JP2003517011A - レフルノミドの新規な製法及び新しい結晶形態 - Google Patents

レフルノミドの新規な製法及び新しい結晶形態

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Abstract

(57)【要約】 新しいレフルノミドの形態III をその調製方法と共に開示する。本発明はまたレフルノミドの形態IIの経済的な調製方法並びにレフルノミドの形態III からのレフルノミドの形態Ｉの調製方法を提供する。リュウマチ性関節炎の治療のための新しい形態及びそれらの使用方法を含む薬剤組成並びに投与形態も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 この出願は、１９９９年１２月１６日出願の米国仮特許出願第６０／１７１２
２８号、２０００年５月８日出願の米国仮特許出願第６０／２０２４１６号、１
９９９年１２月１６日出願の米国仮特許出願第６０／１７１２３７号、及び２０
００年２月１５日出願の米国仮特許出願第６０／１８２６４７号の、３５Ｕ．Ｓ
．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での利益を主張する。発明の分野 本発明は新規なレフルノミドの形態III 及びレフルノミドの形態Ｉ、II及びII
I の製法に関する。発明の背景 化学式１を有するレフルノミド（５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
）：
【０００２】
【化１】
【０００３】 は、抗増殖活性を有するピリミジン生合成の抑制剤であり、リューマチ性関節炎
の治療に対して米国で認可されている。 本発明はレフルノミドの多形形態に関する。多形とは或る分子の固体状態で複
数の結晶形態を取る特性のことである。一つの分子が、熱挙動‐‐例えば融点や
示差走査熱量法（“ＤＳＣ”）サーモグラム‐‐溶解速度、流動性、Ｘ線回折図
形、赤外吸収スペクトル及びＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルのような、実験室
で測定可能な異なった物理的性質を有する種々の固体を出現させることが可能で
ある。多形の物理的性質の差は、ばらの固体中の隣接分子の配列や分子間相互作
用に基因する。従って多形は、同じ多形族中の他の形態に比較して、異なった有
利な、及び／または不利な物理的性質を有することがあり得る、同一の分子式を
共有する異なった固体である。
【０００４】 多形形態に依存して変化する医薬品化合物の一つの性質は、水系溶剤中でのそ
の溶解速度である。溶解速度は、経口投与された薬剤が患者の血流に運ばれる速
度に影響するので、治療結果に重大な影響を及ぼす。溶解速度はまた、シロップ
、エリキシル剤及びその他の液体薬剤の処方開発において考慮すべき事柄である
。比較的速やかに溶解する形態は、これらの液体薬剤の生産を容易にする。
【０００５】 米国特許第４２８４７８６号は、５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸
及び４−トリフルオロメチルアニリンからのレフルノミドの調製を記述している
。レフルノミドは、’７８６号の特許の実施例ａ．１〜ａ．７の未精製の製品か
ら、トルエンからの再結晶によって得られる。再結晶製品は、１６６．５°Ｃの
融点によって、再現性を以って同定される。米国特許第４２８４７８６号及び通
常の手続きで譲渡された一緒に出願の米国特許出願連番［ケニオンアンドケニオ
ン代理人事件番号１６６２／５１２０２］を、レフルノミドを調製するそれらの
方法の参考として本出願に組み入れる。
【０００６】 オーストラリア特許番号ＡＵ−Ａ−７８８７０／９８によると、’７８６特許
の手順を実行することによってレフルノミドの形態Ｉを生ずる。ＡＵ−Ａ−７８
８７０／９８の特許は、レフルノミドの形態Ｉを、そのＸ線回折図形によって特
徴ずけており、同図形は２θで１６．７０、１８．９０、２３．００、２３．６
５及び２９．０５°に強いピークを有し、且つ２θで８．２５、１２．６５、１
５．００、１５．３０、１８．３５、２１．２５、２２．１５、２４．１０、２
４．６５、２５．４５、２６．６５、２７．４０、２８．００及び２８．３０°
に比較的弱いピークを有するといわれている。
【０００７】 ＡＵ−Ａ−７８８７０／９８の特許は、更にレフルノミドの形態IIを記述して
おり、これは前に知られていない形態であると主張されている。ＡＵ−Ａ−７８
８７０／９８の特許によると、形態IIは４０°Ｃまでは動的に安定しており、形
