JPS584686B2 - 安定な経口用ウロキナ−ゼ製剤 - Google Patents
安定な経口用ウロキナ−ゼ製剤Info
- Publication number
- JPS584686B2 JPS584686B2 JP52109266A JP10926677A JPS584686B2 JP S584686 B2 JPS584686 B2 JP S584686B2 JP 52109266 A JP52109266 A JP 52109266A JP 10926677 A JP10926677 A JP 10926677A JP S584686 B2 JPS584686 B2 JP S584686B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- urokinase
- oral administration
- units
- stability
- protease inhibitor
- Prior art date
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なウロキナーセ製剤、詳しくは安定な経口
投与用ウロキナーゼ製剤に関するものである。
投与用ウロキナーゼ製剤に関するものである。
ウロキナーゼは人尿から抽出された酵素で、血中のプラ
スミノーゲンをプラスミンに変え、そのプラスミンによ
ってフイブリンが酵素的に分解され、脳血栓、心筋硬塞
等の血栓症の治療に有用であり、また制癌剤との併用に
よりその効力増強剤として有用であることは公知である
。
スミノーゲンをプラスミンに変え、そのプラスミンによ
ってフイブリンが酵素的に分解され、脳血栓、心筋硬塞
等の血栓症の治療に有用であり、また制癌剤との併用に
よりその効力増強剤として有用であることは公知である
。
従来、ウロキナーゼは、その使用に当っては、もっぱら
凍結乾燥製剤にしたものを用時生埋食塩液又はブドウ糖
注射液に溶解し静脈注射又は点滴注射することにより投
与されてきた。
凍結乾燥製剤にしたものを用時生埋食塩液又はブドウ糖
注射液に溶解し静脈注射又は点滴注射することにより投
与されてきた。
疾病の治療に対する薬剤の投与経路は一般に注射、経口
、外用等に大別されるが、特殊な場合を除き、患者、医
師等の関係者の繁雑、苦痛等の負担を考えると経口投与
により注射投与と同等乃至それに匹敵する効果が期待出
来るならば、経口投与がより便利なことは論を待たない
。
、外用等に大別されるが、特殊な場合を除き、患者、医
師等の関係者の繁雑、苦痛等の負担を考えると経口投与
により注射投与と同等乃至それに匹敵する効果が期待出
来るならば、経口投与がより便利なことは論を待たない
。
特にウロキナーゼの静脈注射はパイロジエンによる発熱
等の副作用が発現することも知られており、経口投与の
意義は大である。
等の副作用が発現することも知られており、経口投与の
意義は大である。
本発明者は、後述の実験例１及び実験例２で示すように
、家兎の腸管内にウロキナーゼを投与し、血中のプラス
ミン活性が上昇することを認め、このことからウロキナ
ーゼを経口的に投与した場合にもプラスミン活性の上昇
が期待出来ると考えて検討を行なった結果、期待通りの
ウロキナーゼ経口投与の可能性があることを見出した。
、家兎の腸管内にウロキナーゼを投与し、血中のプラス
ミン活性が上昇することを認め、このことからウロキナ
ーゼを経口的に投与した場合にもプラスミン活性の上昇
が期待出来ると考えて検討を行なった結果、期待通りの
ウロキナーゼ経口投与の可能性があることを見出した。
しかしながら、ウロキナーゼの経口投与を考える場合、
ウロキナーゼが通常きわめて不安定で失活し易いこと、
腸内に存在するトリプシン、キモトリプシン等の蛋白分
解酵素のためウロキナーゼの分解が予測されるので、経
口投与に適したウロキナーゼの安定化を図ることが前提
条件となる。
