CN111518092A - 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法 - Google Patents

利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111518092A
CN111518092A CN201910105038.8A CN201910105038A CN111518092A CN 111518092 A CN111518092 A CN 111518092A CN 201910105038 A CN201910105038 A CN 201910105038A CN 111518092 A CN111518092 A CN 111518092A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rivaroxaban
acetic acid
acid solvate
degrees
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910105038.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111518092B (zh
Inventor
翟立海
李玲
郭立红
胡长凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lunan Pharmaceutical Group Corp filed Critical Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority to CN201910105038.8A priority Critical patent/CN111518092B/zh
Publication of CN111518092A publication Critical patent/CN111518092A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111518092B publication Critical patent/CN111518092B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法。本发明提供的利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°，7.00±0.2°，14.10±0.2°，17.67±0.2°，21.27±0.2°，28.62±0.2°，39.69±0.2°有衍射峰；本发明提供的利伐沙班乙酸溶剂合物制备方法简单高效，适于工业化生产，且制得的晶型物纯度高、稳定性好，溶解度达67.5mg/L。

Description

利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法
技术领域
本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，是由拜耳和强生公司历经10年共同研发的一种低分子量、高选择性凝血因子Xa的口服抑制剂，可用于预防、二级预防和/或治疗不同的血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定的心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。自2008年9月首次在加拿大上市后，目前已在全球120多个国家获批。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，晶型的不同造成其溶解度、稳定性等理化性质的差异性，从而影响药物在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，最终影响其生物利用度及临床疗效等。利伐沙班属于生物药剂学分类系统中的Ⅱ类药物，具有低溶解度(约5-7mg/L)和高渗透性的特点。利伐沙班具有多晶态形式，WO2007/039132公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、无定形、水合物、NMP和THF溶剂化合物的晶型表征数据及其制备方法；EP2573084A1报道了利伐沙班的B1、B2和E晶型及彼此之间相互转化的方法；CN02292332A、CN104211693B分别报道了利伐沙班的APO-A新晶型和Ⅳ晶型，较其它晶型相比，具有更好的热稳定性和更高的溶解度，但并未提供对比数据；CN102056923B报道了利伐沙班丙二酸共晶体及制备方法，据称其溶解度为利伐沙班的2.5倍以上，但同样未提供溶解性试验及具体数据支撑。
溶解度是影响药物体内吸收的限制性因素，提高利伐沙班的溶解度对于其口服制剂的开发具有重要意义。尽管已有上述多种晶体的报道，但仍有必要研究简单易得、稳定性好、溶解度更高且便于工业化的利伐沙班新晶体。
发明内容
为提高利伐沙班的溶解度，本发明旨在提供一种利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法。本发明利伐沙班乙酸溶剂合物晶体稳定性好，较现有晶型有一定程度的提高，且溶解度高，可有效改善其生物利用度，为利伐沙班口服制剂的开发提供新的选择；本发明利伐沙班乙酸溶剂合物的制备方法简单高效，适合工业化生产。
本发明第一方面提供了一种式(Ⅰ)所示的利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°，7.00±0.2°，14.10±0.2°，17.67±0.2°，21.27±0.2°，28.62±0.2°，39.69±0.2°有特征峰。
Figure BDA0001966520750000021
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°、7.00±0.2°、14.10±0.2°、17.67±0.2°、21.27±0.2°、28.62±0.2°、39.69±0.2°、19.84±0.2°、22.40±0.2°、24.06±0.2°、30.74±0.2°、33.48±0.2°、40.72±0.2°、43.50±0.2°有特征峰。
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°、7.00±0.2°、14.10±0.2°、17.67±0.2°、21.27±0.2°、28.62±0.2°、39.69±0.2°、19.84±0.2°、22.40±0.2°、24.06±0.2°、30.74±0.2°、33.48±0.2°、40.72±0.2°、43.50±0.2°、16.37±0.2°、18.28±0.2°、23.51±0.2°、24.41±0.2°、26.58±0.2°、30.01±0.2°、45.22±0.2°有特征峰。
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱具有如图1所示的特征峰，其衍射特征峰数据如表1所示。
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物，使用Cu-Kα辐射，其X-射线单晶衍射所得晶体学数据如表2所示，主要晶体学参数为：三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：a＝9.0780(3)，b＝10.0800(3)，c＝25.2219(4)，α＝80.319(2)°，β＝89.672(2)°，γ＝75.463(2)，晶胞体积