態Ｉよりも一層容易に水に溶ける。形態IIはそのＸ線回折図形及び赤外スペクト
ルによって特徴ずけられる。形態IIは粉末Ｘ線回折図形において、２θで１０．
６５、１４．２０、１４．８０、１６．１０、２１．７０、２３．１５、２４．
４０、２４．８５、２５．５０、２５．８５、２６．９０及び２９．８５°に強
いピークを示し、２θで７．４０、９．８０、１３．１０、１５．４５、１６．
８０、２０．７０、２１．４５、２２．８０、２３．８５、２７．２５及び２８
．９５°に比較的弱いピークを示すといわれている。形態IIの赤外吸収スペクト
ルは、４２７、４８４、５１１、５９２、６２８、６７２、７０１、７３３、７
５４、７６３、８３１、８５２、８７７、８９４、９０８、９４０、９４８、９
６０、９７４、１０１４、１０６５、１１０９、１１６０、１１８８、１２４１
、１２６４、１３２１、１３６１、１３８４、１４１０、１４８１、１５３６、
１６０７、１６６３、１６９１、１７７９、１８１１、３０６５、３１１１、３
１２９、３２０１、３２２１、３２７４、３２９７、３３５５、３４３４及び３
４４２ｃｍ-1に吸収バンドを有するといわれている。
【０００８】 ＡＵ−Ａ−７８８７０／９８によると、形態IIは形態Ｉを水または水とＣ１〜
Ｃ４のアルコール、アセトンまたはメチルエチルケトンとの混合物中に懸濁する
ことによって得られる可能性がある。懸濁液は４０°Ｃよりも低い温度に加熱し
て形態Ｉを形態IIに変換するのを加速することができるが、懸濁液が加熱されな
い場合にはこの変換には３６〜６５時間かかる。レフルノミドはこれらの溶剤に
溶けにくいので、形態Ｉ及び形態IIの結晶はこの工程で完全には溶解しない。こ
の工程では変換が終了する時を判定するために試料を解析することによってモニ
ターしなければならない。この方法は多形の遷移速度が遅いために時間がかかる
。
【０００９】 ＡＵ−Ａ−７８８７０／９８によれば、形態IIはまたレフルノミドのＣ１〜Ｃ ４ のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、エチルアセテート、トルエン
またはジクロロメタンの溶液を急冷することによって得ることができる。急冷は
、容器を−１０℃より高い温度に温めないような速度で溶液を冷容器中にゆっく
りと導入するか、または冷室または空室中に散布することによって達せられる。
夫々の方法は分子を動的に都合のよい形態IIの状態で捕捉し、また夫々の方法は
特別の装置または材料を必要とする。加熱または冷却は医薬品の工業生産のコス
トにおいて重要な要素である。衝撃冷却は特別の装置及び付加的反応装置を必要
とし、これがコストに加算されることになる。塩化ナトリウムを氷水に溶解する
ことで達せられる−１０℃の温度は、費用のかかる装置または材料なしに得られ
る温度のほぼ下限である。−１０℃以上の温度でレフルノミドの形態IIを結晶さ
せることが出来ることは極めて望ましいことであろう。発明の要約 本発明の目的は、薬剤組成に使用のためのレフルノミドの形態IIの経済的な調
製方法を提供することである。我々は驚くべきことに、レフルノミドの形態IIが
、レフルノミドを選択された極性溶剤及び極性溶剤と非溶剤との混合物の溶液か
ら沈殿させることによって、急冷に頼ることなく得られることを見出した。レフ
ルノミドの形態IIの結晶化を誘発し且つ最大化する選択的徐冷を、一般に−１０
℃より高い温度で行なうことが出来る。レフルノミドの形態IIはこのようにして
良好な収率で得られる。形態IIの収率が５０％より低い溶剤系においても、未沈
澱のレフルノミドは容易に回収して再循環が可能である。
【００１０】 本発明はまた新しいレフルノミドの形態III を提供する。我々は計らずも、形
態III と名付けられたレフルノミドの新規な形態が、異なる溶剤系から形態IIを
結晶させる我々の方法によってレフルノミドを結晶させることにより得られるこ
とを見出した。形態III は、溶剤が２‐ピロリドンまたは２‐ピロリドンと水と
の混合物である場合に得られる。我々はまた、形態III を真空下で長時間約６０
℃に加熱することによって、形態III が形態Ｉに変態することを見出した。発明の詳細な説明 本発明はレフルノミドの新規な形態III 及びレフルノミドの形態Ｉ、II及びII
I の製法を提供する。
【００１１】 本発明のレフルノミドの形態IIの製法は結晶化処理である。この処理は常温、
高温または低温で行なうことが出来る。この方法を使用して、−１０℃より低く
冷却することなく、また好ましくは０℃より低い温度にせずに、レフルノミドの
