SK8332002A3 - Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide - Google Patents
Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide Download PDFInfo
- Publication number
- SK8332002A3 SK8332002A3 SK833-2002A SK8332002A SK8332002A3 SK 8332002 A3 SK8332002 A3 SK 8332002A3 SK 8332002 A SK8332002 A SK 8332002A SK 8332002 A3 SK8332002 A3 SK 8332002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- leflunomide
- solvent
- form iii
- solution
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej formy III leflunomidu a spôsobov prípravy foriem I, II, a III leflunomidu.
Doterajší stav techniky
Leflunomid (5-metylizoxazol-4-karboxylová kyselina), ktorý má vzorec I:
je inhibítor pyrimidínovej biosyntézy s antiproliferačnou aktivitou a je v Spojených štátoch amerických schválený na liečenie reumatickej artritídy.
Predložený vynález sa týka polymorfiiých foriem leflunomidu. Polymorfizmus je vlastnosť niektorých molekúl tvoriť v pevnom stave viac ako jednu kryštalickú formu. Jediná molekula môže dať vzniknúť radu pevných látok s rozdielnymi fyzikálnymi vlastnosťami, ktoré je možné merať v laboratóriu, ako je tepelné správanie - čiže teplota topenia a termogram diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC) - disolučná rýchlosť, tekutosť, práškový rôntgenogram, infračervené absorpčné spektrum a NMR spektrum. Rozdielnosť fyzikálnych vlastností polymorfov vyplýva z orientácie a intermolekulámej interakcie susediacich molekúl v pevnom objeme. Preto teda sú polymorfy rozdielne pevné látky majúce spoločný, rovnaký molekulový vzorec, ktoré dokonca môžu mať rôzne výhodné a/alebo nevýhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní s ostatnými formami polymorfnej rodiny.
Jednou z vlastností farmaceutickej zlúčeniny, ktorá sa môže meniť v závislosti od jej polymorfnej formy, je jej rýchlosť disolúcie vo vodnom rozpúšťadle. Rýchlosť disolúcie môže mať terapeutický význam, pretože môže účinkovať rýchlosťou, keď je orálne podávané liečivo vnášané do krvného toku pacienta. Rýchlosť disolúcie je tiež potrebné brať do úvahy pri príprave sirupov, elixírov a iných tekutých liečivých prípravkov. Rýchlejšie rozpúšťame tvorí úspešnú produkciu týchto tekutých farmaceutik.
Patent US 4 284 786 opisuje prípravu leflunomidu z 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu. Leflunomid je získaný zo surového produktu z príkladov a. 1-a. 7 podľa tohto patentu rekryštalizáciou z toluénu. Produkt rekryštalizácie je reprodukovateľné identifikovaný svojou teplotou topenia pri 166,5 °C. Patent US 4 824 786 a s ním súvisiaca americká patentová prihláška poradového čísla [Kenyon & Kenyon zástupca v registri č. 166/1202] sú tu týmto začlenené ako odkazy s ohľadom na metódy prípravy leflunomidu.
Podľa austrálskeho patentu č. AU-A-78870/98 sa pri praktickom uskutočnení postupu podľa patentu US 4 284 786 získa forma I leflunomidu. Patent AU-A-78870/98 charakterizuje formu I leflunomidu jeho práškovým rôntgenogramom, v ktorom sa uvádza, že má výrazné piky pri 16,70, 18,90, 23,0, 23,65 a 29,05 0 pri 20 a slabé piky pri 8,25, 12,65, 15,00, 15,30, 18,35,21,.25, 22,15,24,10, 24,65, 25,45, 26,65,27,40,28,00 a 28,0 0 pri 20.
Patent AU-A-78870/98 ďalej opisuje formu II leflunomidu, o ktorej sa tvrdí, že je skôr neznámou formou. Podľa patentu AU-A-78870/98 je forma II kinetický stabilná do 40 °C a ľahšie sa rozpúšťa vo vode, ako forma I. Forma II je charakterizovaná svojim práškovým rôntgenogramom a IR absorpčným spektrom. Uvádza sa, že forma II vykazuje výrazné piky vpráškovom rôntgenograme pri 10,65, 14,20, 14,80, 16,10, 21,70, 23,15, 24,40, 24,85, 25,50, 25,85, 26,90 a 29,85 ° pri 20, a slabé piky pri 7,40, 9,80,13,10, 15,45, 16,80, 20,70, 21,45, 22,80, 23,85, 27,25 a 28,95 0 pri 20. Uvádza sa, že infračervené absorpčné spektrum formy II má pásy pri 427, 484, 511, 592, 628, 672, 701, 733, 754, 763, 831, 852, 877, 894, 908, 940, 948, 960, 974, 1014, 1065, 1109, 1160, 1188, 1241, 1264, 1321, 1361, 1384, 1410, 1481, 1636, 1607, 1663, 1691, 1779, 1811, 3065, 3111, 3129, 3201, 3221, 3274, 3279, 3355, 3434 a 3442 cm1.
