PT87229B

PT87229B - Processo para a preparacao de novas pirazolo{3,4-d}-pirimidinas e de composcoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT87229B
Application number: PT87229A
Authority: PT
Inventors: Walter-Gunan Friebe; Wolfgang Kampe; Otto-Henning Wilhelms
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DK196888D0; IL86013A; HU198493B; DE3873807D1; PT87229A; AU1450688A; EP0287907B1; JPS63258880A; CA1308713C; US4904666A; DE3712735A1; AU613907B2; FI88163B; DD274030A5; KR880012605A; DK196888A; FI88163C; IL86013A0; NZ224219A; EP0287907A1

Description

R^ significa um radical alquilo em a C^, um radical alcenilo em C₂ a Cg, um radical cicloalquilo em 0^—Cry ou um radical arilo;

r₂ significa um radical alcenilo em C₂ a Cg, um radical cicloalquilo em C^ a Cy ou um radical aralquilo ou hetero-aralquilo com um até seis átomos de carbono no agrupamento alquilo, caso se pretenda, mono-substituido ou poli-substituido por halogéneo, alquilo em

C^ a Cg, hidroxi, alcoxi em C^ a Cg, halogeno-alquilo em Cj. a C^, alcoxi em C^ a Cy-carbonilo, aminocarbonilo, alquilamino em C₂ a Cy-carbonilo, dialquilamino em Gj a C^-carbonilo, ciano ou alquiltio em C^ a C₆);

R^ significa hidrogénio, um radical alquilo em C₂ a Cg, caso assim se pretenda, mono-substituido ou poli-substituido por hidroxi, um radical tetra-hidrofuranilo ou um radical tetra-hidropiranilo;

com a condição de que R₂ não pode ser benzilo não substituído se Rj_ significar 0 grupo meti lo;

assim como aos seus sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis e ao processo para a sua preparação, assim como às composições farmacêuticas que contém estes compostos.

A partir de J. Med. Chem., Vol. 5, página 588 (1962), sabe-se que a 4-/~N-(benzil)-metilamino7~ -ΙΗ-pirazolo ^3,4-d7pirimidina é um potente agente antitumores.

No caso dos compostos de fórmula geral (I) conterem um átomo de carbono assimétrico, são também objecto da presente invenção os compostos opticamente activos

Os novos compostos de fórmula geral (I) possuem valiosas propriedades farmacológicas, pois, em especial, podem inibir a libertação de mediadores de amostras de tecidos do pulmão provocada por antigenes, assim como as contracçães das estrias dos tecidos dos pulmães. Eles são, portanto, apropriados para o tratamento de doenças alérgicas, assim como de reacçães bronco-espásticas e bronco-constritivas provocadas por inflamação.

Os radicais alquilo nos grupos acima mencionados, assim como os radicais alcenilo, alcoxi, alquilamino e alquiltio podem ser de cadeia ramificada ou de cadeia linear. Os radicais alquilo preferidos são os radicais metilo, etilo, nfipropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, e 3-pentilo. Um radical alcenilo preferido é, de maneira especial, o radical alilo. Os radicais alcoxi e alquiltio são, de preferência, os radicais metoxi, etoxi, metiltio e etiltio.

Os radicais cicloalquilo são, especialmente, os radicais ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Os radicais de hetero-alquilo são, de preferência, os radicais furfurilo, tenilo e piridinil-metilo.

Como radicais aralquilo, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais benzilo, fenetilo, fenil-propilo, fenil-isopropilo ou 3-metil-3-fenil-propilo.

Os radicais hetero-aralquilo contém por exemplo, anéis pentagonais ou hexagonais com um ou dois átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, em que, no caso de existirem dois hetero-átomos, estes podem ser iguais ou diferentes.

- 3 t

Alilo significa, em geral, naftilo ou fenilo; de preferência o radical fenilo.

Os átomos de halogéneo são, em especial, flúor, cloro, bromo e iodo.

Para o radical R^, interessam, especialmente, os seguintes grupos : hidrogénio, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipropilo, tetra-hidrofuran-2-ilo e tetra-hidropiran-2-ilo.

