DE3781015T2 - Verfahren zur herstellung substituierter anthra(1,9-cd)-pyrazol-6(2h)-one. - Google Patents
Verfahren zur herstellung substituierter anthra(1,9-cd)-pyrazol-6(2h)-one.Info
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Description
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind in der US-A-4 556 654 beschrieben, die als Referenz Bestandteil der vorliegenden Beschreibung bildet. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist darin ebenfalls beschrieben. Dieses Verfahren schliesst eine chromatographische Auftrennung und Kristallisationsschritte ein, welche einen hohen Zeitaufwand erfordern.
- Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-onen ist in der US-A-4 608 439 beschrieben.
- Dieses Verfahren lässt sich, wie folgt, beschreiben:
- Verbindungen mit der Strukturformel VII
- worin Q, Q' und Q"', die gleich oder verschieden sein können, H, Benzyloxy, p-Chlorbenzyloxy und p-Methoxybenzyloxy bedeuten, werden mit einem Hydrazin der Formel
- H&sub2;NNHDNNHR',
- worin D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R' eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch OH substituiert sein kann, bedeuten, umgesetzt, um eine Verbindung mit der Strukturformel VIII
- zu ergeben.
- Verbindungen der Formel VIII werden in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Benzylhalogenid umgesetzt, um Verbindungen mit der Strukturformel IX
- worin R&sub5; Benzyl bedeutet und Q, Q', Q", D und R' wie oben definiert sind, zu erhalten.
- Verbindungen der Formel IX werden mit einem Diamin der Formel
- worin R&sub4; oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub5; wie oben definiert ist, D' eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umgesetzt, um eine Verbindung mit der Strukturformel X
- worin Q, Q', Q", D, D', R, R', R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, zu erhalten.
- Die erhaltene Verbindung der Formel X wird dann unter Anwendung einer Standardmethode debenzyliert, um eine Verbindung mit der Strukturforinel XI
- worin X, X' und W, die gleich oder verschieden sein können, H oder OH bedeuten und R, D, D', R&sub4; und R' wie oben definiert sind.
- Die Verbindungen sind als antibakterielle und antifungale Mittel nützlich.
- Bestimmte Verbindungen aus dieser Gruppe zeigen in vivo eine antileukämische Aktivität. Bestimmte Verbindungen aus dieser Gruppe entfalten in vitro eine Aktivität gegen feste Tumoren.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-onen. Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens werden Ausbeuten erhalten, die um 6 bis 15% höher sind als bei den früher angewandten Verfahren. Ausserdem wird nach der Lehre der Erfindung eine einfachere und bessere chromatographische Trennmethode angewandt, die für eine Massenproduktion geeignet ist. Ferner schliesst das vorliegende Verfahren eine einstufige Methode zur Entfernung von Schutzgruppen ein, wodurch sich das Verfahren für eine Herstellung im kommerziellen Massstab eignet.
- Die Synthese dient zur Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel I
- worin
- X&sub2; und W&sub2; die gleich oder verschieden sein können, H, OH oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
- R H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- D und D' die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; und
- R' und R" H oder gegebenenfalls durch OH substituiertes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
- bedeuten.
- Der Verfahrensablauf zeichnet sich durch die folgenden Verfahrensstufen aus, wobei man
- zunächst eine Verbindung der Formel II
- worin X&sub2; und W&sub2; wie oben definiert sind, mit einem wasserfreien Carbonat und einem substituierten Benzylhalogenid, wobei der Substituent Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist, vermischt und reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel III
- worin Z eine, wie oben angegeben, substituierte Benzylgruppe bedeutet, zu erhalten;
- die erhaltene Verbindung der Formel III mit einem Hydrazin der Formel
- H&sub2;NNHDNHR',
- worin D und R' wie oben definiert sind, umsetzt, um Isomere der Formeln IV und IVA
- worin X&sub2;, W&sub2;, Z, D und R' wie oben definiert sind, zu erhalten;
- danach die Isomere mit einem Dialkyldicarbonat oder einem Alkylhalogenformiat behandelt, um Verbindungen der Formeln V und VA
- worin R"' Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, unsubstituiertes oder in der in Stufe (a) angegebenen Weise substituiertes Benzyl bedeuten, und X&sub2;, W&sub2;, Z, D und R' wie oben definiert sind, zu erhalten;
- die Isomere V und VA mittels Säulenchromatographie auftrennt;
- dann das Isomer VA mit einer starken Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel VI
- worin X&sub2;, W&sub2;, D und R', wie oben definiert sind, zu erzeugen; und
- die erhaltene Verbindung der Formel VI mit einem Diamin der Formel
- worin R, R', R" und D' wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel behandelt, um eine Verbindung mit der oben dargestellten Strukturformel I zu erzeugen.
- Zum Zwecke der Veranschaulichung sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema alternative präparative Methoden dargestellt. Dabei dienen die Stufen A, B, C, D und E der Veranschaulichung des in der US-A-4 556 654 beschriebenen Verfahrens. Stufen A, B, F, G und H veranschaulichen ein in der US-A-4 608 439 beschriebenes Verfahren.
- Stufen I, J, K, L und M dienen der Veranschaulichung des erfindungsgemässen Verfahrens. REAKTIONSSCHEMA I
- Stufe I der schematischen Darstellung schliesst die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
- worin X&sub2; und W&sub2; wie oben definiert sind, mit dem substituierten Benzylhalogenid zur Bildung einer Schutzgruppe an der Verbindung der Formel II ein. Das Benzylhalogenid weist gegebenenfalls eine, zwei oder drei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome als Substituenten auf.
- Das Halogenid kann ein Chlorid oder Bromid sein, wobei Chlorid bevorzugt ist. Das substituierte Benzylhalogenid ist vorzugsweise 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid.
- Für die Durchführung der Reaktion kann irgendein beliebiges aus einer Vielzahl von für die Reaktion inerten Lösungsmitteln verwendet werden. Dabei geht man so vor, dass man annähernd äquimolare Mengen der Verbindung der Formel II, eines wasserfreien Carbonates und des substituierten Benzylhalogenides in dem gewählten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur während 15 bis 30 Stunden reagieren lässt. Das bevorzugte Carbonat ist Cäsiumcarbonat. Die Verwendung eines leichten Ueberschusses des substituierten Benzylhalogenides kann zu einer Verbesserung einer speziellen Ausbeute führen.
- Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid zu nennen, wobei Mischungen aus Aceton und N,N-Dimethylformamid bevorzugt sind.
- Bei einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Verfahrensstufe I wird eine Verbindung der Formel II, worin X&sub2; und W&sub2; Wasserstoff bedeuten, mit 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid in einem Aceton/N,N-Dimethylformamid-Gemisch von annähernd 3:1 (Vol.) unter Rückfluss während 20 bis 25 Stunden umgesetzt.
- Stufe J der schematischen Darstellung schliesst die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Hydrazin der Formel H&sub2;NNHDNHR', worin D und R' wie oben definiert sind, ein. Die Umsetzung kann in einer Vielzahl von inerten Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel III mit einem Hydrazin in einem molaren Mischungsverhältnis von 1 zu 3 vermischt wird. Zu den geeigneten inerten Lösungsmitteln zählen Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N- Dimethylformamid und Acetonitril. Die Reaktion verläuft innerhalb von 15 bis 30 Stunden.
- Bevorzugte Reaktionsbedingungen erhält man bei Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel und der Durchführung der Reaktion unter Rückfluss während 20 bis 24 Stunden.
- Das Hydrazin ist ein (Hydroxyalkyl)aminoalkylhydrazin, wobei 2- [(2-Hydrazinoethyl)amino]ethanol bevorzugt ist. Die Reaktion liefert Isomere wie die Verbindungen der Formeln IV und IVA, wobei das Mischungsverhältnis beispielsweise annähernd 1:4 beträgt, wenn X&sub2; und W&sub2; für Wasserstoff stehen.
- In Stufe K der schematischen Darstellung wird eine Suspension, welche die beiden Isomere (Verbindungen IV und IVA) enthält, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit einem Dialkyldicarbonat oder einem Alkylhalogenformiat bei Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden behandelt. Auf diese Weise werden an beiden Isomeren lipophobe Blockierungsgruppen in den im oben erwähnten Reaktionsschema bei den Verbindungen der Formeln V und VA angegeben Stellungen, wo sie mit BOC bezeichnet sind, erzeugt.
- Das bevorzugte Carbonat ist Di-tert.-butyldicarbonat.
- Das bevorzugte Formiat ist Benzylchlorformiat.
- Die Lösung wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem gelöst, welches eine Auftrennung der Isomere mittels Dünnschichtchromatographie (≥ 0,15 Rf) erlaubt. Die Lösung wird chromatographiert, um die zwei Isomere zu trennen. Die chromatographische Auftrennung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Silicagel-Säule und unter Anwendung einer Gradienten- Elution mittels Ethylacetat:Hexan, wobei das anfängliche Verhältnis 1:1 beträgt und stufenweise auf reines Ethylacetat ansteigt.
- Diese Trennmethode ist in grosstechnischem Massstab anwendbar, während, im Gegensatz zu Stufe F in der schematischen Darstellung, die Trennung von Isomeren mittels Kurzweg-Silicagel- Chromatographie (englisch: flash silica gel chromatography) nur in kleinem Massstab anwendbar ist, da diese Methode die Verwendung grosser Mengen an Silicagel erfordert.
- In Stufe C in der schematischen Darstellung können die Isomere nur teilweise mittels Kurzweg-Silicagel-Chromatographie aufgetrennt werden.
- In Stufe L in der schematischen Darstellung werden beide Blokkierungsgruppe (im Reaktionsschema mit BOC und TMB bezeichnet) in einem Verfahrensschritt durch Zugabe einer starken Säure bei Raumtemperatur entfernt. Dabei wird vorzugsweise Salzsäure als starke Säure verwendet. Die Reaktion kann in einer Anzahl von ierten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei Dichlormethan :-Methanol (1:4) bevorzugt ist.
- In Stufe M wird eine Verbindung der Formel VI mit einem Diamin der Formel HRND'NR'R", worin R, D', R' und R" wie oben definiert sind, umgesetzt. Die Reaktion verläuft in einer Vielzahl von inerten Lösungsmitteln, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungmittel darstellt. Die Umsetzung verläuft bei erhöhten Temperaturen, wobei die Reaktionsdauer 15 bis 40 Stunden beträgt. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur zwischen 70ºC bis 115ºC gearbeitet. Die Reaktionsdauer beträgt vorzugsweise 19 bis 23 Stunden. Dabei werden Verbindungen mit der Strukturformel I erzeugt.
- Die Vergleichsbeispiele 1 bis 4 dienen zur Erläuterung des in der US-A-4 556 654 beschriebenen Verfahrens.
- Die Vergleichsbeispiele 5 bis 7 beschreiben das Verfahren gemäss US-A-4 608 439.
- Die Beispiele 8 bis 12 sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Die Beispiele werden vorgelegt, um die Erfindung in beispielhafter Weise zu erläutern; nicht aber, um den Erfindungsbereich einzuschränken.
- Eine mechanisch gerührte Mischung von 177,2 g (0,605 Mol) 1,4- Dichlor-5-hydroxy-9,10-anthracendion [(1), GB-PS 1 029 448], 83,5 g (0,605 Mol) pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat, 79 ml (0,675 Mol) Benzylbromid und 1,7 l trockenem Aceton wurde während drei Tagen unter Rückfluss erwärmt. Die Farbe der Suspension änderte sich von anfänglich dunkelbraun in olivgrün. Dieser Farbumschlag signalisierte das Ende der Reaktion. Die Mischung wurde heiss filtriert, worauf die Salze mit heissem Aceton gewaschen wurden. Das abgekühlte Filtrat wurde auf annähernd die Hälfte seines Volumens eingeengt. Der gelbe Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Aceton und Methanol gewaschen und während 12 Stunden bei 200mm/50ºC getrocknet. Dabei blieben 201,2 g (87%) der Verbindung (2), Fp. 122 bis 126ºC, zurück; Gesamtausbeute = 93%.
- Eine Mischung aus 38,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion (2), 33 g (0,277 Mol) 2-[(2- Hydrazinoethyl)amino]ethanol und 200 ml Pyridin wurde während 16 Stunden bei 80ºC gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, bis ein Oel entstand, welches zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 40,7 g eines Rückstandes eingeengt. Der Rückstand enthielt ein Gemisch der Verbindungen (4) und (5) in einem Mischungsverhältnis von 1:4. Dieses Gemisch wurde chromatographisch unter Verwendung von 1 kg Silicagel (3,8 bis 6,1 x 10&supmin;² mm) und Dichlormethan:Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Konzentrieren von Fraktionen, welche die rascher auslaufende Komponente enthielten, ergab 6 g eines Feststoffes, der mit Ethanol verrieben wurde, wobei 2,5 g des Isomers (4), Fp. 172 bis 175ºC, Reinheitsgrad 94% (mittels HPLC bestimmt) und einem Gehalt von 1% Isomer (5). Konzentrieren von Fraktionen, welche die langsamer auslaufende Komponente enthielten, ergab 6 g eines Feststoffes, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und 4,6 g Isomer (5), Fp. 142 bis 143ºC, Reinheitsgrad 98% (mittels HPLC bestimmt) und einem Gehalt von 2% Isomer (4). Ausbeute an rohem (5) nach Säulenchromatographie = 35%; Ausbeute an reinem (5) nach Umkristallisation = 10%.
- Die oben beschriebene Reaktion wurde mit einer Mischung aus 50,0 g (0,130 Mol) 1,4-Dichlor-5-(phenylmethoxy)-9,10-anthracendion, 46,5 g (0.390 Mol) 2-[(2-Hydrazinoethyl)amino]ethanol und 300 ml Dimethylsulfoxid bei 25ºC wiederholt, wobei die Reaktionsdauer 2,75 Tage betrug. Die Mischung wurde in 2,5 l Eiswasser gegossen. Der harzartige Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und danach in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf 50,1 g eines harzartigen Rückstandes eingeengt. Der Rückstand wurde in 750 ml Dichlormethan:Methanol (4:1) gelöst, durch 500 g Silicagel (6,1 bis 21,1 x 10&supmin;² mm) filtriert und mit Dichlormethan:Methanol (4:1) eluiert bis das gesamte Isomerengemisch (3) gesammelt war. Die Produktfraktionen wurden konzentriert, wobei 35 g eines Harzes erhalten wurden. Das Harz wurde mit Methanol verrieben und ergab 25 g (3) in Form eines gelben Feststoffes mit einem Gehalt an (4) und (5) in einem Verhältnis von 1:4 nach HPLC (Rohausbeute von (5) = 34%). Eine teilweise Auftrennung des Isomers mittels Säulenchromatographie wurde in der oben beschriebenen Weise durchgeführt.
- Eine Mischung von 2,2 g (4,9 mMol) 5-Chlor-2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-7-(phenylmethoxy)anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (5), 4,5 ml (44,5 mMol) 2-(2-Aminoethylamino)ethanol, 0,5 g wasserfreiem Kaliumbicarbonat und 15 ml Pyridin wurde während 24 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Oel zurückblieb, das mit 2-Propanol überschichtet wurde. Im Laufe von drei Tagen bei 25ºC bildete sich ein Niederschlag. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt, dann aus 2- Propanol auskristallisiert und ergaben, nach Trocknen, 1,0 g reines (6), Fp. 157 bis 159ºC. Die Filtrate wurden mittels Chromatographie über 115 g Silicagel (3,8 bis 6,1 x 10&supmin;² mm) unter Anwendung einer Gradientenelution mit 5, 10 und 15% Methanol in Dichlormethan:Triethylamin (99:1) gereinigt. Konzentrieren der Produktfraktionen ergab einen Feststoff, der mit 2-Propanol verrieben wurde und weiter 0,3 g von (6) mit einem Fp. von 157 bis 159ºC lieferte. Gesamtausbeute an (6) = 50%.
- Die oben beschriebene Reaktion wurde mit einer Mischung von 10,0 g (22,2 mMol) von (5) und 38,6 g (370 mMol) 2-(2-Aminoethylamino)ethanol während 24 Stunden bei 160ºC wiederholt. Die gekühlte Mischung wurde mit 200 ml 2-Propanol verdünnt und bei 5ºC über Nacht stehengelassen. Die gebildeten Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 10,3 g rohes (6), das mittels Säulenchromatographie über 145 g Silicagel (6,1 bis 21,1 x 10&supmin;² mm und Eluieren mit Dichlormethan:Methanol: Triethylamin:Essigsäure (2:1:0,2:0,1) gereinigt wurde. Konzentrieren der Produktfraktionen ergab einen Feststoff, der mit 2-Propanol:Diethylether ( 1:1) gereinigt wurde und 7,5 g (6) in Form eines Komplexes mit 3,0 Aequivalent Essigsäure ergab, Fp. 115 bis 119ºC; Ausbeute an reinem (6) = 48%.
- Eine Mischung von 3,1 g (6,0 mMol) 2-[2-{(2-Hydroxyethyl)amino}ethyl]-5-{[2-{(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]amino}-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (6) in 150 ml Eisessig wurde über 1,0 g Palladiumhydroxd auf Kohle (20% Palladiumhydroxyd) unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur hydriert, bis 170 ml Wasserstoff verbraucht worden waren. Die Mischung wurde durch "Celite" filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in siedendem 2-Propanol gelöst, worauf die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt und gekühlt wurde. Der rot-orangefarbene Niederschlag wurde aufgefangen, mit 2-Propanol und danach mit Diethylether gewaschen und während 7 Stunden bei 80ºC unter Vakuum getrocknet. Dabei wurden 3,0 g (97%) der Verbindung (7), welche 0,6 Aequivalent Wasser enthielt, erhalten; Fp. 257 bis 262ºC (Zers.) nach vorhergehendem Sintern. Isolierte Gesamtausbeute auf dem Wege über die Stufen A, B, C, D und E = 4,3%.
- Eine Mischung von 14,5 g (32,3 mMol) 5-Chlor-2[2-{(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol- 6(2H)-on (5) und dessen 10-Phenylmethoxy-Isomer (4) ( 4:1 nach HPLC), 3,9 ml α-Bromtoluol, 6,5 g Kaliumbicarbonat und 140 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (drei Portionen zu je 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Oel konzentriert, welches mittels Chromatographie über 600 g Silicagel (3,8 bis 6,1 x 10&supmin;² mm) gereinigt wurde. Eluieren mit Ethylacetat:Hexan (3:2) und nachfolgendes Konzentrieren der Produktfraktionen ergab die rascher auslaufende Komponente als Feststoff. Kristallisation aus Acetonitril ergab 3,55 g reines Isomer (9); Fp. 130 bis 134ºC. Eluieren mit Ethylacetat und nachfolgendes Konzentrieren der Produktfraktionen ergab 9,2 g (66%) des langsamer auslaufenden Isomers (8) in Form eines Sirups, der nicht auskristallisiert werden konnte.
- Eine Mischung von 6,0 g (11,2 mMol) 5-Chlor-2-[2-{(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl)amino}ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (8) und 12,2 g (121 mMol) 2-(2-Aminoethylamino)-ethanol wurde während 24 Stunden auf 160ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 60 ml 2-Propanol verdünnt und während mehrerer Tage bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC gehalten. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit kaltem 2-Propanol und danach mit Diethyläther gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde während 18 Stunden bei 60ºC unter Vakuum getrocknet, wobei 4,1 g (60%) der Verbindung (10); Fp. 134 bis 137ºC; Reinheit: 97% (mittels HPLC bestimmt.
- Eine Mischung von 4,4 g (7,2 mMol) 5-{[2-{(2-Hydroxyethyl)amino}ethyl]amino}-2-[2-{(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl)-amino}ethyl]-7-(phenylmethoxy)anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (10) in 60 ml Methanol und 20 ml Eisessig wurde über 250 mg Palladiumhydroxd auf Kohle (20% Palladiumhydroxyd) unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur hydriert, bis 330 ml Wasserstoff absorbiert worden waren. Die Mischung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet und ergab 3,6 g (100%) der Verbindung (7), welche 0,2 Aequivalent Wasser enthielt; Fp. 255 bis 260ºC (Zers.) nach vorhergehendem Sintern. Isolierte Gesamtausbeute auf dem Wege über die Stufen A, B, F, G und H = 13%.
- Eine mechanisch gerührte Mischung von 550,6 g (1,88 Mol) 1,4- Dichlor-5-hydroxy-9,10-anthracendion (1), 413,4 g (2,14 Mol) wasserfreiem Cäsiumcarbonat, 444 g (2,4 Mol) 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid, 7,06 l Aceton und 2,31 l N,N-Dimethylformamid wurde während 23 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Während dieser Zeit wurden weitere Portionen 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid (2,5 h : 31,7 g; 6,5 h : 63,4 g; 20 h : 31,7 g) und eine Portion Cäsiumcarbonat (20 h : 4,8 g) zugesetzt. Die Mischung wurde auf 10ºC abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit heissem Wasser und Methanol gewaschen, danach bei 7 bis 9 mm/50ºC während 20 Stunden getrocknet und ergab 621 g (78%) der Verbindung (11); Fp. 216 bis 218ºC; Reinheit: 97,9% (mittels HPLC bestimmt).
- Eine mechanisch gerührte Mischung von 310,6 g (0,73 Mol) 1,4- Dichlor-5-[(trimethylphenyl)methoxy]9,10-anthracendion, 260 g (2,19 Mol) 2-[(2-Hydrazino)amino]ethanol, 381 ml (2,19 Mol) N,N-Diisopropylethylamin und 4,8 l Acetonitril wurde während 22 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Dabei fiel ein Rückstand an, der (12) und (13) im Verhältnis von 1:4 enthielt. Dieser Rückstand wurde mit Wasser verrieben, worauf die Feststoffe durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen und bei 220 mm/50ºC während 18 Stunden getrocknet wurden. Dabei wurden 237 g (66%) rohes (13) erhalten; Fp. 147 bis 158ºC.
- Das Rohprodukt wurde in einer Mischung von 11,5 l N,N- Dimethylformamid und 10,7 l Methanol gelöst und bei -17ºC über Nacht stehen gelassen. Die ausgefällten Feststoffe wurden durch Filtrieren gesammelt, in der oben beschriebenen Weise gewaschen und getrocknet und ergaben 144 g (Gesamtausbeute 40%, Ausbeute nach Umkristallisation 61%) reine Verbindung (13); Fp. 179,5 bis 183,5ºC; Isomerenreinheit 98,1% (mittels HPLC bestimmt).
