KR20000064559A - 포유류에서혈당을낮추는데효과가있는이가펩티드성펩티다아제의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 혈당을 낮추는 새로운 방법에 관계하는데, 효소 효과물질에 의해 유도된 포유류의 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성을 감소시켜 내생 또는(외부에서 투여한) 향인슐린성 펩티드(인크리틴), 위장 저해성 폴리펩티드/포도당 의존성 펩티드 1-42(GIP1-42)와 글루카곤-유사 펩티드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 이들 펩티드 유사체)의 분해를 줄인다. DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 의해 분해된 이와 같은 펩티드 또는 이들 유사체의 농도가 감소되는 것이 줄거나 지연된다.
내생 또는 외부에서 투여된 인크리틴 또는 이의 유사체의 안정성이 DP IV 활성이 감소함에따라 증가되어 이들의 향인슐린성 효과가 강화되고, 따라서 췌장 랑게르한스샘으로부터 인슐린 분비를 자극하고 혈액으로부터 포도당을 더욱 신속하게 제거할 수 있다. 결과적으로 포도당 내성이 개선된다.
결과적으로 탄수화물과 지질 대사의 이상, 당뇨, 심각한 대사 산성증 및 장시간 순환계 혈당 수준을 상승시키는 미세혈관 및 거대혈관 질환과 다발신경병과 같은 만성 변화 등을 포함하는 진성 당뇨병과 연관된 대사 이상을 예방하거나 줄일 수 있다.
본 발명은 상승된 혈당 수준을 낮추는 새로운 방법에 관계하는데, 이는 간단하고, 상업적으로 이용할 수 있고, 사람 질환 특히, 상승된 또는 정상이 아닌 혈당 수준으로 인한 질병의 치료요법에 적절히 이용될 수 있다.

Description

포유류에서 혈당을 낮추는데 효과가 있는 이가펩티드성 펩티다아제의 용도
비-특이적 단백질분해에 관련된 프로테아제이외에도, 내생 펩티드의 기능상의 조절(활성화작용, 비활성화작용 또는 조절)에 관계하는 단백질의 특정 분해에 관여하는 프로테아제는 공지되어 있다(Kirschke, H., Langner, J., Riemann, S., Wiederanders, B., Ansorge, S. and Bohley, P., Lysosomal cysteine proteases, Experpta Medica(Ciba Foundation Symposium 75), 15(1980); Krausslich, H.G., Wimmer, E., Viral Proteinases. Ann. Rev. Biochem. 57, 701(1987)).
신경 펩티드 연구 결과로 이와 같은 전이효소, 단일 펩티다아제 또는 엔케팔리나아제(enkephalinases)등이 면역계에서 발견되었다(Gomez, S., Gluschankof, P., Lepage, A., Marrakchi, N. and Cohen, P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5468(1988); Ansorge, S., and Schon, E., Hostochem 82, 41(1987)).
상당수의 펩티드 호르몬에 비정상적으로 많은 아미노산인 프롤린은 이와 같은 펩티드의 특정 구조를 결정하기 때문에, 프롤린-특이적인 펩티다아제는 생물학적으로 활성이 있는 펩티드의 조절에 시그날 펩티다아제에 유사한 기능을 가지는 것인지에 대해 논의 되었습니다(Yaron, A., The Role of Proline in the Proteolytic Regulation of Biologically Active Peptides. Biopolymers 26, 215(1987); Walter, R., Simmons, W.H. and Yoshimoto, T., Proline Specific Endo- and Exopeptidases, Mol. Cell. Biochem. 30, 111(1980); Vanhoff, G., Goossens, F., De Meester, I., Hendriks, D. and Scharpe, S., Proline motifs and their biological processing. FASEB Journal 9, 736(1995)). 이와 같은 예외적인 구조 때문에, 프롤린은 비-특이적인 프로테아제로 인한 분해를 막아줌으로써 이와 같은 펩티드의 구조와 안정성을 결정한다(Kessler, H., Conformation and biological activity. Angew. Chem. 94, 509 (1982)). 대조적으로 프롤린을 포함하는 서열에서 매우 특이적인 작용을 할 수 있는 효소(HIV-프로테아제, 사이클로필린 포함하는)는 약품 화학 분야에서 매우 관심을 끄는 부분이다. 특히, 프롤린 엔도펩티다아제(PEP)와 이가펩티드성 펩티다아제 IV(DP IV)와 같은 추후 프롤린을 절단하는 펩티다아제의 활성은 천연 펩티드 기질의 생물학적 활성을 조절하고 이와 같은 효소에 의해 선택적으로 절단되는 활성에 연관된다. PEP는 기억과 학습에 관여하고, DP IV는 면역 반응동안에 시그날 변환에 관계하는 것으로 보인다(Ishiura, S., Tsukahara, T., Tabira, T., Shimizu, T., Arahata K. and Sugita, H. FEBS-Letters 260, 131(1990); Hegen, M., Niedobitek, G., Klein, C.E., Stein, H. and Fleischer, B., J. of Immunology 144, 2908(1990)).
이들의 높은 프롤린 특이성 때문에, 이와 같은 효소는 전형적인 기질에 알라닌 아미노산을 포함하는 펩티드 결합을 선택적으로 인지하여 절단할 수 있다. 현재, 알라닌을 포함하는 펩티드가 구조적으로 연관된 프롤린을 포함하는 펩티드와 유사한 구조를 채택하고 있는 지에 대해 의견이 분분하다. 최근에, 이와 같은 성질은 단백질에서 프롤린과 알라닌의 교환과 연관된 점 돌연변이 실험으로 설명하고 있다(Dodge, R.W., and Scheraga, H.A., Folding and unfolding kinetics of the proline-to-alanine mutants of bovine pancreatic ribonuclease A. Biochemistry 35(5) 1548(1996)).
순환계에 있는 DP IV 또는 DP IV 유사 활성(가령, 세포원형질 DP II는 DP IV에 특이적인 동일한 기질을 보유함)은 펩티드 기질의 N-단부에 있는 두 번째에 프롤린 또는 알라닌이 위치한 생물학적으로 활성이 있는 펩티드의 N-단부로부터 이가펩티드를 매우 특이적으로 방출한다. 그러므로, 이 효소는 생체에서 폴리펩티드 활성을 조절하는데 관여한다는 결론을 얻었다(Vanhoff, G., Goossens, F., De Meester, I., Hendriks, D. and Scharpe, S., Proline motifs and their biological processing, FASEB Journal 9, 736(1995)).
포도당-의존성 향인슐린성 폴리펩티드(인크리틴); 위장 방해성 폴리펩티드 1-42(GIP1-42)와 글루카곤-유사 펩티드 아미드-1 7-36(GLP-17-36)은 췌장으로부터 포도당에 의해 유도된 인슐린 분비를 강화시키는 호르몬이고, DP IV의 기질이다. 효소는 in virto 및 in vivo에서 이들 펩티드의 N-단부로부터 이가펩티드 형태의 티로시닐-알라닌 및 히스티딜-알라닌을 방출한다(Mentlein, R., Gallwitz, B., and Schmidt, W.E., 이가펩티드성 펩티다아제 IV는 위장 방해성 폴리펩티드, 글루카곤-유사 펩티드-1(7-36), 펩티드 히스트딘 메티오닌을 가수분해하고, 사람 혈청에서 이들의 분해를 맡고 있다. Eur. J. Biochem. 214, 829(1993)).
in vivo에서 DP IV 또는 DP IV 유사 효소에 의해 이와 같은 기질에 분해가 일어남으로써 실험실에서 그리고 질병이 있는 포유류에서 부적절한 효소 활성을 억제할 수 있다(Demuth, H.-U., Recent Developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases. J. Enzyme Inhibition 3, 249-278(1990); Demuth, H.-U. and Heins, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidyl Peptidase IV. in Dipeptodly Peptidase IV(CD 26) in Metabolism and the Immune Response(B. Fleischer, Ed) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35(1995)). 가령, 인슐린과 무관한 진성 당뇨병은 우세한 포도당 농도에 부적절한 인슐린 분비와 인슐린 저항성과 연관되고, 이는 순환하는 인크리틴(incretins)의 농도에서 프로테아제이 중개된 이상에 부분적으로 관련이 있다(Brown, J.C., Dahl, M., Kwawk, S., Mcintosh, C.H.S., Otte, S.C. and Pederson, R.A. Peptides 2, 241(1981); Schmidt, W.E., Siegel, E.G., Gallwitz, B. Kummel, H., Ebert, R. and Creutzfeldt, W., 위장 저해성 폴리펩티드로부터 유도된 단편의 향인슐린성 활성의 특징. Diabetologia 29, 591A(1986); Adelhorst, K., Hedegaard, B.B., Knudsen, L.B. and Kirk, O., 글루카곤-유사 펩티드의 구조-활성 연구. J. Biol. Chem. 296, 6275(1994)).
인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 현재 여러 가지 형태의 인슐린(소 또는 돼지 췌장에서 분리하거나 재조합 분자로 생산함)을 환자에 투여하여 치료한다. 인슐린과 무관한 진성 당뇨병(NIDDM)은 식이요법, 인슐린 분비를 자극하는 설포닐우레아를 투여하거나 포도당 흡수율을 증가시키는 비구아니드(biguanides)로 치료를 한다. 저항성을 가지는 개체는 인슐린 요법이 필요하다. IDDM을 치료하는 전통적인 방법뿐만 아니라 최근 방법 모두 환자의 노력 및 비용이 상당히 많이 소요되고 무엇보다도 환자 삶의 질을 급격히 떨어뜨린다. 지난 30년간 이용된 표준 치료요법(가령, 매일 인슐린을 주사하는 등의)은 급성 증후를 치료하는 것과 연관이 있으나 장시간 사용하면 혈관 질환 및 신경 손상을 일으킨다(Lacy, P., Status of Islet Cell Transplantation. Diabetes Care 16(3) 76(1993)). 피하 데포우(depot)-이식물(단백질 분해성 공격 없이도 인슐린 방출을 할 수 있는 그리고 매일 주사할 필요 없이 소량으로도 가능) 뿐만 아니라 랑게르한스샘과 같은 고유 샘의 설치와 같은 보다 최근의 방법이 시험 중에 있다. 그러나, 이와 같은 이식은 상당한 비용이 든다. 또한, 이와 같은 이식은 위험성이 있는 외과적인 수술을 요하고 이식의 경우 면역억제 또는 면역반응을 피하는 과정이 요구된다(Lacy, P., Treating Diabetes with Transplanted Cells. Sci. Americ. 273(1) 40-46(1995)). 포도당 양을 줄이는 시도는 성공을 하지 못했다. NIDDM의 경우에, 설포닐우레아로 내생 인슐린의 분비를 자극하는 치료를 받은 대부분의 환자들은 이와 같은 약물에 저항성을 가진다. 추가로, 비구아니드(Biguanides)로 포도당을 증가시키는 방법은 제한적으로 성공하였다.
전술한 치료요법과는 대조적으로, 매우 효과적이고, 분자량이 적은 효소 저해물질을 투여하면, 비용 면에서 효과가 있었다. 이와 같은 다양한 단백질분해성 효소 저해물질은 항-고혈압제, 면역억제제, 항바이러스제등으로 이미 이용되고 있다. 분자의 안정성, 운반성, 제거 성질 등을 고려하면 이들의 효과를 변형시킬 수 있고, 개체마다 상이한 화합물을 채택할 수 있다(Sandler, M. and Smith, H.J., eds., Design of Enzyme Inhibitors as Drugs. Oxford University Press. Oxford(1989); Munrose, J.E., Shepherd, T.A., Jumgheim, L.N., Hornback, W.J., Baxter, A.J., and Colacino, J.M., Potent, orally bioavailable HIV-1 protease inhibitors containing noncoded D-amino acids. Bioorg. Medicinal Chem. Letters 5(23) 2897(1995)).
본 발명은 효소 이가펩티드성 펩티다아제 IV의 효소활성과 동일한 또는 유사한 효소의 활성을 낮추는 효과물질(기질, 가상기질, 저해물질, 결합 단백질, 항체 등의)을 이용하여 순환계 혈당 농도를 낮추는 신규한 방법에 관계한다.
도 1은 이소루이실 티아졸리디드(a)에 의해 GIP1-42(b)와 GLP-17-36의 DP IV 촉매한 가수분해와 이들의 방해를 MALDI-TOF 분석을 나타낸다.
도 2는 in vivo에서 DP IV-방해물질 이소루이실 티아졸리디드 유무 하에 GLP-1 대사물질이 혈청에 존재하는 지를 HPLC 분석한 결과를 나타낸다.
도 3은 i.d. 투여된 포도당에 의해 자극을 받은 쥐에서 여러 가지 혈액변수에 대해 DP IV 방해물질 이소루이실 티오졸리디드의 영향을 나타내었다.
본 발명의 목적은 혈당을 낮추는 간단하고 새로운 방법에 관계하는데, 효소 효과물질에 의해 유도된 포유류의 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성을 감소시켜 내생 또는(외부에서 투여한) 향인슐린성 펩티드, 위장 방해성 폴리펩티드1-42(GIP1-42)와 글루카곤-유사 펩티드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 이들 펩티드 유사체)의 분해를 줄인다. DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 의해 분해된 이와 같은 펩티드 또는 이들 유사체의 농도가 감소되는 것이 줄거나 지연된다.
본 발명은 포유류 혈액에서 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 순화계 효소활성이 감소되면 포도당 내성이 개선된다는 놀라운 발견에 기초한다.
우리는 다음과 같은 사항들을 밝혀냈다;
1. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 활성을 감소시키면 포도당에 의해 자극을 받은 내생 또는 외부 투여된 인크리틴(또는 이의 유사체)의 안정성이 증가되고 결과적으로 DP IV 또는 DP IV 유사 단백질의 효과물질을 투여하여 순환계에서 인크리틴 분해를 조절할 수 있다;
2. 인크리틴(또는 이의 유사체)의 생물학적 안정성이 증가되면 인슐린 반응을 변형시킨다;
3. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소의 감소에 의한 순환계 인크리틴의 안정성이 증가함으로써 인슐린-유도된 포도당 처리가 변형되고 이는 DP IV-효과물질을 사용함으로써 포도당 내성이 개선된다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 높아진 혈당 수준을 낮추기 위한 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과물질을 이용하는 것에 관계한다. 본 발명의 용도는 당뇨, 과지혈증, 대사 산성증 및 진성 당뇨병과 같은 포유류 대사에서 병리학적 이상을 예방 또는 방지하는데 DP IV 또는 DP IV-유사 활성의 효과물질을 투여하는 것을 특징으로 한다. 적절한 구체예에서, 본 발명은 포유류에서 상승된 혈당 수준을 낮추는 방법에 관계한다. 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 이와 같은 증세는 포유류에 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과물질의 효과량을 투여하는 것과 같은 치료를 요한다.
또 다른 적절한 구체예에서, 본 발명은 임상적으로 부적절한 수준인 과혈당 및 과다한 식사 후 과혈당으로 설명되는 포유류에서 볼 수 있는 상승된 혈당을 낮추는 방법에 이용되는 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV 또는 CD 26) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과 물질에 관계한다.
본 발명에 따른 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 효과 물질을 효소 방해 물질, 기질, 가상기질, DP IV 유전자 발현 방해물질, 결합 단백질 또는 표적 효소 단백질의 항체 또는 포유류에서 DP IV 및 DP IV-유사 단백질 농도 또는 효소 활성을 감소시키는 이와 같은 상이한 화합물 복합물로 제약학적 조제물에 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 효과물질은 이가펩티드 유도체와 같은 DP IV-방해물질 또는 알라닐 피리디데, 이소루이실 티아졸리디드와 같은 이가펩티드 유사체 뿐만아니라 모조기질 N-발일 프롤릴, O-벤조일 하이드록실아민등이 된다. 이와 같은 화합물은 문헌에 공지되어 있거나(Demuth, H.-U. Recent developments in the irreversible inhibition of serine and cysteine proteases, J. Enzyme Inhibition 3, 249(1990)) 문헌에 설명된 방법에 따라 합성할 수도 있다.
본 발명의 방법은 포유류 혈액에서 순환하는 상승된 포도당 농도를 감소시키기 위한 새로운 방법이다.
이 방법은 간단하고, 상업적으로도 유용하고, 사람의 질병, 특히 상승된 또는 부적절한 혈당 수준으로 인한 질병의 치료요법에 이용하기에 적합하다.
약물 수송용 물질과 함께 본 발명의 효과물질을 복합하여 만든 제약학적 조제물 형태로 효과물질을 투여한다. 효과물질은 비경구(가령, 생리학적 염 용액에) 또는 장으로(경구, 유용한 담체와 함께 조제된) 투여될 수 있다.
효과물질의 내생 안정성과 생체이용성에 따라, 단일 또는 여러 차례 투여를 하여 요구하는 정상 수준의 혈당 농도를 유지시킨다. 이와 같은 약량 범위는 예를 들면 DP IV 방해 물질로써 아미노아실 티아졸리디드의 경우 ㎏당 효과물질이 1.0㎎ 내지 10.0㎎ 정도로 다양하게 할 수 있다.