ウロキナーゼが通常きわめて不安定で失活し易いこと、
腸内に存在するトリプシン、キモトリプシン等の蛋白分
解酵素のためウロキナーゼの分解が予測されるので、経
口投与に適したウロキナーゼの安定化を図ることが前提
条件となる。
本発明者は、この点について鋭意研究を行ないウロキナ
ーゼに蛋白分解酵素阻害物質を配合することにより経口
投与に適したウロキナーゼの安定化を図り得ることを見
出した。
ーゼに蛋白分解酵素阻害物質を配合することにより経口
投与に適したウロキナーゼの安定化を図り得ることを見
出した。
これを更に詳述すると、本発明者は、精製ウロキナーゼ
が不安定であるのに対し、尿中或は粗製の状態ではウロ
キナーゼが比較的安定であることに着目し、尿中乃至粗
製ウロキナーゼ中にウロキナーゼの安定化に寄与する物
質が存在することを想定し、研究を進めた結果尿中に比
較的多量に存在する或る種の蛋白分解酵素阻害物質（一
般にミンギン、ミンギニン、ＵＴＩ等と呼ばれている高
分子物質）がウロキナーゼの安定化に役立つことを見出
し、更に研究の結果、尿中由来の蛋白分解酵素阻害物質
以外の植物由来の蛋白分解酵素阻害物質（ＳＢＩ）や動
物臓器由来の蛋白分解酵素阻害物質でも同じような安定
化に役立つことが判明し、而もこれらの蛋白分解酵素阻
害物質は、トリプシン、キモトリプシンの働きを阻止し
、ウロキナーゼの腸内における失活防止にも役立つこと
、またウロキナーゼと蛋白分解酵素阻害物質の配合割合
によってウロキナーゼの安定化に違いがあり、両者の割
合が或る比率の範囲の時、比較的良い安定化が得られる
ことも見出した。
が不安定であるのに対し、尿中或は粗製の状態ではウロ
キナーゼが比較的安定であることに着目し、尿中乃至粗
製ウロキナーゼ中にウロキナーゼの安定化に寄与する物
質が存在することを想定し、研究を進めた結果尿中に比
較的多量に存在する或る種の蛋白分解酵素阻害物質（一
般にミンギン、ミンギニン、ＵＴＩ等と呼ばれている高
分子物質）がウロキナーゼの安定化に役立つことを見出
し、更に研究の結果、尿中由来の蛋白分解酵素阻害物質
以外の植物由来の蛋白分解酵素阻害物質（ＳＢＩ）や動
物臓器由来の蛋白分解酵素阻害物質でも同じような安定
化に役立つことが判明し、而もこれらの蛋白分解酵素阻
害物質は、トリプシン、キモトリプシンの働きを阻止し
、ウロキナーゼの腸内における失活防止にも役立つこと
、またウロキナーゼと蛋白分解酵素阻害物質の配合割合
によってウロキナーゼの安定化に違いがあり、両者の割
合が或る比率の範囲の時、比較的良い安定化が得られる
ことも見出した。
本発明は、かかる知見に基づいて完成されたもので、そ
の目的は、主に血栓症治療等に有効で今迄注射投与され
ていたウロキナーゼ製剤を経口投与に好適なウロキナー
ゼ製剤として提供することであり、ウロキナーゼに蛋白
分解酵素阻害物質を混和してなる経口投与に好適なウロ
キナーゼ製剤に係るものである。
の目的は、主に血栓症治療等に有効で今迄注射投与され
ていたウロキナーゼ製剤を経口投与に好適なウロキナー
ゼ製剤として提供することであり、ウロキナーゼに蛋白
分解酵素阻害物質を混和してなる経口投与に好適なウロ
キナーゼ製剤に係るものである。
更に本発明を具体的に述べる。
ウロキナーゼの分子構造に関しては、分子量３３０００
、５４０００、１０００００以上と種種のタイプが報告
されているが、本発明において用いるウロキナーゼは、
新鮮人尿から抽出精製された比活性２００単位／ｍｇ蛋
白〜１５０００単位／ｍｇ蛋白のものであればいずれで
もよく、注射用凍結乾燥製剤の形をしたものであっても
よく、該凍結乾燥製剤に若干の無害な不純物を含有させ
たものを使用してもよい。
、５４０００、１０００００以上と種種のタイプが報告
されているが、本発明において用いるウロキナーゼは、
新鮮人尿から抽出精製された比活性２００単位／ｍｇ蛋
白〜１５０００単位／ｍｇ蛋白のものであればいずれで