Podľa patentu AU-A-78870/98 môže byť forma II získaná suspendovaním formy II vo vode alebo zmesiach vody a Ci^alkoholov, acetónu alebo metyletylketónu. Suspenzia je zahrievaná na menej ako 40 °C, aby sa urýchlila konverzia formy I na formu II, ktorá trvá od 36-65 hodín, pokiaľ nie je suspenzia zahrievaná. Kryštály formy I a II nie sú počas tohto
I postupu celkom rozpustené, dokonca ani pri zahrievaní, pretože leflunomid je v týchto rozpúšťadlách slabo rozpustný. Postup musí byť monitorovaný analyzovaním vzoriek, aby sa určilo, kedy je konverzia úplná. Tento postup spotrebováva veľa času vzhľadom na nízku prechodovú rýchlosť polymorfov.
Podľa AU-A-78870/98 môže byť rovnako forma II získaná rýchlym ochladením roztoku leflunomidu v Ci-C4alkohole, acetóne, metyletylketóne, etylacetáte, toluéne alebo dichlórmetáne. Rýchle ochladenie môže byť dosiahnuté pomalým vnášaním roztoku do studenej nádoby rýchlosťou, ktorá neohrieva nádobu na viac ako -10 °C, alebo rozstrekovaním do chladnej alebo evakuovanej komory. Každá metóda zachytáva molekuly v kinetický uprednostňovanej forme II a každá metóda vyžaduje špeciálne zariadenie alebo materiály.
Zahrievanie alebo chladenie môže byť dôležitý faktor pre cenu priemyselnej produkcie farmaceutik. Šokové chladenie vyžaduje špeciálne zariadenie a prídavný reaktor, čo zvyšuje cenu. Teplota -10 °C, ktorá môže byť dosiahnutá rozpúšťaním chloridu sodného v ľadovej vode, je zhruba spodná hranica teplôt, ktoré sú získateľné bez drahého zariadenia alebo materiálov. Bolo by veľmi vhodné, keby sme byli schopní kryštalizovať formu II leflunomidu pri teplote -10 °C alebo vyššej.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť ekonomický postup prípravy formy II leflunomidu na použitie vo farmaceutických prostriedkoch. Prekvapivo sme zistili, že forma II leflunomidu môže byť získaná vyzrážaním leflunomidu z roztoku vo vybraných polárnych rozpúšťadlách a zmesiach polárnych rozpúšťadiel a „anti-rozpúšťadiel“ bez uchýlenia sa k rýchlemu ochladovaniu. Voliteľné pomalé ochladzovanie, ktoré vyvoláva a maximalizuje kryštalizáciu formy II leflunomidu, sa môže vykonávať pri teplote zvyčajne nad -10 °C. Takto získaná forma II leflunomidu je v dobrom výťažku. Dokonca v systémoch rozpúšťadiel, kde je výťažok formy II menší ako 50%, môže byť nevyzrážaný leflunomid ľahko odstránený a recyklovaný.
Predložený vynález rovnako poskytuje novú formu III leflunomidu. Neočakávane sme zistili, že nová forma leflunomidu označená ako forma III sa získa kryštalizáciou leflunomidu podľa nášho postupu rekryštalizácie formy II z rôznych rozpúšťadlových systémov. Forma III sa získa, keď je rozpúšťadlom 2-pyrolidón alebo zmes 2-pyrolidónu a vody. Tiež bolo zistené, že zahrievaním formy III na asi 60 °C pod vákuom počas dlhšieho časového obdobia sa táto transformuje na formu I.
Opis obrázkov na výkresoch
OBR.1 je charakteristický práškový rôntgenogram leflunomidu-formy III.
OBR.2 je charakteristický DSC termogram leflunomidu-formy III.
OBR.3 je charakteristický DSC termogram leflunomidu.-formy I.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález opisuje novú formu III leflunomidu a spôsoby prípravy foriem I, II a III leflunomidu.
Postupom prípravy formy II leflunomidu podľa predloženého vynálezu je postup kryštalizácie. Postup môže prebiehať pri bežnej, zvýšenej alebo zníženej teplote. Vhodné je na získanie dobrých výťažkov formy II leflunomidu použitie tohto postupu bez ochladzovania pod -10 °C a prednostne pod 0 °C. Ešte výhodnejšie sa postup uskutočňuje v laboratórnom alebo priemyselnom zariadení pri teplote okolia. V odpovedi na potrebu zlepšenia účinnosti pri výrobe formy II leflunomidu, ktorá má požadované vlastnosti rozpustnosti vo vodnom roztoku, sme zistili kryštalizačné podmienky, ktoré uprednostňujú selektívnu kryštalizáciu formy II v dobrom výťažku a pri ekonomických teplotách výroby.
Náš postup prípravy formy II leflunomidu zahŕňa rozpúšťanie akejkoľvek formy leflunomidu v rozpúšťadle, ďalej označovanom, ako „rozpúšťadlo leflunomidu“, za vzniku roztoku leflunomidu, a potom kryštalizáciu leflunomidu za podmienok, ktoré poskytujú formu
II. Potom sú kryštály izolované dekantáciou, filtráciou, odparovaním alebo akoukoľvek inou bežnou metódou, ktorá oddeľuje kryštály od väčšiny rozpúšťadla. Po izolovaní môžu byť kryštály prípadne premyté a/alebo sušené.
Roztok leflunomidu je vyrobený rozpúšťaním akejkoľvek formy leflunomidu v jednom z rozpúšťadiel leflunomidu, ich zmesí alebo zmesí s inými rozpúšťadlami. Leflunomid môže byť chemicky čistý alebo nečistý a môže byť jedinou formou leflunomidu alebo zmesou foriem. Prednostne je leflunomid takmer chemicky čistý.
Rozpúšťadlá leflunomidu podľa predloženého vynálezu na kryštalizáciu formy II leflunomidu sú dimetylsulfoxid („DMSO“), 2-etoxyetanol, l,3-dimetylimidfazolin-2-on („DMI“), acetón, izopropylalkohol (,JPA“), 1,2-dimetoxyetán („DME“), metanol („MeOH“), dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid („DMF“) a etylacetát („EtOAc“).
Leflunomid môže byť rozpustený v rozpúšťadle leflunomidu pri ktorejkoľvek možnej teplote, ale zvyčajne je rozpúšťaný pri teplote okolia alebo zvýšenej teplote. Všeobecne môže byť zvýšená teplota podľa predloženého vynálezu tak vysoká, ako je teplota refluxu rozpúšťadla pri tlaku okolia, hoci vyššia teplota do teploty refluxu rozpúšťadla pri vyššom tlaku môže byť rovnako použitá.
V postupe prípravy formy II leflunomidu podľa predloženého vynálezu môže byť kryštalizácia vyvolaná buď pridaním „anti-rozpúšťadla“ alebo znížením teploty na asi -10 °C alebo vyššiu, alebo pri použití obidvoch postupoch. Roztok leflunomidu môže byť pred kryštalizáciou filtrovaný, aby sa z leflunomidu odstránili pevné nečistoty, alebo aby sa odstránil nerozpustený leflunomid.
„Anti-rozpúšťadlá“ podľa predloženého vynálezu sú voda a C5-Cg alkány, ktoré sú kvapalné pri teplote nad 20 °C, ako je pentán a jeho vetvené a cyklické izoméry, hexán a jeho vetvené a cyklické izoméry, heptán a jeho vetvené a cyklické izoméry a oktán a jeho vetvené a cyklické vetvené izoméry. Termín „izoméry“ označuje molekuly majúce rovnaký počet atómov Uhlíka. Cyklické izoméry nebudú mať nezbytne rovnaký molekulový vzorec alebo hmotnosť ako lineárne alebo vetvené izoméry. Medzi nízkomolekulárnymi alkánmi sú najvýhodnejšie hexány, predovšetkým n-hexán, zmesi hexánov a zmesi hexánov a pentánov. Pomer rozpúšťadlo : anti-rozpúšťadlo sa môže meniť od 1:0, do 1:10, prednostne od 1:0,15 do 1:3. Preferovanými rozpúšťadlami na použitie pri kryštalizácii formy II leflunomidu pridaním antirozpúšťadla sú DMF, DMI a dioxán.
Kryštalizácia formy II leflunomidu môže byť rovnako vyvolaná ochladením na teplotu nie nižšiu ako -10 °C, prednostne nie nižšiu ako 0 °C. Mimoriadna rýchlosť, alebo „šok“, techniky chladenia a zariadenie nie je vyžadované. Bežne môže byť roztok leflunomidu ochladený chladením nádoby obsahujúcej roztok so studenou solankou, cirkulujúcou ľadovou vodou alebo privádzanou vodou, alebo prerušením zahrievania alebo akýmikoľvek inými bežnými prostriedkami. Preferovanými rozpúšťadlami leflunomidu, z ktorých môže leflunomid kryštalizovať vo forme II pri bežnom chladení, sú DMSO, DME a 2-etoxyetanoI.
Keď je kryštalizácia vyvolaná pridaním anti-rozpúšťadla alebo chladením, môže byť ďalej urýchlená pridaním kryštálových zŕn leflunomidu-formy II.
Roztok leflunomidu by mal byť ponechaný stáť, bez alebo s miešaním, asi 0,5 hodiny alebo viac potom, čo roztok začne hustnúť, aby bol výťažok lepší.
V každom rozpracovaní postupu prípravy formy II leflunomidu je rozpúšťadlo odstránené. Rozpúšťadlo môže byť odstránené akoukoľvek bežnou metódou, ako je dekantácia alebo filtrovanie, prednostne filtrovaním. Nevyzrážaný leflunomid môže byť odstránený koncentrovaním matečnej kvapaliny a získaním druhej várky leflunomidu - formy II z koncentrátu. Alternatívne môže byť rozpúšťadlo odparené a zvyšok môže byť spojený s inou dávkou východiskového leflunomidu.
Kryštály formy II leflunomidu získané po odstránení rozpúšťadla môžu byť premyté, napr. vodou, a sušené pri teplote okolí pod vákuom. Získaný produkt je v podstate čistý leflunomid-forma II.
Z iného hľadiska poskytuje predložený vynález novú formu III leflunomidu. Forma III leflunomidu je identifikovateľná svojim práškovým rôntgenogramom, ktorý má charakteristické piky 8,0, 9,8, 12,0, 13,4, 14,6, 16,1, 19,7, 21,9, 24,3, 25,4, 26, a 36,6 ± 0,2 0 pri 20. Práškové rontgenogramy boli získané použitím rôntgenového práškového difraktometru Philips, Goniometrického modelu 1050/70 pri rýchlosti skanovania 2° za minútu s Cu ožarovaním (λ = 1,5418 Ä).
Forma III leflunomidu je rovnako identifikovateľná svojimi tepelnými vlastnosťami. DSC termogram formy III leflunomidu pri 10 °C/min vykazuje iba ostrý endotermný pik pri 82 °C (pozri obr. 2). Na porovnanie DSC termogramu foriem I a foriem II leflunomidu vykazuje ostrý endotermný pik pri 167 °C (pozri obr. 3 a 4). Termogramy z diferenčnej skanovacej kalorimetrie boli získané metódami známymi zo stavu techniky použitím DSC Mettler 821 Star0. Forma III obsahuje okolo 30 % hmotnostných rozpúšťadlá z kryštalizácie a okolo 70 % leflunomidu. Prítomnosť rozpúšťadla nie je detekovateľná termogravimetrickou analýzou, pretože rozpúšťadlo je neprchavé.
Forma III leflunomidu sa vyrobí všeobecne podľa hore opísanej metódy prípravy leflunomidu formy II stým, že ako rozpúšťadlo leflunomidu sa použije 2-pyroEdinón. Uložením formy III pri zvýšených teplotách, prednostne pri 40-80 °C, výhodnejšie asi pri t °C, počas predĺženého časového obdobia, prednostne okolo 12 hodín až niekoľko dní, výhodnejšie asi 2,5 dňa, je forma III transformovaná do formy I.
Podľa jedného postupu prípravy formy III leflunomidu je 2-pyrolidinón zahrievaný na teplotu od 40 °C do asi 70 °C, výhodnejšie od asi 50 °C až asi do 60 °C, a najvýhodnejšie okolo 55 °C, a leflunomid je rozpustený za získania takmer nasýteného leflunomidového roztoku. Jedným z postupov získania takmer nasýteného roztoku je pridanie prebytku leflunomidu a po ponechaní dostatočne dlhého času, aby sa 2-pyrolidinón nasýtil leflunomidom, sa pridá ďalšie množstvo 2-pyrolidinónu, prednostne menej ako 10 % z pôvodného objemu, na rozpustenie nerozpusteného leflunomidu. Horúci roztok môže byť tiež filtrovaný, aby sa odstránil nerozpustený leflunomid.
Po získaní takmer nasýteného roztoku je roztok prednostne ponechaný ochladiť na teplotu okolia, aby kryštalizovala forma III leflunomidu. Potom sú kryštály izolované bežnými prostriedkami, ako je dekantácia, filtrácia alebo odparovanie rozpúšťadla alebo iná taká metóda, ktorou sa oddeľujú kryštály z objemu rozpúšťadla. Po izolovaní môžu byť kryštály premyté a/alebo sušené.
Podľa iného postupu prípravy leflunomidu - formy III je leflunomid rozpustený v
2-pyrolidinóne za získania koncentrovaného roztoku leflunomidu. Rozpúšťanie sa môže výhodne uskutočňovať pri teplote okolia. Do roztoku sa pridá určitý objem vody, prednostne okolo jednej poloviny až rovnakého množstva vzhľadom na 2-pyrolidinón, aby sa vyvolala kryštalizácia. Potom sú kryštály izolované akoukoľvek metódou, ktorou sa oddeľujú kryštály z rozpúšťadla. Po izolovaní môžu byť kryštály premyté a /alebo sušené.
Metódy izolovania kryštálov a iné aspekty postupov na prípravu formy III leflunomidu sú všeobecne rovnaké ako pri postupoch na prípravu formy II leflunomidu podľa predloženého vynálezu.
Forma III leflunomidu je vhodná na liečenie akútnych imunologických ochorení, ako sú sepsy, alergie, choroby vyplývajúce z reakcií štep-verzus-hostiteľ a hostiteľ-verzus-štep; auto imunitných ochorení, ako je reumatická artritída, systémová lupus erythrematosus, a skleróza multiplex; psoriáza, atopická dermatitída, astma, žihľavka, nádcha, uveitída, diabetes typu II, fibróza pečene, cystická fibróza a rakovina. Predložený vynález rovnako poskytuje farmaceutické prostriedky a dávkové formy obsahujúce leflunomid-formu III, vhodné na použitie pri liečení reumatickej artritídy. Prostriedky môžu obsahovať farmaceutický prijateľné nosiče, čiže jeden alebo viac farmaceutických excipientov.
Prostriedky môžu mať niekoľko alebo veľa excipientov, v závislosti od použitej dávkovej formy, požadovanej rýchlosti uvoľňovania a ďalších faktorov. Napríklad prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať riedidlá, ako sú materiály odvodené z celulózy, ako je prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, soli karboxymetylcelulózy a iné substituované a nesubstituovaná celulózy, škrob, predželatinovaný škrob; anorganické riedidlá, ako je uhličitan vápenatý a dihydrogenfosforečnan vápenatý a iné riedidlá známe z farmaceutického priemyslu. Ďalšie vhodné riedidlá zahŕňajú vosky, cukry a cukrové alkoholy ako je manitol a sorbitol, laktóza, laktóza monohydrát a sprejovo sušená laktóza, akrylátové polyméry a kopolyméry, rovnako ako pektín, dextrín a želatína. Riedidlá môžu rovnako modifikovať rýchlosť uvoľňovania leflunomidu z prostriedku.
