KR20070086832A - 포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성펩티다제의 활성억제제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 혈당을 낮추는 새로운 방법에 관한 것으로서, 효소 효과물질에 의해 유도된 포유류의 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성을 감소시켜 내생 또는(외부에서 투여한) 향인슐린성 펩티드(인크리틴), 위장 저해성 폴리펩티드/포도당 의존성 펩티드 1-42(GIP1-42)와 글루카곤-유사 펩티드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 이들 펩티드 유사체)의 분해를 감소시킨다. DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 의해 분해된 이와 같은 펩티드 또는 이들 유사체의 농도가 감소되는 것이 줄거나 지연된다.
내생 또는 외부에서 투여된 인크리틴 또는 이의 유사체의 안정성이 DP IV 활성이 감소함에 따라 증가되어 이들의 향인슐린성 효과가 강화되고, 따라서 췌장 랑게르한스샘으로부터 인슐린 분비를 자극하고 혈액으로부터 포도당을 더욱 신속하게 제거할 수 있다. 결과적으로 포도당 내성이 개선된다.
결과적으로 탄수화물과 지질 대사의 이상, 당뇨, 심각한 대사 산성증 및 장시간 순환계 혈당 수준을 상승시키는 미세혈관 및 거대혈관 질환과 다발신경병과 같은 만성 변화 등을 포함하는 진성 당뇨병과 연관된 대사 이상을 예방하거나 줄일 수 있다.
본 발명은 상승된 혈당 수준을 낮추는 새로운 방법에 관계하는데, 이는 간단하고, 상업적으로 이용할 수 있고, 사람 질환 특히, 상승된 또는 정상이 아닌 혈당 수준으로 인한 질병의 치료요법에 적절히 이용될 수 있다.
Description
도 1은 이소루이실 티아졸리디드(a)에 의해 GIP1-42(b)와 GLP-17-36의 DP IV 촉매한 가수분해와 이들의 방해를 MALDI-TOF 분석을 나타낸다.
도 2는 생체 내 조건에서 DP IV 활성 억제제인 이소루이실 티아졸리디드 유무 하에 GLP-1 대사물질이 혈청에 존재하는 지를 HPLC 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 i.d. 투여된 포도당에 의해 자극을 받은 쥐에서 여러 가지 혈액변수에 대해 DP IV 활성 억제제인 이소루이실 티오졸리디드의 영향을 나타내었다.
본 발명은 효소 이가펩티드성 펩티다아제 IV의 효소활성과 동일한 또는 유사한 효소의 활성을 낮추는 효과물질(기질, 가상기질, 활성 억제제, 결합 단백질, 항 체 등의)의 순환계 혈당 농도를 낮추가 위한 신규한 용도 및 상기 효과물질을 확인하는 방법에 관한 것이다.
비-특이적 단백질분해에 관련된 프로테아제 이외에도, 내생 펩티드의 기능상의 조절(활성화작용, 비활성화작용 또는 조절)에 관계하는 단백질의 특정 분해에 관여하는 프로테아제는 공지되어 있다(Kirschke, H., Langner, J., Riemann, S., Wiederanders, B., Ansorge, S. and Bohley, P., Lysosomal cysteine proteases, Experpta Medica(Ciba Foundation Symposium 75), 15(1980); Krausslich, H.G., Wimmer, E., Viral Proteinases. Ann. Rev. Biochem. 57, 701(1987)).
신경 펩티드 연구 결과로 이와 같은 전이효소, 단일 펩티다아제 또는 엔케팔리나아제(enkephalinases)등이 면역계에서 발견되었다(Gomez, S., Gluschankof, P., Lepage, A., Marrakchi, N. and Cohen, P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5468(1988); Ansorge, S., and Schon, E., Hostochem 82, 41(1987)).
상당수의 펩티드 호르몬에 비정상적으로 많은 아미노산인 프롤린은 이와 같은 펩티드의 특정 구조를 결정하기 때문에, 프롤린-특이적인 펩티다아제는 생물학적으로 활성이 있는 펩티드의 조절에 시그날 펩티다아제에 유사한 기능을 가지는 것인지에 대해 논의 되었다(Yaron, A., The Role of Proline in the Proteolytic Regulation of Biologically Active Peptides. Biopolymers 26, 215(1987); Walter, R., Simmons, W.H. and Yoshimoto, T., Proline Specific Endo- and Exopeptidases, Mol. Cell. Biochem. 30, 111(1980); Vanhoff, G., Goossens, F., De Meester, I., Hendriks, D. and Scharpe, S., Proline motifs and their biological processing. FASEB Journal 9, 736(1995)). 이와 같은 예외적인 구조 때문에, 프롤린은 비-특이적인 프로테아제로 인한 분해를 막아줌으로써 이와 같은 펩티드의 구조와 안정성을 결정한다(Kessler, H., Conformation and biological activity. Angew. Chem. 94, 509 (1982)). 대조적으로 프롤린을 포함하는 서열에 매우 특이적인 작용을 할 수 있는 효소(HIV-프로테아제, 사이클로필린을 포함하는)는 약품 화학 분야에서 매우 관심을 끄는 부분이다. 특히, 프롤린 엔도펩티다아제(PEP)와 이가펩티드성 펩티다아제 IV(DP IV)와 같은 추후 프롤린을 절단하는 펩티다아제의 활성은 천연 펩티드 기질의 생물학적 활성을 조절하고 이와 같은 효소에 의해 선택적으로 절단되는 활성에 연관된다. PEP는 기억과 학습에 관여하고, DP IV는 면역 반응 동안에 시그날 변환에 관계하는 것으로 보인다(Ishiura, S., Tsukahara, T., Tabira, T., Shimizu, T., Arahata K. and Sugita, H. FEBS-Letters 260, 131(1990); Hegen, M., Niedobitek, G., Klein, C.E., Stein, H. and Fleischer, B., J. of Immunology 144, 2908(1990)).
