JPS6391327A

JPS6391327A - 有機化合物に関する改良

Info

Publication number: JPS6391327A
Application number: JP62250554A
Authority: JP
Inventors: ディエテル・ベルツェル; ヘルムート・ボルフ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1988-04-22
Also published as: US5055295A; ZA877434B; GB8623823D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、ひとの患者におけるフィブリン性血液クロ
ットの溶解治療に関するものである。

［発明の背景コ数種の天然酵素がフィブリンクロット（Ｉａ維素塊）の
溶解に関与することが知られており、生命に危険のある
クロブトが生成した患者（例えば冠動脈病患者）におい
て治療目的によるクロットの溶解に用いられている。こ
のような酵素に含まれる２種として、プロウロキナーゼ
（プロＵＫ）およびウロキナーゼＩＵ、Ｋ）がある。ｔ
ＪＫは、生体内で１本鎖形のチモーゲン（酵素前駆体）
（プロＵＫ）として合成され、これが蛋白分解による開
裂で２本鎖形ＩＵ　Ｋ）に変換されると考えられている
。プロｔＪＫの別名は、１本鎖形尿性プラスミノーゲン
活性化因子（ｓｃｕ−ＰＡ）である。

ＵＫおよびプロＵＫは、両者とも、明確な心筋おける血
栓溶解に用いることができる。この目的では、ＵＫは１
，０００，０００〜３００，０００ＩＵ（国際単位）以
上の用量で用いられ、好ましい静脈内用量は２゜ｏ　ｏ
　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ〜３，０００，０００１　［１／１回
適用である。この適応症におけるプロｔＪＫの使用は現
在研究中であり、今までの結果ではＧ、５００゜０００
ｆＵを超える用量が良好な結果を与えるために必要であ
る。

「発明の記載」プロｔＪＫおよびＵＫの活性はもともと最良の場合でも
厳密な意味での相加作用であると考えられていた。しか
し、この発明によると、驚くへきことにＵＫがプロＵＫ
の治療活性に対して相乗作用をらつことがわかった。特
に、ＵＫの初回ポラス投与を行なう場合、それに続くプ
ロＵＫの投与が極めて有効であり、有効な治療効果を達
成するために必要な総用量の劇的な減少が見られること
が判明した。

プロＵＫの投与は、相乗効果をもたらすに足る投与は、
ＵＫの投与終了から１５分間以内、好ましくは５分間以
内に開始すべきであり、それから約６０分以内に終るの
がよい。

また、この相乗効果は、ＵＫの初回投与の後にプＣ７Ｕ
Ｋを投与する場合に留らず、プロＵＫを最初に投与し次
にＵＫを投与する場合、および、別個の注入もしくは注
射によるか、双胴シリンジによる１回注射によるか、ま
たはプロＵＫとＵＫの混合物の１回注射もしくは注入に
よるかにかかわりなく、プロＵＫとＵＫを同時投与する
場合にも、同様に得られることが判明した。

したがって、この発明は、ＵＫおよびプロＵＫの有効量
を、相乗効果を得るに足る近接時間間隔内に同時または
逐次投与することからなる。処置の必要な患者における
フィブリン性血液クロットの溶解法を提供するものであ
る。この場合、第１成分の投与後１５分以内に第２成分
の投与を開始し、ＵＫおよびプロＵＫは有効量またはそ
れ以下で投与される。

また、この発明は、血栓溶解剤としての、自由なまたは
固定した組合わせの形におけるＵＫとプロＵＫの併用法
を提供するものである。さらに、この発明は、プロＵＫ
の血栓溶解作用強化剤の製造におけるＵＫの使用法を提
供するものである。

「相乗作用Ｊの語は、２種の有効成分を別個に投与した
とき期待される相加作用より大きな（溶解速度向上、溶
解量増加またはその両者）フィブリンクロット溶解活性
を意味する。

ウロキナーゼは、低分子量形（ＬＭＷ−ＵＫ。

分子量〜３３０００ダルトン）または高分子量形（ＨＭ
Ｗ−ＵＫ、分子量〜５５０００ダルトン）の何れであっ
てもよいが、）ＨＭＷ形が好ましい。ＵＫは、天然原料
（例えば尿）から得てもよく、ホルムス等、バイオ・テ
クノロジー（Ｂ　ｉｏ／　Ｔ　ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）３
巻９２３頁（１９８５年）に報告されている、当初生成
した１本鎖形（プロＵＫ）の開裂を含む組換えＤＮＡ技
術によって得ることらできる。ＨＭＷ−ＵＫはウキダン
（ｔＪｋｉｄａｎ１商標）またはアクトソルブ（Ａ　ｃ
ｔｏｓｏｌｖ、商標）として、また、ＬＭＷ−ＵＫはア
ポキナーゼ（Ａ　ｂｂｏｋｉｎａｓｅ、商標）として市
販されている。