실시예 1
in vivo에서 인크리틴 GIP1-42와 GLP-17-36의 DP IV-촉매한 가수분해의 방해
정제된 효소 또는 농축한 사람 혈청(도 1)을 이용하여 DP IV 또는 DP IV 유사 효소 활성으로 인한 인크리틴의 in vitro 가수분해를 억제하는 것은 가능하다.
본 발명에 따르면, 이들 펩티드 호르몬의 효소-촉매한 가수분해를 in vitro에서 완전하게 억제하려면 24시간 이상 pH 7.6, 30℃에서 20% 농축한 혈청에 30mM GIP1-42또는 GLP-17-36, 20mM 이소루이실 티아졸리디드(1a), 가역적인 DP IV-방해물질을 배양하면 된다(1b와 1c, 둘다 상위 스펙트럼; 합성 GIP1-42(5mM), GLP-17-36(15μM)을 24시간 동안 pH 7.6, 30℃에서 0.1mM 트리신 완충액에 사람 혈청(20%)과 함께 배양하였다). GIP1-42(2.5pmol), GLP-17-36(7.5pmol)의 경우에 여러 시간대에 배양 분석을 위해 샘플을 취한다. 샘플은 2',6'-디하이드록시아세토페논을 매트릭스로 하여 공동결정을 만들고 MALDI-TOF-질량 분광광도계를 이용하여 분석하였다. 스펙트럼(도 1)에서는 샘플당 250 단일 레이져 샷이 축적되는 것을 나타낸다.
(1b) m/z 4980.1±5.3 시그날은 DP IV-기질 GIP1-42(M 4075.6)에 상응하고, m/z 4745.2±5.5 시그날은 DP IV-방출 산물 GIP3-42(M 4740.4)에 상응한다.
(1c) m/z 3325.0±1.2 시그날은 DP IV-기질 GLP-17-36(M 3297.7)에 상응하고, m/z 3316.7±1.3 시그날은 DP IV-방출 산물 GLP-19-36(M 3089.6)에 상응한다.
방해 물질을 포함하지 않은 기준 샘플 분석에서, 인크리틴은 거의 완전하게 분해되었다(도 1b와 1c, 아래 스펙트럼).
실시예 2
in vivo에서 DP IV-방해물질 이소루이실 티아졸리디드에 의해 GLP-17-36분해의 방해
DP IV-방해물질 이소루실 티아졸리디드의 유무 하에(0.9% 염용액에 1.5M 방해물질의 주사), 쥐의 순환계에서 고유 인크리틴(이 경우 GLP-17-36)과 기준물질의 대사작용을 분석하였다. 실험시간동안에(도 2), 처리된 동물(n=5)에서 방해물질 이소루실 티아졸리디드 0.1㎎/㎏ 농도에서 향인슐린성 호르몬 GLP-17-36의 분해는 없었다.
DP IV 방해물질 유무 하에 인크리틴의 대사물질을 분석하게 위해, 기준 동물과 시험 동물에게 처음 방해물질 i.v. 또는 염 투여 20분 뒤에, 50-100pM125I-GLP-17-36(특이 활성 약 1μCi/pM)을 추가 i.v. 주사하였다. 2-5분 배양 후에 혈액 샘플을 수득하고 20% 아세토니트릴을 이용하여 혈장을 추출한다. 연속하여, RP-HPLC를 이용하여 펩티드 추출물을 분리하였다. 12-18분 사이에 여러 가지 부분의 용출물을 수득하고 γ-카운터에서 카운터한다. 데이터는 분당 카운터수(cpm)으로 나타낸다.
실시예 3
in vivo에서 DP IV 방해물질 이소루이실 티아졸리디드를 i.v. 투여 후에 혈당 수준의 감소 및 인슐린 반응의 조절
이소루이실 티아졸리디드(0.1㎎/㎏) 유무 하에 쥐에게 포도당을 십이지장(i.d.)으로 투여한 후의 순환 포도당과 인슐린 반응을 나타낸 것이다. 처리 안된 기준 동물과 비교하였을 때 DP IV 효과물질을 수용한 동물에서 순환 포도당 농도가 더욱 신속하게 감소되었다. 관측된 효과는 약량에 따라 달라졌고, 쥐에게 DP IV 방해물질 이소루이실 티아졸리디드 0.05㎎/min/㎏ 주입 종료 후에 가역적이 되었다. i.d. 투여된 포도당에 의해 자극을 받은 동물과는 대조적으로, 방해물질로 처리를 한 기준 동물에서 동일한 양의 포도당을 i.v. 투여한 후에는 필적할 만한 점이 관찰되지 않았다. 도 3에서는 선택한 혈장 변수의 방해물질에 따른 변화에 대한 것을 설명한다; A- DP IV-활성, B-혈장-인슐린 수준, C-혈당수준.
