DE19921346A1 - Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren - Google Patents

Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gewichtskonstanter Thrombininhibitoren der Formel I DOLLAR F1 DOLLAR A wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere, DOLLAR A wobei eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs sprühgetrocknet wird.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von gewichts­ konstanten Thrombininhibitoren, speziell die Sprühtrocknung solcher Inhibitoren. Außerdem betrifft die Erfindung neue Salze von Thrombinhibitoren, Arzneimittel, die diese enthalten und Verwendung dieser Salze zur Herstellung von Medikamenten mit antithrombotischer Wirkung.
Speziell betrifft die Erfindung neue Salze der allgemeinen Formel I, deren Herstellung und Verwendung, wobei die Formel I folgende Bedeutung besitzt:
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere.
Bevorzugt sind die R-Konfiguration des Cyclohexylalanins und die S-Konfiguration Dehydroprolins.
Die Herstellung des Thrombininhibitors I als Acetat ist in WO 96/25426 (Beispiel 93, Seite 128) beschrieben. Bei der Isolierung des Wirkstoffs über eine mit Essigsäure-Puffer betriebene RP-Säule (siehe PCT-Anmeldung Seite 65, Zeile 25/26) erhält man das Produkt in Form des Essigsäure-Salzes unabhängig von dessen Vorgeschichte. Das Essigsäuresalz ist hygroskopisch und bildet während der Lagerung eine Reihe von Nebenprodukten.
Definierte Verbindungen der Formel I erhält man durch Titration saurer Lösungen des Wirkstoffs mit wäßrigem Ammoniak. Hierbei fällt das Betain des Wirkstoffs aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren und Trocknen in reiner Form erhalten werden. Die Hydrochloride der allgemeinen Formel I sind durch Zugabe stöchiometrischer Mengen von HCl möglich zum Betain. Als Lösungs­ mittel kommen Wasser, C1-C6-Alkohole, C1-C6-Ether, C1-C6-Ester, Toluol, Xylole, DMF, DMSO, THF in Frage. Die Isolierung des Produktes erfolgt durch Filtration oder Zentrifugation und Trocknung.
Der Wirkstoff neigt dazu, organische Lösungsmittel irreversibel zu adsorbieren. Organische Lösungsmittelreste sind für pharma­ zeutische Präparationen von Nachteil. Die Isolierung aus Wasser wäre ein attraktives Verfahren. Hierbei gelangt man nicht zu wägekonstanten Produkten, da der Wirkstoff stark hygroskopisch ist. Das Ausmaß der Hygroskopie ist von der relativen Luftfeuchte abhängig.
Zur Bestimmung der Hygroskopie lagert man Proben des trockenen Wirkstoffs in Exsikkatoren, in denen durch gesättigte Salz­ lösungen eine konstante Luftfeuchte eingestellt wurde, bei konstanter Temperatur. Im Abstand von wenigen Tagen ermittelt man durch Wägung die Gewichtsveränderung. Die Gewichtszunahme wird ermittelt durch folgende Formel:
In der folgenden Tabelle 1 ist am Beispiel von Vakuumgetrocknetem Wirkstoff mit n = 1 die Gewichtszunahme beispielhaft gezeigt:
Tabelle 1
Der Aufbau einer Prozeßkette, in der der Wirkstoff bei konstanter Luftfeuchte von der Produktion über die Lagerung bis zur galenischen Verarbeitung gehandhabt wird, ist außerordentlich aufwendig.
Der Erfindung lag also die Aufgabe zugrunde, einen leicht handhabbaren, wägekonstanten Wirkstoff herzustellen. Überraschend wurde gefunden, daß der Wirkstoff I im Gegensatz zu allen anderen Trocknungstechniken im Vakuum bei der Sprüh­ trocknung konstante einstellbare Restfeuchte besitzt und damit wägekonstant während der Weiterverarbeitung ist.
Die erhaltene amorphe Form ist außerdem pharmakologisch interessant wegen dem Einfluß der Kristallität auf die Bio­ verfügbarkeit.
Die zu trocknende wäßrige Lösung des Wirkstoffs wird mittels einer Zweistoffdüse zerstäubt. Ein im Gleichstrom zuströmendes Gas, bevorzugt Stickstoff, trocknet die verteilten Tropfen zu amorphen Feststoffpartikeln. Die Abtrennung der Feststoffpartikel erfolgt üblicherweise in einem Zyklon. Das Abgas wird filtriert und einem Waschturm zugeführt.
Die Konzentration der zu trocknenden Lösung liegt im Bereich von 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 15 bis 25 Gew.-%.
Die Gaseintrittstemperatur liegt im Bereich von 80 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 110 bis 130°C.
Die Gasaustrittstemperatur liegt im Bereich von 30 bis 70°C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 60°C.
Der Druck des Zerstäubungsgases liegt im Bereich von 1,1 bis 10 bar, bevorzugt im Bereich von 2 bis 5 bar. Die auf diese Weise hergestellten Produkte sind kompakt und galenisch leicht zu ver­ arbeiten.
Ein auf diese Weise hergestelltes Produkt kann offen an der Luft gehandhabt werden, ohne daß es rasch sein Gewicht verändert.
Die sprühgetrockneten Produkte der allgemeinen Formel I zeigen nach Sprühtrocknung auch bei relativer Luftfeuchte von 75% eine Gewichtszunahme von weniger als 1% nach mehreren Tagen.
Die vakuumgetrockneten und gefriergetrockneten Produkte der allgemeinen Formel I weisen bei 75% relativer Feuchte Gewichts­ zunahme von größer 6% auf.
Vergleicht man außerdem die Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Salze I im Vergleich zu Fumerat- und Acetatsalz, findet man überraschenderweise, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lager­ stabiler sind als die entsprechenden Salze organischer Säuren.
Tabelle 2: Lagerung bei 70°C, 1 bar im offenen Gefäß. Angaben sind Wirkstoffgehalt bezogen auf Anfangswirkstoffgehalt im offenen Gefäß in HPLC-Flächen %
Tabelle 3: HPLC-Gehalt des Wirkstoffs in Flächen-% Wirkstoff Formel I n = 1
Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren des Thrombins und lassen sich in folgenden Indikationen einsetzen:
  • - Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
  • - Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinab­ hängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
  • - Krankheiten, die mit Stimulation [z. B. durch PAI-1, PDGF (platelet derived growth factor), P-Selectin, ICAM-1, Tissue Factor] oder Inhibition (z. B. NO-Synthese in Glattmuskel­ zellen) von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
  • - Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
  • - Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili­ täts- und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen (z. B. Gefäßendothelzellen) beruhen,
  • - thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myocard- oder Cerebralinfarkt, Vorhofflimmern, Bypassverschluß,
  • - disseminierte intravasale Koagulation (DIC),
  • - Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Komedikation mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC, Plasminogenaktivatoren aus den Speicheldrüsen von Tieren sowie die rekombinanten und mutierten Formen all dieser Substanzen,
  • - das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosierung nach PTCA,
  • - die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
  • - die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B. bei M. Alzheimer),
  • - das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolischen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusions­ zeit und Verlängerung der Reokklusionszeit.
Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Ver­ hinderung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z. B. bei M. Alzheimer), die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.
Die neuen Verbindungen lassen sich auch zur Beschichtung von künstlichen Oberflächen wie Hämodialysemembranen und den dazu erforderlichen Schlauchsystemen und Leitungen sowie von Oxy­ genatoren der extravasalen Zirkulation, Stents und Herzklappen verwenden.
Die neuen Verbindungen lassen sich weiter bei Krankheiten ein­ setzen, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Kininogenasen, insbesondere Kalli­ krein, beruht, z. B. bei Entzündungskrankheiten wie Asthma, Pankreatitis, Rhinitis, Arthritis, Urticaria und anderen inneren Entzündungskrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ peritoneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Insbesondere können die Verbindungen oral gegeben werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Beispiele 1. Beispiel N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)-cyclohexylalanyl-(S)-3,4- dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)-amid (Betain)
90 g (0,116 mol) der in WO 98/09950 Beispiel 3 beschriebenen Verbindung N-Boc-N-((t-Butoxycarbonyl)-methylen)-(R)-cyclohexyl­ alanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)-amid-N- acetyl-(S)-cysteinat, 360 g Wasser und 44,56 g (38%ig, 0,464 mol) Salzsäure wurden 2 h auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 mal mit Essigester extra­ hiert, die Phasen getrennt und mit 105 g einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung pH 8,2 eingestellt. Hierbei fiel das Produkt aus. Man rührte noch eine Stunde nach, saugte ab, wusch mit Eiswasser und trocknete anschließend im Vakuumtrockenschrank. Es wurden 41,66 g (0,091 mol, 79%) N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)- cyclohexylalanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)- amid in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
2. Beispiel N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)-cyclohexylalanyl-(S)-3,4- dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)-amid-hydrochlorid
29,4 kg (88%ig, 57 mol) N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)- cyclohexylalanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)- amid in 100 kg Wasser wurden mit 5,45 kg (38%ig, 57 mol) Salz­ säure versetzt, klarfiltriert und sprühgetrocknet. Es wurden 27,1 kg (93%ig, 51 mol, 89%) N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)- (R)-cyclohexylalanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3- picolinyl)-amid-hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten.
3. Beispiel N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)-cyclohexylalanyl-(S)-3,4- dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)-amid-dihydrochlorid
3,2 g (6,1 mmol) N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)-cyclohexyl­ alanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)-amid-hydro­ chlorid wurden in 40 ml Wasser vorgelegt, 6,1 g 1 molare Salz­ säure zugegeben und die Lösung gefriergetrocknet. Es wurden 3,25 g (6,1 mmol, 100%) N-((Hydroxycarbonyl)-methylen)-(R)- cyclohexylalanyl-(S)-3,4-dehydroprolin-(6-amidino-3-picolinyl)- amid-dihydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung gewichtskonstanter Thrombin­ inhibitoren der Formel I
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere, wobei eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs sprühgetrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der zu trocknenden Lösung im Bereich zwischen 5 und 40 Gew.-% liegt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Gas­ eintrittstemperatur im Bereich zwischen 30°C und 70°C liegt.