Além dos compostos mencionados nos

Exemplos, são objecto da presente invenção, em especial, todas as substâncias que possuem todas as combinações pos siveis dos substituintes mencionados nos Exemplos.

processo de acordo com a presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula I caracteriza-se pelo facto de, procedendo de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida, se fazer reagir um composto de fórmula geral II

(II), na qual,

X significa um radical reactivo; e

R^ tem as significações acima mencionadas, com um composto de fórmula geral III

(III),

na qual ^e ^2 ^{as s}ioⁿ^^i^Ga?^^es acima mencionadas, e, em seguida, caso assim se pretenda, se substituir um radical com a significação de R^ por um outro radical da definição indicada para R^ e os composdos de fórmula I assim obtidos eventualmente serem transformados nos seus sais farmacológicamente aceittáveis por neutralização com ácidos não tóxicos.

Gomo radicais reactivos X, interessam cloro, bromo e alquiltio inferior.

A transformação de compostos de fórmula (I), em que R? significa hidrogénio, em compostos de fórmula (I), em que R^ é diferente de hidrogénio, realiza-se convenientemente por alquilação com um composto de fórmula

R₅ - Y na qual

Y significa um radical reactivo como, por exemplo, halogéneo, raetano-sulfonilóxi ou tolueno-sulfonilóxi, num meio que absorve ácido.

Os substituintes hidroxi eventualmente existentes em R^ podem ser protegidos por grupos éter, éster ou cetal e, depois da alquilação, ser novamente postos em liberdade.

Para a eliminação dum radical de tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo que significa R^ são apropriados ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico em solução aquosa ou orgânica.

Pelo contrário, sob catálise protónica, em compostos da fórmula (I), em que R^ significa hidrogénio,

pode introduzir-se o radical tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidropiranilo por reacção com um excesso de 2,3-di-hidrofurano ou de 2,3-di-hidropirano.

Os compostos de partida de fórmulas gerais (II) e (III) são substâncias conhecidas da literatura ou podem preparar-se em analogia com processos conhecidos da literatura.

Os sais farmacologicamente aceitáveis obtem-se de acordo com a maneira de proceder usual, por exemplo, por neutralização dos compostos da fórmula (I) cora ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido raalónico, ácido maleico ou ácido succínico.

Para a preparação de composições farmacêuticas, os corapostos de fórmula geral (I) são misturados, procedendo de acordo com a maneira de proceder habitual, com as substâncias veiculares, aromatizantes, apaladantes e corantes, farmaceuticamente apropriadas e, por exemplo, a mistura é transformada era comprimidos ou drageias ou suspensões ou dissolvida com adição de correspondentes substâncias auxiliares em água ou óleo, como, por exemplo, azeite.

As substâncias de fórmula geral (I) podem ser administradas sob a forma líquida ou sob a forma sólida por via oral ou por via parentérica. Como meio para a preparação de injecções interessa, de preferência, água que contém os agentes estabilizantes, codissolventes e/ou tampões usualmente empregados nas soluções de injecção. Os aditivos deste tipo são, por exemplo, os tampões de tartarato ou de borato, etanol, sulfóxido de dimetilo, agentes complexantes (como ácido etilenodiaminotetracético), polímeros de elevado peso molecular (corao polióxido de etileno líquido) para a regulação da viscosidade ou derivados de polietileno de ani- 6 -

dridos de sorbitano.

As substâncias veiculares sólidas são, por exemplo, amido, lactose, manite, metil-celulose, talco, ácidos silícicos finamente dispersos, polímeros de elevado peso molecular (como polietilenoglicóis).

As formas de apresentação apropriadas para a administração por via oral podem conter agentes apaladantes e edulcorantes, caso assim se pretenda. Para utilização exterior, as substâncias de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem também ser utilizadas sob a forma de pós e de pomadas. Para a efeito, elas são misturadas com os agentes diluentes sob a forma de pó, fisiológicamente aceitáveis ou com as bases para pomadas correntes.

A dose a administrar depende da idade, das condiçães de saúde e do peso da pessoa tratada, do estado de desenvolvimento da doença, do tipo dos outros tratamentos eventualmente realizados ao mesmo tempo, da frequência dos tratamentos e do tipo de acção pretendida. Correntemente, a dose diária dos compostos activos é igual a 0,1 até 50 mg/kg de peso corporal. Normalmente, eles são accivos em doses compreendidas entre 0,5 e 40 e, de preferência, entre 1,0 e 20 mg/kg por dia numa ou várias administraçSes por dia, para se obterem os resultados pretendidos.

Além dos compostos mencionados nos Exemplos, são especialmente preferidos no âmbito da presente invenção os seguintes compostos:

4- < -(3-bromofenil)-etil/-ciclopentilamino 3 -IH-pirazolo/“3,4-d7pirimidina;

4- N-/”2-(5-bromofenil)-etit/-ciclopentilamino -IH-pirazolo/^-5,4-d7pirimidina;

4-/7^-(3-brοmopiridin-5-il-metil)-eiclopentilamino7-lH-pirazolo/3,4-d7piridimina;

4-/’N-(3-etoxicarbonil-benzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazolo/^_3,4-d7-pirimidina;

4-^N-(3-aminocarbonil-benzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxipropil)-lH-pirazolo₍/“’3,4-d7-pirimidina;

4-/’N-(3-oianobenzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxipropil)-lH-pirazolo^~3,4-d7pirimidina;

4-/N-( 2,5-diclorobenzil)-ciclopentilamino7 -1- (2,3-di-hidroxipropil) -lH-pirazolo^/^ ,4-d/-pirimidina:

4-7”4-(3,4-diclorobenzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxipropil)-lH-pirazolo /3,4-d7 pirimidina;

4_/N-(5-cloro-2-metil-benzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxipropil)-lH-pirazolo /”3,4-d7-pirimidina;

4-/”N-(2-clorο-5-metóxi-benzil)-ciclopentilamino7-1-(2, 3-di-hidroxipropil)-lH-pirazolo7'3,4-d7pirimidina.

Exemplo 1

4-/‘N-(3-clorobenzil)-ciclopentilamino7-lH-pirazolo/~3,4-d7 pirimidina

Aquece-se a refluxo durante dezasseis horas uma mistura constituída por 12,5 gramas (80 mmoles) de 4-oloro-lH-pirazolo/~3,4-d7pirimidina, 50,3 gramas (240 mmoles) de N-(3-clorobenzil)-ciclopentilamina e 190 ml de n-butanol. Concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo em lixívia de hidróxido de sódio diluída, lava-se com éter, neutraliza-se a fase aquosa com ácido clorídrico e separa-se o precipitado por filtração, Depois de se recris· talizar em etanol, obtem-se 19,5 gramas do composto indicado em título (74$ da teoria) com o ponto de fusão igual a 186 - 187°C.

Exemplo 2

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, obtem-se, por reacção entre 4-cloro-lH-pirazolo-/~3,4~É7PÍ^rira;i-^^{ina com a atfl}in^a secundária respectiva:

Designação	Rendimento (/o)	Ponto de fusão em °C (Dissolvente)
4-(N-Alil-ciclo-hexi- a) lamino-lH-pirazolo ,4-d/pirimidina	46	141-143 etanol/água
b) 4-/N-(3-Metil-benzil)-ciclopentalamino7-IH-pirazolo Z” 3,4-d/⁷ pirimidina	49	143-145 etanol
c) 4-Z”N-(3-Trifluormetil-benzil)-ciclopentilamino7-lH-pirazoloZ~3 > 4-d/ pirimidina	76	171-172 etanol
d) 4-Z^_N-(3-Metoxi-benzil)-ciclopent ila mi no7-ΙΗ-pirazoloZ~3,4-d7pirimidina	63	169-170 etanol
e) 4-ZN-(5-Cloro-2-metoxi-benzil)ciclopentilamino7 -lH-pirazoloZ”3,4-d/ pirimidina	40	232-235 diclorometano/ /metanol