- Eine Suspension, welche 411,5 g (0,84 Mol) rohes 5-Chlor-2-[2- {(2-hydroxyethyl)amino}ethyl]-7-[(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy]-anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (13) und dessen 10-Isomer (12), Mischungsverhältnis der Isomere nach HPLC 4:1, 247,3 g (1,1 Mol) Di-tert.-butyldicarbonat und 3,4 l Dichlormethan enthielt, wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkel gefärbte Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 825 g eines dunkel gefärbten Sirups erhalten wurden, welcher in 1,5 l Ethylacetat:Hexan (1:1) gelöst wurde. Die Lösung wurde über 10 kg Silicagel (3,8 bis 6,1 x 10&supmin;² mm) unter Anwendung einer Gradientenelution mit Ethylacetat:Hexan (von 50:50 bis 100:0) chromatographiert. Die Konzentration der rascher auslaufenden Komponente ergab als Rückstand einen Feststoff, der nach Verreiben mit Methanol 82,3 g (17%) reines (14) als gelben Feststoff mit einem Fp. bei 185 bis 187ºC ergab; DC (SiO&sub2;, Ethylacetat), Rf = 0,42.
- Die Konzentration von Fraktionen der langsamer auslaufenden Komponente ergab als Rückstand einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 281,3 g (57%) reines (15) als gelben Feststoff mit einem Fp. bei 185 bis 187ºC ergab; DC (SiO&sub2;, Ethylacetat), Rf = 0,26. HPLC zeigte eine Reinheit von 99,5%.
- Durch eine eiskalte Lösung, welche 103,5 g (0,175 Mol) [5- Chlor-6-oxo-7-{(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy}anthra-[1,9-cd]pyrazol-2(6H)yl]-(2-hydroxyethyl)carbamidsäure-1,2-dimethylethylester (15) und 1 l Dichlormethan:Methanol (1:4) enthielt, wurde wasserfreier Chlorwasserstoff hindurchgeleitet, bis eine Temperatur von 20ºC erreicht war. Das Durchleiten wurde unterbrochen und die Mischung auf 6 bis 8ºC abgekühlt. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, bis sich ein rötlich gefärbter Niederschlag zu bilden begann. Das Durchleiten von Chlorwasserstoff wurde abgebrochen und die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach Rühren über Nacht wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Dichlormethan und Hexan gewaschen und bei 220 mm/60ºC über Nacht getrocknet und ergab 61,6 g (89%) reines (16); Fp. 264 bis 266ºC (Zers.); Reinheit 98,3% (mittels HPLC bestimmt).
- Eine Lösung von 3,94 g (10mMol) 5-Chlor-2-[2-{(2-hydroxyethyl)- amino}ethyl]-7-hydroxy-anthra-[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-on (16), 10,5 ml (100 mMol) 2-(2-Aminoethylamino)ethanol und 27 ml Pyridin wurde während 21 Stunden bei 82ºC unter Stickstoff gerührt. Danach wurde auf 23ºC abgekühlt, mit 35 ml 2-Propanol verdünnt und die erhaltene Suspension während 2 Stunden bei 5ºC gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit kaltem 2-Propanol und Hexan gewaschen und bei 220 mm/60ºC über Nacht getrocknet. Dabei wurden 3,4 g (80%) reine Verbindung (7) in Form der freien Base erhalten; Fp. 149 bis 150ºC (Zers.); Reinheit: 98,5% (mittels HPLC bestimmt).
- Eine Probe von 3,2 g (7,5 mMol) der freien Base wurde in Methanol suspendiert und mit einem Ueberschuss von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Die Mischung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach während 2 Stunden bei 0ºC gehalten. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen, bei 220 mm/60ºC über Nacht getrocknet und zur Aequilibrierung an der Luft stehengelassen, um 3,4 g (91%) der Verbindung (7) zu erhalten; Fp. 271 bis 273ºC (Zers.), wobei die Analyse 2HCl x 0,8 H&sub2;O und eine Reinheit von 99,5% (mittels HPLC bestimmt) ergab. Isolierte Gesamtausbeute auf dem Wege über die Stufen I, J, K, L und M = 19%.