4. Verbindungen der Formel I
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere und Stereo­ isomere.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 in amorpher Form.
6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von:
  • - Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
  • - Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinabhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
  • - Krankheiten, die mit Stimulation oder Inhibition von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
  • - Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
  • - Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktilitäts- und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen beruhen,
  • - thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse,
  • - disseminierte intravasale Koagulation,
  • - Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusions­ zeit bei Komedikation mit Thrombolytika,
  • - das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosierung nach PTCA,
  • - die thrombinabhängige Proliferation von Glatt­ muskelzellen,
  • - die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS,
  • - das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 zur Beschichtung von Oberflächen.
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DE19921346A DE19921346A1 (de) 1999-05-10 1999-05-10 Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren
HU0201286A HUP0201286A3 (en) 1999-05-10 2000-03-05 3,4-dehydro-proline derivatives as thrombin inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
TR2001/03246T TR200103246T2 (tr) 1999-05-10 2000-05-03 Trombin önleyicilerinin püskürtülerek kurutulması
CZ20014039A CZ20014039A3 (cs) 1999-05-10 2000-05-03 Způsob rozprašovací sušení inhibitorů thrombinu
RU2001133346/04A RU2001133346A (ru) 1999-05-10 2000-05-03 Распылительная сушка ингибиторов тромбина
US09/959,786 US6693120B1 (en) 1999-05-10 2000-05-03 Spray drying of thrombin inhibitors
IL14636100A IL146361A0 (en) 1999-05-10 2000-05-03 Spray drying of thrombin inhibitors
CN00807276A CN1350545A (zh) 1999-05-10 2000-05-03 凝血酶抑制剂的喷雾干燥
CA002373068A CA2373068A1 (en) 1999-05-10 2000-05-03 Spray drying of thrombin inhibitors
AU45609/00A AU4560900A (en) 1999-05-10 2000-05-03 Spray drying of thrombin inhibitors
PCT/EP2000/003965 WO2000068254A1 (de) 1999-05-10 2000-05-03 Sprühtrocknung von thrombininhibitoren
EP00927129A EP1177208A1 (de) 1999-05-10 2000-05-03 Sprühtrocknung von thrombininhibitoren
SK1617-2001A SK16172001A3 (sk) 1999-05-10 2000-05-03 Sušenie inhibítorov trombínu rozprašovaním
JP2000616228A JP2003501349A (ja) 1999-05-10 2000-05-03 トロンビン抑制物質のスプレー乾燥
PL00351668A PL351668A1 (en) 1999-05-10 2000-05-03 Spray drying of thrombin inhibitors
KR1020017014305A KR20020010647A (ko) 1999-05-10 2000-05-03 트롬빈 억제제의 분무 건조법
BR0010440-0A BR0010440A (pt) 1999-05-10 2000-05-03 Processo para preparar inibidores de trombina de peso constante, composto, droga, e, uso de um composto
BG106089A BG106089A (en) 1999-05-10 2001-11-06 Spray drying of thrombin inhibitors
NO20015465A NO20015465L (no) 1999-05-10 2001-11-08 Spraytörking av trombin-inhibitorer
HK02107023.4A HK1045530A1 (zh) 1999-05-10 2002-09-26 凝血酶抑制劑的噴霧乾燥

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WO (1) WO2000068254A1 (de)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE261162C (de)
GB956944A (en) * 1962-06-22 1964-04-29 Commercial Solvents Corp Improved method of preparing free flowing materials containing chloine chloride
FR2097079A1 (en) * 1970-07-31 1972-03-03 Melle Usine De Aluminium n-acetyl glycinates - by spray-drying of solns
ATE17650T1 (de) * 1980-05-20 1986-02-15 Mallinckrodt Inc Trockenpulverisierte n-acetyl-p-aminophenolzusammensetzungenund verfahren zu deren herstellung.
DD261162A1 (de) * 1986-03-11 1988-10-19 Jenapharm Veb Verfahren zur isolierung von pharmazeutisch verwendbarem cloxacillin-natrium
US4861591A (en) * 1987-11-18 1989-08-29 American Home Products Corporation Formulations for hygroscopic pharmaceuticals
DE4315878A1 (de) 1993-05-12 1994-11-17 Basf Ag Magnesiumsalz von 3-Isopropyl-2,1,3-benzothiadiazin-4-on-2,2 -dioxid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwuchs
NZ302649A (en) 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ATE279435T1 (de) * 1999-05-10 2004-10-15 Abbott Gmbh & Co Kg Salze von thrombininhibitoren

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