	Designação	Rendimento W)	Ponto de fusão em °C (dissolvente)
f)	4-//N-(3-Bromo-benz zil)-ciclopentilamino7-lH-pirazolo £ 3,4-d7pirimidina	55	192-194 acetato de etilo
g)	4-/N-(3-Etoxioarbonil-benzil)-ciclopentilamino-lH-pirazolo/~3,4-d/ pirimidina	28	135-137 acetato de etilo
h)	4-/^-N-(3-Aminocarbonil-benzil)-ciclopentilamino/-lH-pirazolo/~3,4-d/ pirimidina	25	150-160 amorfo (eter)
i)	4-/”N-(3-Ciano-benzil)-oiclopentilatnino7-lH-pirazolo /“3,4-d7 pirimidina	52	178-180 (éter)
υ	4-/”N-(2,5-Dicloro-benzil)-ciclopentilamino7-IH-pirazolo/”3,4-d7-pirimidina	32	233-235 (éter)
k)	4-/^- N-(3,4-Dicloro-benzil)-ciclopentilamino7-lH-pirazolo /^-3,4-d7-pirimidina	27	168-170 )ligroína)

Designação	Rendimento W	Ponto de fusão em °G (dissolvente)
1)	4_/“N-(5-Clor0-2-metil-benzil)-ciclopentilamino7-lH-pirazoloZ^_3,4-d/ pirimidina	33	203-205 (ligroína)
m)	4-Z“N-(2-Cloro-5-metoxi-penzil)-ciclopentilamino lH-pirazolo/“3,4-d7 -pirimidina	35	213-215 (éter)
n)	4-/~ií-( 2,5-Dimetil- -benzil)-oiclopentilamino7-lH-pirazolo Z*3,4-d7pirimidina	41	188-190 (ligroína)
o)	4-/~N-(2-Puril-metil)-ciclopentilamino7-lH-pirazolo Z”3,4-d7-pirimid ina	35	125-127 (etanol)
p)	4-Z~N-(Tiofen-2-il-metil)-ciclopentilamino7-lH-pirazoloZ”3,4-d7 -pirimidina	56	166-169 (ligroína)
q)	4-ZN-(2-Metil-piridin-6-il-metil)-ciclopentilamino/ -lH-pirazoloZ3 ₅4-d7 pirimidino	79	182-184 (etanol)

Designação	Rendimento (%)	Ponto de fusão a °C (dissolvente)
r)	4-/^-Ν-(3“ΒΓοωο-Ββηzil)-2-propilamino7-lH-pirazolo £ 3 ,4-d7pirimidina	31	173-175 (éter)
s)	4-/N-(3-Bromo-benzil) -3-pentilamino7-lH-pirazolo/3,4-d7pirimidina	27	147-148 (éter)
t)	4-/~N-( 2-Bromo-benzil)-oiolopentilamin o7- ΙΗ-pi ra z o lo £ 3,4-d/-pirimidina	29	216-217 (éter)
u)	4-/*N-(3--Bromo-benzil)-ciclo-hexilamino7-lH-pirazolo/” 3,4-d/ Pi^imidina	24	149-150 (éter)
V)	4-/”N-(3-Bro mo- -benzil)-metilamino7 -lH-pirazolo£3,4-d7 pirimidina	55	216-217 (metanol)
w)	4-^-(1111-(3bromo-benzil)-amino7-lH-pirazolo /“3,4-d/ pirimidina	52	118-120 (acetato de etilo)

Designação	Rendimento (%)	1 Ponto de fusão a °C (dissolvente)
χ)	4-/7 N-Benzil-ciclopentilamino)-lH-pirazolo/7 3 3~Ê7pirimidino	28	168-170 (éter)
y)	4-/7 N-(4-Bromo-benzil)-oiolopentilamino/ -lH-pirazolo/73,4-d/ pirimidin a	26	112-114 (éter)
z)	4-/ N-(3-Iodo-benzil)-ciclopentilamino/-lH-pirazolo/73,4-d/ pirimidina	24	182-184 (éter)
aa)	4-/7N-(3-Hidroxi-benzil)-ciclopentilamino/ -lH-pirazolo/”3,4-d/ -pirimidina	43	213-215 (éter)
ab)	4-/^_N-(3“Metiltio-benzil)-ciclopentilamino/-lH-pirazolo/“3,4-d/ pirimidina	48	116-118 (éter)
ac	Cloridrato de 4-/N-(3-t-butil-benzil)-ciolopentilamino/-lH-pirazolo/“3,4-d/ pirimidina	37	223-225 (acetato de etilo)

	Designação	Rendimento W	Ponto de fusão a °C (dissolvente)
ad)	4-/” N-( 3,5-Dibromo-benzil)-oiclopentilamino/ -lH-pirazolo/73 ,4-d/pirimidino	17	182-184 (éter)
ae)	4~/^-N-(3-Bromo-4-metil-benzil)-ciclopentilamino/-lH-pirazolo-^~3,4-d/ pirimidina	19	200-202 (éter)
aí	4-/~N-(3-Bromo-benzil)-anilino7-lH-pirazolo /“3,4-d7 pirimidina	40	194-196 (metanol)
ag)	4-^11-( 2-Bromo-t ιοί en-5~il-tnetil)-ciclopentilamino/ -lH-pirazolo/~3,4-d/ pirimidina	33	155-156 (acetato de etilo)

I

Exemplo 3

4-/“K-(3--Clorobenzil)-ciclopentilamino7~l-“(2,3-di-hidroxipropi^-lH-pirazolo/^ ,4-d7pirimidina

A uma suspensão de 1,5 gramas (50 mmoles) de hidreto de sódio a 50% no seio de 50 ml de N,N-dimetil-formamida, adicionou-se gota a gota 9,6 gramas (30 mmoles) de 4-/Ί'Γ-(3-ο1ο^Ββηζί1)-οίο1ορ6ηΐί13πιίηο7·-1Η-pirazolo/3,4-d7pirimidina (composto do Exemplo 1) no seio de 25 ml de N,N-dimetil-formamida, agita-se a mistura a 80°C durante 1 hora, adicionou-se 10,0 gramas (35 mmoles) de 4-(4-tolueno-sulfoniloxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano em 25 ml de N,N-dimetil-formamida, agita-se a 80°C durante mais três horas, concentra-se à secura em vácuo, retoma-se em água, extrai-se com diclorometano e concentra-se o extracto até à secura. Mistura-se o resíduo com 300 ml de ácido clorídrico 0,1 N, aquece-se a refluxo durante dez horas, deixa-se arrefecer, lava-se com éter e alcaliniza-se a fase aquosa com lexívia de hidróxido de sódio.

Depois da extracção com diclorometano e da concentração do extracto, obtem-se 8,2 gramas de produto bruto que se purificam por cromatografia em gel de sílica (agente eluente í diclorometano / metanol, 9:1).

Eluem-se 4,1 gramas (34% da teoria) do composto indicado em título que í ande a 98 - 100°C, depois de trituração com éter.

Exemplo 4

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3, obtem-se por alquilação de 4-(4-tolueno-sulfoniloxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano os seguintes compostos:

	Designação	Rendimento w	Ponto de fusão a °0
a)	4-(N-Alil-ciclo-hexilamino)-1-(2,3-di-hidroxi-propil)-1H-pirazolo/3,4-d7 pirimidina, a partir do composto do Exemplo 2a)	38	Oleo
b)	(3-Trifluormetil-benzil)-ciclopentilamino7~l-(2,3-di-hidroxi-propil)-1H-pirazolo/”3,4-d/ pirimidina. a partir do composto do Exemplo 2c)	33	122-123 (éter)
o)	4_7“N_(2,5-Dimetil-benzil)-oiclopentilamino7“l-(2,3-di-hidroxi-propil)-1H-pirazo1o/73,4-â7-pirimidina, a partir do composto do Exemplo 2n)	35	60-70 amorfo (diclorometano/ /metanol)
d)	4-/^-N-(2-Furil-metil)-ciclopentilamino7 -1-(2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazolo /”3,4~d7pirimidina a partir dos composto do Exemplo 2o)	40	Oleo