また、プロＵＫは、尿からヨーロッパ特許第４０２３８
号記載の方法により、または天然セルラインもしくは組
換えＤＮＡ技術による形質転換セルラインの培養物から
、グリコジル化度または他の点で異なる形として得るこ
とができる。

この発明で使用するプロＵＫは、通常、−２０〜−１の
リード配列を除くと、ヨーロッパ特許出願第９２１８２
号のＡ図でプロＵＫとして示されたアミノ酸配列を有す
るひとプロＵＫである。しかし、この発明で用いるプロ
ｔＪＫは、基本的に元と同じ生物活性を有するものであ
る限り、上記の構造から１個以上のアミノ酸残基の置換
、削除または付加により変化していてもよい。すなわち
、例えば、生物活性を有するものである限り、ひと以外
のプロＵＫまたは、ＰＣＴ特許出願ＷＯ３６１０４３５
１号に記載されるようなｌｙｓ　−１３５および／また
はｐｈｅ　−１５７に置換されろものとして異なるアミ
ノ酸をもつ化合物、またはヨーロツｐｈｅ　−１５７ま
たはＩｙｓ−１５８に置換もしくは欠失を有する化合物
もプロＵＫに含まれる。さらに、例えばリーケン等、ト
ロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）４２巻７４９−７６０頁および７６１−７
６８頁に記載するようなプロＵＫの切断形（ｔｒｕｎｃ
ａｔｅｄ）も、生物活性を保有する限りプロＵＫに含ま
れる。このような分子は、１本漬ＬＭＷ−ＵＫに対応し
て１ｙｓ−１３６にアミノ末端をもつか、または例えば
ａｌａ−１３２、ｌｙｓ　−１４４およびｇｌｕ−１５
０のような他の適当な部位にアミノ末端を有する。活性
を有するならば、例えば先端位のメヂオニンのような別
のアミノ酸を有するプロＵＫ形も含まれる。

また、この発明で用いるＵＫも、生物活性を有する限り
、２種のひと正常ＵＫ分子（ＨＭＷ−ＵＫおよびＬＭＷ
−ＵＫ）から同様の方法で異なっていてもよい。

「基本的に元と同じ生物活性を有する」の語は、その分
子が後述のダレウィッチ等による測定法で活性を有する
ことを意味し、「活性を有する」、「生物活性を有する
」および「生物活性を保存する」の語も同様の意味を有
する。

ひとＨＭＷ−ＵＫの構造は、前述のプロＵＫの構造にお
いて１５８位と１５９位の間のアミノ酸−重結合が開裂
したものである。ひとＬＭＷ−ＵＫの構造は、ＨＭＷ−
ＵＫの構造において１−ｔ３５の番号のアミノ酸を欠く
ものである。プロＵＫについて前述したように、この発
明で用いるＵＫは、後述するフィブリンプレート法で測
定して正常ＵＫの活性の５０％以上を有する限り、２種
のひと正常ＵＫ分子（ＨＭＷ−ＵＫおよびＬＭＷ−ｔＪ
Ｋ）の何れかから上記の点で異なっていてもよい。

この発明による利点を受ける患者としては、術後の患者
、最近になって血栓を伴う心筋梗塞にかかったＷ者およ
び深在性静脈血栓にかかっている患者が含まれる。プロ
ＵＫおよびＵＫは、別個にまたは一緒に、医薬上許容さ
れる担体、例えば食塩水と混合され、非経口的に、静脈
注射または患部もしくは心臓への注射により投与される
。好ましいのは静脈投与であり、これは注入、ポラス（
ｂｏｌｕｓ）注射またはこれら両者で行なうことができ
る。

患者は、プロＵＫまたはＵＫの投与前に、例えば５００
０ＩＵのヘパリンポラス注射によりヘパリンの投与を受
けるのが好ましく、所望によりその後にも１００ＯＩＵ
／時間のヘパリン注入を受けることができる。ヘパリン
はまた、プロＵＫまたはＵＫとの混合物、またはこれら
３成分全部の混合物として投与することもできる。