Ďalšie excipienty zahŕňajú tabletovacie spojivá, ako je povidón, arabská guma, predželatinovaný škrob, alginát sodný, glukóza a ďalšie spojivá používané pri mokrej i suchej granulách a tabletovacích postupoch s priamym lisovaním. Excipienty, ktoré môžu byť rovnako prítomné v pevnom zložení nových foriem sertralín hydrochloridu, ďalej zahŕňajú dezintegračné prostriedky, ako je škrobový glykolát, krospovidón, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza a ďalšie. Prídavné excipienty zahŕňajú tabletovacie lubrikanty, ako je stearát horečnatý a vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykol; ochucovacie látky, sladidlá, konzervačné prostriedky; farmaceutický prijateľné farbivá; a klzné látky, ako je oxid kremičitý a talk.
Nech je použitý lefluomid-forma III v čistej forme alebo v zložení, môže byť vo forme prášku, granúl, zhlukov alebo v akejkoľvek inej pevnej forme. Leflunomid- forma III môže byť použitý na prípravu kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry, masti, roztoky a podobné. Luflunomid forma III môže byť tiež použitý na prípravu pevných farmaceutických prostriedkov miesením, miešaním, granuláciou za mokra, granuláciou za sucha, alebo inými metódami.
Forma III leflunomidu a prostriedky, ktoré ju obsahujú, môžu byť predkladané pacientovi v dávkach. Dávky môžu byť upravené na podávanie pacientovi orálnou, bukálnou, parenterálnou, očnou, rektálnou a transdermálnou cestou. Orálne dávky zahŕňajú tablety, piluly, kapsuly, pastilky, vrecká, suspenzie, prášky, zdravotné bonbóny, elixíry a podobné. Forma III leflunomidu môže byť tiež podávaná ako čapíky, očné masti a suspenzie a parenterálne suspenzie. Najvýhodnejšou cestou podávania formy III leflunomidu je orálne podávanie.
Kapsulové dávky budú samozrejme obsahovať pevnú kompozícii vnútri kapsuly, ktorá môže byť vyrobená zo želatíny alebo iného zapuzdrovacieho materiálu. Tablety a prášky môžu byť potiahnuté. Tablety a prášky môžu byť potiahnuté enterickým poťahom. Entericky potiahnuté práškové formy môžu mať poťahy obsahujúce celulózo-acetát kyseliny fialovej, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylalkohol-ftalát, karboxymetyletylcelulózu a kopolymér styrénu a kyseliny maleínovej, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu, a podobné materiály a, pokiaľ je to požadované, môžu byť použité s vhodnými plastifikátormi a/alebo rozptyľovacími činidlami. Potiahnuté tablety môžu mať poťah na povrchu tablety alebo to môžu byť tablety obsahujúce prášok alebo granuly s enterickým poťahom.
Výhodné orálne dávky podľa predloženého vynálezu obsahujú od asi 20 mg do asi 100 mg leflunomidu-formy III alebo zmesi formy III s inými formami.
Predložený vynález je opísaný s odkazom na konkrétne výhodné uskutočnenia, a nasledujúce príklady sú uvedené za účelom ďalšej ilustrácie postupov, pomocou ktorých môžu byť formy II a III leflunomidu získané. Odborník znalý stavu techniky rozpozná obmeny a náhrady postupov, opísaných a príkladne uskutočnených, ktoré nevybočujú z ducha a rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava formy III leflunomidu
PRÍKLAD 1: Kryštalizácia formy II z DMSO
DMSO (8 ml) bol ohriaty na 50 °C. Za miešania bol do DMSO pridaný leflunomid (5,6 g). Po ukončení rozpúšťania leflunomidu bol miešaný roztok ponechaný ochladiť na teplotu okolia. Tvorba kryštálov bola zaznamenaná, keď dosiahla teplota roztoku 40 °C. Zmes bola miešaná ďalších 30 minút a potom boli kryštály izolované filtráciou, premyté vodou a potom sušené pod vákuom pri 30 °C za získania leflunomidu -formy III (3,4 g, 61 %).
PRÍKLAD 2: Kryštalizácia formy II z DMSO/vody
Leflunomid (1,07 g) bol rozpustený vmiešanom DMSO (6 ml) pri teplote okolia. Do miešaného roztoku bola pridávaná po kvapkách voda (12 ml). Kryštály, ktoré ša tvorili, boli izolované filtráciou, premyté vodou a potom sušené pod vákuom pri teplote okolia za získania leflunomidu-formy II (1 g, 93 %).
PRÍKLAD 3: Kryštalizácia formy II z DME/hexánu
Leflunomid (6,1 g) bol rozpustený vDME (10 ml) pri teplote okolia. Do miešaného roztoku bol pridaný hexán (16 ml). Potom bola zmes zahrievaná asi 30 minút, po tomto čase sa zdalo, že kryštalizácia prestala. Kryštály boli izolované filtráciou cez filtračný papier a sušené vo vákuu pri 30 °C za získania leflunomidu-formy II (2,4 g, 39 %).
PRÍKLAD 4: Kryštalizácia formy II z DMI/vody
Leflunomid (4,0 g) bol rozpustený vDMI (10 ml) pri teplote okolia. Do miešaného roztoku bola pridaná voda (12,5 ml). Zmes bola miešaná asi 30 minút, keď sa zdalo, že kryštalizácia už ustala. Kryštály boli izolované filtráciou cez filtračný papier a sušené vo vákuu pri 30 °C za získania leflunomidu -formy II (3,1 g, 78 %).
PRÍKLADY 5-11: Kryštalizácia formy II zo zmesí iných rozpúšťadiel a vody
Leflunomid-forma II bol získaný postupom podľa príkladu 4 zo zmesí iných rozpúšťadiel a vody vo výťažku ležiacom v rozmedzí od 29 do 82 %, ako je uvedené v tabuľke
1.
Tabuľka 1
pr. č. | Leflunomid (g) | Rozpúšťadlo | (ml) |
5 | 5,6 | Acetón | 10 |
6 | 1,7 | MeOH | 10 |
7 | 1,3 | Dioxán | 10 |
8 | 11 | DMF | 10 |
9. | 2,8 | DME | 10 |
10 | 1,9 | EtOAc | 10 |
11 | 0,8 | IPA | 10 |
Anti-rozp. | (ml) | Forma Π (g) | % Výťažok |
Voda | 6 | 2,3 | 41 |
Voda | 1,5 | 0,75 | 44 |
Voda | 8 | 0,9 | 69 |
Voda | 6 | 9 | 82 |
Voda | 9,3 | 1,1 | 39 |
Voda | 26 | 0,55 | 29 |
Voda | 15 | 0,4 | 50 |
PRÍKLAD 12: Kryštalizácia formy II z 2-etoxyetanolu
Leflunomid (5,6 g) bol rozpustený v 2-etoxyetanole (10 ml) pri 60 °C. Získaný roztok bol ponechaný ochladiť na teplotu okolia 20 °C. Kryštály boli izolované filtráciou a sušené pri 30 °C pod vákuom za získania formy II leflunomidu (1,6 g, 29 %).
Príprava foriem III a I leflunomidu
PRÍKLAD 13: Kryštalizácia formy III z 2-pvrolidónu a transformácia formy III na formu I
2-Pyrolidón (10 ml) bol zahrievaný na 55 °C a za miešania bol pridaný leflunomid (10 g). Po ukončení rozpúšťania bol roztok ponechaný ohriať na teplotu okolia. Asi po jednej hodine bola zmes prefiltrovaná cez papierový filter. Po sušení pod vákuom pri teplote okolia bolo získaných 8 g (80%) leflunomidu-formy III.
Forma III bola uložená v otvorenom kontejneri pod vákuom počas 2,5 dňa pri 60 °C, po tomto čase bola konvertovaná na formu I leflunomidu.
PRÍKLAD 14: Kryštalizácia formy III z 2-pyrolidónu/vody
2-Pyrolidón (5 ml) bol zahrievaný na asi 40 °C a za miešania bol pridaný leflunomid (1 g). Po ukončení rozpúšťania bol roztok ponechaný ochladiť na teplotu okolia. Do miešaného roztoku bola pridaná voda (3 ml). Kryštály boli izolované filtráciou, premyté vodou (3 g) a sušené pri teplote okolia pod vákuom do konštantnej hmotnosti. Bol získaný leflunomid (1 g, 100 %) ako kryštalická forma III.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma III leflunomidu.
- 2. Leflunomid majúci práškové rontgenové reflexie 8,0, 9,8, 12,0 a 19,7° ±0,2 pri 20.
- 3. Leflunomid podľa nároku 2 majúci práškové rontgenové reflexie 8,0, 9,8, 12,0, 13,4, 14,6, 16,1, 19,7, 21,9,24,3, 25,4, 26,6 a 36,6 ± 0,2 0 pri 20.
- 4. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo leflunomidu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 5. Farmaceutická dávková forma vyznačujúca sa tým, že obsahuje leflunomid podľa nároku 1.
- 6. Farmaceutická dávková forma podľa nároku 5 vo forme tablety, piluly, kapsuly, pastilky, vrecka, suspenzie, prášku, zdravotného bonbónu alebo elixíru.
- 7. Spôsob liečenia reumatickej artritídy vyznač ujúci sa t ý m, že zahŕňa krok podávania pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, terapeuticky účinného množstva formy III leflunomidu.
- 8. Spôsob prípravy formy II leflunomidu vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krokya) rozpúšťanie leflunomidu v rozpúšťadle za vzniku roztoku leflunomidu,b) kryštalizáciu formy II leflunomidu z roztoku leflunomidu pri teplote 0 °C alebo vyššej, ac) izolovanie formy II leflunomidu.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyzná ču júci sa tým, že leflunomid je vybraný z akejkoľvek formy I, II a III leflunomidu alebo ich zmesí.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznač ujúci sa tým, že kryštalizácia formy II leflunomidu je vyvolaná pridaním anti-rozpúšťadla do roztoku leflunomidu alebo bežným chladením roztoku.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že anti-rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny skladajúcej sa z vody a C5-Cg alkánov.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že C5-Cg alkány sú zvolené zo skupiny skladajúcej sa z hexánov a zmesi hexánov s pentánmi.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že Cs-C8 alkán je n-hexán.
- 14. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že krok rozpúšťania leflunomidu v rozpúšťadle ďalej zahŕňa zahrievanie rozpúšťadla.
- 15. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny skladajúcej sa z 2-etoxyetanolu, dimetylsulfoxidu, izopropylalkoholu, metanolu, dioxánu, etylacetátu, l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu, 1,2-dimetoxyetánu, acetónu a N,N-dimetylformamidu.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny skladajúcej sa z Ν,Ν-dimetylformamidu, l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu a dioxánu.
- 17. Spôsob prípravy formy III leflunomidu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krokya) rozpúšťanie leflunomidu v rozpúšťadle za získania roztoku leflunomidu,b) kryštalizáciu formy III leflunomidu z roztoku leflunomidu, ac) izolovanie formy III leflunomidu.
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je 2-pyroIidón.
- 19. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že krok rozpúšťania leflunomidu v rozpúšťadle ďalej zahŕňa zahrievanie rozpúšťadla na zvýšenú teplotu rozpúšťania 45 °C alebo vyššiu.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zvýšená teplota rozpúšťania je okolo 55 °C.
- 21. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m, že rozpúšťadlom je zmes2-pyrolidónu a vody.
- 22. Spôsob prípravy formy III leflunomidu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krokya) rozpúšťanie leflunomidu v obsahu s vodou miešateľného rozpúšťadla za získania roztoku leflunomidu,b) pridanie vody do roztoku leflunomidu, ac) izolovanie kryštálov formy III leflunomidu.
- 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je 2-pyrolidón.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že pomer vody k rozpúšťadlu je okolo 2:5.
- 25. Spôsob prípravy formy I leflunomidu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krokya) zahrievanie kryštálov formy III leflunomidu v časovom období dostatočnom na premenu kryštálov formy III na formu I leflunomidu, ab) odoberanie kryštálov formy I leflunomidu.
- 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že kryštály formy III leflunomidu sú zahrievané na teplotu medzi 40 a 80 °C.
- 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že kryštály formy III leflunomidu sú zahrievané na teplotu kolem 60 °C.
- 28. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že kryštály formy III leflunomidu sú zahrievané v časovom období od asi dvanástich hodín do asi troch dní.
- 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že kryštály formy III leflunomidu sú zahrievané v časovom období od asi dvoch do asi troch dní.
- 30. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že kryštály formy III leflunomidu sú zahrievané pri zníženom tlaku.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17123799P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US17122899P | 1999-12-16 | 1999-12-16 | |
US18264700P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
US20241600P | 2000-05-08 | 2000-05-08 | |
PCT/US2000/033866 WO2001043742A1 (en) | 1999-12-16 | 2000-12-14 | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK8332002A3 true SK8332002A3 (en) | 2003-04-01 |
Family
ID=27496942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK833-2002A SK8332002A3 (en) | 1999-12-16 | 2000-12-14 | Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6610718B2 (sk) |
EP (1) | EP1242077A4 (sk) |
JP (1) | JP2003517011A (sk) |
KR (1) | KR20020067545A (sk) |
CN (1) | CN1411373A (sk) |
AU (1) | AU779931B2 (sk) |
CA (1) | CA2397601A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20022000A3 (sk) |
HR (2) | HRP20020521A2 (sk) |
HU (1) | HUP0204069A3 (sk) |
IL (1) | IL149792A0 (sk) |
PL (1) | PL356243A1 (sk) |
SK (1) | SK8332002A3 (sk) |
WO (1) | WO2001043742A1 (sk) |
YU (1) | YU45102A (sk) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
CA2397601A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
WO2001051089A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
US6723855B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-04-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for synthesizing leflunomide |
US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
WO2006103506A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Sertraline-containing pharmaceutical compositions and a process for preparation thereof |
WO2008040149A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-04-10 | Dexian Dou | Composition and method for treating immune-mediated skin disorders |
CN101143834B (zh) * | 2006-09-15 | 2010-09-08 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | N-(4-三氟甲基苯)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺钠盐的多晶型及其制备方法 |
EP2170841A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-04-07 | Merck Generics (UK) Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
US8530488B2 (en) | 2007-10-24 | 2013-09-10 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of bosentan |
CA2712860C (en) | 2008-02-08 | 2014-11-18 | Abhay Gaitonde | Process for preparing bosentan |
CA2741928A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
CN101817797B (zh) * | 2009-02-26 | 2013-04-10 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 高纯度3-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法 |
CR20200220A (es) | 2013-11-15 | 2020-11-18 | Akebia Therapeutics Inc | FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222) |
US11801232B2 (en) * | 2019-11-27 | 2023-10-31 | Yale University | Targeting of ARID1A-deficient cancers by inhibiting de novo pyrimidine synthesis pathway |
CN112898215B (zh) * | 2021-02-04 | 2022-11-08 | 美罗药业股份有限公司 | 一种来氟米特晶型i的制备方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
US5268382A (en) * | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
BR9008022A (pt) * | 1990-05-18 | 1993-04-06 | Hoechst Ag | Amida de acido isoxazol-4-carboxilico e amidas de acido hidroxialquilideno-cianoacetico,medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