이들의 높은 프롤린 특이성에 더하여, 이와 같은 효소는 전형적인 기질에 알라닌 아미노산을 포함하는 펩티드 결합을 선택적으로 인지하여 절단할 수 있다. 현재, 알라닌을 포함하는 펩티드가 구조적으로 연관된 프롤린을 포함하는 펩티드와 유사한 구조를 채택하고 있는 지에 대해 의견이 분분하다. 최근에, 이와 같은 성질은 단백질에서 프롤린과 알라닌의 교환과 연관된 점 돌연변이 실험으로 설명하고 있다(Dodge, R.W., and Scheraga, H.A., Folding and unfolding kinetics of the proline-to-alanine mutants of bovine pancreatic ribonuclease A. Biochemistry 35(5) 1548(1996)).
순환계에 있는 DP IV 또는 DP IV 유사 활성(가령, 세포질성 DP II는 DP IV와 동일한 기질 특이성을 보유함)은 펩티드 기질의 N-말단에 있는 두 번째에 프롤린 또는 알라닌이 위치한 생물학적으로 활성이 있는 펩티드의 N-말단으로부터 이가펩티드를 매우 특이적으로 절단한다. 그러므로, 이 효소는 생체에서 폴리펩티드 활성을 조절하는데 관여한다는 결론을 얻었다(Vanhoff, G., Goossens, F., De Meester, I., Hendriks, D. and Scharpe, S., Proline motifs and their biological processing, FASEB Journal 9, 736(1995)).
포도당-의존성 향인슐린성 폴리펩티드(인크리틴)인 위장 방해성 폴리펩티드 1-42(GIP1-42) 및 글루카곤-유사 펩티드 아미드-1 7-36(GLP-17-36)은 췌장으로부터 포도당에 의해 유도된 인슐린 분비를 강화시키는 호르몬이고, DP IV의 기질이다. 효소는 시험관 내 조건(in vitro) 및 생체 내 조건(in vivo)에서 이들 펩티드의 N-말단으로부터 이가펩티드 형태의 티로시닐-알라닌 및 히스티딜-알라닌을 절단한다(Mentlein, R., Gallwitz, B., and Schmidt, W.E., 이가펩티드성 펩티다아제 IV 는 위장 방해성 폴리펩티드, 글루카곤-유사 펩티드-1(7-36), 펩티드 히스트딘 메티오닌을 가수분해하고, 사람 혈청에서 이들의 분해를 맡고 있다. Eur. J. Biochem. 214, 829(1993)).
생체 내 조건에서 DP IV 또는 DP IV 유사 효소에 의해 이와 같은 기질의 분해를 감소시킴으로써 실험적인 조건 및 포유류에서의 병리학적 상태에서의 부적절한 효소 활성을 억제할 수 있다(Demuth, H.-U., Recent Developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J. Enzyme Inhibition 3, 249-278(1990); Demuth, H.-U. and Heins, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV. in Dipeptodly Peptidase IV(CD 26) in Metabolism and the Immune Response(B. Fleischer, Ed) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35(1995)). 예를 들어, 인슐린과 무관한 진성 당뇨병은 우세한 포도당 농도에 부적절한 인슐린 분비와 인슐린 저항성과 연관되고, 이는 순환하는 인크리틴(incretins)의 농도에서 프로테아제이 중개된 이상에 부분적으로 관련이 있다(Brown, J.C., Dahl, M., Kwawk, S., Mcintosh, C.H.S., Otte, S.C. and Pederson, R.A. Peptides 2, 241(1981); Schmidt, W.E., Siegel, E.G., Gallwitz, B. Kummel, H., Ebert, R. and Creutzfeldt, W., 위장 저해성 폴리펩티드로부터 유도된 단편의 향인슐린성 활성의 특징. Diabetologia 29, 591A(1986); Adelhorst, K., Hedegaard, B.B., Knudsen, L.B. and Kirk, O., 글루카곤-유사 펩티드의 구조-활성 연구. J. Biol. Chem. 296, 6275(1994)).