この発明で用いる好ましいＵＫｆｆｉは１００，０００
ＩｔＪ〜３００，０Ｏ０ＩＵであり、さらに１５０．０
００〜１０，０００ＩＵ〜２５０，０００〜３００，０
００ＩＵが好ましく、特に２００，０００〜３００，０
００ＩＵが好ましい。好ましいプロＵＫ量は６，５００
．０００〜１０，０００ＩＵ以下（未満）であり、さら
に２，０００，０００〜４，０００，０００ＩＵが好ま
しい。

上記ＵＫ量は、プロＵＫの投与の１５分以内前にポラス
注射として投与すると最も効果的である。

しかし、投与を容易にするために、プロＵＫとＵＫの混
合物を１回の注射または注入、好ましくは１回のポラス
注入として投与することも好適であり得る。したがって
、この発明の別の態様によると、ＵＫおよびプロＵＫを
医薬上許容される希釈剤または担体として、またはＵＫ
およびプロＵＫの純凍結乾燥混合物として含有してなる
、医薬組成物が提供される。

この発明の相乗作用混合物の成分はまた、ツインパック
形態、すなわちＵＫおよびプロＵＫの別個の単一用量を
含む１個のパッケージに併用に関する指示書を添付した
形態で提供することもできる。

組成物は、実質的に純粋、すなわちＵＫおよびプロＵＫ
以外の有効成分を実用ｍで含まないものであることが望
ましい。さらに、組成物は分析的に純粋、すなわち本出
願日に知られる分析法で検出可能な量の蛋白質をＵＫお
よびプロＵＫ以外に含まないしのであることが望ましい
。希釈剤または滅菌等張食塩水であるのが好ましい。

この発明の組成物中のＵＫとプロＵＫの重量比は、好ま
しくは１：４０〜１　：６．７、さらに好ましくは１：
２０〜１：１０．特に１：１５〜１：１０とすることが
できる。好適には、組成物は単位用量形態、例えばそれ
ぞれＵＫＩＯｏ、０００〜３００．０００　Ｉ　Ｕおよ
びプロＵＫ２，０００，０００〜４，０００．ＱＯＯＩ
ｔＪ、さらに好ましくはＵＫ２００，０００〜３００，
０００ＩＵおよびプロＵＫ２．０００゜０００〜３，０
００，０００〜３００，０００ＩＵを含む注射用バイヤ
ルまたは注入用びんの形に製剤化することができる。

このような用量形態は、ＵＫとプロＵＫの総用量２，１
００，０００〜４，３００，０００〜３００，０００Ｉ
Ｕを含み、これは蛋白質２１〜４３Ｍ９に相当する。す
なわち、各化合物の量は同様な治療目的において他方と
併用しない場合の最適面枠溶解に必要な槍よりはるかに
少ない。

この発明の別の態（ｌによると、患者にＵＫのボ吃＋訃
内１シ・しｙｌ＋−／　＋＋　１７マ７／Ｆｌよ二づｒ
ト＾↓亡−）几ヒ１その後プロＵＫを注入する。ＵＫの
ポラス投与量は、前述の量、すなわち好ましくは１００
，０００〜３００，０００〜３００，０００ＩＵ、さら
に好ましくは１５ｏ、ｏ　ｏ　ｏ〜２５０，０００〜３
００，０００ＩＵ、特に２００，０００〜１０，０００
ＩＵである。プロＵＫのポラス投与量は、好ましくは３
００．０００〜１，０００，０００ＩＵ。

さらに好ましくは４００，０００〜６００，０００［Ｕ
、特に５００，０００〜３００，０００ＩＵである。こ
れらの量は、任意の順序の２回ポラス注射、またはツイ
ンバレルシリンジ注射、またはＵＫとプロＵＫの混合物
の１回ポラス注射（この発明の組成物）の何れによって
投与してもよい。

この組成物におけるＵＫとプロＵＫの重量比は、好まし
くは１：１０−１：ｌ、さらに好ましくは１：４〜１：
１．６、特に１：２．５である。しかし、ＵＫはプロＵ
Ｋの投与前に投与するのが好ましい。

また、ヘパリンを、ＵＫおよび／またはプロＵＫのポラ
スと共に投与することが望ましい場合もある。上記の量
のＵＫ、プロＵＫまたはＵＫ／プロＵＫ混合物に付加す
べきヘパリンの量は１．０００〜１０，０００〜３００
，０００ＩＵが好ましく、５０００〜１０，０００ＩＵ
がさらに好ましい。