- Andere Ausgestaltungen der Erfindung sind für einen auf dem einschlägigen Gebiet der Technik versierten Fachmann leicht erkennbar. Die Beschreibung und die obenstehenden Ausführungsbeispiele sollen lediglich der Erläuterung dienen; der tatsächliche Umfang der Erfindung und die sich aus dieser ergebende Lehre werden durch die nachfolgenden Ansprüche wiedergegeben.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Anthra-[1,9-
cd]pyrazol-6(2H)-ons der Formel I
worin
X&sub2; und W&sub2; die gleich oder verschieden sein können, H, OH
oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
D und D' die gleich oder verschieden sein können,
geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2
bis 8 Kohlenstoffatomen; und
R' und R" H oder gegebenenfalls durch OH substituiertes
Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel II
worin X&sub2; und W&sub2; wie oben definiert sind, mit einem
wasserfreien Carbonat und einem substituierten
Benzylhalogenid, wobei der Substituent Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder Halogen ist, vermischt und
reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel III
worin Z eine, wie oben angegeben, substituierte
Benzylgruppe bedeutet, zu erhalten,
(b) eine Verbindung der Formel III mit einem Hydrazin
der Formel
H&sub2;NNHDNHR',
worin D und R' wie oben definiert sind, umsetzt, um
Isomere der Formeln IV und IVA
worin X&sub2;, W&sub2;, Z, D und R' wie oben definiert sind,
zu erhalten,
(c) die oben erwähnten Isomere mit einem Dialkyldicarbonat
oder einem Alkylhalogenformiat behandelt, um Verbindungen
der Formeln V und VA
worin R"' Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
unsubstituiertes oder in der in Stufe (a)
angegebenen Weise substituiertes Benzyl bedeuten, und X&sub2;,
W&sub2;, Z, D und R' wie oben definiert sind, zu
erhalten,
(d) die Isomere V und VA mittels Säulenchromatographie
auftrennt,
(e) das Isomer VA mit einer starken Säure behandelt, um
eine Verbindung der Formel VI
worin X&sub2;, W&sub2;, D und R', wie oben definiert sind, zu
erzeugen, und
(f) eine Verbindung der Formel VI mit einem Diamin der
Formel
worin R, R', R" und D' wie oben definiert sind, in
einem inerten Lösungsmittel behandelt, um eine
Verbindung mit der oben dargestellten Strukturformel I
zu erzeugen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
in Stufe (a) als substituiertes Benzylhalogenid ein
Trialkylbenzylhalogenid verwendet und Z die entsprechende
Trialkylbenzylgruppe bedeutet; in Stufe (b) als Hydrazin ein
(Hydroxyalkyl)aminoalkylhydrazin verwendet; in Stufe (c)
als Reagens ein Dialkyldicarbonat verwendet; in Stufe (f)
als Diamin ein (Aminoalkyl)aminoalkanol verwendet und die
Reaktion während 15 bis 40 Stunden bei einer Temperatur
zwischen 70ºC und 115ºC durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
in Stufe (a) als Trialkylbenzylhalogenid 2,4,6-
Trimethylbenzylchlorid verwendet und Z einer Gruppe der
Formel
entspricht; in Stufe (b) als Hydrazin 2-[(Hydrazinoethyl)-
amino]-ethanol verwendet; in Stufe (c) als
Dialkyldicarbonat Di-tert.-butyldicarbonat verwendet; in Stufe (e) als
starke Säure Salzsäure einsetzt; in Stufe (f) als Diamin 2-
(2-Aminoethylamino)-ethanol und als inertes Lösungsmittel
Pyridin verwendet und die Reaktion während 19 bis 23
Stunden bei einer Temperatur zwischen 80ºC und 90ºC
durchführt.
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