인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 현재 여러 가지 형태의 인슐린(소 또는 돼지 췌장에서 분리하거나 재조합 분자로 생산함)을 환자에 투여하여 치료한다. 인슐린과 무관한 진성 당뇨병(NIDDM)은 식이요법, 인슐린 분비를 자극하는 설포닐우레아를 투여하거나 포도당 흡수율을 증가시키는 비구아니드(biguanides)로 치료를 한다. 저항성을 가지는 개체는 인슐린 요법이 필요하다. IDDM을 치료하는 전통적인 방법뿐만 아니라 최근 방법 모두 환자의 노력 및 비용이 상당히 많이 소요되고 무엇보다도 환자 삶의 질을 급격히 떨어뜨린다. 지난 30년간 이용된 표준 치료요법(가령, 매일 인슐린을 주사하는 등의)은 급성 증후를 치료하는 것과 연관이 있으나 장시간 사용하면 혈관 질환 및 신경 손상을 일으킨다(Lacy, P., Status of Islet Cell Transplantation. Diabetes Care 16(3) 76(1993)). 피하 데포우(depot)-이식물(단백질 분해성 공격 없이도 인슐린 방출을 할 수 있는 그리고 매일 주사할 필요 없이 소량으로도 가능) 뿐만 아니라 랑게르한스샘과 같은 고유 샘의 설치와 같은 보다 최근의 방법이 시험 중에 있다. 그러나, 이와 같은 이식은 상당한 비용이 든다. 또한, 이와 같은 이식은 위험성이 있는 외과적인 수술을 요하고 이식의 경우 면역억제 또는 면역반응을 피하는 과정이 요구된다(Lacy, P., Treating Diabetes with Transplanted Cells. Sci. Americ. 273(1) 40-46(1995)). 포도당 양을 줄이는 시도는 성공을 하지 못했다. NIDDM의 경우에, 설포닐우레아로 내생 인슐린의 분비를 자극하는 치료를 받은 대부분의 환자들은 이와 같은 약물에 저항성을 가진다. 추가로, 비구아니드(Biguanides)로 포도당을 증가시키는 방법은 제한적으로 성공하였다.
전술한 치료요법과는 대조적으로, 매우 효과적이고, 분자량이 적은 효소 저해물질을 경구 투여하면, 비용 면에서 효과가 있었다. 이와 같은 다양한 단백질분해성 효소 저해물질은 항-고혈압제, 면역억제제, 항바이러스제등으로 이미 이용되고 있다. 분자의 안정성, 운반성, 제거 성질 등을 고려하면 이들의 효과를 변형시킬 수 있고, 개체마다 상이한 화합물을 채택할 수 있다(Sandler, M. and Smith, H.J., eds., Design of Enzyme Inhibitors as Drugs. Oxford University Press. Oxford(1989); Munrose, J.E., Shepherd, T.A., Jumgheim, L.N., Hornback, W.J., Baxter, A.J., and Colacino, J.M., Potent, orally bioavailable HIV-1 protease inhibitors containing noncoded D-amino acids. Bioorg. Medicinal Chem. Letters 5(23) 2897(1995)).
본 발명의 목적은 혈당을 낮추는 간단하고 새로운 방법에 관계하는데, 본 발명의 방법에 의하면, 효소 효과물질에 의해 포유류의 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성을 감소시켜 내생 또는(외부에서 투여한) 향인슐린성 펩티드인 위장 방해성 폴리펩티드1-42(GIP1-42) 및 글루카곤-유사 펩티드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 이들 펩티드 유사체)의 분해의 감소를 야기한다. 그럼으로써, 보통 DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 의한 분해로부터 유래 되는 이와 같은 펩티드 또는 이들 유사체의 농도의 감소는 줄거나 지연될 것이다.
본 발명은 포유류 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 순화계 효소활성이 감소되면 포도당 내성이 개선된다는 놀라운 발견에 기초한다.
우리는 다음과 같은 사항들을 규명하였다:
1. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 활성을 감소시키면 포도당에 의해 자극을 받은 내생 또는 외부 투여된 인크리틴(또는 이의 유사체)의 안정성이 증가되고 결과적으로 DP IV 또는 DP IV 유사 단백질의 효과물질을 투여하여 순환계에서 인크리틴 분해를 조절할 수 있다;
2. 인크리틴(또는 이의 유사체)의 생물학적 안정성이 증가되면 인슐린 반응을 변형시킨다;
3. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 감소에 의한 순환계 인크리틴의 안정성이 증가함으로써 포도당에 의해 유도된 인슐린 효과가 변형되고 이는 DP IV-효과물질을 사용함으로써 포도당 내성이 개선된다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 높아진 혈당 수준을 낮추기 위한 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과물질을 이용하는 것에 관계한다. 본 발명의 용도는 당뇨, 과지혈증, 대사 산성증 및 진성 당뇨병과 같은 포유류 대사에서 병리학적 이상을 예방 또는 방지하는데 DP IV 또는 DP IV-유사 활성의 효과물질을 투여하는 것을 특징으로 한다. 적절한 구체예에서, 본 발명은 포유류에서 상승된 혈당 수준을 낮추는 방법에 관계한다. 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사 후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 이와 같은 증세는 포유류에 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과물질의 효과량을 투여하는 것과 같은 치료를 요한다.
또 다른 적절한 구체예에서, 본 발명은 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사 후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 상승된 혈당을 낮추는 방법에 이용되는 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과 물질에 관계한다.
본 발명에 따른 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 효과 물질은 효소활성 억제제, 기질, 유사기질, DP IV 유전자 발현 억제제, 표적 효소 단백질에 대한 결합 단백질 또는 그에 특이적인 항체 또는 상기 다른 화합물들의 조합의 약학적 조성물로 투여될 수 있으며, 이들은 포유동물에서 DP IV 및 DP IV-유사 단백질 농도 또는 효소 활성을 감소시킨다. 본 발명에 따른 효과물질은, 예를 들면, 유사기질인 N-발릴 프롤릴, O-벤조일 하이드록실아민 뿐만 아니라, 알라닐 피롤리디드, 이소루이실 티아졸리리드와 같은 디펩티드 유도체 또는 티펩티드 유사체인 DP IV의 활성 억제제가 있다. 이와 같은 화합물은 문헌에 공지되어 있거나(Demuth, H.-U. Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases, J. Enzyme Inhibition 3, 249(1990)) 문헌에 설명된 방법에 따라 합성할 수도 있다.