後続注入として投与するプロＵＫの量は好ましくは約１
００，０００〜３００，０００ＩＵ／分であり、これを
約４０分間、すなわち総量として４，０００，０００Ｉ
Ｕ投与する。多くの場合、閉じた動脈の開通は３０分以
内またはさらに早く起り、例えば冠動脈血管造影により
動脈の開通が確認されたならば、この時以後中止するこ
とができる。

この発明の態様で使用するものとして、注射用ＵＫ単位
用量、注射用プロＵＫ単位用量および注入用プロＵＫ単
位用量を含むキットが提供される。

キットは、好ましくは単一パッケージとして提供され、
投与用指示書が添付される。注射用単位用量形態は、Ｕ
ＫおよびプロＵＫの純水または生理食塩水滅菌溶液、ま
たは使用前に滅菌水または食塩水を加える凍結乾燥物で
あり得る。プロＵＫの注入用単位用量形態は、生理食塩
水またはその他の注入用無菌媒質溶液、または注入溶液
製造用の凍結乾燥固体もしくは液体濃縮物であり得る。

注射または注入用溶液は、他の成分、例えばＮａｔＨＰ
Ｏ，／Ｎａ１−１．ＰＯ，のような緩衝塩類、または例
えばマンニトールおよびひとアルブミンのような保存剤
を含むことができ、これらの成分は凍結乾燥固体形態中
にも存在し得る。

注射用単位用量形態中のＵＫおよびプロＵＫｆｆｌは前
述した量が好ましく、特にＵＫ２００，０００〜１０，
０００ＩＵおよびプロＵＫ５００．０００〜１０，００
０ＩＵが好ましい。注入用単位用量形態中のプロＵＫｍ
は３゜ｏｏｏ、ｏｏｏ〜５，０００，０００〜３００，
０００ＩＵが好ましく、４，０００，０００〜３００，
０００ＩＵがさらに好ましい。

低用量ＵＫ（２００，０００〜１０，０００ＩＵ）およ
び低用量プロＵＫ（３，０００，０００［Ｕ）の組合わ
せによって、心筋梗塞の大部分において効果的な血栓溶
解を達成することかできる。同程度の効果をＵＫ単独で
得るには、２，０００，０００〜２，５００，０００　
ＩＵの用爪が必要であり、この用量では全身ｗ４維素原
溶解およびプラスミノーゲン欠損のような副作用が見ら
れる。同程度の効果をプロＵＫ単多い用量、例えば９，
０００，０００〜３００，０００ＩＵが必要である。こ
の結果は、血栓溶解においてＵＫとプロＵＫに相乗作用
があることを示す。

各化合物の量は重量（ｍｇ）または国際単位（ＩＵ）で
示したが、これは標準フィブリンプレートにより測定し
たＵＫ国際リファレンス製剤に基づく。

プラクマン、フイブリノシリス：ア・スタンダーダイズ
ド・フィブリン・プレート・メソッド・アンド・ア・フ
ィブリノリティック・アッセイ・オブ・プラスミノーゲ
ン（Ｆ　１ｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、　Ａ　Ｓ　Ｌａｎｄ
ａｒｄｉｚｅｄ　Ｆ　１ｂｒｉｎ　Ｐ　１ａｔｅ　Ｍｅ
ｔｈｏｄ　ａｎｄ　ａ　Ｐ　１ｂｒｉｎｏ１ｙｔｉｃ　
Ａｓ５ａｙ　ｏｆ　Ｐ　ｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）（シエ
ルテマ書アンド・ホルケマ、アムステルダム、１９６７
年、１−２４頁。）プロＵＫは、ダレウイッヂ等、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（
Ｊ、ＣＩｉｎ、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、）　１９８４年、７
３巻１７３１−１７３９頁の記載にしたがってプラスミ
ンによる活性化後に測定した。Ｕ　Ｋ　（ＨＭＷおよび
ＬＭＷ両形）およびプロＵＫは同様な比活性を示が比較
可能となった（１１　Ｕ＝　１０量ｇ蛋白質）。したが
って、重量比はすべて概略ＩＵ比ともみなし得る。

ＵＫは２５０．０Ｏ０〜１０，０００ＩＵ含有アンプル
として販売されているので、この明細書に記載した２０
０．０００〜３００，０００ＩＵの用量は２５０，００
０〜３００，０００ＩＵで置きかえることができろ。２
５０．０００ＩＵの用量を用いると、アンプルの５分の
４量を測定する手数が省けると共に、２００，０００〜
３００，０００ＩＵ用量と同様の利点が得られる。

［実施例コ以下、この発明を実施例により説明する。

実施例１心筋梗塞にかかっている５８才の女性患者に、ウロキナ
ーゼ２００，０００〜３００，０００ＩＵの静脈内ポラ
ス注射を行ない、ついでプロウロキナーゼｌ、０００、
ＯＯＯ［Ｕのポラス注射とプロウロキナーゼ５５０万Ｉ
Ｕ／時間の注入を行なった。１５分後に部分的かん流が
起り、３０分後すなわち総量として３，２５０．０００
〜１０，０００ＩＵのプロウロキナーゼ投与後完金かん
流が起った。投与後２４時間を経てもなお完全かん流が
認められた。

実施例２心筋梗塞にかかっている男性患者に、ウロキナーゼ２０
０，０００〜３００，０００ＩＵとプロウロキナーゼ２
．５００．０００〜３００，０００ＩＵの混合物を１５
分間にわたって注入した。注入期間の終了までに完全か
ん流が認められた。

実施例３ａ）注射用混合物ＵＫ２００，０００〜３００，０００ＩＵとプロＵＫ２
，０００゜ｏｏｏｔｕを滅菌等張食塩水２０−に溶かし
、注射用バイヤルに充填した。

ｂ）凍結乾燥混合物ＵＫ２００，０００〜３００，０００ＩＵとプロｔＪＫ
３，０００゜０００〜１０，０００ＩＵの溶液を凍結乾
燥し、固体残渣を、注射用食塩水添加用バイヤルに封入
した。

Ｃ）ツインバレルシリンジ一方の充填シリンジにはＵＫ２００，０００〜１０，０
００ＩＵの滅菌等張食塩水（１０ｍＱ）溶液を入れ、他
方にはプロＵＫ３，０００，０００１　Ｕの滅菌等張食
塩水（ｌｏｍＱ）溶液を入れた。

ｄ）ツインパック凍結乾燥形態のＵＫ２００，０００〜３００，０００Ｉ
Ｕを含むバイヤル１ｇと、凍結乾燥形態のプロＵＫ３，
０００．０００〜３００，０００ＩＵを含むバイヤル１
個に、併用に関する指示書を添付して、ツインパックと
した。

実施例４実施例３と同様の用量形態を、プロＵＫ２．Ｏｏｏ、ｏ
ｏｏｔｕまたは３，０００，０００１　Ｕの代りにプロ
ＵＫ５００，０００〜３００，０００ＩＵを用いて製造
した。

実施例５多点、オーブン方式の予備臨床実験において、下記のプ
ロトコルを使用した。

（包含基窄）１）少なくとも３０分間続く、心筋梗塞に特有の疼痛２）溶解療法開始前５時間以内の症状開始４）Ｗ者の同
意（除外基準）１）冠血管造影の禁忌２）溶解療法の禁忌ａ）ヘパリンまたはクマリン療法の開始ｂ）最近８週間
内の静脈または動脈穿刺Ｃ）最近２力月内の脳血管事故ｄ）顕在出血ｅ）最近１年以内の胃または十二指腸潰瘍ｆ）最近８日
間内の外科手術ｇ）出血性素質３）冠動脈の不完全閉塞（冠血管造影による）４）ニト
ログリセリン投与後の部分または完全かん流５）心臓病関連昏睡６）重症心弁または心臓病、肥大性心筋症７）プロウロ
キナーゼの排泄に影響し得る重症腎臓または肝臓病８）経口避妊剤の使用上記包含基準に合う患者にヘパリン５０００〜１０，０
００ＩＵを投与し、冠血管造影を行なった。完全動脈閉
塞が見られた場合、ニトログリセリン１００−２００μ
ｇを冠動脈投与し、閉塞血管の造影をくり返した。ニト
ログリセリンの投与後に開通が見られない場合、患者に
高ＨＭＷウロキナーゼ２００゜０００〜１０，０００Ｉ
Ｕを静脈内ポラス注射し、ついでプロウロキナーゼ５０
０，０００〜３００，０００ＩＵを３分間にわたって静
脈内ポラス注射した。その直後に、プロウロキナーゼ４
，０００，０００〜３００，０００ＩＵの静脈内注入を
４０分間にわｔこって行なった。冠血管造影を１５分間
隔で行なって溶解の進行をチェックし、溶解成功６０分
後にくり返し、さらに再閉塞をチェックするために処置
の２４時間後および３週間後に行なった。

（結果）このプロトコルで処置した患者１９名中、１４名は４０
分注入後に閉塞動脈の再開または開通が見られ、そのう
ち２名は２４時間後再閉塞した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼを有効成分
とする、それらを同時にまたは別々に投与するためのフ
ィブリン性血液クロット溶解剤。
（２）ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼの少なくと
も一方が通常用量より少ない量で存在する、特許請求の
範囲第１項記載の剤。
（３）通常用量より少ない量のウロキナーゼを含有する
、プロウロキナーゼと併用するためのフィブリン性血液
クロット溶解剤。
（４）通常用量より少ない量のプロウロキナーゼを含有
する、ウロキナーゼと併用するためのフィブリン性血液
クロット溶解剤。
（５）ウロキナーゼからなる、プロウロキナーゼの血栓
溶解効果増強用相乗剤。
（６）プロウロキナーゼからなる、ウロキナーゼの血栓
溶解効果増強用相乗剤。
（７）平行投与に関する指示書と共に、ウロキナーゼお
よびプロウロキナーゼの別個の単位用量を含む、ツイン
パック。
（８）ウロキナーゼの単位用量が１００，０００〜３０
０，０００ＩＵであり、プロウロキナーゼの単位用量が
６，５００，０００ＩＵ未満である、特許請求の範囲第
７項記載のツインパック。
（９）ウロキナーゼの単位用量が１５０，０００〜２５
０，０００ＩＵであり、プロウロキナーゼの単位用量が
２，０００，０００〜４，０００，０００ＩＵである、
特許請求の範囲第８項記載のツインパック。
（１０）注射用ウロキナーゼ単位用量、注射用プロウロ
キナーゼ単位用量、および注入用プロウロキナーゼ単位
用量を含む、キット。
（１１）ウロキナーゼの単位用量が１５０，０００〜２
５０，０００ＩＵであり、注射用プロウロキナーゼの単
位用量が４００，０００〜６００，０００ＩＵであり、
注入用プロウロキナーゼの単位用量が３，０００，００
０〜５，０００，０００ＩＵである、特許請求の範囲第
１０項記載のキット。
（１２）ウロキナーゼまたはプロウロキナーゼのうち少
なくとも一方の単位用量がヘパリン１，０００〜１０，
０００ＩＵを含んでいる、特許請求の範囲第７〜１１項
の何れか１項記載のツインパックまたはキット。
（１３）ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼの混合物
と医薬上許容される担体または希釈剤を含むか、または
ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼの混合物を純粋な
凍結乾燥物の形で含む、特許請求の範囲第１項記載の剤
。
（１４）ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ以外に医
薬的活性性質の実質量を含まない、特許請求の範囲第１
３項記載の剤。
（１５）ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ以外に利
用できる分析法で検出可能な量の蛋白質を含まない、特
許請求の範囲第１４項記載の剤。
（１６）ウロキナーゼ対プロウロキナーゼの重量比が１
：４０〜１：６．７である、特許請求の範囲第１３〜１
５項の何れか１項記載の剤。
（１７）ウロキナーゼ対プロウロキナーゼの重量比が１
：１５〜１：１０である、特許請求の範囲第１６項記載
の剤。
（１８）ウロキナーゼ１００，０００〜３００，０００
ＩＵおよびプロウロキナーゼ２，０００，０００〜４，
０００，０００ＩＵを含む単位用量形の特許請求の範囲
第１６項記載の剤。
（１９）ウロキナーゼ２，０００，０００ＩＵおよびプ
ロウロキナーゼ２，０００，０００〜３，０００，００
０ＩＵを含む、特許請求の範囲第１８項記載の単位用量
形態の剤。
（２０）ウロキナーゼ対プロウロキナーゼの重量比が１
：４〜１：１．６である、特許請求の範囲第１３〜１５
項の何れか１項記載の剤。
（２１）ウロキナーゼ１５０，０００〜２５０，０００
ＩＵおよびプロウロキナーゼ４００，０００〜６００，
０００ＩＵを含む、特許請求の範囲第２０項記載の単位
用量形態の剤。
（２２）さらにヘパリン１，０００〜１０，０００ＩＵ
を含む、特許請求の範囲第２１項記載の単位用量形態の
剤。