Figure BDA0001966520750000022
其ORTEP图如图3所示。
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物的差示扫描量热分析DSC图谱在126.06℃和234.06℃处有吸热峰。
进一步地，所述利伐沙班乙酸溶剂合物具有如图2所示的DSC-TGA图谱，在120.43-126.06℃范围内对应失重3.34％，为失去的乙酸；在231.48-234.06℃有强的吸热峰，为利伐沙班晶体的熔融过程。
本发明的另一方面提供所述利伐沙班乙酸溶剂合物的制备方法，包括以下步骤：将晶型Ⅰ利伐沙班加入乙酸中，加热搅拌至完全溶解，然后加入乙醇，缓慢降温后将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下挥发、结晶、过滤，减压干燥，即得。
进一步地，所述利伐沙班与乙酸的质量体积比为5-22：1，mg/mL；所述乙酸与乙醇的体积比为4-20：1。
进一步地，所述加热溶解温度为50-85℃；所述搅拌时间为0.5-3h；所述降温温度为0-25℃。
进一步地，所述结晶时间为2-5天。
本发明所述利伐沙班乙酸溶剂合物在制备抗凝血药物中的用途。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包括所述利伐沙班乙酸溶剂合物和药学上可接受的其它组分。
进一步地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
进一步地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
进一步地，所述药物组合物的制备方法为：使用标准及常规技术，使本发明利伐沙班乙酸溶剂合物与和药学上可接受的其它组分结合制备成可用剂型。
进一步地，所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。
晶体结构确认：
(1)X-射线粉末衍射检测
本发明利伐沙班乙酸溶剂合物所用X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：帕纳科Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源铜靶，平板样品台，BBHD入射光路，PZXCEL衍射光路，电压45kv，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3-50°。具体结果见表1。
表1利伐沙班乙酸溶剂合物的主要X射线粉末衍射特征峰
Figure BDA0001966520750000031
Figure BDA0001966520750000041
(2)单晶衍射检测
本发明利伐沙班乙酸溶剂合物所用X-射线单晶衍射测试仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪；光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，采用Cu-Kα靶射线扫描进行数据收集，收集方法为正交法。其晶体学数据见表2。
表2利伐沙班乙酸溶剂合物的晶体学数据
Figure BDA0001966520750000042
Figure BDA0001966520750000051
(3)TGA/DSC分析
本发明利伐沙班溶剂合物所用TGA/DSC热分析仪器及测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(型号：TGA/DSC3+)；动态温度段30-300℃，加热速率10℃/min，程序段气体N2，流量50ml/min，铝坩埚40μl。本发明利伐沙班乙酸溶剂合物的差示扫描量热分析DSC图谱在126.06℃和234.06℃处有吸热峰，其DSC-TGA图谱如图2所示，在120.43-126.06℃范围内对应失重3.34％，为失去的乙酸；在231.48-234.06℃有强的吸热峰，为利伐沙班晶体的熔融过程。
与现有技术相比，本发明利伐沙班乙酸溶剂合物具有以下优势：
(1)本发明利伐沙班乙酸溶剂合物溶解度达67.5mg/L，有助于改善其生物利用度，提高临床疗效；
(2)本发明利伐沙班乙酸溶剂合物稳定性好，适合药物制剂的制造及长期储存；
(3)本发明制备工艺简单，产品收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1：利伐沙班乙酸溶剂合物的X射线粉末衍射图谱；
图2：利伐沙班乙酸溶剂合物的DSC-TGA图；
图3：利伐沙班乙酸溶剂合物的ORTEP图；
图4：利伐沙班乙酸溶剂合物的氢键图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明原料晶型Ⅰ利伐沙班以2θ表示的X射线衍射谱具有如下的特征峰：8.9°、12.0°、14.3°、16.5°、17.4°、18.1°、19.5°、19.9°、21.7°、22.5°、23.4°、24.1°、24.5°、24.7°、25.6°、26.4°、26.7°、30.0°、30.1°和31.8°。制备方法可参照专利CN101282968B的方法自行制备，其余试剂均市售可得。
实施例1利伐沙班乙酸溶剂合物的制备
将1g晶型Ⅰ利伐沙班加入100mL乙酸中，加热至60℃，搅拌2h，利伐沙班完全溶解，再加入10mL乙醇，缓慢降温至10℃，将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶4天、过滤，50℃减压干燥，即得利伐沙班乙酸溶剂合物。收率：98.0％，HPLC纯度：99.96％。
实施例2利伐沙班乙酸溶剂合物的制备
将1g晶型Ⅰ利伐沙班加入200mL乙酸中，加热至50℃，搅拌0.5h，利伐沙班完全溶解，再加入50mL乙醇，缓慢降温至0℃，将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶3天、过滤，50℃减压干燥，即得利伐沙班乙酸溶剂合物。收率：97.3％，HPLC纯度：99.95％。
实施例3利伐沙班乙酸溶剂合物的制备
将1g晶型Ⅰ利伐沙班加入45.5mL乙酸中，加热至85℃，搅拌3h，利伐沙班完全溶解，再加入2.3mL乙醇，缓慢降温至25℃，将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶5天、过滤，50℃减压干燥，即得利伐沙班乙酸溶剂合物。收率：96.7％，HPLC纯度：99.93％。
实施例4利伐沙班乙酸溶剂合物的制备
将1g晶型Ⅰ利伐沙班加入100mL乙酸中，加热至40℃，搅拌1h，利伐沙班完全溶解，再加入10mL乙醇，缓慢降温至10℃，将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶2天、过滤，50℃减压干燥，即得利伐沙班乙酸溶剂合物。收率：95.3％，HPLC纯度：99.94％。
实施例5利伐沙班乙酸溶剂合物的制备
将1g晶型Ⅰ利伐沙班加入250mL乙酸中，加热至40℃，搅拌2h，利伐沙班完全溶解，再加入125mL乙醇，缓慢降温至10℃，将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶5天、过滤，50℃减压干燥，即得利伐沙班乙酸溶剂合物。收率：87.4％，HPLC纯度：99.93％。
对比例1一种利伐沙班化合物晶体的制备