본 발명의 방법은 포유류 혈액에서 순환하는 상승된 포도당 농도를 감소시키기 위한 새로운 방법이다.
이 방법은 간단하고, 상업적으로도 유용하고, 사람의 질병, 특히 상승된 또는 부적절한 혈당 수준으로 인한 질병의 치료요법에 이용하기에 적합하다.
약물 수송용 물질과 함께 본 발명의 효과물질을 복합하여 만든 제약학적 조제물 형태로 효과물질을 투여한다. 효과물질은 비경구(가령, 생리학적 염 용액에) 또는 장으로(경구, 유용한 담체와 함께 조제된) 투여될 수 있다.
효과물질의 내생 안정성과 생체이용성에 따라, 단일 또는 여러 차례 투여를 하여 요구하는 정상 수준의 혈당 농도를 유지시킨다. 이와 같은 약량 범위는 예를 들면 DP IV 방해 물질로써 아미노아실 티아졸리디드의 경우 ㎏당 효과물질이 1.0㎎ 내지 10.0㎎ 정도로 다양하게 할 수 있다.
또한, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제 IV를 포유동물에서 고혈당증의 특징지워지는 상승된 혈중 글루코스 수준을 낮추는데 사용되는 디펩티딜 펩티다아제 IV의 효소 활성에 대한 저해제의 확인에 사용하는 용도를 제공한다.
상기 용도에 있어서, 디펩티딜 펩티다아제 IV의 효소 활성에 대한 저해제는 진성 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 포유류에서 고혈당증의 특징인 상승된 혈중 글루코스 농도를 낮추기 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 확인하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 디펩티딜 펩티다아제 IV, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 기질 및 피검 화합물을 접촉시키는 단계; 및 상기 피검 화합물의 부재시의 상기 기질의 분해 정도와 비교하여 상기 기질의 분해정도를 측정하는 단계를 포함한다.
이때, 상기 방법은 시험관내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 조건에서 수행되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 방법에서 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV는 정제된 효소 또는 혈청 내에 존재하는 디펩티딜 펩티다아제 IV인 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 기질은 인크리틴인 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 인크리틴은 위장 저해 폴리펩티드 1-14(GIP1-42) 또는 글루카곤-유사 펩티드 아마이드 7-36(GLP7 -36)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 상기 기질의 분해는 GIP3 -42 또는 GLP9 -36의 분해정도를 측정함으로써 결정될 수 있으며, 상기 분해정도는 질량 분석방법으로 분석되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서, 피검 화합물은 추가적으로 피검 동물에 투여되고 상기 피검 화합물이 피검 동물에서 혈중 글루코스 수준을 낮출 수 있는 능력을 가졌는지 여부를 상기 피검 화합물이 투여되지 않은 대조 동물과 비교하여 결정할 수 있다.
한편, 상기 방법들에서, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제는 진성 당뇨병의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 생체 내 조건에서 DP IV에 의해 매개되는 인크리틴 GIP 1 -42 와 GLP-1 7-36 의 가수분해의 방해
정제된 효소 또는 농축한 사람 혈청(도 1)을 이용하여 DP IV 또는 DP IV 유 사 효소 활성으로 인한 인크리틴의 시험관 내 조건의 가수분해를 억제하는 것은 가능하다.
본 발명에 따르면, 이들 펩티드 호르몬의 효소-촉매한 가수분해를 시험관 내 조건에서 완전하게 억제하려면 24시간 이상 pH 7.6, 30℃에서 20% 농축한 혈청에 30mM GIP1 -42 또는 GLP-17-36와 가역적인 DP IV 활성 억제제인 20mM 이소루이실 티아졸리디드(1a)를 첨가하여 반응시키면 된다(1b와 1c, 둘 상위 스펙트럼; 합성 GIP1 -42(5mM), GLP-17-36(15μM)을 24시간 동안 pH 7.6, 30℃에서 0.1mM 트리신 완충액에 사람 혈청(20%)과 함께 반응시켰다). GIP1 -42(2.5pmol), GLP-17-36(7.5pmol)의 경우에 여러 시간대에 배양 분석을 위해 시료를 취하였다. 시료는 2',6'-디하이드록시아세토페논을 매트릭스로 하여 함께 결정을 만들고 MALDI-TOF-질량 분광광도계를 이용하여 분석하였다. 스펙트럼(도 1)은 시료당 250 단일 레이져 샷이 축적되는 것을 나타낸다.
(1b) m/z 4980.1±5.3 시그날은 DP IV-기질 GIP1 -42(M 4075.6)에 상응하고, m/z 4745.2±5.5 시그날은 DP IV-방출 산물 GIP3 -42(M 4740.4)에 상응한다.
(1c) m/z 3325.0±1.2 시그날은 DP IV-기질 GLP-17-36(M 3297.7)에 상응하고, m/z 3316.7±1.3 시그날은 DP IV-방출 산물 GLP-19-36(M 3089.6)에 상응한다.
