JPS61500431A - 傷治癒に有用な活性化され、安定化された酵素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　傷治癒に有用な活性化され、安定化された酵素 発明の背景 以下に用いる「傷」なる用語は、火傷または創傷の場合のような外傷性のものか 、他方では動脈プラーグの漸進的蓄積（これは血栓の生成および脳卒中に導く可 能性がある）のような退行プロセスに代表される哺乳動物組織の細胞破壊に対し て用いられる。いずれの場合においても、血小板と呼称される粘着性の細胞断片 が深い係りを持つ。

刺し傷や掻過傷のような口の開いた外傷の場合には、血小板は受傷部位で凝集し 、部分的に濃口を封する。

凝集した血小板はプロテアーゼトロンビン、これは引続き循環している血漿フイ ブリノジンを重合させてフィブリンを形成させる作用をするのであるが、を活性 化させる。フィブリンは一連のペプチド架橋を形成して「硬化」しクロットにな る血液ゲルを形成する。

血管内部におけるクロット、つまり血栓生成の過程は良（理解されていない。動 脈壁の正常時では滑らかな表面は、前・血栓崩壊状態（Ｐｒｅ　−ｔｈｒｏｍｂ ｏｌｙｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　）においては粗面となり腐食状態になる。

これは、動脈壁にプラーグとして蓄積するリボ蛋白質コレステロール結晶のよう な食餌中のｊ「肪の循還過負荷に起因すると推定される。血液は遮られて流れが 遅くなり、血小板はルーメンの上皮層に粘着し始める。

この血小板凝集により、外傷性創傷の場合におけるよ５に、フイプリノゲンから のフィブリン生成を刺激し、血栓の生成に導き、塞栓症の危険を起こすことにな りうる。フィブリン生成には、前炎症性（ｐｒｏｉｎｆ：Ｌａｍｍａｔｏｒｙ） グロスタグランジンおよびプロスタノイドの増加、例えばリエクコトリエンス（ １＠ｕｋｏｔｒｉ・ｎｅｗ　）、を伴い、炎症の全徴候を起こす。これには、更 に血小板の凝集、平滑筋の収縮、膨潤した血管細胞に固着するロイコクシス（１ ＠ｕｋｏｃｔｅｓ　）の遊出が含まれる。

正常なホメオスタシス状態においては、人間は自然の清浄および浄化作用を維持 し、フィブリンネットワークを破壊することにより動脈プラークの生成軽減を助 長し、プラーグまたはクロットを溶解させる。健康な生物においては、プラスミ ンがフィブリンに作用し、フィブリン消化によって生成された活性ペプチドが、 血小板の凝集を抑止する抗炎症性プロスタグランジンの生合成を刺激し、平滑筋 を弛緩させ、血管を栄養分がより透過しやすくする。脂肪分解酵素を循環させる ことにより、プラークの脂質成分を溶解させ、または低減させることが助長され る。この全過程を、１傷治癒１と定義することができる。

蛋白質分解チオ−〃酵素（８１酵素）グロスライン（ｂｒｏｍｅｌａｉｎ　）は 、前炎症性グロスタグランジン、例エバ、血小板凝集性スラムボキサン（ｔｈｒ ｏｍｂｏｘａｎｅ＊）の生合成を選択的に抑止する作用をする。外傷または、過 度の応力に曝らされると、内生プロテアーゼ、例えば、循環しているプラスミン 、トリプシン、キモトリプシン、リパーゼ、が抑止されるので、グロスラインの 使用が指示される。グロスラインはフイプリノゲンおよびブイプリ７にも作用し 、プラスミンによって形成されるのと同じ生成物を与え、これはＰＧＩ、のよう な抗炎症性プロスタグランジンの生合成を刺激スる（　８．Ｊ、　Ｔａｕｓｓｉ ｇ、　Ｍｅｔｌ、　Ｈｙｐｔｈ、、　６．９９　（１９８０）　。

ａｎｄ　ＪｏＭ、　Ｍｌｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｘｐｔｌ、　Ｍａｄ、　８ ｕｒｇ、、　２２゜２７７　（１９６４）参照〕。同様な活性が構造的に類似な 植物プロテアーゼ、８ＩＥ酵素パパイン、フィチン、およびキモパパインＢに対 して報告されている（Ｌｉ−ＰｅｎＣｔｉａｏ　ａｔ　ａユ、Ｂｉｏｃｈａｍ、 Ｂｉｏｐｈｙａ、Ｒａｇ、Ｃｏｍｍ、、２７゜１００　（１９６７）　参照〕。