시험 동물(n=5, 수컷 Wistar 쥐, 200-225g)에 우선 1.5M 이소루이실-티아졸리디드/0.9% 염용액(▲) 또는 동량의 0.9% 염용액(■)(기준 집단 n=5)을 제공한다. 테스트 집단에는 30분 이상 실험시간(*)동안 0.75M/min 방해물질을 주입시킨다. 기준 집단은 동일한 시간 간격동안에 방해물질이 없는 0.9% 염 용액을 주입시킨다. 시작 시간(t=0)에서, 모든 동물에 i.d.를 통하여 40% 덱스트로즈 용액(w/v) 1g/㎏의 포도당을 투여한다. 10분 간격으로 모든 시험 동물로부터 혈액 샘플을 수득한다. 전체 혈액을 이용하여 포도당을 분석하는 반면, DP IV 활성과 인슐린 농도는 혈장을 이용하여 분석하였다. 인슐린 방사능 면역검사는 10 내지 160mU/㎖ 범위에서 감응성이 있는 것으로 나타났다(Pederson, R.A., Buchan, A.M.J., Zahedi-Ash. S., Chen, C.B. & Brown, J.C. Reg. Peptides. 3, 53-63(1982)). DP IV 활성은 분광광도계로 측정하였다(Demuth, H.-U., and Heins, J., On the catalytic Mechanism of Dipeptidly Peptidase IV. in Dipeptidyl Peptidase IV(CD 26) in Metabolism and the Immune Response(B. Fleischer, Ed.) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1-35(1995)). 모든 데이터는 평균 +/-s.e.m으로 나타내었다.

Claims (4)

  1. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV) 또는 DP IV-유사 효소의 효과물질의 용도에 있어서, 임상적으로 부적절한 혈당기준치 또는 과식후의 과혈당으로 설명되는 포유류에서 발견되는 상승된 혈당 수준을 낮추는데 이용되는 것을 특징으로 하는 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV) 또는 DP IV-유사 효소 효과물질의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 당뇨, 과지혈증, 대사 산성증 및 진성 당뇨병과 같은 포유류 대사에서 병리학적 이상을 예방 또는 방지하는데 DP IV 또는 DP IV-유사 활성의 효과물질을 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 효과물질에는 방해 물질, 기질, 가상기질, DP IV 유전자 발현 방해물질, 결합 단백질 또는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 대한 항체 또는 이의 복합물을 포함하는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 효과 물질로 작용하는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV) 또는 DP IV-유사 효소의 효과물질은 임상적으로 부적절한 혈당 기준치 또는 과식후의 과혈당으로 설명되는 포유류에서 발견되는 상승된 혈당 수준을 낮추는데 이용되는 것을 특징으로 하는 이가펩티드성 펩티다아제(DP IV) 또는 DP IV-유사 효소 효과물질.