억제제를 포함하지 않은 대조군 분석에서, 인크리틴은 거의 완전하게 분해되었다(도 1b 및 1c, 하단 스펙트럼).
<실시예 2> 생체 내 조건에서 DP IV 활성 억제제 이소루이실 티아졸리디드에 의한 GLP-17-36 분해의 방해
DP IV 활성 억제제인 이소루실 티아졸리디드의 유무 하에(0.9% 생리식염수에 1.5M 활성 억제제의 주사), 쥐의 순환계에서 고유 인크리틴(이 경우 GLP-17-36)과 기준물질의 대사작용을 분석하였다. 실험시간 동안에(도 2), 처리된 동물(n=5)에서 활성 억제제인 이소루실 티아졸리디드 0.1㎎/㎏ 농도에서 향인슐린성 호르몬 GLP-17-36의 분해는 없었다.
DP IV 활성 억제제 유무 하에 인크리틴의 대사물질을 분석하게 위해, 시험 및 대조 동물에게 최초 활성 억제제 또는 생리식염수의 정맥주사한 후 20분 뒤에, 50-100pM 125I-GLP-17-36(특이 활성 약 1μCi/pM)을 추가적으로 정맥주사하였다. 2-5분 배양 후에 혈액 샘플을 수득하고 20% 아세토니트릴을 이용하여 혈장을 추출하였다. 연속하여, RP-HPLC를 이용하여 펩티드 추출물을 분리하였다. 12-18분 사이에 여러 가지 부분의 용출물을 수득하고 γ-카운터로 측정하였다. 데이터는 분당 카 운터수(cpm)으로 나타내었다.
<실시예 3> 생체 내 조건에서 DP IV 활성 억제제인 이소루이실 티아졸리디드를 정맥주사 후의 인슐린 반응 조절 및 혈당 수준의 감소
도 3은 이소루이실 티아졸리디드(0.1㎎/㎏) 유무 하에 쥐에게 포도당을 십이지장(i.d.)으로 투여한 후의 순환 포도당과 인슐린 반응을 나타낸 것이다. 처리 안된 대조 동물과 비교하였을 때, DP IV 효과물질을 수용한 동물에서 순환 포도당 농도가 더욱 신속하게 감소되었다. 관측된 효과는 투여량에 따라 달라졌고, 쥐에게 DP IV 활성 억제제인 이소루이실 티아졸리디드 0.05㎎/min/㎏ 주입 종료 후에 가역적이 되었다. 십이지장내로 투여된 포도당에 의해 자극을 받은 동물과는 대조적으로, 활성 억제제로 처리를 한 대조동물에서 동일한 양의 포도당을 정맥주사로 투여한 후에는 필적할 만한 효과가 관찰되지 않았다. 도 3에서는 선택한 혈장 변수의 활성 억제제에 따른 변화에 대한 것을 설명한다: A는 DP IV-활성, B는 혈장-인슐린 수준, C는 혈당수준을 나타냄.
시험 동물(n=5, 수컷 Wistar 쥐, 200-225g)에 초기에 1.5M 이소루이실-티아졸리디드/0.9% 생리식염수(▲) 또는 동량의 0.9% 생리식염수(■)(기준 집단 n=5)를 제공하였다. 테스트 집단에는 30분 이상 실험시간(*)동안 0.75M/min의 활성 억제제를 주입시켰다. 대조 집단에는 동일한 시간 간격 동안에 활성 억제제가 없는 0.9% 생리식염수용액을 주입시켰다. 개시 시간(t=0)에서, 모든 동물에 십이지장내 주입을 통하여 40% 덱스트로즈 용액(w/v) 1g/㎏의 포도당을 투여하였다. 10분 간격으로 모든 시험 동물로부터 혈액 시료를 수득하였다. 전체 혈액을 이용하여 포도당을 분석하는 반면, DP IV 활성과 인슐린 농도는 혈장을 이용하여 분석하였다. 인슐린 방사능 면역검사는 10 내지 160mU/㎖ 범위에서 감응성이 있는 것으로 나타났다(Pederson, R.A., Buchan, A.M.J., Zahedi-Ash. S., Chen, C.B. & Brown, J.C. Reg. Peptides. 3, 53-63(1982)). DP IV 활성은 분광광도계로 측정하였다(Demuth, H.-U., and Heins, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidly Peptidase IV. in Dipeptidyl Peptidase IV(CD 26) in Metabolism and the Immune Response(B. Fleischer, Ed.) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35(1995)). 모든 데이터는 평균 ± 표준편차로 나타내었다.
본 발명은 효소 이가펩티드성 펩티다아제 IV의 효소활성과 동일한 또는 유사한 효소의 활성을 낮추는 효과물질(기질, 가상기질, 활성 저해제, 결합 단백질, 항체 등의)을 이용하여 순환계 혈당 농도를 낮추는 신규한 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 의하면 내생 또는 외부에서 투여된 인크리틴 또는 이의 유사체의 안정성이 DP IV 활성이 감소함에 따라 증가되어 이들의 향인슐린성 효과가 강화되고, 따라서 췌장 랑게르한스샘으로부터 인슐린 분비를 자극하고 혈액으로부터 포도당을 더욱 신속하게 제거할 수 있어, 결과적으로 포도당 내성이 개선되어, 탄수화물과 지질 대사의 이상, 당뇨, 심각한 대사 산성증 및 장시간 순환계 혈당 수준을 상승 시키는 미세혈관 및 거대혈관 질환과 다발신경병과 같은 만성 변화 등을 포함하는 진성 당뇨병과 연관된 대사 이상을 치료하거나 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (11)
- 디펩티딜 펩티다아제 IV를 포유동물에서 고혈당증의 특징지워지는 상승된 혈중 글루코스 수준을 낮추는데 사용되는 디펩티딜 펩티다아제 IV의 효소 활성에 대한 저해제의 확인에 사용하는 용도.