肺ならびに膵臓抽出物も、中性ｐＨで線維素溶解活性、即ちこれらの抽出物中に カテプシン（ＣａｔｈｅｐｓｉｎＢｌ）、これもまた正しくは８■プロテアーゼ として分類されるものであるが、が存在するととに起因すると思われる効果を有 することが報告されている（　ＨｌＫｅｉｌＯｖａ　ａｔ　ａｌ、　ＩＰＢＢＢ 　Ｌｅｔｔｅｒ、　１１　、２８７　（１９７０）参照〕。

他の外来投与蛋白質分解酵素、例えば、トリプシン、ならびにキそトリプシン、 即ちアルファキモシリプシンが血栓静脈炎の炎症過程に有利な影響を有すると報 告されている。総べての蛋白質分解酵素の抗浮腫（＆ｎｔｉｅａｅｍａ　）作用 についての最も一般的な説明として、それら酵素が炎症な起こしたｊａｎ中に存 在する軟質（未重合または部分的重合の）フィブリンの消散を助成工ｎｖｅｓｔ 、、　３１．１０４９　（１９５２）参照〕。

パンクレアチンおよびバンクレリパーゼは、補性線維症および膵臓不全を有する 患者を治療するのに使用されるアミラーゼ、リパーゼ、およびグロテアーゼを含 む膵臓抽出物である（　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃ ａｌ　８ｃｉｅｎｑｅｓ、ム、　０ａａｏｌ　ｍｌ、、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、、 　Ｂｏｓｔｏｎ　。

Ｍａｓｓ、　（１６ｔｈ　ｅ４．１９８０　）　５３章蛋白質分解酵素について の概論、参照〕。

傷の炎症の軽減ならびに治逝促進のための、膵臓関連消化酵素の使用な伴うかま たは伴わない一種またはそれ以上の蛋白分解酵素の利用の潜在的可能の総ぺてに ついては、これまで理解されていなかった。個々の酵素自体は湿った空気中およ び消化管中では不安定で、加水分解（自己法Ｍ）し易い、酵素の混合物は架橋反 応と凝集により不活性化される。また、多くの蛋白分解酵素は「硬化」したフィ ブリン、これは持続性の血栓塞栓性障害に関与する主要成分であるが、を溶解さ せるはと十分には活性化されない。

従って、本発明の目的は、フィブリン関連の障害を患う患者に、傷治［Ｋ有効な 責の蛋白質分解酵素を経口投与しうるよ５な組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、受傷部位のフイプリンゲンならびにフィブリンを溶解させ るために蛋白質分解酵素を活性化しうるよ５な組成物を提供することである。

不発明のさらに他の目的は、蛋白質分解酵素の抗炎症活性を増進させることであ る。

本発明のさらに別の目的は循塩系平渭ＰＪＫプラーグが生成するのを防ぐことで ある。

本発明のその他の目的は受傷組織のがさぶた化および発赤を低減させる蛋白質分 解５／＃素能力を増進させることである。

発明の要約 上記のそれぞれの目的はアミノ酸、ジペプチド、お素の混合物を含む用成物を提 供する本発明によって達成される。本ｇ成物の酵素は、傷治癒に有効であること が示されているものから選ばれ、また、アミノ酸は消化管の酵素吸収を助長し、 治癒過程における酵素活性化を刺激する能力を持つことが示されているものから 選ばれる。酵素の固定化によって消化管中における酵素の自己不活性化が防がれ 、受傷部位Ｋｇ＃素が活性状態で到達することが可能になる。緩衝剤は１Ｍ３酸 くよる加水分解を受けないように酵素を保護し、消化管′ｐＨの不均衡を修正し 、酵素吸収を助長するための任′！Ｆ、成分である。用いられるジペプチドは、 フィブリンの再吸収を増進することが示されているものである。