形態IIを良好な収率で得ることが実行可能である。より好ましくは、この方法は
実験室または工業設備の環境温度で行なわれる。水溶液中で望ましい溶解特性を
有するというレフルノミドの形態IIの製造における効率改良の要望に応えて、我
々は好収率で且つ生産のための経済的温度で形態IIを選択的に結晶させるのに都
合のよい結晶化条件を発見した。
【００１２】 我々のレフルノミドの形態IIの製法は、任意の形態のレフルノミドを、以後“
レフルノミド溶剤”と呼ぶ溶剤に溶解してレフルノミド溶液を形成し、次いで形
態IIを製造する条件でレフルノミドを結晶させることを必要とする。次いで結晶
は、デカント法、濾過、蒸発、または溶剤の大半から結晶を分離する任意の他の
従来の方法によって単独に取り出される。単離に次いで結晶は選択的に洗浄及び
／または乾燥することが出来る。
【００１３】 レフルノミド溶液は、任意の形態のレフルノミドをレフルノミド溶剤の一つ、
それらの混合物、またはそれらと他の溶剤との混合物に溶かすことによって作ら
れる。レフルノミドは化学的に純粋であってもまたは純粋でなくてもよく、また
レフルノミドの単一形態であっても複数の形態の混合物であってもよい。レフル
ノミドは化学的に殆ど純粋であるのが好ましい。
【００１４】 レフルノミドの形態IIを結晶させるための本発明のレフルノミド溶剤は、ジメ
チルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）、２−エトキシエタノール、１、３−ジメチ
ルイミダゾリン−２−ワン（“ＤＭＩ”）、アセトン、イソプロピルアルコール
（“ＩＰＡ”）、１、２−ジメトキシエタン（“ＤＭＥ”）、メタノール（“Ｍ
ｅＯＨ”）、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）及びエ
チルアセテート(“ＥｔＯＡｃ”)である。
【００１５】 レフルノミドは任意の実行可能な温度でレフルノミド溶剤に溶かすことが出来
るが、一般に常温または温度を高めて溶解される。一般に本発明の高められた温
度とは環境圧でのその溶剤の還流温度の高さであり、この圧はより高くてもよく
、またより高い圧でのその溶剤の還流温度まで高められた温度も使用可能である
。
【００１６】 本発明のレフルノミドの形態IIの製法において、結晶化は“非溶剤”の添加に
より、或は−１０℃までまたはそれより上の温度範囲での温度の減少により、或
はその両方によって誘発され得る。レフルノミド溶液は結晶化前に濾過して、レ
フルノミドから何らかの固体不純物を除去したり、または何らかの未溶解レフル
ノミドを除去することが出来る。
【００１７】 本発明の非溶剤は、水及び２０℃で液体であるＣ５〜Ｃ８のアルカン、例えば
ペンタン及びその分枝並びに環状異性体、ヘキサン及びその分枝並びに環状異性
体、ヘプタン及びその分枝並びに環状異性体、並びにオクタン及びその分枝並び
に環状異性体である。“異性体”なる用語は、同数の炭素原子を有する分子を指
す。それゆえ環状異性体は、線状及び分枝異性体と必ずしも同じ分子式或は分子
量を有するとは限らない低分子量のアルカンの中で最も好ましいのはヘキサン類
、特にノルマルヘキサン、ヘキサン類の混合物、及びヘキサン類とペンタン類と
の混合物である。溶剤：非溶剤の比は１：０．１から１：１０、好ましくは１：
０．１５から１：３の範囲で変化することが出来る。非溶剤の添加によってレフ
ルノミドの形態IIを結晶させる時に使用する好ましい溶剤はＤＭＦ、ＤＭＩ及び
ジオキサンである。
【００１８】 レフルノミドの形態IIの結晶化はまた−１０℃より低くない温度、好ましくは
０℃より低くない温度への冷却によって誘発することが出来る。特別の急速また
は“衝撃”冷却技術及び装置は必要ない。月並みに、レフルノミド溶液は、その
溶液を含む容器を冷ブラインで冷却することによって、または氷水または生水を
循環させることによって、或はまた加熱の停止或は任意の他の因習的な手段によ
って冷却が可能である。レフルノミドに通常の冷却によって形態IIへの結晶化を
誘発させることが出来る好ましいレフルノミド溶剤は、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び２
‐エトキシエタノールである。
【００１９】 結晶化は、誘発が非溶剤の添加によるか冷却によるかの如何に拘わらず、レフ
ルノミドの形態IIの種結晶を添加することによって更に促進させることが出来る
。
【００２０】 レフルノミド溶液は、よりよい収率のために、濃厚になり始めた後、攪拌しな
がらまたは攪拌なしに約半時間以上静置する必要がある。