	Designação	Rendimento (%)	Ponto de fusão a °0 (dissolvente)
θ)	4-Z~N-(tiofen-2-il-metil)-ciclopentilamino7--l-( 2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazoloZ~3 >4-d/ pirimidina, a partir do composto do Exemplo 2p)	44	Oleo
f)	4-ZN- (3-Met oxi-benzil)-ciclopentilamino7-l-(2,3-di-hidroxi-propil)-ΙΗ-pirazoloZ~3,4-d7pirimidina, a partir do composto do Exemplo 2d)	41	Oleo Cloridrato: 175-176 (acetato de etilo)
g)	4-Z”N-(3-Metil-benzil)-ciclopentilamino7-l~(2,3-di-hidroxi-propil-lH-pirazolo Z“3,4-d7pirimidina	65	80-82 (éter)
h)	4-Z~N-(3-Bromo-benzil)- -ciclopentilamino7~l-(2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazo10/73,4-d7 pirimidina	51	107-108 (éter)

- 17 ! i

I

	Designação	Rendimento ($)	Ponto de fusão a °C (disso lvente)
i)	4-/“N-(5-Cloro-2-metoxi-benzil)-ciclopentilamino7“ -1-(2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazolo/3,4-d7pirimidina	58	132-134 (éter)

Exemplo 5

4-/~N-(2, 5-Dimetil-benzil)-ciclopentilamino7-l-(tetra-hidrofuran-2-il)-lH-pirazolo/~3,4-d7 pirimidina

Aquece-se a refluxo durante dezasseis horas uma mistura constituida por 7,8-gramas (35 mmoles) de 4-cloro-l-(tetra-hidrofurano-2-il)-lH-pirazolo /~3,4-d7 pirimidina, 20,3 gramas (100 mmoles) de N-(2,5-dimetil-benzil)-ciclopentilamina e 100 ml de n-butanol. Concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo em água, extrai-se com diclorometano, lava-se o extracto com ácido acético diluído e com solução de hidrogeno-carbonato de sóaio diluída, seca-se, concentra-se até à secura e cromatografa-se o resíduo em gel de sílica. Com diclorometano/metanol, nas proporções de 98 : 2, eluem-se 5,0 gramas do composto indicado em título (37$ da teoria) que, depois de trituração com éter, funde a 173-174°C.

Exemplo 6

Procedendo de maneira análoga

5, obtem-se, à que se mediante reacção de 4descreveu no Exemplo

-cloro-1-(tetra-hidrofuran-2-il)-lH-pirazolo/~3,4-d/pirimidina com a correspondente amina secundária os seguintes composto

- 18 I

	Designação	Rendimento w	Ponto de fusão a °0 )dissolvente)
a)	4-/”N-Alil-ciolo-hexilamino)-1(tetra-hidrofuran-2-il)-lH-pirazolo/“3,4-d7pirimidina	29	Oleo
b)	4-/”N-(2-Furil-metil)-ciclopentilamino7“l-tetra-iiidrofuran-2-il)-1H-pirazolo/3,4-d/ pirimidina	33	85-87 (ligroina/éter)
o)	4-/” N-(Tiofen-2-il-metil)-ciclopentilamino7-l-(tetra-hidrofuran-2-il) -lH-pirazolo^”3,4-d/ pirimidina	46	120-122 (éter)
d)	4-/~N-(3-Bromo-benzil)-ciclopentilamina7-l-(tetra-hidrofuran-2-il)-1H-pirazolo/~3>4-^7 pirimidina	44	118-119 (ligroina)

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ Processo para a preparação pirazolo/^-5,4-d7pirimidinas da fórmula (I) de novas