凍結戦慄された生の腺あるいは器官濃オ物もまた本発明に有効である。

発明の詳細な記述 口の開いた外傷（創傷、掻遇傷など）、ならびに血栓嶌栓屋の傷の両者に関連し た傷の間過の病理学は、治癒過程での特定の酵素の作用に関して上記に論じられ た。ここで記載する「傷治々」とは、また、引起こされ、または％傷病理学に寄 与する有口な全身餘作用の改善ならびＫｃｐ和作用をも包含するよう意図されて いる。これらの作用は、膵臓のショック、アシドニシスおよびその他の枦能不全 と関連する作用を含むが、しかし、これらに限定されるものではない。これらの 状態は、崩栓字栓病理学例えば、プラーグならびにクロットの形成に寄与するこ ともあり、また、傷治癒過程を抑制することもありうる。膵鞍の酵素生産が阻害 されると、脂肪の消化吸収において結果的に起こる抑制により　Ｆ胞壁の本来の 状態を維持するために必須であるプロスタグランジンのＦｆＬ胞生今生合成下さ せる。

血栓生成に関連した炎症過程も炎症プロスタグラシン。

この中には胃酸の分ｇを増加させることが知られているものを含むが、の分泌を 増進させる。このように酸性が増加すると、膵臓の消化酵素排出を抑制し、酵素 追加分を分解し、か（して傷治癒過程を遅らせる。

本発明の胡成物は、傷治癒量の蛋白質酵素を、アミノ酸、および傷治崎アミノ酸 の勝吸収を助成しそれを受傷部位で活性化し易いペプチドとともに受傷した部位 へ運ぶように処方される。酵素は、澱粉成分と組合わせて運ぶととＫより実質的 に固定され、それＫよって、自己溶解、クロス（ｃｒｏｓ・）溶解、または、加 水分解によって不活性化されることな（過剰のｌｉ％酸の存在下で効果的に吸収 されるＩＩｓ衝塩も本発明組成物を通じて投与され、これは酸性を低減または安 定化し正常の啄楓機能の再確立を助成する。

自小板解泰プロスタグラシンの生合成を助長し、治理期間を通じて適切なＭ胞の 栄養摂取を確実にさせる。

必須な成分として、本発明の組成物は二またはそれ以上の絵維素溶１！！、酵素 、蛋白質分解酵素を含むつ蛋白質分解き素は一般に蛋白質を加水分解または溶解 してその成分のアミノ酸とし、それらの必須なアミノ酸を栄養上適切な量で１供 給する作用をする。Ｎ＊＊分解酵素は受傷部位においてフイブリンクロツシを溶 解または消化し、循環系を通る自由な租流を回復させ、治癒。

例えば受傷部位におけるクロット溶解、を促進する追加的な能力を有する。特に 有用なりラスの蛋白質分解酵素は、チオール酵素で、これはノくノ（イン、キモ ノくバイン、プロメライン、カテプシン、およびフィチンを含む。これらの＃素 は種々の病理学的外科的状態で生体中のフィブリンクロットを有効に溶解させる ことが明らかにされている。それらは、アルギニンと隣接フィブリン成分上のグ ルタミン酸残基とを連絡するアミド結合を加水分解し、フィブリンクロッＦを解 重合する機能をする。これらの酵素は純粋なかたちで市場の供給源から、または 確立した操作によって入手することができる。カテプシン酵素も、ムｒｍｏｕｒ 　Ｋａｎｋａｋθｅ。

工１１．　から入手できる肺、膵臓、または肝繍抽出物のかたちで本発明組成物 に配合される。カテプシン供給源として有用な肺、膵臓抽出物の作製方法は、オ カモ）　（，０，ＯｋａｍｏｔＯ）らにより、Ｔｈｒｏｍｂｏａ、Ｈａｅｍｏｓ ｔａａ；（Ｓｔｕｔｔｇ、　）、　４２．７２９　（１９７９）、　Ｋ記述され ており、その開示は本明細書中で参照されている。好ましいチオール酵素は本発 明組成物の全酵素成分の１０乃至８０チの範囲で調合される。