【００２１】 レフルノミドの形態IIの製法の各実施態様において溶剤は除去される。溶剤は
デカント法または濾過法のような任意の通常の方法によって除去が可能であるが
、濾過法が好ましい。未沈澱のレフルノミドは母液を濃縮し、その濃縮液からレ
フルノミドの形態IIの第二の収穫を採取することによって回収することが出来る
。または溶剤を蒸発し、その残査を他のバッチの出発のレフルノミドと一緒にす
ることが出来る。
【００２２】 溶剤の除去後に得られたレフルノミドの形態IIは、例えば水で洗浄し真空下で
環境温度で乾燥することが出来る。得られた製品は実質的に純粋なレフルノミド
の形態IIである。
【００２３】 本発明のもう一つの態様は新規なレフルノミドの形態III を提供する。レフル
ノミドの形態III は、２θでの８．０、９．８、１２．０、１３．４、１４．６
、１６．１、１９．７、２１．９、２４．３、２５．４、２６．６及び３６．６
°±０．２°に在る特徴的なピークを有するその粉末Ｘ線回折図形によって同定
が可能である。粉末Ｘ線回折図形はフィリップスＸ線粉末回折形のゴニオメータ
ーモデル１０５０／７０を用いて、銅の放射線（λ=１．５４１８オングストロ
ーム）で毎分２度の走査速度で得られた。
【００２４】 レフルノミドの形態III はまたその熱的性質によって同定可能である。１０℃
／分でのレフルノミドの形態III の示差走査熱量法サーモグラムは８２℃にのみ
鋭い吸熱ピークを示すに過ぎない（図２参照）。これに対してレフルノミドの形
態Ｉ及び形態IIの示差走査熱量法サーモグラムは１６７℃に鋭い吸熱ピークを示
す（図３および４参照）。示差走査熱量計サーモグラムは、ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌ
ｅｒ８２１ Ｓｔａｒ°を用いてその技術で公知の方法によって得られた。形態
III は重量で約３０％の結晶化の溶剤と約７０％のレフルノミドを含む。溶剤の
存在は、溶剤が非揮発性であるために熱重量分析によって検出できない。
【００２５】 レフルノミドの形態III は、２‐ピロリドンがレフルノミド溶剤として使用さ
れることを除いて、一般に上述のレフルノミドの形態IIの製法によって作られる
。形態III を高められた温度、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは約６０
℃で、長時間、好ましくは約１２時間から数日間、更に好ましくは約２日半貯蔵
することによって、形態III は形態Ｉに変態する。
【００２６】 レフルノミドの形態III の一つの製法によれば、２−ピロリドンが約４０℃か
ら約７０℃、より好ましくは約５０℃から約６０℃、最も好ましくは約５５℃に
加熱され、或る量のレフルノミドが溶解されて殆ど飽和したレフルノミド溶液を
与える。殆ど飽和した溶液を調製する一つの方法は過剰のレフルノミドを加える
ことであり、２−ピロリドンがレフルノミドと飽和する十分な時間を与えた後、
追加の量の２−ピロリドンを加えるが、この量は未溶解のレフルノミドを溶かす
ため元の容積の１０％より少ないのが好ましい。加熱溶液はまた何らかの未溶解
レフルノミドを除去するため濾過することができる。殆ど飽和した溶液を得た後
、次いでこの溶液は好ましくは環境温度に冷却しレフルノミドの形態III を結晶
させる。次いでこの結晶は、デカント法、濾過または溶剤の蒸発のような従来の
方法、または溶剤の大部分から結晶を分離する任意の他の方法によって単独に取
り出される。単離に次いで結晶は洗浄及び／または乾燥することができる。
【００２７】 レフルノミドの形態III のもう一つの製法によれば、レフルノミドは或る量の
２−ピロリドンに溶解されて、レフルノミドの濃厚溶液を与える。溶解は環境温
度で行なうのが有利であろう。或る量の水、好ましくは２−ピロリドンに関して
約半量から等量を溶液に加えて結晶化を誘発させる。次いで結晶は、溶剤の大半
から結晶を分離する任意の方法によって単独に取り出される。単離に次いで結晶
は洗浄及び／または乾燥することができる。
【００２８】 結晶の単離方法およびレフルノミドの形態III の製法の他の態様は、一般に本
発明のレフルノミドの形態IIの製法と同じである。
【００２９】 レフルノミドの形態III は、急性免疫疾患、例えば、敗血症、アレルギー、移
植片対ホスト病（ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）及び
ホスト対移植片病（ｈｏｓｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｇｒａｆｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、