もよく、注射用凍結乾燥製剤の形をしたものであっても
よく、該凍結乾燥製剤に若干の無害な不純物を含有させ
たものを使用してもよい。
又ウロキナーゼと蛋白分解酵素阻害物質の配合割合につ
いては、ウロキナーゼ５０単位に対し蛋白分解酵素阻害
物質１００単位〜２００単位配合する時もつともよい安
定化が得られる。
いては、ウロキナーゼ５０単位に対し蛋白分解酵素阻害
物質１００単位〜２００単位配合する時もつともよい安
定化が得られる。
更に経口投与する場合は、静脈注射の場合の２〜５倍量
（ウロキナーセの量）投与すると、効果発現のパターン
は違うが、静脈注射の場合とほぼ同程度のプラスミン活
性が得られる。
（ウロキナーセの量）投与すると、効果発現のパターン
は違うが、静脈注射の場合とほぼ同程度のプラスミン活
性が得られる。
本発明の経口用ウロキナーゼ製剤を製造する場合、ウロ
キナーゼに蛋白分解酵素阻害物質を混和して（その他に
適宜な添加物も加わる）なるものを、カプセルに充填す
るか（カプセル剤）、又は錠剤となし、更に胃液による
分解失活を防止するため公知の腸溶皮等を施すことによ
り製造する。
キナーゼに蛋白分解酵素阻害物質を混和して（その他に
適宜な添加物も加わる）なるものを、カプセルに充填す
るか（カプセル剤）、又は錠剤となし、更に胃液による
分解失活を防止するため公知の腸溶皮等を施すことによ
り製造する。
以上のように、本発明の経口用ウロキナーゼ製剤はウロ
キナーゼのほかに蛋白分解酵素阻害物質を含有するので
、経口投与に好適であり、経口投与した場合ウロキナー
ゼを良好に安定化せしめ、ウロキナーゼが有する薬埋効
果（血栓症治療効果制癌剤との併用によるその効力増強
効果等）を充分に発揮させることができる、等の優れた
効果がある。
キナーゼのほかに蛋白分解酵素阻害物質を含有するので
、経口投与に好適であり、経口投与した場合ウロキナー
ゼを良好に安定化せしめ、ウロキナーゼが有する薬埋効
果（血栓症治療効果制癌剤との併用によるその効力増強
効果等）を充分に発揮させることができる、等の優れた
効果がある。
次に本発明の実施例を示す。
実施例１
ウロキナーゼ５０単位に新鮮人尿から抽出されたＵＴＩ
（ウリントリプシン阻害物質）５０単位を混和し、これ
に適当量の乳糖、結晶セルロースを加えたものをゼラチ
ンカプセルに充填し、該カプセル剤に腸溶皮を施して製
する。
（ウリントリプシン阻害物質）５０単位を混和し、これ
に適当量の乳糖、結晶セルロースを加えたものをゼラチ
ンカプセルに充填し、該カプセル剤に腸溶皮を施して製
する。
実施例２
ウロキナーゼ５０単位に新鮮人尿から抽出されたＵＴＩ
（ウリントリプシン阻害物質）１００単位を混和し、こ
れに適当量のマンニトール、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムを加えたものを打錠し、該錠剤に腸溶皮を施して
製する。
（ウリントリプシン阻害物質）１００単位を混和し、こ
れに適当量のマンニトール、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウムを加えたものを打錠し、該錠剤に腸溶皮を施して
製する。
実施例３
ウロキナーゼ５０単位に大豆から抽出されたトリプシン
阻害物質（ＳＢＩ）としてクニツツ（ＫＵＮＩＴＺ）の
ソイビーントリプシンインヒビター（ＳＯＹＢＥＡＮ
ＴＲＹＰＳＩＮＩＮＨＩＢＩＴＯＲ）（ＴＨＥ ＪＯＵ
ＲＮＡＬＯＦ ＧＥＮＥＲＡＬ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ
１９４６、第１４９〜１５４頁参照）２００単位を混和
し、これにマンニトール、合成ケイ酸アルミニウムを加
えたものをゼラチンカプセルに充填し、該カプセル剤に
腸溶皮を施して製する。
阻害物質（ＳＢＩ）としてクニツツ（ＫＵＮＩＴＺ）の
ソイビーントリプシンインヒビター（ＳＯＹＢＥＡＮ
ＴＲＹＰＳＩＮＩＮＨＩＢＩＴＯＲ）（ＴＨＥ ＪＯＵ
ＲＮＡＬＯＦ ＧＥＮＥＲＡＬ ＰＨＹＳＩＯＬＯＧＹ
１９４６、第１４９〜１５４頁参照）２００単位を混和
し、これにマンニトール、合成ケイ酸アルミニウムを加
えたものをゼラチンカプセルに充填し、該カプセル剤に
腸溶皮を施して製する。
実施例４
ウロキナーゼ５０単位に牛の臓器から抽出されたトリプ
シン阻害物質トラジロール１単位を混和し、これに適当
量のマンニトール、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを
加えたものを打錠し、該錠剤に腸溶皮を施して製する。
シン阻害物質トラジロール１単位を混和し、これに適当
量のマンニトール、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを
加えたものを打錠し、該錠剤に腸溶皮を施して製する。
次に本発明の効果を立証するために行なった実験例を示
す。
す。
実験例１
ウロキナーセの直腸吸収の可能性についての試験：体重
４ｋｇの雄性家兎の直腸に９００００単位のウロキナー
セ生埋食塩溶液を直接投与し、経時的に採血し、血中プ
ラスミン活性の上昇をユーグロブリン溶解時間法により
測定した。
４ｋｇの雄性家兎の直腸に９００００単位のウロキナー
セ生埋食塩溶液を直接投与し、経時的に採血し、血中プ
ラスミン活性の上昇をユーグロブリン溶解時間法により
測定した。
その結果は第１図に示す通りであって、投与後３０分で
溶解時間は短縮を示し、プラスミン活性の上昇が認めら
れ、ウロキナーゼの腸管からの吸収が確認された。
溶解時間は短縮を示し、プラスミン活性の上昇が認めら
れ、ウロキナーゼの腸管からの吸収が確認された。
実験例２
ウロキナーゼ単独の場合の経口投与吸収試験：体重４ｋ
ｇの健康な雑種犬にウロキナーゼ３００００単位を単独
で経口投与し、各時間毎のユーグロブリン溶解時間およ
びユーグロブリンのトロンビン時間を測定した。
ｇの健康な雑種犬にウロキナーゼ３００００単位を単独
で経口投与し、各時間毎のユーグロブリン溶解時間およ
びユーグロブリンのトロンビン時間を測定した。
その結果は第２図、第３図に示す通りであって投与後９
０分でユーグロブリン溶解時間の短縮、トロンビン時間
の延長を認め、ウロキナーゼの吸収を確認した。
０分でユーグロブリン溶解時間の短縮、トロンビン時間
の延長を認め、ウロキナーゼの吸収を確認した。
１２０分後にはユーグロブリン溶解時間、トロンビン時
間共に正常値に戻った。
間共に正常値に戻った。
実験例３
ウロキナーゼの安定性についての試験−その１前述の実
施例１、実施例２、実施例３で製した製剤およびウロキ
ナーゼと蛋白分解酵素阻害物質（本例ではＵＴＩ、ＳＢ
Ｉ）の割合を変えて製した製剤につき安定性の試験を実
施した。
施例１、実施例２、実施例３で製した製剤およびウロキ
ナーゼと蛋白分解酵素阻害物質（本例ではＵＴＩ、ＳＢ
Ｉ）の割合を変えて製した製剤につき安定性の試験を実
施した。
この場合の実験法は次の通りである。
検体をｐＨ７．４トリス・リジン・グリセリン緩衝液に
溶解し、ろ過後３７℃で１〜５時間放置した場合の経時
的なウロキナーゼの活性変化をＡＧＬＭｅを基質として
ヘステリン法に準じ測定した。
溶解し、ろ過後３７℃で１〜５時間放置した場合の経時
的なウロキナーゼの活性変化をＡＧＬＭｅを基質として
ヘステリン法に準じ測定した。
その結果は次の表１、表２に示す通りであって、ウロキ
ナーゼ単独の場合に対し、ウロキナーセに蛋白分解酵素
阻害物質を混和した場合ウロキナーゼの安定性が増大す
ることを確認した。
ナーゼ単独の場合に対し、ウロキナーセに蛋白分解酵素
阻害物質を混和した場合ウロキナーゼの安定性が増大す
ることを確認した。
またウロキナーゼに対し蛋白分解酵素阻害物質の割合が
１：１以下においては、両者の割合が減少するに従って
安定性が低下し、一方１：４以上では割合が増加しても
安定性が増大しないことから１：２〜１：４の範囲が最
も好ましい割合の範囲である（この範囲の場合最も良い
安定性が得られる）との結果を得た。
１：１以下においては、両者の割合が減少するに従って
安定性が低下し、一方１：４以上では割合が増加しても
安定性が増大しないことから１：２〜１：４の範囲が最
も好ましい割合の範囲である（この範囲の場合最も良い
安定性が得られる）との結果を得た。
実験例４
ウロキナーゼの安定性についての試験−その２前述の実
施例４で製した製剤及びウロキナーゼとトラジロールの
割合を変えて製した製剤につき安定性の試験を実施した
（実験法は実験例３の場合と同様ヘステリン法に準じて
測定した）。
施例４で製した製剤及びウロキナーゼとトラジロールの
割合を変えて製した製剤につき安定性の試験を実施した
（実験法は実験例３の場合と同様ヘステリン法に準じて
測定した）。
その結果は次の表３に示す通りであって、ウロキナーゼ
単独の場合に対し、ウロキナーゼにトナジロールを混和
した場合ウロキナーゼの安定性が増大することを確認し
た。
単独の場合に対し、ウロキナーゼにトナジロールを混和
した場合ウロキナーゼの安定性が増大することを確認し
た。
またウロキナーゼに対しトラジロールの割合が５０：０
．１以下においては、両者の割合が減少するに従って安
定性が低下し、一方５０：１以上では割合が増加しても
安定性が増大しないことから、５０：０．５〜５０：１
の範囲が最も好ましい割合の範囲である（この範囲の場
合最も良い安定性が得られる）との結果を得た。
．１以下においては、両者の割合が減少するに従って安
定性が低下し、一方５０：１以上では割合が増加しても
安定性が増大しないことから、５０：０．５〜５０：１
の範囲が最も好ましい割合の範囲である（この範囲の場
合最も良い安定性が得られる）との結果を得た。
実験例５
ウロキナーゼに蛋白分解酵素阻害物質を混和したものの
経口投与吸収試験： 体重４ｋｇの健康な雑種犬に、ウロキナーゼ３００００
単位と大豆抽出トリブシン阻害物質６００００単位とを
混和したものを腸溶カブセル剤の形で経口投与し、各時
間毎のユーグロブリン溶解時間およびユーグロブリンの
トロンビン時間を測定した。
経口投与吸収試験： 体重４ｋｇの健康な雑種犬に、ウロキナーゼ３００００
単位と大豆抽出トリブシン阻害物質６００００単位とを
混和したものを腸溶カブセル剤の形で経口投与し、各時
間毎のユーグロブリン溶解時間およびユーグロブリンの
トロンビン時間を測定した。
その結果は第４図、第５図に示す通りであって、ユーグ
ロブリン溶解時間は投与後４５分位から短縮し、６０分
〜９０分をピークとして１２０分まで継続し、トロンビ
ン時間は投与後６０分から９０分〜１５０分延長を示し
、明らかに血中プラスミン値の上昇を認めた。
ロブリン溶解時間は投与後４５分位から短縮し、６０分
〜９０分をピークとして１２０分まで継続し、トロンビ
ン時間は投与後６０分から９０分〜１５０分延長を示し
、明らかに血中プラスミン値の上昇を認めた。
更にこの結果を、前述したウロキナーゼ単独投与の場合
の結果を示す第２図、第３図と比較すると明らかなよう
に、ウロキナーゼ単独の場合に比較し、蛋白分解酵素阻
害物質を混和したものの場合は、明らかに血中ブラスミ
ン値の上昇と継続が認められ、吸収効率が増大している
ことを確認することが出来た。
の結果を示す第２図、第３図と比較すると明らかなよう
に、ウロキナーゼ単独の場合に比較し、蛋白分解酵素阻
害物質を混和したものの場合は、明らかに血中ブラスミ
ン値の上昇と継続が認められ、吸収効率が増大している
ことを確認することが出来た。
以上これらの実験例から、ウロキナーゼ単独の場合に比
し蛋白分解酵素阻害物質を混和した場合、ウロキナーゼ
の安定性が増大すること、経口投与時の吸収効率が増大
することが明らかになった。
し蛋白分解酵素阻害物質を混和した場合、ウロキナーゼ