本発明組成物はまた、一つまたはそれ以上の蛋白質分解膵臓酵素、トリプシン、 アルファキモトリズシン、およびキモトリプシンを含む。トリプシンは一般に傷 炎症と浮腫を低減し、また、壊死性傷の挫滅および線維素溶解によって治癒を促 進する作用を有する。この活性は少くとも、正常には不活性のコラ−ゲナーゼ前 駆体、即ち連結組織を軟化させる作用をする酵素の不活性化に部分的に起因する ものと想定されている。従って、キそトリプシンを含有する本発明組成−がコラ ーゲン血管疾病１例えばりウマチ様関節炎、狼債、ならびに他の自己免疫性障害 の徴候の軽減に有用であると信じられる。トリプシンは、好ましくは、本発明組 成物において、存在する全酵素の約０．１乃至１０重量％に当る量で用いられる 。

本発明組成物には、また好ましくは、ある量の、ノ（ンクレアデン、または配合 される伊々の主要酵素、またはバンクレアチンと仰々のｌ！ｉ素の混合物が配合 される。バンクレアチンは主としてアミラーゼ、プロテアーゼならび、にリパー ゼ、即ち食餌用澱粉、蛋白質および脂肪をそれぞれ分解する作用を持つ消化酵素 を含む。

膵臓不全または過負荷は傷を含む多（の状況に関連するので、追加的な倉のバン クレアチンは糾維素溶解および抗炎症性酵素の投与に対する有利な付加物である 。

脂肪の適正な代謝を含む正常な消化過程の回復、これは抗凝血および抗炎症プロ スタグランジンの有効な崩漿水準を達成するために必要であるが、を〕（ンクレ アデンが助成する。バンクレアチンおよび／またはその成分酵素は好ましくは本 発明組成物の酵素混合物の最高約９０チまで、最も好ましくは約１５乃至約８５ チである。

本発明組成物で用いられる酵素の全重量パーセントは広い範囲で変化させること ができる１例えば、２０乃至８０重量％の酵素が好ましく用いることができる。

本発明組成物はまた複数のアミノ酸およびジペプチドの酵素安定および活性化用 混合物をも含む。アミノ酸は天然の緩衝剤として作用し、本発明組成物が消化管 中で溶解するにつれてそのｐＨを１Ｉｉ１４ｓシ、過剰な胃酸から防護する。必 須、ならびに必須でないアミノ酸の混合物は、本発明の実施において有効である ことが知られている。好ましくは、アミノ酸混合物は身体細胞の免疫応答の刺激 に関連ありとされてきたもの、例えば、ｌ−アラギニン、およびｌ−リシン、な らびＫそれらの塩、を含む。好ましくは、アミノ酸は、組成物中に含まれるチオ ール酵素中に存在するアミノ＠、例えば、シスチン、グリシン、セリン、トリプ トファン、あるいはアラニンを実質的に除外するように選ばれる１本発明組成物 からこれらの酵素アミン酸を除外することは、受傷部位における傷治癒チオール 酵素の細胞摂取を容易にすると信じられている。従って、本発明組成物中に使用 される特に好ましいアミノ酸混合物は、ｌ−アルギニノ−Ｈｏｌ、ｌ−リシンＨ ＯＩ、ｌ１ｌ−メチオニン、ｌ−グルタミン酸、ｌ−ロイクン、およびグルタチ オンのほぼ等重量の混合物である０本発明組成物において有用なアミノ酸混合物 は、組成物の好ましくは約０．１乃至５０重量％、最も好ましくは０．２乃至４ ０重量％からなる。

本発明組成物は、また、少量ではあるが有効量、好ましくは０．００１乃至５． ０チのアミノ酸のジペプチド、例えばｌ−アルギニン−ｌ−グルタミン酸塩を含 む、このダイマーは上記の綽維素溶解酵素の反応性部分を活性化し、その結果、 結合したフィブリン釧を開裂しクロットを溶解させる能力を増進させると信じら れる。本発明組成物において使用される活性酵素、例えば、チオール酵素ならび にトリプシンの宥効ｔｏ口、はぼ、膣、肛門からの投与は、酵素同志のクロス溶 解傾向、それによって受傷部位における能力喪失をもたらすのであるが、を含む 酵素の極度の反応性によって抑制される。この欠点を克服するために本発明組成 物は、組成物中の酵素成分を物理的に固定し、その不活性化を抑制するのに有効 な、ある倉の澱粉、好ましくは小麦またはポテト澱粉を含む、この固定は、粉末 化澱粉とアミノ酸を、全乳濁液重量を基壇にして約１乃至約５０重１１チの澱粉 と混合することによって達成されうろことが見出された。