GB9624038D0 (en) * | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE19711800A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Hoechst Ag | Verlängerung der Expression von transgenen Proteinen durch immunmodulierende Behandlung |
EP0903345B1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-04 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Kristallform von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid |
EP0933633A1 (en) * | 1997-12-11 | 1999-08-04 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Process for obtaining L-dihydroorotic acid and use thereof |
US7691890B2 (en) * | 1998-03-11 | 2010-04-06 | James W. Williams | Anti-viral uses of leflunomide products |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
DE60005017T2 (de) * | 1999-06-25 | 2004-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten |
CA2397601A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide |
US6723855B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-04-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for synthesizing leflunomide |
WO2001072298A1 (en) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | The General Hospital Corporation | Treatments for immune-mediated ear disorders |
US20020077485A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-06-20 | Ilya Avrutov | Micronized leflunomide |
SI1401801T1 (sl) * | 2000-08-24 | 2007-04-30 | Univ Tennessee Res Foundation | Selektivni modulatorji androgenskega receptorja in postopki za njihovo uporabo |
JP4212278B2 (ja) * | 2001-03-01 | 2009-01-21 | 日本たばこ産業株式会社 | 移植片拒絶反応抑制剤 |
US20040229849A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-18 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
CA2535346A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems, including a single layer of a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
EP1684820A2 (en) * | 2003-08-13 | 2006-08-02 | Medtronic, Inc. | Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods |
US20050053600A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Lane Thomas E. | Methods for treating rheumatoid arthritis |
-
2000
- 2000-12-14 CA CA002397601A patent/CA2397601A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-14 AU AU25788/01A patent/AU779931B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 IL IL14979200A patent/IL149792A0/xx unknown
- 2000-12-14 EP EP00989253A patent/EP1242077A4/en not_active Withdrawn
- 2000-12-14 US US09/736,727 patent/US6610718B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 KR KR1020027007575A patent/KR20020067545A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 CN CN00817283A patent/CN1411373A/zh active Pending
- 2000-12-14 YU YU45102A patent/YU45102A/sh unknown
- 2000-12-14 PL PL00356243A patent/PL356243A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 WO PCT/US2000/033866 patent/WO2001043742A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HU HU0204069A patent/HUP0204069A3/hu unknown
- 2000-12-14 SK SK833-2002A patent/SK8332002A3/sk unknown
- 2000-12-14 CZ CZ20022000A patent/CZ20022000A3/cs unknown
- 2000-12-14 JP JP2001544880A patent/JP2003517011A/ja active Pending
-
2002
- 2002-06-14 HR HR20020521A patent/HRP20020521A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-08 US US10/410,493 patent/US6806373B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-22 US US10/897,778 patent/US20050004191A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-23 HR HR20050176A patent/HRP20050176A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1242077A1 (en) | 2002-09-25 |
US20010031878A1 (en) | 2001-10-18 |
CN1411373A (zh) | 2003-04-16 |
WO2001043742A1 (en) | 2001-06-21 |
HUP0204069A3 (en) | 2005-01-28 |
YU45102A (sh) | 2006-01-16 |
HRP20020521A2 (en) | 2004-08-31 |
US20030203952A1 (en) | 2003-10-30 |
AU779931B2 (en) | 2005-02-17 |
IL149792A0 (en) | 2002-11-10 |
US6610718B2 (en) | 2003-08-26 |
US6806373B2 (en) | 2004-10-19 |
JP2003517011A (ja) | 2003-05-20 |
HUP0204069A2 (hu) | 2003-04-28 |
EP1242077A4 (en) | 2006-01-04 |
CZ20022000A3 (cs) | 2003-02-12 |
CA2397601A1 (en) | 2001-06-21 |
KR20020067545A (ko) | 2002-08-22 |
AU2578801A (en) | 2001-06-25 |
HRP20050176A2 (en) | 2005-08-31 |
US20050004191A1 (en) | 2005-01-06 |
PL356243A1 (en) | 2004-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002366383B2 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate | |
CA2651353C (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form .alpha. | |
SK8332002A3 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide | |
KR20030017569A (ko) | 카르베딜올 | |
US6767913B2 (en) | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms | |
US7977348B2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α | |
WO2021019448A1 (en) | Process for the preparation of transthyretin dissociation inhibitor | |
US8134032B2 (en) | Crystalline modifications of (1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol | |
JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
TW201736343A (zh) | 1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺鹽之新穎晶形 | |
EP1257270B1 (en) | A method for synthesizing leflunomide | |
US20080090833A1 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form alpha | |
CA2437402A1 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
WO2012090221A1 (en) | Novel salts of imatinib | |
CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
KR100869017B1 (ko) | 페닐에탄올아민의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 제약 조성물 | |
KR20090014225A (ko) | (r)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-티온 히드로클로라이드의 다형체 | |
EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
AU2005202109A1 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
WO2018042320A1 (en) | Salts of betrixaban and processes for preparation thereof | |
EP4355737A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
WO2010010058A1 (en) | Method of preparing anhydrous alfusozin hydrochloride | |
WO2014009969A2 (en) | Novel polymorphs of azilsartan |