リュウマチ性関節炎、全身紅斑性狼ソウ及び多発性硬化症のような自己免疫疾患
、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、じんましん、鼻炎、ぶどう膜炎、タイプIIの
糖尿病、肝繊維症、包嚢性繊維症、大腸炎、及び癌の治療に適する。本発明はま
たリュウマチ性関節炎の治療における使用に適したレフルノミドの形態III を含
む薬剤組成および投与形態を提供する。組成物は医薬で使用可能なビヒクル、即
ち一つ以上の医薬結合剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含むことができる。
【００３０】 組成は使用される投与の形態、望ましい放出速度及び他の要因に依存して僅か
または多くの結合剤を有することができる。例えば本発明の組成物は、粉末化セ
ルロース、微細結晶セルロース、極微小のセルロース、メチルセルロース、エチ
ルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩及び他の
置換並びに未置換セルロースのようなセルロース誘導物質；澱粉；予めゼラチン
化した澱粉のような稀釈剤；炭酸カルシウム並びに二塩基性二燐酸カルシウムの
ような無機の稀釈剤及び医薬品工業で公知の他の稀釈剤を含むことができる。更
に他の適した稀釈剤には、ワックス、糖及びマニトール並びにソルビトールのよ
うな糖アルコール、ラクトース、ラクトース一水化物及び噴霧乾燥したラクトー
ス、アクリレートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デクストリン及び
ゼラチンが挙げられる。稀釈剤はまた組成物からのレフルノミドの放出速度を変
えることができる。
【００３１】 他の結合剤には、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、アカシアガム、予めゼラチ
ン化した澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコース並びに湿式及び乾式造粒及び
直接加圧タブレット製造工程で使用される他の結合剤のようなタブレット結合剤
が挙げられる。またサートラリン塩酸塩の新規な形態の固体組成物中に存在可能
な結合剤には、更に澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐ
ｏｖｉｄｏｎｅ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等のような分解物が挙
げられる。更なる結合剤には、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステ
アリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールのようなタブレット化潤
滑剤；調味料；甘味料；防腐剤；医薬的に使用できる染料；二酸化珪素やタルク
のような滑剤が挙げられる。
【００３２】 使用が純粋な形態であるか組成物の形態であるかに拘らず、レフルノミドの形
態III は粉体、粒体、結合体または任意の他の固体形状をとることができる。レ
フルノミドの形態III は懸濁液、シロップ、エリキシル剤、軟膏、溶液等のよう
な液体組成物を作るように使用することができる。レフルノミドの形態III はま
た、ブレンド、混合、湿式造粒、乾式造粒または他の方法によって、固体の薬剤
組成物を調製するように使用することができる。
【００３３】 レフルノミドの形態III 及びそれを含む組成物は投薬として患者に与えること
ができる。投薬は口、頬、腸管外、目、直腸、及び皮膚を通して患者に施すよう
に適合させることができる。経口投薬にはタブレット、ピル、カプセル、トロー
チ剤、香粉、懸濁液、粉末、ドロップ、エリキシル剤などが含まれる。レフルノ
ミドの形態III はまた座薬、目の膏薬及び懸濁液、並びに腸管外の懸濁液として
施すことができる。レフルノミドの形態III の最も好ましい投与方法は経口投与
である。
【００３４】 カプセル投薬は勿論ゼラチンまたは他のカプセル化剤から作ることができるカ
プセル内に固体組成物を含む。タブレット及び粉体は被覆されることができる。
タブレット及び粉体は腸の皮で被覆されることができる。腸で被覆した粉状形態
はフタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、
スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリレートと
のコポリマー等の物質を含む被覆を有することができ、また若し望むならば適当
な可塑剤及び／または増量剤と共に用いることができる。被覆タブレットはタブ
レットの表面に被覆を有することができ、または腸の被覆を有する粉体または粒
体から成るタブレットであることができる。
【００３５】 本発明の好ましい経口投薬はレフルノミドの形態III 、または他の形態と形態
III との混合物の約２０ｍｇから約１００ｍｇを含む。
【００３６】 このように或る好ましい実施態様について本発明を記述してきたが、次の実施
例をレフルノミドの形態II及びIII を得ることができる方法を更に説明するため
に提供する。この技術に精通した者は、記述、例示した方法の中に、本発明の精
神及び範囲から逸脱しない変形及び置換を認めるであろう。実施例 レフルノミドの形態IIの調製 実施例１：形態IIのＤＭＳＯからのの結晶化 ＤＭＳＯ（８ｍｌ）を５０℃に温めた。レフルノミド（５．６ｇ）を攪拌下に
ＤＭＳＯに添加した。レフルノミドを完全に溶解後、攪拌溶液を室温に冷却した
。溶液温度が４０℃に達した時結晶生成が認められた。混合物を更に３０分間攪
拌し、次いで結晶を濾過によって単離し、水で洗浄後真空下に３０℃で乾燥しレ
フルノミドの形態II（３．４ｇ、６１％）が得られた。実施例２：形態IIのＤＭＳＯ／水からのの結晶化 レフルノミド（１．０７ｇ）を室温で攪拌ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中で溶解した。
水（１２ｍｌ）を一滴ずつ攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌した。生成
した結晶を濾過によって単離し、水で洗浄後真空下に室温で乾燥しレフルノミド
の形態II（１ｇ、９３％）が得られた。実施例３：形態IIのＤＭＥ／ヘキサンからのの結晶化 レフルノミド（６．１ｇ）を室温でＤＭＥ（１０ｍｌ）中で溶解した。ヘキサ
ン（１６ｍｌ）を攪拌溶液に加えた。次いで混合物を約３０分間攪拌したところ
で結晶の生成が終ったようにみえた。結晶を濾紙による濾過によって単離し、真
空下に３０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（２．４ｇ、３９％）が得られた。
実施例４：形態IIのＤＭＩ／水からのの結晶化 レフルノミド（４．０ｇ）を室温でＤＭＩ（１０ｍｌ）中で溶解した。水（１
２．５ｍｌ）を攪拌溶液に加えた。混合物を約３０分間攪拌したところで結晶の
生成が終ったようにみえた。結晶を濾紙による濾過によって単離し、真空下に３
０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（３．１ｇ、７８％）が得られた。実施例５〜１１：形態IIの他の溶剤と水との混合物からの結晶化 レフルノミドの形態IIが、表１に報告したように、実施例４の方法によって他
の溶剤と水との混合物から２９〜８２％の収率で得られた。
【００３７】
【表１】
【００３８】実施例１２：形態IIの２‐エトキシエタノールからの結晶化 レフルノミド（５．６ｇ）を６０℃で２‐エトキシエタノール（１０ｍｌ）に
溶解した。得られた溶液を２０℃の室温に冷却した。結晶を濾過によって単離し
、真空下に３０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（１．６ｇ、２９％）が得られ
た。レフルノミドの形態III 及びＩの調製 実施例１３：形態III の２‐ピロリドンからの結晶化及び形態III の形態Ｉへの 変態 ２‐ピロリドン（１０ｍｌ）を５５℃に加熱し、レフルノミド（１０ｇ）を攪
拌下に添加した。溶解完了後、溶液を室温に冷却した。約１時間後に混合物を濾
紙を通して濾過した。真空下に室温で乾燥後レフルノミドの形態III の８ｇ（８
０％）が得られた。
【００３９】 形態III を開放容器中で真空下に６０℃で２日半貯蔵したところでそれはレフ
ルノミドの形態Ｉに変化した。実施例１４：形態III の２‐ピロリドン／水からのの結晶化 ２−ピロリドン（５ｍｌ）を約４０℃に加熱し、レフルノミド（１ｇ）を攪拌
下に添加した。溶解完了後溶液を室温に冷却した。水（３ｍｌ）を攪拌溶液に添
加した。結晶を濾過によって単離し、水（３ｇ）で洗浄し真空下で恒量になるま
で室温で乾燥した。レフルノミド（１ｇ、１００％）が結晶形態III として回収