緩衝剤を本発明の組成物に配合することかできる。

ここで用いる「緩衝剤」なる用語には、有機酸と無機酸、および酸性塩、例えば 、アルカリ金属の炭ｉｔ塩、重炭酸塩およυ燐酸塩、さらにキレート化およびエ ステル化操作による錯体：ｗｍｍのよ５な化合物をも包含する。

７ラボン含有グリコシド（バイオフラビノイド）も本発明組成ｅｌＫ配合するこ とができる。好ましいグリコシドは、ルチン、メリン、エルドリン、その他であ り、これらは受傷した毛細管壁の透過性および柔軟性を回復させる作用をする。

これらのグリコシドは、存在する場合には、組成物の！＃高約２０壬までかう成 り、水性溶液での投与に適した組成物用として好ましい。

他の有用なフラビノイドならびにフラビノールは、ム６Ｍ、ムｍｂｒｏｅｅらに よりＪ、　Ｎｕｔｒ、、　３８．３０５　（１９４９）中で開示されており、そ の開示は本明細書中で参照されている。

好ましい緩衝液として、クエン酸−クエン酸塩および重炭酸カルシウムおよびナ トリウム塩を挙げることができる。緩衝液は、アミノ酸と相互作用して使用酵素 を安定化させる一方、過剰の消化管酸の効果を妨害し、有用な腸フローラの確立 を促進すると考えられている。緩衝液は、本発明の組成物の一部を構成するに使 用される場合、好ましくは約１〜５０チ澱粉を成す。

種々の生物学上不活性な付加物を本発明の組成物に任意に配合してその調合、摂 取、錠剤化等における助けとしてもよい。そのようなアジュバントとして、結合 剤、潤滑剤１食物グレーズ、シュガーシロップ、着色剤および着香剤を挙げるこ とができ、これらは製薬上確立されているプラクテイスに従った童および方法で 適用される。

錠剤として調合される場合は、本発明の組成物は好ましくは積重の被覆組成物で 腸溶性に被覆され、その鰐果それらは胃液での溶解に抵抗するが腸中では分解す るようになる。本発明の実施に有用な腸溶性杉〜法の討論に関しては、Ｐ、ｅｍ ｉｎｇｔｏｒＪ’ｓ　Ｐｈａｒ＝ａｃｅｎｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　の第１ ５９０〜１５９１頁を参照。この開示内容は本発明において抛用することとする 。

よって、好ましい粉末化組成物は約３０〜８０チ酵素を含むように配合され、そ の酵素の約１０〜７０チはチオール酵素、約０．１〜１０チはトリプシンおよび 約１５〜１８％はバンクレアチンあるいはその成分酵素である。約０．１〜３０ チアξノ酸が０．００２〜２影ジペプチド、約１〜５０チ澱粉および約０−１０ チ有機あるいは無機緩衝巨とともに組成物中に配合される。上記ｒｔ壬は錠剤化 工程で用いられる付加的な結合剤は含めていない。

本発明の組成物をＭ造するために、粉末化顆粒状抽出物（胸腺、膵臓あるいは肺 ）、アミノ酸およびダイマーの乾燥ミックスをリボン型ミキサー中で調製し、次 いで＃素を、低い大気湿度の条件下アルコール可溶性の精製グレーズで連続スプ レーをしながら引き続いて添加する。酵素とアミノ酸の混合が完了したのち、該 混合物は約５〜１０重ｔｒチのグレーズ固形分を含む。

スプレーを停止し、緩衝液と澱粉を攪拌粉末物に加えて最終組！ｅ＋をつくる。

この組成物をこの時点で浣腸、潅注あるいはカプセル座薬による投与用に包装、 あるいはカプセル化してもよい。

この粉末化組成物を例えば、市販の乾燥錠剤プレスを用いて１０００！Ｏｇまた は４５０　ｍｇに錠剤化してもよい。得られた錠剤を腸溶性に被覆し、次いでさ らに標準法に準じて精製食物グレーズ、タルク、ダスティングパウダー、シュガ ークロップおよび染料で被覆してもよい。

本発明は下記の実施例でもってさらに詳しく説明される。

例　１ 本発明に従つ【、三つの組成物を下記の成分から製胸腺物質（ムｒｚｏｕｒ　ｌ 　、５　３．９　０．０６Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、イリノイ 州カンカキ−） 膵臓物質（ムｒｍｏｕｒ　１．５　３．９　０．０６Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 　） ｌ−アルギニン−ＴＸ０１　０．５　１．３　０．０２１−リジン−１０１０， ５１，３０，０２ａＺ−メｆオニｙ　Ｏ，５１，３０，０２１−グルタミン酸　 ０．５　１．３　０．０２１−ロイシン　０．５　１．３　０．０２グルタチオ ン　０．５　１．３　０．０２１−アルギニン−！−グルタメート　０．５　１ ．３　０．０２パートＢ パンクレアチン　５，７　３１．２　２５０．００パパイン　７，３　１６，６ 　４５．００プロメライン　５，８　１５．０　− フィチン　２，８　３．３　− トリプシン　０．３　２．０　６．００キそトリプシン０．７　０．３　１２． ００リノ費／プロラー４６−１ミラー　１０．０　−（１ｔ　１　：　１　”／ ｖｔ　） マンニトール（結合剤）　−４４０，００バートＣ ステアリン酸マグネシクム　１．５　１．５　−（潤滑剤） アルギン酸（結合剤）　１．５　１．５　−重炭酸カルシウム　１．５　１．５ 　−満）の条件下バートムの成分を乾燥混合し、次いで引き続いて、１６．７Ｉ ！１１のイソプロパツール中の２４・０ｍｌの精製食物グレーズの溶液７．４ｇ を軽くスプレーしながら、バートＢの成分を添加して配合した。パー）Ｃの成分 を次いで連続混合をしながら添加した。

粉末組成物を次いで、７／１６　インチのバンチな用いた８ｔｏｋｅのＢＢ−２ 錠剤プレス上で４５０　ｍｇの錠剤３３３，０００個にプレスした。例ＩＢの組 成物は３７８インチのバンチを用いて４５０１１４１ｇの錠剤４００．０００個 に同様にしてバンチする。例１ムおよび■Ｂ　の錠剤は次いで、３．６．２５． １０．２およびｌ被１！ＪシＣおいて各々合計で８．０１の食物グレーズ、６． ０ｋｇのタルク、７．９１ｆ）Ｍ濁被覆溶液、３．７ｋｇのダステインクパウダ ー、２．Ｏ／のシュガーシロップおよび２　、２　ｋｇの０ｐａｌｕｘビンクム Ｓ　１４０８　染料を各バッチに連続適用して腸溶性被覆および仕上げ被覆を行 ない、最終錠剤を製造する。

との腸溶性被覆錠剤は好ましくは約５０〜９０チ酵素、約２〜１５チ澱粉（錠剤 フィラーとしてそれ以上の量を用いてもよい）、約５〜１５％アミノ酸、および 約３〜１５チ腺あるいは器官抽出物を含む（ここにおいてチは列挙した成分に基 づく重量である）。フィラーは幾分かの緩衝効果も与えうるとはいえ、錠剤はさ らに約０．０５〜１０チのカルシウムあるいはナトリウム酸塩緩衝液を含むこと ができる。

例工０の組成物は列挙した順で成分を乾燥混合して粉末として配合し、次いで得 られた粉末を１ｇホイル包に包装した。

得られた配合物は、軽口的に摂取された場合（錠剤の場合のようＫ）、あるいは 水で溶解されて（９末のに、掻過傷、創傷、火傷、動脈クロッＦ％関節炎部位等 の傷部位１ｃ傷治癒管の酵素を効果的に運ぶ。

本発明は、酵素が不利益な作用から阻止されて該酵素の最大限の有用化を促進す るための適切な環境および活性化が与えられるような、酵素の混合物を含む組成 物を製造するための技術として一般的な連応性を有する。酵素と他のタイプの治 療剤との組み合わせのように、市販の酵素の組み合わせは本発明に適用されうる 。よって、広義において、本発明は、潜在的に不利な作用を受け易い主要活性成 分としての酵素と、澱粉上のヒドロキシ部位のような利用しうる活性部位を有す る安定化長鎖分子と、および該酵素のためＫｍ切な環境および活性化をもたらす 複数のアミノ演（生の器官ＨＩＡ物により与えられるものも含む）との混合物か らなる。