将200g利伐沙班加入1200mL的乙醇-乙酸-水(体积比为5:0.5:1)混合溶液中，加热至55℃，趁热过滤，滤液于35℃保温3h，然后于15℃条件下保温3h，析出结晶，过滤，干燥，即得利伐沙班化合物晶体。收率：74.5％，HPLC纯度：99.80％。
验证实施例
稳定性试验
1.试验材料：实施例1-5制得的利伐沙班乙酸溶剂合物、对比例1制得的利伐沙班化合物晶体及利伐沙班草酸共晶体、丙二酸共晶体、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅳ、晶型APO-A、晶型MNF-F等。
2.试验方法：参照《中国药典》(2015年版)第四部附录<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>的方法进行试验，高温试验条件：60℃，强光照射试验条件：4500lx±500lx。分别进行三次平行试验，结果取平均值。
3.试验结果：试验结果见表3、表4。
表3利伐沙班晶体纯度
Figure BDA0001966520750000071
Figure BDA0001966520750000081
经试验，本发明实施例1-5制备的利伐沙班乙酸溶剂合物在高温、强光条件下样品纯度变化较小，说明其具有良好的化学稳定性，而对比例1晶型及晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅳ、晶型APO-A、晶型MNF-F等在相同的实验条件下纯度变化等同或不同程度地大于本发明实施例。
表4利伐沙班晶体含水量
Figure BDA0001966520750000082
经试验，本发明实施例1-5制备的利伐沙班乙酸溶剂合物吸湿性小(见表4)，均优于晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、B1、B2、E、无定形、APO-A、丙二酸共晶、草酸共晶、水合物、NMP和THF溶剂化合物。
溶解性试验
1.试验材料：实施例1-5制得的利伐沙班乙酸溶剂合物、对比例1制得的利伐沙班化合物晶体及现有技术中的利伐沙班草酸共晶体、丙二酸共晶体、晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅳ、晶型APO-A、晶型MNF-F等。
2.试验方法：参考文献《Crystallization》第三版，作者：J.W.Mulling。
3.试验结果：试验结果见表5。
表5利伐沙班晶体溶解度
Figure BDA0001966520750000091
经试验，本发明制备的利伐沙班乙酸溶剂合物具有较好的溶解性能(见表5)，溶解度明显高于现有技术中的晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、B1、B2、E、无定形、APO-A、丙二酸共晶、草酸共晶物、水合物、NMP和THF溶剂化合物。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的利伐沙班乙酸溶剂合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°、7.00±0.2°、14.10±0.2°、17.67±0.2°、21.27±0.2°、28.62±0.2°、39.69±0.2°有特征峰；
Figure FDA0001966520740000011
2.根据权利要求1所述的利伐沙班乙酸溶剂合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°、7.00±0.2°、14.10±0.2°、17.67±0.2°、21.27±0.2°、28.62±0.2°、39.69±0.2°、19.84±0.2°、22.40±0.2°、24.06±0.2°、30.74±0.2°、33.48±0.2°、40.72±0.2°、43.50±0.2°有特征峰。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班乙酸溶剂合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在3.48±0.2°、7.00±0.2°、14.10±0.2°、17.67±0.2°、21.27±0.2°、28.62±0.2°、39.69±0.2°、19.84±0.2°、22.40±0.2°、24.06±0.2°、30.74±0.2°、33.48±0.2°、40.72±0.2°、43.50±0.2°、16.37±0.2°、18.28±0.2°、23.51±0.2°、24.41±0.2°、26.58±0.2°、30.01±0.2°、45.22±0.2°有特征峰。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班乙酸溶剂合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射具有如图1所示的特征峰。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的利伐沙班乙酸溶剂合物，其特征在于，差示扫描量热分析DSC图谱在126.06℃和234.06℃处有吸热峰。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的利伐沙班乙酸溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将晶型Ⅰ利伐沙班加入乙酸中，加热搅拌至完全溶解，然后加入乙醇，缓慢降温后将澄清溶液进行过滤，除去不溶性颗粒，滤液置于烧杯中，封口膜封口，扎孔，室温条件下自然挥发、结晶、过滤，减压干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的利伐沙班乙酸溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述利伐沙班与乙酸的质量体积比为5-22:1，mg/mL；所述乙酸与乙醇的体积比为4-20:1。
8.根据权利要求6所述的利伐沙班乙酸溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述加热溶解温度为50-85℃；所述搅拌时间为0.5-3h；所述降温温度为0-25℃。
9.权利要求1-5任一权利要求所述的利伐沙班乙酸溶剂合物在制备抗凝血药物中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一权利要求所述的利伐沙班乙酸溶剂合物和药学上可接受的其它组份。
CN201910105038.8A 2019-02-01 2019-02-01 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法 Active CN111518092B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910105038.8A CN111518092B (zh) 2019-02-01 2019-02-01 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910105038.8A CN111518092B (zh) 2019-02-01 2019-02-01 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111518092A true CN111518092A (zh) 2020-08-11
CN111518092B CN111518092B (zh) 2022-12-20