された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 レフルノミドの形態III の特徴的な粉末Ｘ線回折図形である。
【図２】 レフルノミドの形態III の特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図３】 レフルノミドの形態Ｉの特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
【図４】 レフルノミドの形態IIの特徴的なＤＳＣサーモグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/42 31/42 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ (31)優先権主張番号 ６０／１８２，６４７ (32)優先日 平成12年２月15日(2000．2．15) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２０２，４１６ (32)優先日 平成12年５月８日(2000．5．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アロンヒム，ジュディス イスラエル国，76217 レホボット，レホ ブ ハラブ マオアー イオセフ ５エー Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 AF08 FB17 FC01 4C076 AA13 AA22 AA29 AA31 AA36 AA54 BB01 CC03 CC09 FF01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC67 GA15 MA01 MA04 MA16 MA23 MA35 MA36 MA37 MA43 MA52 NA05 NA12 ZA96 ZB15

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 レフルノミドの形態III 。
  2. 【請求項２】 ２θで８．０、９．８、１２．０及び１９．７°±０．２°
    における粉末Ｘ線反射を有するレフルノミド。
  3. 【請求項３】 ２θで８．０、９．８、１２．０、１３．４、１４．６、１
    ６．１、１９．７、２１．７、２１．９、２４．３、２５．４、２６．６、３２
    ．６及び３６．６°におけるＸ線反射を有する、請求項２に記載のレフルノミド
    。
  4. 【請求項４】 治療に有効な量の請求項１に記載のレフルノミド及び医薬で
    使用可能なビヒクルから成る薬剤組成。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載のレフルノミドから成る薬剤投与形態。
  6. 【請求項６】 タブレット、ピル、カプセル、トローチ剤、香粉、懸濁液、
    粉末、ドロップまたはエリキシル剤の形態の、請求項５に記載の薬剤投与形態。
  7. 【請求項７】 治療を必要とする患者に、治療上有効な量のレフルノミドの
    形態III を投与するステップから成る、リュウマチ性関節炎の治療方法。
  8. 【請求項８】 レフルノミドの形態IIの調製方法であって、次のステップ、
    即ち、 ａ） レフルノミドを溶剤に溶かしてレフルノミド溶液を形成するステップ、 ｂ） ０°Ｃ以上の温度でレフルノミド溶液からレフルノミドの形態IIを結晶さ
    せるステップ、 ｃ） レフルノミドの形態IIを単独に取り出すステップ、 から成る方法。
  9. 【請求項９】 レフルノミドが、レフルノミドの形態１、II及びIII または
    それ等の混合物の何れかから選ばれる、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 レフルノミドの形態IIの結晶化が、レフルノミド溶液への
    非溶剤の添加によって、または溶液の通常の冷却によって引き起される、請求項
    ８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 非溶剤が、水及びＣ５〜Ｃ８のアルカンから成るグループ
    から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｃ５〜Ｃ８のアルカンが、ヘキサン及びヘキサンとペンタ
    ンの混合物から成るグループから選ばれる、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｃ５〜Ｃ８のアルカンがノルマルヘキサンである、請求項