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Families Citing this family (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US6258597B1 (en) * 1997-09-29 2001-07-10 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
WO1999025719A1 (fr) * 1997-11-18 1999-05-27 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Substance physiologiquement active, la sulphostine, procede de fabrication et utilisation
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
AU2007202745B2 (en) * 1998-02-02 2010-11-18 1149336 Ontario, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US6255772B1 (en) 1998-02-27 2001-07-03 Micron Technology, Inc. Large-area FED apparatus and method for making same
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6979697B1 (en) 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
DK1171465T3 (da) 1999-03-29 2004-12-13 Uutech Ltd Analoger til gastroinhibitorisk peptid og deres anvendelse til behandling af diabetes
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
JP2003535034A (ja) * 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP2003518496A (ja) * 1999-12-23 2003-06-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト グルコース代謝障害を処置するための血糖降下薬の使用
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
PT1741447E (pt) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinações que compreendem o inibidor da dipeptidilpeptidase-iv
AU2001228309A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003523396A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6500804B2 (en) * 2000-03-31 2002-12-31 Probiodrug Ag Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
EP1891948A1 (en) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Treatment of neurological and neuropsychological disorders
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
IL155116A0 (en) * 2000-10-27 2003-10-31 Probiodrug Ag Pharmaceutical compositions containing as inhibitor of dipeptidyl peptidase iv and of similar enzymes
DE60139087D1 (de) * 2000-12-14 2009-08-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Verfahren zu Herstellung von Zubereitungen enthaltend einen Steroidhormon und ein Stabilisierungsmittel in nicht-kristallinen Form
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
KR100883277B1 (ko) * 2001-02-24 2009-02-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체 및 이의 제조방법
US7026316B2 (en) 2001-03-27 2006-04-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030060494A1 (en) * 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
FR2826003B1 (fr) * 2001-06-18 2003-08-15 Servier Lab Nouveaux derives cycliques d'alpha-amino-gamma-hydroxy- amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7253172B2 (en) 2001-06-20 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1492525A2 (en) * 2001-08-16 2005-01-05 Probiodrug AG Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2002360453C1 (en) 2001-11-26 2009-06-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
KR20040058324A (ko) * 2001-11-26 2004-07-03 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 경비흡수용 의약 조성물
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
AU2003206833B2 (en) 2002-02-13 2006-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives
WO2003068748A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
PL372316A1 (en) 2002-02-28 2005-07-11 Prosidion Limited Glutaminyl based dpiv inhibitors
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10211555A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen
EP1490335B1 (en) * 2002-03-25 2007-09-19 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
RU2362555C2 (ru) * 2002-06-03 2009-07-27 Новартис Аг Применение замещенных цианопирролидинов и содержащих их комбинированных препаратов для лечения гиперлипидемии и ассоциированных заболеваний
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
ATE451369T1 (de) * 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE60331747D1 (de) * 2002-09-18 2010-04-29 Prosidion Ltd Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JP4491346B2 (ja) * 2002-10-07 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 抗糖尿病ベータアミノ複素環ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2003298596B2 (en) * 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20050072481A (ko) 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
AU2003297219A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AU2004206812A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006516573A (ja) 2003-01-31 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
WO2004067509A1 (ja) * 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
KR20110059664A (ko) 2003-05-05 2011-06-02 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2006528693A (ja) 2003-05-14 2006-12-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
ATE463492T1 (de) 2003-06-06 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte indole als dipeptidyl-peptidase- hemmer zur behandlung oder prävention von diabetes
US7456204B2 (en) 2003-06-17 2008-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE437876T1 (de) 2003-06-20 2009-08-15 Hoffmann La Roche Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren
DE602004030244D1 (de) 2003-06-20 2011-01-05 Hoffmann La Roche Itoren
EP2085406A1 (en) * 2003-07-25 2009-08-05 ConjuChem Biotechnologies Inc. Long lasting insulin derivatives and methods thereof
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7579357B2 (en) 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101121882B1 (ko) 2003-10-15 2012-04-12 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
AU2004285535A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Alza Corporation Compositions and dosage forms for enhanced absorption of gabapentin and pregabalin
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20100099721A1 (en) * 2003-11-03 2010-04-22 Probiodrug Ag Novel compounds for the treatment of neurological disorders
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
AU2004286857A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
ES2524916T3 (es) 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
PL1712547T3 (pl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Pochodna bicykloestrowa
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005108382A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1598341A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP1623983A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
KR100917545B1 (ko) * 2004-11-30 2009-09-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병 치료를 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 치환된벤조퀴놀리진
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
AU2005318597A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007009760A (es) 2005-02-11 2007-11-07 Amylin Pharmaceuticals Inc Polipeptidos del analogo e hibrido del peptido inhibidor gastrico con propiedades seleccionables.