Family

ID=71900156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910105038.8A Active CN111518092B (zh) 2019-02-01 2019-02-01 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111518092B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012321A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011012321A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban

Also Published As

Publication number Publication date
CN111518092B (zh) 2022-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011095059A1 (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物
JP2004256555A (ja) アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤
TWI718104B (zh) AHU-377結晶型游離酸、半鈣鹽、α-苯乙胺鹽及其製備方法和應用
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
TW201313703A (zh) 阿齊沙坦的新晶型及其製備方法
WO2014008794A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
WO2014076712A2 (en) Lurasidone hydrochloride solid dispersion
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
MXPA06002507A (es) Composiciones de modafinil.
WO2015176591A1 (zh) 贝曲西班盐及其制备方法和用途
CN111518092B (zh) 利伐沙班乙酸溶剂合物及其制备方法
WO2015003571A1 (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2023186834A1 (en) Crystalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
WO2022258059A1 (zh) 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
EP3004103A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
KR20170012332A (ko) [2-[1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]-3-에톡시-1,2-벤즈이속사졸의 무수 결정성 유리 염기 형태
TWI532734B (zh) Crystallization of Alesartan Ester and its preparation method and pharmaceutical composition containing the same
CN112110850B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平新晶型
WO2022199577A1 (zh) 雄激素受体拮抗剂的无水多晶型物及其制备方法和用途
KR101423630B1 (ko) 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정
CN112225732B (zh) 一种盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法
JP2015527376A (ja) アゼチジノン化合物の結晶及びその調製方法
CN112851640B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途
CN112851643B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途
CN111689894B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平晶型

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant