FI91963C - Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91963C FI91963C FI871945A FI871945A FI91963C FI 91963 C FI91963 C FI 91963C FI 871945 A FI871945 A FI 871945A FI 871945 A FI871945 A FI 871945A FI 91963 C FI91963 C FI 91963C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- same
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one Chemical class C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- -1 1,4-dichloro-5,8-disubstituted 9,10-anthracenediones Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GIFIYDUDNBESHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydrazinylethylamino)ethanol Chemical compound NNCCNCCO GIFIYDUDNBESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(CCl)C(C)=C1 UNRGEIXQCZHICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 5
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DYIJLGFKDAJRER-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5-[(2,4,6-trimethylphenyl)methoxy]anthracene-9,10-dione Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1COC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C2=O DYIJLGFKDAJRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFQZEFKTFQCZOB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5-phenylmethoxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=3C(Cl)=CC=C(Cl)C=3C(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 QFQZEFKTFQCZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NCFICXMFYLFSRZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-5-hydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC(Cl)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NCFICXMFYLFSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- NUYJKMWOLOWFNU-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-6-hydroxy-14-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(15),2(7),3,5,9,11,13(16)-heptaen-8-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C(Cl)C=CC3=C2C1=NN3CCNCCO NUYJKMWOLOWFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical group [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- QDXBUEMSDUAJKZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 QDXBUEMSDUAJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical group ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNKPILYEWVUNG-UHFFFAOYSA-L cesium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Cs+].[O-]C([O-])=O UJNKPILYEWVUNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
91963
Menetelma substituoitujen antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi -
Forfarande for framstallning av substituerede antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner
Taman keksinndn yhdisteet on kuvattu US-patentissa 4,556,654, joka liitetåån tahan viitteena. Menetelma yh-disteiden valmistamiseksi on myos kuvattu siina. Menetelma kSsittaa kromatografisen erottamisen ja uudelleenkite-yttamisen jotka ovat melko aikaa vievia.
Toinen menetelma antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa n:o 4,608,439 jatetty 26. huhtikuuta 1985. Tamå menetelma on seuraava:
Yhdisteet, joilla on kaava (VI) Q 0 Cl
(Kv\|l VI
q·— Q. 0 C1 saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR' joissa Q, Q' ja Q" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, bentsyylioksi, p-klooribentsyylioksi ja p-me-toksibentsyylioksi; D on suora tai haarautunut, 2-8 hii-liatomia sisåltava alkyleeniryhmS; ja R' on 2-8 hiiliato-mia sisaltavå alkyyliryhmå, jotka voivat olla substituoi- 2 91963 dut OH:lla, kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistami-seksi q n-N-DNHR' 0—©00 vn 0' O C1
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan bentsyylihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa, kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .Rc
Qv N-n-d-nC 3 o-—©TjTj vni 0· ° C1 jossa R5 on bentsyyli.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan di- /4 amiinin kanssa, jolla on kaava HRND'N , jossa R5 R4 on H tai 1-8 hiiliatomia sisåltavå alkyyliryhma, ja r5 tarkoittaa samaa kun edella, D' on suora tai haarautu-nut, 2-8 hiiliatomia sisåltåva alkyleeniryhmå, kaavan 1 I! · • · 3 91963 (IX) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi /R5 Q N-N-D-N^ : .
q. O RN-D'-N
RS
jotka debentsyloidaan standardimenetelmålla kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi X N-N-D-NHR' "—CCO v / 0 HRD’N^
X· \H
jossa X, X' ja W voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai OH; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisåltåvå al-kyyli; D, D', R4 ja R' tarkoittavat samaa kuin edella.
Yhdisteet ovat kayttokelpoisia antibakteerisina ja anti-·· fungaalisina aineina.
TietyillS yhdisteillM havaitaan in vivo antileukeeminen aktiivisuus. Tietyilla yhdisteilla on in vitro aktiivi-suus kiinteita kasvaimia vastaan.
Tama keksinto koskee parannettua menetelmaa substituoitu-jen antra[1,9-dc]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi. Taman keksinnon avulla saadaan 6-15 % suurempia saantoja kuin aikaisemmilla menetelmilla. Tasså keksinnossa kåytetaan myos helpompaa ja parempaa kromatografista erotusmenetel- . 91963 4 måå, joka on sopiva suuren mittakaavan tuotantoon. Tama menetelmå kåsittåå myos 1-vaiheisen suojauksen poistome-netelmån, joka on sopiva kaupalliseen mittakaavaan.
Synteesi on tarkoitettu yhdisteille, joilla on kaava (I) x2 N-N-D-NHR' HO 0 RN—D’NR’R· jossa X2 ja W2 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai OH tai 1-4 hiiliatomia sisåltava alkoksi; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisåltava alkyyli; D ja D' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat suora tai haarau-tunut, 2-8 hiiliatomia sisåltava alkyleeniryhmå, R' ja R" ovat H tai 2-8 hiiliatomia sisåltåvå alkyyliryhmå, joka voi olla substituoitu OH:11a.
Menetelmå suoritetaan seuraavalla tavalla:
Yhdisteet, joilla on kaava (II) X2 0 Cl «2—Ι&ΦΦ HO 0 C1 jossa X2 ja W2 tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa kaa- • · 5 91963 van (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi X, 0 Cl M2~vv9 zo 0 C1 jossa Z on substituoitu bentsyyli.
Saattamalla edella saatu kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edella, saadaan kaavojen (IV) ja (IVA) mukaiset isomeerit ZO N-N-ONHR' N-N-DNHR* m2—* »2—- x2 0 Cl ZO 0 Cl
IV IVA
Kasittelemållå isomeerit dialkyylidikarbonaatilla tai al-kyylihalogeeniformiaatilla, saadaan kaavojen (V) ja (VA) mukaiset yhdisteet CO^R"' CO-.R"· l 2 i 2 ZO N-N-DNR' x2 N-H-DNR' '"2—^φφ + "2_'ψφφ X2 O Cl ZO o Cl
V VA
joissa R" on 1-8 hiiliatomia sisåltavå alkyyli, bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, ja D, R', X2, W2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellå.
‘ · · 6 91963
Naina kaksi isomeeria erotetaan sen jalkeen pylvaskroma-tografisesti yhdisteeksi (V), joka on nopeammin eluoituva komponentti, ja yhdisteeksi (VA), joka on hitaammin eluoituva komponentti.
Isomeeri (VA) kasitellaan vahvalla hapolla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi X2 N-NDNHR'
w -P II ΒΊ VI
2 CAJy HO 0 Cl jossa X, W, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edella.
Taman kaavan mukaiset yhdisteet kasitellaan sen jalkeen /*' .
diamnnilla, jonka kaava on HRND'N , jossa R, R', R" \rh ja Dr tarkoittavat samaa kuin edella, toivotun, edella esitetyn, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
·{ Keksinnon kuvaamiseksi seuraavassa kaaviokuvassa on esi- tetty vaihtoehtoisia, preparatiivisia menetelmia. Vaiheet A, B, C, D ja E kuvaavat US-patentin 4,556,654 menetel-maa. Vaiheet A, B, F, G ja H kuvaavat menetelmaa, joka on esitetty US-patentissa n:o 4,608,439, jatetty 26. huhti-kuuta 1985.
Vaiheet I, J, K, L ja M kuvaavat tåman keksinnon mukaista menetelmaa.
11 7 iawioi i 91963
(i |J
i-O-1 „ ?
*-Q-e a * X I
i C>É % Vrv-- eV^f 1 5 < ♦ * * f IH -i v °=v * \ s \ M, s s I f-O-« ^ /vs .\ C* '“V>esi 0¾0 21 s ' f goW 31 *K>'0 i <
°=^^=° 31 I
/ I « 8 5 v_/* 7 j. ; -j /.
o^-<^o ^ 21 / ^ <ii 1 / Λ \> \ \ \
X
u a Μ 1 i i \ i * :*
I* \ U. I
K ^ T v-/w S
^ ^ 8 91963
Kaavion vaiheessa I on esitetty yhdiste, jonka kaava on X2 ° f1 w2—oocp HO 0 C1 jossa X ja W tarkoittavat samaa kuin edellå, reaktio substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa suojaryhman muodostamiseksi kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen. Bent-syylihalogenidissa on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme substituenttia. Substituentit voivat olla 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisåltåvå alempialkok-si tai halogeeni. Halogenidi voi olla kloridi tai bromi-di; mieluimmin se on kloridi. Mieluimmin substituoitu bentsyylihalogenidi on 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridi.
Reaktio suoritetaan misså tahansa monista reaktio-iner-teistå liuottimista sekoittamalla noin ekvimolaariset mSarat kaavan (II) mukaista yhdistetta, vedetontå karbo-naattia ja substituoitua halogenidia valitussa liuotti-messa korotetussa lampotilassa 15-30 tunnin ajan. Edulli-nen karbonaatti on cesiumkarbonaatti. Kayttåmallå pienta molaarista ylimaaraa substituoitua bentsyylihalogenidiaf ’·· voidaan saantoa parantaa.
Esimerkkeja sopivista liuottimista ovat asetonitriili, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi; erityisen edullisia ovat asetoni-N,N-dimetyyliformamidi-yhdistelmat.
Kaikkein edullisin vaiheen I muoto on kaavan (II) mukai-sen yhdisteen, jossa X2 ja W2 ovat H, reaktio 2,4,6-tri-metyylibentsyylikloridin kanssa keittamalla palautusjSah- ·· 9 91963 dyttåen seoksessa, jossa on asetonia ja N,N-dimetyyli-formamidia, tilavuussuhteessa noin 3:1, 20-25 tunnin a jan.
Kaavion vaiheessa J esitetåån kaavan (III) mukaisen yh-disteen reaktio hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edella. Reaktio voidaan suorittaa erilaisissa inerteisså liuotti-missa korotetussa lampotilassa, sekoittamalla kaavan (III) mukainen yhdiste hydratsiinin kanssa 1:3-moolisuh-teessa? tallaisia inerttejå liuottimia ovat pyridiini, dimetyylisulfoksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja asetonit-riili. Reaktio tapahtuu 15-30 tunnin kuluessa.
Edullisissa reaktio-oloissa kaytetåan asetonitriiliå liu-ottimena, keittåmallå palautusjaahdyttaen 20-24 tuntia.
Hydratsiini on (hydroksialkyyli)aminoalkyylihydratsiini. Mieluimmin hydratsiini on 2-[(2-hydratsinoetyyli)amino]-etanoli. Reaktio tuottaa isomeereja, kuten yhdisteita (IV) ja (IVA) suhteessa noin 1:4, kun esimerkiksi X2 ja W2 ovat vety.
Kaavion vaiheessa K suspensio, joka sisaltaa kaksi iso-meeria, yhdisteet (V) ja (VA), inertisså liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, kåsitellåån dialkyylidikarbo-naatilla tai alkyylihaloformiaatilla huoneen lampotilassa 1-4 tuntia. Nåin saadaan lipofobiset suojaryhmat kahteen isomeeriin asemiin, jotka on esitetty kaavan (V) ja (VA) mukaisissa yhdisteisså edella esitetysså kaaviossa BOC:lla.
• t
Edullinen karbonaatti on di-tert,-butyylidikarbonaatti. Edullinen formiaatti on bentsyyliklooriformiaatti.
. · 10 91963
Liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liu-otetaan sopivaan, orgaaniseen liuotinsysteemiin, joka erottaa isomeerit ohutkerroskromatografiassa Rf-arvojen eron ollessa >_ 0,15. Liuos kromatografoidaan kahden iso-meerin erottamiseksi. Edullisessa kromatografisessa ero-tuksessa kaytetaan piihappogeelipylvasta ja gradientti-eluointia etyyliasetaatti:heksaani-seoksella, liuottimien suhteen ollessa alussa noin 1:1 ja våhitellen lisataan puhtaaseen etyyliasetaattiin pain.
Tama erotus on kaytannollinen suuressa mittakaavassa.
Kun taas sita vastoin kaavion vaiheessa F, isomeerien erottaminen pika-piihappogeelikromatografisesti on kaytannollinen ainoastaan pienessa mittakaavassa, koska vaa-ditaan suuret maarat piihappogeelia.
Kaavion vaiheessa C isomeerit voidaan erottaa ainoastaan osittain pika-piihappogeelikromatografisesti.
Kaavion vaiheessa L molemmat suojaryhmat (esitetty kaavi-ossa BOCina ja TMB:na) poistetaan yhdessa vaiheessa li-saamalla vahvaa happoa huoneen lampotilassa. Edullinen happo on HCl. Reaktio voidaan suorittaa monissa inerteis-sa liuottimissa; edullinen liuotin on seos dikloorimetaa-ni:metanoli, 1:4.
Vaiheessa M yhdiste (VI) saatetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava HRND'N , jossa R, D', R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellå. Reaktio tapahtuu monissa inerteissa liuottimissa; pyridiini on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan korotetussa lampotilassa 15-40 tunnin 11 91963 ajan. Mieluimmin lampotila on 70-ll5°c. Reaktioaika on mieluimmin 19-23 tuntia. Saadaan kaavan (I) mukaisia yh-disteitå.
Esimerkit 1-4 kuvaavat US-patentissa 4,556,654 esitettyå menetelmaa.
Esimerkit 5-7 kuvaavat US-patentin 4,608,439 menetelmaa. Esimerkit 8-12 ovat tarkoitetut kuvaamaan tata keksintoa.
Esimerkki 1 1.4-dikloori-5-(fenvvlimetoksil-9.10-antraseenidioni(2)
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 177,2 g (0,605 moolia) 1,4 dikloori-5-hydroksi-9,10-antraseeni-dionia (1, GB-patentti 1,029,448), 83,5 g (0,605 moolia) jauhettua vedetdntå kaliumkarbonaattia, 79 ml (0,675 moolia) bentsyylibromidia ja 1,7 1 kuivaa asetonia, kuumen-nettiin palautusjaahdyttåen kolme påivåa. Aluksi tumman ruskea suspensio muuttui oliivinvihreåksi våriltåån, . osoittaen reaktion olevan lopussa. Seos suodatettiin kuu- mana ja suolat pestiin kuumalla asetonilla. Jaahdytetty suodos konsentroitiin noin 1/2 tilavuudestaan. Keltainen saostuma kerattiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja metanolilla ja kuivattiin 200 mm/50eC/12 h, saatiin 201,2 g (87 %) yhdistetta 2, sul.p. 122-126°C.
Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin. Jaannoksena saatu kiinteM aine kiteytettiin kuumasta asetonista, saatiin 14,6 g (6 %) lisaa yhdistetta 2, sul.p. 122-126°C. Kokonaissaanto oli 93 %.
12 91963
Esimerkki 2 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli) amino]etyyli-7-(fenyy-limetoksi)antra[l,9-cd]pyratsol-6-(2H)-oni (5)
Seosta, jossa oli 38,3 g (0,1 moolia) 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia (2) 33 g (0,277 moolia) 2-[(2-hydratsinoetyyli)amino]etanolia ja 200 ml pyridiiniå, sekoitettiin 80°C:ssa 16 tuntia. Seos konsentroitiin tyhjosså oljyksi, joka jaettiin dikloori-metaaniin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedella, kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin 40,7 g jaånnosta, jossa oli yhdisteita 4 ja 5 suhteessa noin 1:4, jaannos puhdistettiin kromatografisesti 1 kg:11a piihappogeelia (230-400 mesh), eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (9:1). Konsentroimalla fraktiot, jot-ka sisålsivat nopeammin eluoituvan komponentin, saatiin 6 g kiinteaa ainetta, joka hierrettiin etanolin kanssa, jaljelle jai 2,5 g isomeeria 4, sul.p. 172-175°C, HPLC:lla puhtaus 94 %, mukana 1 % isomeeria 5. Konsentroimalla fraktiot, jotka sisalsivat hitaammin eluoituvan komponentin, saatiin 6 g kiinteaa ainetta, joka kiteytet-tiin etanolista, saatiin 4,6 g isomeeria 5, sul.p.
142-143°C. HPLC:lla puhtaus 98 %, mukana 2 % isomeeria 4.
.. Raa'an yhdisteen 5 saanto pylvaskromatografian jalkeen oli 35 %. Puhtaan yhdisteen 5 saanto kiteyttamisen jalkeen oli 10 %.
Edella esitetty reaktio toistettiin seoksella, jossa oli 50,0 g (0,130 moolia) 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia, 46,5 g (0,390 moolia) 2-[(2-hydratsinoetyyli )amino]etanolia ja 300 ml dimetyylisulfoksi-dia, 25°C:ssa 2,75 paivåa. Seos kaadettiin 2,5 litraan jaavetta. Kumimainen jaannos kerattiin suodattamalla, jonka jalkeen se liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos 13 91 963 pestiin vedellå, kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin 50,1 g kumimaista jåannosta. Jaånnos liuotettiin 750 mltaan dikloorimetaanin ja metanolin seosta (4:1) ja suodatettiin lapi 500 g:sta piihappogeeliå (70-230 mesh), eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin seok-sella (4:1), kunnes kaikki isomeerinen seos 3 oli keråt-ty. Tuotteen sisåltavat fraktiot konsentroitiin, saatiin 35 g kumia, joka hierrettiin metanolin kanssa, saatiin 25 g keltaista, kiinteåa ainetta 3, joka sisålsi yhdis-teitå 4 ja 5 suhteessa noin 1:4 HPLC:llå tutkittuna (yh-disteen 5 raaka saanto oli 34 %). Isomeerien osittainen erottaminen suoritettiin pylvåskromatografisesti edella kuvatulla tavalla.
Esimerkki 3 2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli3—5— t[2-[(2-hydroksi-etyyli)aroino]etyylilamino]-7-(fenyylimetoksi)antra-[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oni (6)
Seosta, jossa oli 2,2 g (4,9 mmoolia) 5-kloori-2-[(2-hydroksietyyli ) amino]etyyli-7-(fenyylimetoksi) antral1,9-cd]-pyratsol-6(2H)-onia (5), 4,5 ml (44,5 mmoolia) 2-(2-ami-noetyyliamino)-etanolia, 0,5 g vedetontå kaliumkarbonaat-tia ja 15 ml pyridiiniå, sekoitettiin ja keitettiin pa-lautusjååhdyttaen 24 tuntia. Seos suodatettiin ja konsentroitiin tyhjossa, saatiin oljy, joka kerrostettiin 2-propanolilla. Sakka muodostui 25°C:ssa kolmen paivan kuluessa. Kiinteåt aineet keråttiin suodattamalla, sen jålkeen kiteytettiin 2-propanolista, saatiin, kuivaamisen jålkeen, 1,0 g puhdasta yhdistettå 6, sul.p. 157-159°C. Suodoksien puhdistaminen suoritettiin kromatografisesti 115 g:lla piihappogeeliå (230-400 mesh), kåyttåen gra-dienttieluointi, siten ettå oli 5, 10 ja 15 % metanolia dikloorimetaanin ja trietyyliamiinin seoksessa (99:1).
14 91963
Tuotefraktioiden konsentroiminen tuotti kiintean aineen, joka hierrettiin 2-propanolista ja saatiin 0,3 g lisåå yhdistetta 6, sul.p. 157-159°C. Kokonaissaanto yhdisteel-le 6 oli 50 %.
Edella esitetty reaktio toistettiin kayttaen seosta, jos-sa oli 10,0 g (22,2 mmoolia) yhdistetta 5 ja 38,6 g (370 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia 160°C:ssa 24 tun-tia. Jaahdytetty seos laimennettiin 200 ml:11a 2-propano-lia ja annettiin seista 5°C:ssa yon yli. Kiinteat aineet kerattiin suodattamalla, saatiin 10,3 g raakaa tuotetta 6, joka puhdistettiin pylvaskromatografisesti 145 g:lla piihappogeelia (70-230 mesh), eluointi suoritettiin di-kloorimetaani jmetanoli:trietyyliamiini:etikkahappo-seok-sella (2:1:0,2:0,1). Tuotefraktiot konsentroitiin, saatiin kiintea aine, joka hierrettiin 2-propanolin ja di-etyylieetterin seoksen (noin 1:1) kanssa, saatiin 7,5 g yhdistetta 6 kompleksina 3,0 ekvivalentin kanssa etikka-happoa, sul.p. 115-119°C. Puhtaan yhdisteen 6 saanto oli 48 %.
Esimerkki 4 7-hydroksi-2-[2-[(2-hydroksietyyli) amino]etyyli]-5-[[2-[(2-hydroksietyyli) aminoletyyli]amino]antra[1,9-cdl- « pyratsol-6(2H)-onin dihydrokloridi (7)
Seosta, jossa oli 3,1 g (6,0 mmoolia) 2—[2—[(2-hydroksietyyli ) amino]etyyli]-5-[[2-[(2-hydroksietyyli) amino]-etyyli]amino]-7-(fenyylimetoksi) antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (i>) 150 ml:ssa jååetikkaa, hydrattiin 1,0 g:lla 20 %:ista palladiumhydroksidi hiilikatalysaat-toria, ilmakehån paineessa ja huoneen lampotilassa, kun-nes 170 ml vety oli absorboitunut. Seos suodatettiin Cell ten lapi ja konsentroitiin tyhjossa. Jaannos liuotet- 15 91963 tiin kiehuvaan 2-propanoliin. Liuos kSsiteltiin kloorive-dyn ylimåårållå 2-propanolissa ja jaahdytettiin. Punai-sen-oranssi sakka kerattiin, pestiin 2-propanolilla, jon-ka jalkeen dietyylieetterilla ja kuivattiin 80°C:ssa tyhjossa 7 tuntia, saatiin 3,0 g (97 %) yhdistettM 7, jo-ka sisalsi 0,6 ekvivalenttia vettå, sul.p. 257-262°C (haj.); aluksi partikkelit yhtyvat. Eristetty kokonais-saanto vaiheiden A, B, C, D ja E kautta yhteensS 4,3 %.
Esimerkki 5 5-kloori-2-r2-r(2-hvdroksietvvli>(fenvvlimetvvli)aminol-etvvlil-7-(fenwlimetoksi1antrari.9-cdlPvratsol-6 (2H) -oni (8)
Seosta, jossa oli 14,5 g (32,3 minoolia) 5-kloori-2-[2-[ (2-hydroksietyyli) ]amino]-7-(fenyyliinetoksi)antra-[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (5) ja sen 10-fenyylimetoksi-isomeeria (4), suhteessa noin 4:1 HPLC:lla, 3,9 ml o-bro-mitolueenia, 6,5 g kaliumbikarbonaattia ja 140 ml N,N-di-metyyliformamidia, sekoitettiin huoneen låmpotilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:11a vetta ja uutettiin kolmella 200 ml:n annoksella dikloorimetaania. Yhdiste-tyt, orgaaniset uutteet pestiin vedella, kuivattiin ja .: konsentroitiin oljyksi, joka puhdistettiin kromatografi- sesti 600 g:lla piihappogeelia (230-400 mesh). Eluointiin kMytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (3:2), jonka jalkeen tuotefraktiot konsentroitiin ja saatiin no-peammin eluoituva komponentti kiinteånå aineena. Kiteyt-tSroalla asetonitriilista saatiin 3,55 g puhdasta isomee-' ria 9, sul.p. 130-134°C. Eluoimalla etyyliasetaatilla ja konsentroimalla tuotefraktiot saatiin 9,2 g (66 %) hi-taammin eluoituvaa isomeeria 8 siirappina, jota ei voitu kiteyttaS.
16 91963
Esimerkki 6 5-Γ Γ2 — Γf2-hvdroksietvvli1amino1etvvli1aminol-2-r2-r(2-hvdroksietwlil (fenwlimetvvli) aminoletvvli 1 -7- (fenvvli-metoksi)antran.9-cdlpvratsol-6(2H)-oni (10)
Seosta, jossa oli 6,0 g (11,2 mmoolia) 5-kloori-2-[2-((2-hydroks ietyy1i)(fenyy1iroetyy1i) amino]etyy1i]-7-(fenyyli-metoksi)antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (8) ja 12,2 ml (121 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)-etanolia, kuumennet-tiin 160°C:ssa 24 tuntia. Jaahdytetty seos laimennettiin 60 ml:11a 2-propanolia, jonka jalkeen sitå pidettiin 0-5°C:ssa useita paivia. Sakka keråttiin, pestiin kylmal-1M 2-propanolilia, jonka jalkeen dietyylieetterilla ja kuivattiin 60eC:ssa tyhjossS 18 tuntia, saatiin 4,1 g (60 %) yhdistetta 10, sul.p. 134-137°C, HPLC:lla puhtaus 97 %.
Esimerkki 7 7-hvdroksi-2-f2-r(2-hvdroksietwli)aminoletvvlil-5-Γ Γ2-Γ f 2-hvdroksietwlil amino letvvli 1 amino 1 antra n.9-cdl-pvratsol-6(2H)-onin dihvdrokloridi Γ71 .: Seosta, jossa oli 4,4 g (7,2 mmoolia) 5-[[2-[(2-hydroksi- etyyli)amino]etyyli]amino]-2-[(2-hydroksietyyli]-(fenyy-limetyyli)amino]etyyli]-7-(fenyylimetoksi)antra[1,9-cd]-pyratsol-6(2H)-onia (10) 60 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa jaaetikkaa, hydrattiin 250 mg:11a palladiumhydroksidi hiili-katalysaattoria ilmakehån paineessa ja huoneen 1am-• potilassa, kunnes 330 ml vety oli absorboitunut. Seosta kåsiteltiin edelleen esimerkissa 4 kuvatulla tavalla, saatiin 3,6 g (100 %) yhdistetta 7, joka sisalsi 0,2 ek-vivalenttia vetta, sul.p. 225-260°C (haj.); aluksi par-tikkelit yhtyvat. Eristetty kokonaissaanto vaiheiden A, B, F, G ja H kautta oli yhteensa 13 %.
Esimerkki 8 17 91963 I, 4-dikloori-5-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]-9,10-antraseenidioni (11)
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 550,6 g (1,88 moolia), 1,4-dikloori-5-hydroksi-9,10-antraseeni-dionia (1), 413,4 g (2,14 moolia) vedetonta kesiumkarbo-naattia, 444 g (2,4 moolia) 2,4,6-trimetyylibentsyyliklo-ridia, 7,06 1 asetonia ja 2,3 1 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautusjååhdyttMen 23 tuntia. Taman ajan kuluessa tehtiin 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridin li-saykset (2,5 h 31,7 g; 6,5 h 63,4 g; 20 h 31,7 g) ja yksi kesiumkarbonaattilisåys (20 h 4,8 g). Seos jåahdytettiin 10°C:seen. Sakka kerattiin suodattamalla, pestiin perak-kain kuumalla vedella ja metanolilla, jonka jålkeen kui-vattiin 7-9 mm/50°C/20 h, saatiin 621 g (78 %) yhdistetta II, sul.p. 216-218°C, HPLC:lla puhtaus 97,9 %.
Esimerkki 9 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]-7-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]antra[1,9-cd]pyratsol-6(2h)-oni (13) • ·
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 310 g (0,73 moolia) 1,4-dikloori-5-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi ]-9 ,10-antraseenidionia, 260 g (2,19 moolia) 2-[(2-hyd-ratsinoetyyli)amino]etanolia, 381 ml (2,19 moolia) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 4,8 1 asetonitriilia, kuumennettiin palautusjaahdyttåen 22 tuntia. Jaåhdytetty se-os konsentroitiin tyhjossa, saatiin jåånnos, jossa oli yhdisteitå 12 ja 13 suhteessa noin 1:4, tarna jaannos hierrettiin veden kanssa. Kiinteat aineet kerattiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin 220 mm/ 1 -• · 18 91 963 50°C/18 hf saatiin 237 g (66 %) raakaa yhdistetta 13, sul.p. 147-158°C.
Raakatuote liuotettiin seokseen, jossa oli 11,5 1 N,N-di-metyyliformamidia ja 10,7 1 metanolia ja liuos varastoi-tiin -17°C:ssa yon yli. Saostuneet kiinteåt aineet keråt-tiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin edella esite-tylla tavalla, saatiin 144 g (40 % kokonaissaanto, 61 % uudelleenkiteytyssaanto) puhdasta yhdistetta 13, sul.p.
179,5-183,5°C; HPLC:lla isomeerinen puhtaus 98,1 %.
Esimerkki 10 [5-kloor i-6-okso-7-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]-antra[1,9-cd]pyratsol-2(6H)-yyli](2-hydroksietyyli)-karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyli-esteri (15)
Suspensiota, jossa oli 411,5 g (0,84 moolia) raakaa 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)aminoletyyli]—7—[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (^3) ja sen C-10-isomeeria (12), HPLCtlla mitattuna suhteessa noin 4:1, 247,3 g (1,1 moolia) di-tert.-butyy-lidikarbonaattia ja 3,4 1 dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen låmpotilassa 2 tuntia. Tumma liuos haihdutettiin tyhjossa, saatiin 825 g tummaa siirappia, joka liuotettiin 1,5 litraan etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1). Liuos kromatografoitiin 10 kg:lla piihappogeeliå (230-400 mesh), eluointi suoritettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksen gradientilla (alkaen 50:50 aina 100:0 asti). Nopeammin liikkuvan komponentin sisåltåvat frakti-ot konsentroitiin, jolloin saatiin jaannoksena kiinteå aine, joka hierrettiin metanolin kanssa ja jaljelle jai 82,3 g (17 %) puhdasta yhdistetta 14 keltaisena kiinteånå aineena, sul.p. 185-187°C; TLC (Si02, etyyliasetaatti)
Rf = 0,42.
II
19 91563
Hitaammin eluoituvan komponentin sisåltavien fraktioiden konsentroiminen antoi jaånnokseksi kiinteån aineen, joka kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 281/3 g (57 %) puhdasta/ yhdistetta 15, keltaisena kiinteana aineena, sul.p. 185-187°C; TLC (S1O2» etyyliasetaatti), Rf = 0,26. HPLC:lla puhtaus 99,5 %.
Esimerkki 11 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli) amino]etyyli]-7-hydrok-si-antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oni (16)
Sekoitettuun, jaakylmaan liuokseen, jossa oli 103,5 g (0,175 moolia) 5-kloori-6-okso-7-[(2,4,6-trimetyylifenyy-li)metoksi Jantrail,9-cd]pyratsol-2(6H)-yyli](2-hydroksietyyli Jkarbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria (15) ja 1 1 dikloorimetaanin ja metanolin seosta (1:4), johdet-tiin vedetonta kloorivetya kunnes lampotila kohosi 20°C:seen. Kaasun johtaminen lopetettiin ja seos jaahdy-tettiin 6-8°C:seen. Tåma toimenpidé toistettiin kolme kertaa, kunnes alkoi muodostua punertavaa saostumaa. Kaasun johtaminen lopetettiin ja seoksen annettiin lammeta huoneen lampotilaan. Sekoitettiin yon yli, jonka jalkeen sakka kerattiin suodattamalla, pestiin perakkain dikloo-rimetaanilla, sen jalkeen heksaanilla ja kuivattiin 220 mm/60°C/yon yli, saatiin 61,6 g (89 %) puhdasta yhdistetta 16, sul.p. 264-266°C (haj.), HPLCslla puhtaus 98,3 %.
Esimerkki 12 20 9 1 9 6 3 7-hydroksi-2-[2-[(hydroksietvvli)amino]etwli]-5-[[ΣΙ (hydroksietyyli) amino]etyylj]amino]antra[1,9-cd]pyrat-sol-6(2H)-oni (7)
Liuosta, jossa oli 3,94 g (10 mmoolia) 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli) amino]etyyli]-7-hydroksiantra-[l,9-cd]py-ratsol-6(2H)-onia (16), 10,5 ml (100 mmoolia) 2-(2-ami-noetyyliamino)-etanolia ja 27 ml pyridiinia, sekoitettiin typpiatmosfaårissa 82°C:ssa 21 tuntia. Se jaahdytettiin 23°C:seen, laimennettiin 35 ml:lla 2-propanolia ja muo-dostunutta suspensiota sekoitettiin 5°C:ssa 2 tuntia.
Sakka kerattiin suodattamalla, pestiin peråkkain kylmalla 2-propanolilla, sen jalkeen heksaanilla ja kuivattiin 220 mm/60°C/yon yli, saatiin 3,4 g (80 %) puhdasta yhdistetta 7 vapaana emåksena, sul.p. 149-150,5°C (haj.), HPLC:llå puhtaus 98,5 %.
3,2 g:n nayte (7,5 mmoolia) vapaata emastå suspendoitiin metanoliin ja kasiteltiin kloorivedyn ylimaaralla 2-pro-panolissa. Seos kuumennettiin palautusjaahdyttaen kiehu-vaksi ja sen jalkeen pidettiin 0°C:ssa 2 tuntia. Sakka kerattiin suodattamalla, pestiin metanolilla, kuivattiin .. 220 mm/60°C/yon yli, ja annettiin tasapainoittua ilmassa, saatiin 3,4 g (91 %) yhdistetta 7, sul.p. 271-273°C (haj.), jonka HPLC:lla analysoitiin olevan 2HCl.0,8H2O:ta ja 99,5 %:isesti puhdasta yhdistetta. Kaikkiaan eristetty saanto vaiheiden I, J, K, L ja M kautta oli 19 %.
Keksinnon muut suoritusmuodot ovat alan ammattimiehelle ilmeisia. Selitysosa ja edella esitetyt esimerkit on tar-koitettu ainoastaan keksintoa selittaviksi, keksinnon todellisen piirin ja hengen maårittavat seuraavat vaatimuk-set.
Claims (13)
1. Menetelmå substituoidun antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onln valmistamiseksi, jolla on kaava (I) X2 N-N-D-NHR' w_pYtS 1 HO 0 NRD'NR'R* jossa X2 ja W2 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH tai 1-4 hiiliatomia sisaltavå alkoksiryhmå, R on H tai 1-6 hiiliatomia sisaltavå alkyyli; D ja D' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat suora tai haa-rautunut, 2-8 hiiliatomia sisaltavå alkyleeniryhmå, R' ja R" ovat H tai 2-8 hiiliatomia sisåltåvå alkyyliryhmå, joka voi olla substituoitu OH:11a, tunnettu siitå, ettå (a) kaavan (II) mukainen yhdiste X2 * O Cl h2—» HO 0 Cl jossa X2 ja W2 tarkoittavat samaa kuin edella, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa, 91563 kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi x2 0 Cl - „ -pY| ^ in ZO 0 Cl jossa Z on substituoitu bentsyyli, (b) kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava I^NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellå, kaavojen (IV) ja (IVA) mukaisten isomeerien muodostamiseksi N-N-DNHR' *2. N-N-DNHB* m2—cXjCj + —wCXj / o Cl ZO 0 Cl X2 IV IVA joissa Χ2» W2» Zf D ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellå, (c) edellå saadut isomeerit kasitellåån dialkyylidikarbo-naatilla tai alkyylihalogeeniformiaatilla kaavojen (V) ja (VA) ii 91963 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi CO-R"' f02R"· 2Q N-N-DNR' X2 J NDNR’ j s li ” » α X2 v VA joissa R"' on 1-8 hiiliatomia sisåltåvå alkyyli, bentsyy-li tai substituoitu bentsyyli ja X2, W2, Z, D ja R' tar-koittavat samaa kuin edella, (d) erotetaan pylvåskromatografisesti kaavojen (V) ja (VA) mukaiset kaksi isomeeria, (e) isomeerinen, kaavan (VA) mukainen yhdiste kåsitellaan vahvalla hapolla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen muodosta-miseksi X2 N-NDNR' W2-pTjlJ VI * 2 HO 0 Cl jossa X2r W2f D ja R1 tarkoittavat samaa kuin edella, y 1 >63 (f) kaavan (VI) mukainen yhdiste kåsitellåån diamiinilla, /*’ . . jonka kaava on HRND'N , jossa R, R', R" ja D' tar- ^R" koittavat samaa kuin edellå, inertisså liuottimessa, edellå esitetyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami-seksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå vaiheessa (a) substituoitu bentsyyliha-logenidi on trialkyylibentsyylihalogenidi ja Z on vastaa-va trialkyylibentsyyliryhmå.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå vaiheessa (a) trialkyylibentsyylihalogenidi on 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridi ja Z on CH- ch3
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t-tu siitå, ettå vaiheessa (b) hydratsiini on (hydroksi-alkyyli)aminoalkyylihydratsiini.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå vaiheessa (b) hydratsiini on 2-[(2-hyd-ratsinoetyyli)amino] etanoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t-t u siitå, ettå vaiheessa (c) lisåttåvå reagenssi on di-alkyylidikarbonaatti. li « 91963
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, etta vaiheessa (c) dialkyylidikarbonaatti on di-tert.-butyyli-dikarbonaatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, etta vaiheessa (e) vahva happo on kloorivety.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u η n e t-t u siita, etta vaiheessa (f) diamiini on (aminoalkyy-li)aminoalkanoli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siitM, etta vaiheessa (f) diamiini on 2-(2-aminoetyyliamino)etanoli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n - n e t t u siita, etta vaiheessa (f) inertti liuotin on pyridiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n -n e t t u siita, etta vaiheessa (f) reaktio tapahtuu 5-40 tuntia låmpotilassa, joka on 70°C - 115°C.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun- • I n e t t u siita, etta vaiheessa (f) reaktio tapahtuu 19-20 tuntia lampotilassa, joka on 80-90°C. 26 91 963
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/859,673 US4672129A (en) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
| US85967386 | 1986-05-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871945A0 FI871945A0 (fi) | 1987-05-04 |
| FI871945L FI871945L (fi) | 1987-11-06 |
| FI91963B FI91963B (fi) | 1994-05-31 |
| FI91963C true FI91963C (fi) | 1994-09-12 |
Family