本発明の特定な例は本発明の詳細な説明したものであるとはいえ、これら例の変 化乃至修正は、本発明で記載し、特許請求した本発明の範囲および精神の範囲内 で当業者くよってなされうる。

手続補正書肪式） ％式％ ２、発明の名称 傷治癒に有用な活性化され、安定化された酵素３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ピルトン、ジェラルド　エル。

４、代理人 昭　和　６０年　１９月　３１日 （発送日　昭和６０年２　月５　日） ６、補正の対象 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の特許国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）受傷部位で線維素溶解効果をもたらす有効量の複数の蛋白質分解酵素 ； （ｂ）該酵素を固定化する有効量の澱粉；（ｃ）複数のアミノ酸；および （ｄ）胸腺、脾臓、脳、膵臓、十二指腸、副腎、下垂体、睾丸、肝臓、肺、心臓 、卵巣および腎臓からなる群から選ばれた生の腺あるいは器官濃縮物を含む経口 投与用に適した安定した酵素組成物。
2. ２．蛋白質分解酵素が一以上のチオール酵素からなる、請求の範囲第１項記載の 組成物。
3. ３．チオール酵素がパパイン、ブロメライン、フイチン、キモパパイン、カテプ シンあるいはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求の範囲第２項記載の 組成物。
4. ４．トリプシン、キモトリプシンおよびアルフアーキモトリプシンからなる群か ら選ばれた膵臓酵素をさらに含む、請求の範囲第２項記載の組成物。
5. ５．リパーゼ、ブロラーゼ、アミラーゼあるいはそれらの混合物からなる群から 選ばれた消化酵素をさらに含む、請求の範囲第２項記載の組成物。
6. ６．澱粉が小麦あるいはポテト澱粉である、請求の範囲第１項記載の組成物。
7. ７．アミノ酸が、ｌ−アルギニン、ｌ−リジン、ｄｌ−メチオニン、ｌ−グルタ ミン酸、ｌ−ロイシンおよびグルタチオンからなる群から選ばれた−以上のアミ ノ酸からたる群から選ばれる、請求の範囲第１項記載の組成物。
8. ８．カテプシン含有胸腺および脾臓抽出物を含む、請求の範囲第２項記載り組成 物。
9. ９．パンクレアチンを含む、請求の範囲第２項記載の組成物。
10. １０．毛細管壁柔軟性を高めるに充分量のバイオフラビノイドをさらに含む、請 求の範囲第１項記載の組成物。
11. １１．バイオフラビノイドがルチンである、請求の範囲第１０項記載の組成物。
12. １２．該組成物の実質的な消化管吸収を可能にする有効量の緩衝液を含む、請求 の範囲第１項記載の組成物。
13. １３．緩衝液がクエン酸あるいは重炭酸のカルシウムあるいはナトリウム塩を含 む、請求の範囲第１２項記載の組成物。
14. １４．線維素溶解現象に対して該酵素を活性化するに有効量のｌ−アルギニン− ｌ−グルタメートを含む、請求の範囲第１項記載の組成物。
15. １５．腺あるいは器官濃縮物が凍結乾燥したウシ抽出物である、請求の範囲第１ 項記載の組成物。
16. １６．腺あるいは器官が有効量のカテプシンを提供し、摂取されて該酵素の吸収 および有用化を助成する、請求の範囲第１項記載の組成物。
17. １７．約５０〜９０％の酵素、約２〜１５％の澱粉、約５〜１５％のアミノ酸、 約３〜１５％の腺あるいは器官抽出物、および約０．０５〜１０％の緩衝液を含 む腸溶性の被覆錠剤の形態である、請求の範囲第１項記載の組成物。
18. １８．請求の範囲第５項記載の組成物を投与することを特徴とする、消化障害を 治療する方法。
19. １９．請求の範囲第４項あるいは１４項記載の組成物を投与することを特徴とす る、浮腫および炎症を減少する方法。
20. ２０．請求の範囲第１項記載の組成物を投与することを特徴とする、退行性およ び自己免疫性障害を治療する方法。