- 제 1항에 있어서, 진성 당뇨병의 치료를 위한 상기 디펩티딜 펩티아아제 IV의 효소활성에 대한 저해제의 확인에 이용하는 용도.
- 1) 디펩티딜 펩티다아제 IV, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 기질 및 피검 화합물을 접촉시키는 단계; 및2) 상기 피검 화합물의 부재시의 상기 기질의 분해 정도와 비교하여 상기 기질의 분해정도를 측정하는 단계를 포함하는 포유류에서 고혈당증의 특징인 상승된 혈중 글루코스 농도를 낮추기 위한 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 확인하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV는 정제된 효소 또는 혈청 내에 존재는 디펩티딜 펩티다아제 IV인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다아제 IV의 기질은 인크리틴인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 인크리틴은 위장 저해 폴리펩티드 1-42(GIP1 -42) 또는 글루카곤-유사 펩타이드 아마이드 7-36(GLP7 -36)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 기질의 분해는 상기 GIP3 -42 또는 GLP9 -36의 분해산물의 양을 측정함으로써 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 분해산물은 질량 분석방법에 의하여 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 피검 화합물을 추가적으로 피검 동물에 투여한 후, 상기 피검화합물이 피검화합물을 투여하지 않은 대조군과 비교하여 상기 피검 동물내에서 혈중 글루코스 수준을 낮추는 능력을 가졌는지 여부를 결정하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 진성 당뇨병의 치료를 위한 디펩티딜 펩티다아제 효소활성에 대한 저해제의 확인을 위한 방법.
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US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
KR100458403B1 (ko) * | 1997-09-29 | 2004-11-26 | 포인트 써러퓨틱스, 인크. | 생체외 조혈세포의 자극방법 |
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US6803357B1 (en) * | 1998-02-02 | 2004-10-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
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DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US6979697B1 (en) * | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
WO2000058360A2 (en) | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes |
US20050272652A1 (en) * | 1999-03-29 | 2005-12-08 | Gault Victor A | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
US6890904B1 (en) * | 1999-05-25 | 2005-05-10 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor agents |
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DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
JP2003535034A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-11-25 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤の製造及び使用法 |
GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
KR20100130651A (ko) * | 1999-12-23 | 2010-12-13 | 노파르티스 아게 | 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도 |
US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
DK1741445T3 (da) | 2000-01-21 | 2013-11-04 | Novartis Ag | Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
EP1254113A1 (en) * | 2000-01-24 | 2002-11-06 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
JP2003523396A (ja) * | 2000-02-25 | 2003-08-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ベータ細胞変性の抑制 |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
KR20080067009A (ko) | 2000-03-31 | 2008-07-17 | 프로시디온 리미티드 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물 |
AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
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BR0114921A (pt) * | 2000-10-27 | 2003-12-23 | Probiodrug Ag | Método para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsicológicos |
WO2002047693A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
EP1354882A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
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US20030060494A1 (en) * | 2001-05-18 | 2003-03-27 | Nobuyuki Yasuda | Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives |
FR2826003B1 (fr) * | 2001-06-18 | 2003-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives cycliques d'alpha-amino-gamma-hydroxy- amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent |
US7253172B2 (en) | 2001-06-20 | 2007-08-07 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
AU2002344820B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
WO2003002531A2 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
JP2005504766A (ja) * | 2001-08-16 | 2005-02-17 | プロバイオドラッグ アーゲー | プロリンエンドペプチダーゼ阻害剤の、細胞内シグナルカスケード依存性イノシトール(1,4,5)トリホスフェート濃度調節への使用。 |
US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
JP4124734B2 (ja) * | 2001-11-26 | 2008-07-23 | アスビオファーマ株式会社 | 経鼻吸収用医薬組成物 |
WO2003045228A2 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
AU2002357767C1 (en) | 2001-11-26 | 2009-03-19 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
CA2474460C (en) | 2002-02-13 | 2009-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine- and quinoline-derivatives |
PL371678A1 (en) | 2002-02-13 | 2005-06-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives |
EP1338595B1 (en) | 2002-02-25 | 2006-05-03 | Eisai Co., Ltd. | Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors |
ES2278944T3 (es) | 2002-02-28 | 2007-08-16 | Prosidion Ltd. | Inhibidores de dpiv basados en glutaminilo. |
GB0205693D0 (en) * | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10211555A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
US7307164B2 (en) * | 2002-03-25 | 2007-12-11 | Merck & Co., Inc. | β-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
BR0311535A (pt) * | 2002-06-03 | 2005-02-22 | Novartis Ag | Uso de cianopirrolidinas substituìdas e preparações de combinações contendo as mesmas para o tratamento da hiperlipidemia e doenças associadas |
US6710040B1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
DE60330485D1 (de) * | 2002-07-15 | 2010-01-21 | Merck & Co Inc | Zur behandlung von diabetes |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
ATE461212T1 (de) * | 2002-09-18 | 2010-04-15 | Prosidion Ltd | Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv) |
US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
CA2499586A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
PT1556362E (pt) * | 2002-10-18 | 2008-06-16 | Merck & Co Inc | Compostos beta-amino heterocíclicos inibidores da dipeptidil peptidase para o tratamento ou prevenção da diabetes |
BR0315796A (pt) | 2002-11-07 | 2005-09-13 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7309714B2 (en) * | 2002-12-04 | 2007-12-18 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
PL377847A1 (pl) | 2003-01-14 | 2006-02-20 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia |
JP4564952B2 (ja) | 2003-01-17 | 2010-10-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
KR100998796B1 (ko) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 디펩티딜 펩티다아제 iv를 저해하는 화합물 |
CA2513684A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
DE202004021723U1 (de) | 2003-05-05 | 2010-07-15 | Probiodrug Ag | Medizinische Verwendung von Hemmern von Glutaminyl- und Glutamatcyclasen |
EP1620082B9 (en) | 2003-05-05 | 2010-08-25 | Probiodrug AG | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome |
US7560455B2 (en) * | 2003-05-14 | 2009-07-14 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN1798556A (zh) * | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