ID=25331470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871945A FI91963C (fi) | 1986-05-05 | 1987-05-04 | Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4672129A (fi) |
| EP (1) | EP0244819B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0826004B2 (fi) |
| KR (1) | KR950000295B1 (fi) |
| AT (1) | ATE79375T1 (fi) |
| AU (1) | AU596654B2 (fi) |
| CA (1) | CA1274513A (fi) |
| DE (1) | DE3781015T2 (fi) |
| DK (1) | DK164858C (fi) |
| ES (1) | ES2051704T3 (fi) |
| FI (1) | FI91963C (fi) |
| GR (1) | GR3005543T3 (fi) |
| HU (1) | HUT44241A (fi) |
| IE (1) | IE60078B1 (fi) |
| IL (1) | IL82247A0 (fi) |
| NO (1) | NO174046C (fi) |
| NZ (1) | NZ220133A (fi) |
| PH (1) | PH24061A (fi) |
| PT (1) | PT84815B (fi) |
| ZA (1) | ZA872726B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE192177T1 (de) * | 1993-02-19 | 2000-05-15 | Cytec Tech Corp | Härtbare verbundwerkstoffe |
| US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
| WO2000021565A1 (en) | 1998-10-13 | 2000-04-20 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Selective eradication of virally-infected cells by combined use of a cytotoxic agent and an antiviral agent |
| US9376406B2 (en) | 2011-03-03 | 2016-06-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | uPAR-uPA interaction inhibitors and methods for treating cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH439331A (de) * | 1964-03-13 | 1967-07-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von hydroxygruppenhaltigen 1,4-Dichloranthrachinonen |
| US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
| IL69211A (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-30 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4608439A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-26 | Warner-Lambert Company | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
-
1986
- 1986-05-05 US US06/859,673 patent/US4672129A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-08 IE IE91687A patent/IE60078B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-09 CA CA000534261A patent/CA1274513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 ZA ZA872726A patent/ZA872726B/xx unknown
- 1987-04-15 AU AU71561/87A patent/AU596654B2/en not_active Ceased
- 1987-04-17 IL IL82247A patent/IL82247A0/xx unknown
- 1987-04-29 PH PH35198A patent/PH24061A/en unknown
- 1987-04-29 NZ NZ220133A patent/NZ220133A/xx unknown
- 1987-04-30 KR KR1019870004198A patent/KR950000295B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-01 JP JP62106468A patent/JPH0826004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-01 DK DK222987A patent/DK164858C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 HU HU871994A patent/HUT44241A/hu unknown
- 1987-05-04 NO NO871842A patent/NO174046C/no unknown
- 1987-05-04 PT PT84815A patent/PT84815B/pt unknown
- 1987-05-04 FI FI871945A patent/FI91963C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 AT AT87106486T patent/ATE79375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 ES ES87106486T patent/ES2051704T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 EP EP87106486A patent/EP0244819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 DE DE8787106486T patent/DE3781015T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401872T patent/GR3005543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Leonard et al. | Reaction of diethyl pyrocarbonate with nucleic acid components. Adenosine | |
| CA1269980A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4789678A (en) | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| PT87229B (pt) | Processo para a preparacao de novas pirazolo{3,4-d}-pirimidinas e de composcoes farmaceuticas que as contem | |
| PT91351B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de alcoxi-4-(1h)-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US20040048915A1 (en) | Methods and compounds for treating proliferative diseases | |
| US5756740A (en) | Process for the preparation of binary sensitizing dyes | |
| FI91963C (fi) | Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi | |
| Bell et al. | Synthesis of substituted 3‐amino [6, 5‐b] triazinoindoles | |
| CZ281986B6 (cs) | Způsob výroby indolových derivátů s obsahem l,2,4,-triazol-l-ylového substituentu | |
| HU228841B1 (hu) | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással | |
| CN115181112A (zh) | 6-溴代环淫羊藿素色满3,4-二酮类衍生物的合成及其抗肿瘤应用 | |
| EP0161102A2 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| KR910002228B1 (ko) | 스테로이도[3, 2-c] 피라졸 및 그의 제조방법 | |
| EP0347749A2 (en) | Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity | |
| Boggu et al. | Discovery of benzimidazole analogs as a novel interleukin-5 inhibitors | |
| US4608439A (en) | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones | |
| KR20010028782A (ko) | 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본의 제조방법 | |
| AU621074B2 (en) | New substituted derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, process for preparing them and the new intermediate products so obtained, their application as drugs and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4840972A (en) | Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| JP2000500496A (ja) | Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途 | |
| KR910006987B1 (ko) | 아미노에틸 이미다졸의 제조방법 | |
| ES2219180B1 (es) | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| MA | Patent expired |