos da DP IV.
Os efectores dos enzimas DP IV ou análogos de DP IV aplicados de acordo com a invenção podem empregar-se em complexos de formulação de aplicação farmacêutica como inibidores, substratos, pseudo-substratos, inibidores de expressão de DP IV, proteínas de ligação ou anticorpos destas proteínas enzimáticas, ou combinações dos vários compostos que reduzem, a concentração das proteínas DP IV ou análogas a DP IV em organismos mamíferos. Os efectores utilizados de acordo com a invenção são por exemplo os inibidores de DP IV como os derivados dipeptídicos ou os miméticos dipeptídicos alanina-pirrolideto, isoleucina-tiazolideto, bem como o pseudo-substrato N-vali1-proli1,O-benzoil-hidroxilamina. Esses compostos são conhecidos da literatura: [DEMUTH, H.-U., Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990)], ou podem preparar-se por analogia com os métodos descritos na literatura. O processo de acordo com a invenção representa um novo método de actuação para a diminuição de concentrações de glucose no sangue elevadas, no soro de mamíferos. É um processo simples, de interesse comercial e adequado para aplicação em terapia, em especial de doenças que se baseiam em valores de glucose no sangue acima da média, em medicina humana.
Os efectores administram-se na forma de preparados farmacêuticos contendo o ingrediente activo em combinação com os materiais de suporte usuais conhecidos do estado da técnica. Aplicam-se de forma enteral (por exemplo por via oral, formulados com materiais de suporte usual como por exemplo glucose). 7 r u
Em função da sua estabilidade endógena e da sua biodisponibilidade devem efectuar-se tomas dos efectores simples ou múltiplas, de modo a atingir a desejada normalização dos valores de glucose no sangue. Por exemplo, no caso de tiazolidetos de aminoacilo a gama de dosagem pode situar-se entre 1,0 mg e 10,0 mg de substância efectora por kilograma.
Em especial, os efectores podem diminuir a actividade dos enzimas DP IV ou análogos a DP IV comparada com GI?i-i2 e/ou GLP-17_36, utilizando-se por exemplo substratos como efectores.
Exemplos de execução
Exemplo 1: Inibição da hidrólise catalisada por DP IV da incretina GIP1_42 e GLP-17_36 in situ
Tanto in vitro com enzimas purificados como ainda in situ, por exemplo em soro humano homogeneizado, pode identificar-se a hidrólise da incretina, causada pela actividade de DP IV ou análoga a DP IV, ou impedir-se por meio de inibidores (Fig. D ·
De acordo com a invenção, consegue-se in situ por incubação de 30 μΜ de GIPi_42 ou 30 μΜ de GLP-17_36 e 20 μΜ de isoleucil-tiazolideto (la), num inibidor de DP IV reversível em 20% de soro a pH 7,6 e 30°C, a completa inibição da hidrólise catalisada por enzimas de ambas as hormonas peptídicas, no espaço de 24 horas (lb e lc, espectros respectivos acima representados) . O GIP1-42 (5 μΜ) e o GLP-l7-36 (5 μΜ) sintéticos incubaram-se com soro humano (20%) em tampão TRICINE 0,1 mM, a pH 7,6 e 30°C, durante 24 horas.
Retiraram-se amostras das misturas de incubação (para GIPx-^ 2,5 pMol e no caso de GLP-l7-36 7,5 pMol) após tempos variados. As amostras co-cristalizaram-se com 2',6'-di- hidroxiacetofenona como matriz e analisaram-se por 8 Γ u espectrometria de massa MALDI-TOF. Os espectros (Fig. 1) representam acumulações de 250 leituras individuais. (lb) Os sinais na gama de m/z 4980, 1±5,3 correspondem a GIPí-42 (M 4975,6) e m/z 4745,2±5,5 ao produto de hidrólise de DP IV GIP3_42 (M 4740,4). (lc) Os sinais m/z 3325,0±1,2 correspondem a GLP-17_36 (M 3297,7) e m/z 3116,7+1,3 ao produto de hidrólise de DP IV GLP-19_36 (M 3089, 6).
Nas misturas de teste sem inibidor a incretina foi quase completamente degradada neste tempo (Fig. lb e lc, espectros inferiores respectivos).
Exemplo 2: Inibição da degradação de GLP-17.36 pelo inibidor de DP IV Isoleucina-tiazolideto in vivo
Se se seguir o metabolismo da incretina nativa (aqui GLP-17.36) no soro da ratazana em função e na presença do inibidor de DP IV isoleucina-tiazolideto (injecção i.v. de uma solução de inibidor 1,5 μΜ numa solução de cloreto de sódio a 0,9%) em comparação com um controle, não se verifica qualquer degradação da hormona peptídica insulinotrópica GLP-17.36 (Fig. 2) a uma concentração do inibidor isoleucina-tiazolideto de cerca de 0,1 mg/kg de ratazana de laboratório, nos animais tratados com inibidor (n = 5), durante o tempo da experiência.
Para a detecção dos metabolitos na presença e na ausência do inibidor de DP IV (20 minutos após prévia injecção i.v. de inibidor ou de solução de cloreto de sódio) os animais de teste e de controle receberam por via i.v. 50-100 pM de I-GLP-17_36 (actividade especifica cerca de 1 μ MCi/pM). Recolheram-se amostras de sangue após 2-5 minutos e extraiu-se o plasma com acetonitrilo a 20%. Em seguida, 9 r u
t separou-se o extracto peptidico por meio de RP-HPLC e analisou-se a radioactividade das fracções com um contador γ. A actividade medida está expressa em cpm (counts per minute, em relação ao valor máximo).
e diminuição sangue após de DP IV
Exemplo 3:
Modulação do efeito da insulina da concentração de glucose no aplicação i.v. do inibidor Isoleucina-tiazolideto in vivo
Na ratazana estimulada por injecção intraduodenal (i.d.) de glucose, pode observar-se, por administração i.v. de vários efectores de DP IV, por exemplo 0,1 mg de isoleucina-tiazolideto por kg de ratazana, uma diminuição inicial retardada no tempo da concentração de glucose atribuída ao efeito do inibidor. Este efeito é dependente da dose e é reversível após o início da infusão de 0,05 mg/min. do inibidor de DP IV isoleucina-tiazolideto por kg de ratazana. A aplicação i.v. das mesmas quantidades de glucose a animais tratados com inibidor e a animais de controle não mostra, ao contrário dos animais de teste estimulados com glucose, qualquer efeito comparável. A Fig. 3 mostra estas relações nas alterações dos parâmetros de plasma dependentes dos inibidores: A actividade de DP IV, B - concentração de insulina no plasma, C - concentração de glucose no sangue.
Os animais de teste (n = 5, ratazanas Wistar machos, 220-225 g) receberam como dose inicial 1,5 μΜ de isoleucil-tiazolideto numa solução de cloreto de sódio a 0,9% (A) ou iguais volumes de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% sem inibidor () (grupo de controle, n = 5) . 0 grupo de teste recebeu ainda uma infusão do inibidor de 0,75 μΜ/min. durante 30 minutos de tempo de teste (*). Ao grupo de controle infundiu-se em igual período de tempo uma solução de cloreto de sódio a 0,9% isenta de inibidor. Ao tempo t=0 os animais 10 receberam por via i.d. uma dose de glucose de 1 g/kg de uma solução de dextrose a 40% (p/v). Recolheram-se amostras de sangue de todos os animais de teste a intervalos de tempo de dez minutos. As medições de glucose efectuaram-se no sangue inteiro (Lifescan One Touch II analyzer) enquanto se determinaram a actividade de DP IV e as concentrações de insulina no plasma. O teste de insulina aqui empregue é sensível entre 10 e 160 mU/ml [PEDERSON, R.A., BUCHAN, A.M.J., ZAHEDI-ASH, S., CHEN, C.B. & BROWN, J.C., Reg. Peptides. 3, 53-63]. A actividade de DP IV determinou-se por fotometria espectral [DEMUTH, H-U. and HEINS, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV {CD 26) in
Metabolism and the Immune Response (B. Fleischer, Ed.) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35 (1995)].
Todos os valores medidos se encontram indicados como valores médios com desvio padrão.
Lisboa, 14 de Agosto de 2001 0 AGENTE ÓFÍCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 11

Claims (8)

  1. V
    REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de efectores que diminuem a actividade da dipeptidil peptidase IV (DP IV) ou da actividade enzimática análoga à da DP IV para a preparação de um medicamento para a terapia oral de doenças que se baseiam numa concentração de glucose característica da hiperglicémia no soro de um organismo mamífero.
  2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para impedir ou suavizar anomalias patológicas de metabolismo de organismos mamíferos, de entre glicosúria, hiperlipidémia, acidoses metabólicas e Diabetes mellitus.
  3. 3. Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por se utilizarem como efectores que diminuem a actividade da dipeptidil peptidase IV (DP IV) ou a actividade enzimática análoga à da DP IV inibidores, pseudo-substratos, inibidores da expressão da DP IV, proteínas de ligação ou anticorpos destas proteínas enzimáticas, ou uma combinação dos efectores referidos.
  4. 4. Utilização, de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os efectores diminuírem a actividade da DP IV ou de enzimas de actividade análoga à da DP IV, comparado com GIPi_42 e/ou GLP-17_36.
  5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por se utilizarem substratos como efectores.
  6. 6. Utilização, de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por se empregar uma combinação de efectores. 1
  7. 7. Utilização, de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os efectores serem alanina-pirrolideto, isoleucina-tiazolideto, N-valil-prolil,0-benzoil-hidroxilamina.
  8. 8. Utilização, de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os efectores se empregarem em combinação com pelo menos um veiculo de suporte, como glucose. Lisboa, 14 de Agosto de 2001 Q AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    2
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