EP1638950A4 (en) | 2003-06-17 | 2010-06-30 | Merck Sharp & Dohme | CYCLOHEXYLGLYCIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
SI1638970T1 (sl) | 2003-06-20 | 2011-03-31 | Hoffmann La Roche | Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv |
MXPA05013734A (es) | 2003-06-20 | 2006-03-08 | Hoffmann La Roche | Hexahidropiroisoquinolinas como inhibidores de dpp-iv. |
ES2328579T3 (es) * | 2003-07-25 | 2009-11-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Derivados de insulina de larga duracion y procedimientos asociados. |
CA2533893A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7790736B2 (en) | 2003-08-13 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7790734B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP5707014B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2015-04-22 | プロビオドルグ エージー | グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用 |
JP2007509974A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 3−アミノプロピル−n−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態 |
US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
ZA200603165B (en) | 2003-11-03 | 2007-07-25 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
CN1870990A (zh) * | 2003-11-04 | 2006-11-29 | 默克公司 | 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物 |
KR100918322B1 (ko) | 2003-11-12 | 2009-09-22 | 페노믹스 코포레이션 | 헤테로시클릭 보론산 화합물 |
US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
JP2007511487A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤の使用 |
DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20080038341A1 (en) | 2004-01-20 | 2008-02-14 | James Kowalski | Direct Compression Formulation And Process |
US7230002B2 (en) | 2004-02-03 | 2007-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
EP1713780B1 (en) | 2004-02-05 | 2012-01-18 | Probiodrug AG | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP1712547B1 (en) * | 2004-02-05 | 2011-12-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP1593671A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-11-09 | Graffinity Pharmaceuticals AG | DPP-IV inhibitors |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CN102134229B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-04 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005108382A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
CN1960990A (zh) * | 2004-05-18 | 2007-05-09 | 默克公司 | 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物 |
EP1598341A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-23 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1604989A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
EP1604980A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006012395A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Susan Marie Royalty | Peptidase inhibitors |
EP1623983A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-08 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20060063719A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Point Therapeutics, Inc. | Methods for treating diabetes |
EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
RU2401267C2 (ru) * | 2004-11-30 | 2010-10-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные производные бензохинолизина |
US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
AU2005318597A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
EP2390264A1 (en) | 2005-02-11 | 2011-11-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable propperties |
JP4208938B2 (ja) | 2005-02-18 | 2009-01-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法 |
ZA200708179B (en) | 2005-04-22 | 2009-12-30 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
DE602006017997D1 (de) * | 2005-04-26 | 2010-12-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Prophylaktisches/therapeutisches mittel für abweichungen im fettstoffwechsel |
US7521557B2 (en) * | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US20090317376A1 (en) | 2005-06-06 | 2009-12-24 | Georgetown University Medical School | Compositions And Methods For Lipo Modeling |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
AU2006289259A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function |
US20090170762A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-07-02 | Uutech Limited | Treatment of Diabetes Related Obesity |
PL1942898T5 (pl) | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
EP1971614A1 (en) * | 2005-11-14 | 2008-09-24 | Probiodrug AG | Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
DE102005054994B4 (de) * | 2005-11-18 | 2015-02-12 | Bader Gmbh & Co. Kg | Verkleidungsanordnung, insbesondere Maschinenverkleidung, mit einer Schiebetür und Führungsanordnung hierfür |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
AU2007224066B2 (en) * | 2006-03-08 | 2011-10-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
UA97479C2 (ru) | 2006-04-11 | 2012-02-27 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Применение g-белок-связанного рецептора (gpcr) для идентификации средств, которые усиливают секрецию глюкозозависимого инсулинотропного пептида (gi) |
JP2009533393A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | プロビオドルグ エージー | 酵素阻害薬 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
US8071583B2 (en) * | 2006-08-08 | 2011-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
GEP20125701B (en) * | 2006-09-13 | 2012-12-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
US8217025B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-07-10 | Harbor Therapeutics, Inc. | Drug screening and treatment methods |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20080064701A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-03-13 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
US20070172525A1 (en) * | 2007-03-15 | 2007-07-26 | Ramesh Sesha | Anti-diabetic combinations |
ATE550319T1 (de) * | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
CN103330939A (zh) | 2007-04-03 | 2013-10-02 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
US7820666B2 (en) | 2007-05-08 | 2010-10-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PE20090938A1 (es) * | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
US20090076013A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sitagliptin |
CL2008003653A1 (es) * | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
US8551524B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
WO2010000469A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline salts of sitagliptin |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
CA2732984A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
CA2733778A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
JP2012509892A (ja) | 2008-11-26 | 2012-04-26 | サティオゲン ファーマシューティカルズ,インク. | サティオゲン類を含有する組成物及び使用の方法 |