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CN101119991B (zh) 2005-02-18 2012-01-25 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
MX2007011453A (es) 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
WO2006118127A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 糖・脂質代謝異常の予防及び/又は治療薬
US7521557B2 (en) * 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2006255097B2 (en) 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CA2622069A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
EP1937716A2 (en) * 2005-09-08 2008-07-02 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide as a treatment for age related decreased pancreatic beta cell function
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1971614A1 (en) * 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102005054994B4 (de) * 2005-11-18 2015-02-12 Bader Gmbh & Co. Kg Verkleidungsanordnung, insbesondere Maschinenverkleidung, mit einer Schiebetür und Führungsanordnung hierfür
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US7915427B2 (en) * 2006-03-08 2011-03-29 Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8071583B2 (en) * 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8143427B2 (en) * 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
US7820666B2 (en) 2007-05-08 2010-10-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CN101784278A (zh) * 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
PL2586782T5 (pl) 2008-07-03 2018-05-30 Ratiopharm Gmbh Krystaliczne sole sitagliptyny
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
JP2012509892A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． サティオゲン類を含有する組成物及び使用の方法
WO2010062861A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
KR20110103968A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 유기 화합물의 염 형태
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8404727B2 (en) 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
LT2395983T (lt) 2009-02-13 2020-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacinė kompozicija, apimanti sglt2 inhibitorių, dpp-iv inhibitorių ir, pasirinktinai, papildomą priešdiabetinį agentą, bei jos panaudojimas
EA201101621A1 (ru) 2009-05-15 2012-05-30 Новартис Аг Производные бензоксазолона в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
CN104892502B (zh) 2009-05-15 2017-08-04 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
DK2435409T3 (da) 2009-05-28 2014-10-27 Novartis Ag Substituerede aminopropionsyrederivater som neprilysininhibitorer
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011028455A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
CN102666533A (zh) 2009-09-15 2012-09-12 天蓝制药公司 癌症治疗
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
SG11201600211XA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
BR112016001376A2 (pt) 2013-07-25 2017-10-24 Novartis Ag bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
DE102014018663A1 (de) 2014-12-13 2015-03-05 Heinz Kiefer Nachweis von vermehrungsfähigen Zellen zur Überprüfung von Arzneimittel-Wirkstoffangaben bei Zulassungsverfahren
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
MX2018007681A (es) 2015-12-28 2018-11-14 Wockhardt Ltd Composicion farmaceutica osmotica oral de vildagliptin.
US11013738B2 (en) * 2016-04-29 2021-05-25 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron—Institut De Recerca Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for topical eye treatment of retinal neurodegenerative diseases
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3424927B1 (en) 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
EP4360651A2 (en) 2017-08-24 2024-05-01 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3524605B1 (en) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. New efficient process for the preparation of sitagliptin
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2021053076A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Novartis Ag Combination therapy with vildagliptin and metformin
EP4106724A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE296075C (ko)
US2961377A (en) 1957-08-05 1960-11-22 Us Vitamin Pharm Corp Oral anti-diabetic compositions and methods
DE2009743A1 (de) 1970-03-03 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
CH602612A5 (ko) 1974-10-11 1978-07-31 Hoffmann La Roche
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
DD296075A5 (de) * 1989-08-07 1991-11-21 Martin-Luther-Universitaet Halle-Wittenberg,De Verfahren zur herstellung neuer inhibitoren der dipeptidyl peptidase iv
ATE164852T1 (de) * 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
WO1991017767A1 (en) * 1990-05-21 1991-11-28 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of treating inhibition of dipeptidyl aminopeptidase type iv
JPH04334357A (ja) 1991-05-02 1992-11-20 Fujirebio Inc 酵素阻害作用を有するアシル誘導体
WO1993008259A2 (en) 1991-10-22 1993-04-29 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
FR2696740B1 (fr) 1992-10-13 1994-12-30 Dospharma Sa Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments.
WO1995011689A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Trustees Of Tufts College Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CA2137206A1 (en) 1993-12-09 1995-06-10 John A. Galloway Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
JPH07228529A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
CZ389398A3 (cs) 1996-05-29 1999-07-14 Prototek, Inc. Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
AU3960400A (en) 1999-03-05 2000-09-28 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv

Also Published As

Publication number Publication date
NL300280I1 (nl) 2007-07-02
KR20050104428A (ko) 2005-11-02
CN1269528C (zh) 2006-08-16
EP2289513A3 (de) 2013-07-10
CA2252576A1 (en) 1997-11-06
EP1084705A3 (de) 2002-05-15
LU92611I2 (fr) 2015-10-21
JP2009137973A (ja) 2009-06-25
DE19616486A1 (de) 1997-10-30
DE122007000083I1 (de) 2008-03-27
GR3036788T3 (en) 2002-01-31
LU91334I2 (fr) 2007-06-18
LTC1084705I2 (lt) 2017-05-10
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NZ332707A (en) 1999-10-28
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