    １２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 溶剤中でレフルノミドを溶解するステップが、溶剤の加熱
    を更に含む、請求項８に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 溶剤が、２−エトキシエタノール、ジメチルスルホキシド
    、イソプロピルアルコール、メタノール、ジオキサン、エチルアセテート、１、
    ３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１、２−ジメトキシエタン、アセトン及
    びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから成るグループから選ばれる、請求項８に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 溶剤が、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１、３−ジメチ
    ル−２−イミダゾリジノン及びジオキサンから成るグループから選ばれる、請求
    項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 レフルノミドの形態III の調製方法であって、次のステッ
    プ、即ち、 ａ） レフルノミドを溶剤に溶かしてレフルノミド溶液を形成するステップ、 ｂ） レフルノミド溶液からレフルノミドの形態III を結晶させるステップ、及
    び ｃ） レフルノミドの形態III を単独に取り出すステップ、 から成る方法。
  18. 【請求項１８】 溶剤が２−ピロリドンである、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 溶剤中でレフルノミドを溶解するステップが、４５°Ｃ以
    上に高められた溶解温度に溶剤を加熱することを更に含む、請求項１７に記載の
    方法。
  20. 【請求項２０】 高められた溶解温度が約５５°Ｃである、請求項１９に記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 溶剤が２−ピロリドンと水との混合物である、請求項１７
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 レフルノミドの形態III の調製方法であって、次のステッ
    プ、即ち、 ａ） 或る量の水と混和できる溶剤中でレフルノミドを溶解してレフルノミド溶
    液を形成するステップ、 ｂ） レフルノミド溶液に水を添加するステップ、及び ｃ） レフルノミドの形態III の結晶を単独に取り出すステップ、 から成る方法。
  23. 【請求項２３】 溶剤が２−ピロリドンである、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 水の溶剤に対する比が約２：５である、請求項２３に記載
    の方法。
  25. 【請求項２５】 レフルノミドの形態Ｉの調製方法であって、次のステップ
    、即ち、 ａ） レフルノミドの形態III の結晶をレフルノミドの形態Ｉに変態させるのに
    十分な時間形態III の結晶を加熱するステップ、及び ｂ） レフルノミドの形態Ｉの結晶を取り出すステップ、 から成る方法。
  26. 【請求項２６】 レフルノミドの形態III の結晶を４０〜８０°Ｃの温度に
    加熱する、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 レフルノミドの形態III の結晶を約６０°Ｃの温度に加熱
    する、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 レフルノミドの形態III の結晶を約１２時間から約３日間
    加熱する、請求項２５に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 レフルノミドの形態III の結晶を約２日間から約３日間加
    熱する、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 レフルノミドの形態III の結晶を減圧下で加熱する、請求
    項２５に記載の方法。
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