WO2010062861A2 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
US8404727B2 (en) | 2009-01-07 | 2013-03-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
WO2010092125A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
JP5659224B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-28 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン |
CN102459247B (zh) | 2009-05-15 | 2014-09-17 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物 |
AU2010251967B9 (en) | 2009-05-28 | 2014-04-03 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
RU2550508C2 (ru) | 2009-09-02 | 2015-05-10 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета |
SG178953A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
CA2774015A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Cerulean Pharma Inc. | A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof |
ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
CN102781237A (zh) | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
MX2012011631A (es) | 2010-04-06 | 2013-01-18 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
WO2011146358A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
EP2995317A1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-16 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
WO2012049566A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Combination therapy for use in treating diabetes |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9051329B2 (en) | 2011-07-05 | 2015-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
MX354242B (es) | 2011-10-28 | 2018-02-20 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas. |
US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
US9073930B2 (en) | 2012-02-17 | 2015-07-07 | Merck Sharp & Dohme | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2014064215A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
JP6295277B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-03-14 | ノバルティス アーゲー | Nep(中性エンドペプチダーゼ)阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体 |
AU2014293387B2 (en) | 2013-07-25 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
US9902751B2 (en) | 2013-12-30 | 2018-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Process for the preparation of empagliflozin |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
DE102014018663A1 (de) | 2014-12-13 | 2015-03-05 | Heinz Kiefer | Nachweis von vermehrungsfähigen Zellen zur Überprüfung von Arzneimittel-Wirkstoffangaben bei Zulassungsverfahren |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
EA201791668A1 (ru) | 2015-01-23 | 2017-11-30 | Новартис Аг | Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
US10426818B2 (en) | 2015-03-24 | 2019-10-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes |
SI3310760T1 (sl) | 2015-06-22 | 2023-02-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1 |
WO2017115252A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Wockhardt Limited | An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin |
JP7068706B2 (ja) * | 2016-04-29 | 2022-05-17 | フンダシオ オスピタル ウニベルシタリ バル デブロン-インスティテュート デ レセルカ | 網膜神経変性疾患の眼局所治療のためのジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤 |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
EP3424927B1 (en) | 2017-07-04 | 2019-04-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid |
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PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
ES2770143T3 (es) | 2018-02-13 | 2020-06-30 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Nuevo procedimiento eficiente para la preparación de sitagliptina |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
CN113166101A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状五聚体化合物 |
CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状肽 |
MA55763A (fr) | 2019-09-17 | 2022-04-20 | Novartis Ag | Multithérapie comprenant de la vildagliptine et de la metformine |
WO2021144476A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-07-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE296075C (ko) | ||||
US2961377A (en) | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
DE2009743A1 (de) | 1970-03-03 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung |
US3960949A (en) | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
CH602612A5 (ko) | 1974-10-11 | 1978-07-31 | Hoffmann La Roche | |
US4935493A (en) | 1987-10-06 | 1990-06-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protease inhibitors |
US5433955A (en) | 1989-01-23 | 1995-07-18 | Akzo N.V. | Site specific in vivo activation of therapeutic drugs |
DD296075A5 (de) * | 1989-08-07 | 1991-11-21 | Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De | Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv |
EP0512042B1 (en) * | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
US5462928A (en) * | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
WO1991017767A1 (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-28 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method of treating inhibition of dipeptidyl aminopeptidase type iv |
JPH04334357A (ja) | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Fujirebio Inc | 酵素阻害作用を有するアシル誘導体 |
EP0610317B1 (en) | 1991-10-22 | 2001-01-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
IL106998A0 (en) | 1992-09-17 | 1993-12-28 | Univ Florida | Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism |
FR2696740B1 (fr) | 1992-10-13 | 1994-12-30 | Dospharma Sa | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. |
WO1995011689A1 (en) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Trustees Of Tufts College | Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
CA2137206A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-10 | John A. Galloway | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
JPH07228529A (ja) * | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | コリンエステラーゼ賦活剤 |
US5543396A (en) * | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5614379A (en) | 1995-04-26 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Process for preparing anti-obesity protein |
DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
CZ389398A3 (cs) | 1996-05-29 | 1999-07-14 | Prototek, Inc. | Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
AR016751A1 (es) | 1996-11-22 | 2001-08-01 | Athena Neurosciences Inc | Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo |
WO2000053171A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
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FREED et al. | Pospisilik et al.(43) Pub. Date: Jan. 17, 2002 | |
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MXPA00011600A (en) | New dipeptidyl peptidase iv effectors |
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