Ri R₉ \ / (I) na qual

Rj_ significa um radical alquilo em C^_ a Cg, um radical alcenilo em C₂ a Cg, um radical nicloalquilo em C^ a C? ou um radical arilo, R₂ significa um radical alcenilo em C₂ a Cg, um radical cicloalquilo em C^ a Cy ou um raaical aralquilo ou heteroaralquilo com 1 até 6 átomos dg carbono no agrupamento alquilo, caso se pretenda, monossubstituido ou polissubstituido por halogéneo, alquilo em C^ a Cg, hidroxi, alcoxi em Cj a Cg, halogenoalquilo em C^ a C^, alcoxi em C^ a Cy-carbonilo, aminocarbonilo, alquilamino em C₂ a Cy-carbonilo, dialquilamino em C^ a Cj^-carbonilo, ciano ou alquiltio em Ci a Cg e

R significa hidrogénio, um radical alquilo em C₉ a Cg, caso assim se pretenda, monossubstituido ou polissubstituido por hidroxi, um radical tetra-hidrofuranâlo ou um radical tetra-hidropiranilo, com a condição de que R₂ não pode ser benzilo não substituido se Ry significa o grupo metilo, assim como dos seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de com20 preender fazer-se reagir um composto da fórmula (II) (II), na qual

X representa um radical reactivo e tem as significações acima referidas, com um composto da fórmula (III)

HNR₁R₂ (III) na qual

R^ e R2 tem as significações acima mencionadas e em seguida, caso assim se pretenda, se substituir um radical R^ por um outro radical R^ com outra definição das indicadas para R^ e eventualmente se transformar 0 composto da fórmula (I) assim obtido num dos seus sais farmacologicamente aceitáveis por neutralização com ácidos não tóxicos.
- 2& Processo para a preparação de composições farmacêuticas para 0 tratamento de doenças alérgicas assim como de reacções broncoespásticas e broncoconstritivas provocadas por inflamação, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula (I), quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com as substâncias veiculares e auxiliares farmaceuticamen21 te aceitáveis.

A pedido desta patente foi

Alemã, em 15 de Abril de requerente declara que o primeiro apresentado na República Federal 1987, sob o n° P 37 12 735.7.

Lisboa, 13 de Abril de 1988 «

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RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS PIRAZOLO^ 3,4-d/PIRIMIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A invenção refere-se ao processo para a preparação de novas pirazolo/”3,4-d7pirimidinas da fórmula (I)

R, R_? ^L\ /

N (I), na qual

R·^ significa um radical alquilo em C-^ a Cg, um radical alcenilo em Cg a Cg, um radical cicloalquilo em C^ a Cy ou um radical arilo, Rg significa um radical alcenilo em Cg a Cg, um radical cicloalquilo em C^ a Cy ou um radical aralquilo ou heteroaralquilo com 1 até 6 átomos de carbono no agrupamento alquilo, caso se pretenda, monossubstituido ou polissubstituido por halogénio, alquilo em Cjg a Cg, hidroxi, alcoxi em C^ a Cg, halogenoalquilo em C^ a 0^, alcoxi em C^ a Cy-carbonilo, aminocarbonilo, alquilamino em Cg a Cy-carbonilo, dialquilamino em C^ a C^-carbonilo, ciano ou alquiltio em Cp a Cg e R^ significa hidrogénio, um radical alquilo em Cg a Cg, caso assim se pretenda, monossubstituido ou polissubstituido por hidroxi, um radical tetra-hidrofuranilo ou um radical tetra-hidropiranilo, com a condição de que Rg não pode ser benzilo não substituído se Rg significar o grupo metilo, assim como dos seus sais de ácido inorgânicos ou

I* orgânicos fisiologicamente aceitáveis, caraoterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula (II) na qual

X representa um radical reactivo e

R^ tem as significações acima referidas, com um composto da fórmula (III)

HNR^g (III) na qual

R^ e Rg tem as significações acima mencionadas e em seguida, oaso assim se pretenda, se substituir um radical R^ por um outro radical R^ com outra definição das indicadas para R^ e eventualmente se transformar o composto da fórmula (I) assim obtido num dos seus sais farmacológica mente aceitáveis por neutralização com ácidos não tóxicos.