の安定性が増大すること、経口投与時の吸収効率が増大
することが明らかになった。
第１図はウロキナーセの直腸投与（家兎）における吸収
試験の結果を示すグラフ、第２図および第３図は夫々ウ
ロキナーゼ単独での経口投与における吸収試験の結果を
示すグラフ、第４図および第５図は夫々ウロキナーゼに
蛋白分解酵素阻害物質を混和したものの経口投与におけ
る吸収試験の結果を示すグラフである。
試験の結果を示すグラフ、第２図および第３図は夫々ウ
ロキナーゼ単独での経口投与における吸収試験の結果を
示すグラフ、第４図および第５図は夫々ウロキナーゼに
蛋白分解酵素阻害物質を混和したものの経口投与におけ
る吸収試験の結果を示すグラフである。
Claims (1)
- １ ウロキナーゼに蛋白分解酵素阻害物質を混和してな
る安定な経口用ウロキナーゼ製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109266A JPS584686B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 安定な経口用ウロキナ−ゼ製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109266A JPS584686B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 安定な経口用ウロキナ−ゼ製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5444003A JPS5444003A (en) | 1979-04-07 |
| JPS584686B2 true JPS584686B2 (ja) | 1983-01-27 |
Family
ID=14505802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52109266A Expired JPS584686B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 安定な経口用ウロキナ−ゼ製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS584686B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986003973A1 (en) * | 1985-01-14 | 1986-07-17 | Terumo Kabushiki Kaisha | Fibrinophilic urokinase complex and process for its preparation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| JP2004167178A (ja) * | 2002-11-15 | 2004-06-17 | Masashi Takahashi | タン白質の経口投与法 |
-
1977
- 1977-09-09 JP JP52109266A patent/JPS584686B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986003973A1 (en) * | 1985-01-14 | 1986-07-17 | Terumo Kabushiki Kaisha | Fibrinophilic urokinase complex and process for its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5444003A (en) | 1979-04-07 |
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