FI91963B - Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91963B FI91963B FI871945A FI871945A FI91963B FI 91963 B FI91963 B FI 91963B FI 871945 A FI871945 A FI 871945A FI 871945 A FI871945 A FI 871945A FI 91963 B FI91963 B FI 91963B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- carbon atoms
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
91963
Menetelmä substituoitujen antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av substituerade antra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-oner Tämän keksinnön yhdisteet on kuvattu US-patentissa 4,556,654, joka liitetään tähän viitteenä. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi on myös kuvattu siinä. Menetelmä käsittää kromatografisen erottamisen ja uudelleenkite-yttämisen jotka ovat melko aikaa vieviä.
Toinen menetelmä antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa n:o 4,608,439 jätetty 26. huhtikuuta 1985. Tämä menetelmä on seuraava:
Yhdisteet, joilla on kaava (VI) Q 0 Cl
(Kv\|l VI
Q"—vAJU
/ o Cl saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR' joissa Q, Q' ja Q" voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, bentsyylioksi, p-klooribentsyylioksi ja p-me-toksibentsyylioksi; D on suora tai haarautunut, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä; ja R' on 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jotka voivat olla substituoi- 2 91 963 dut OH:lla, kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi q N-N-DNHR' o—öCö vn Q· <3 cl
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan bentsyylihalogenidin kanssa sopivassa liuottimessa, kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .Rc
Qv N-n-d-nC 3 \ίΐ ^R· o-—vin Q< ° C1 jossa R5 on bentsyyli.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan di- amiinin kanssa, jolla on kaava HRND'N , jossa R5 R4 on H tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja r5 tarkoittaa samaa kun edellä, D' on suora tai haarautunut, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, kaavan • · • · I! 3 91963 (IX) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi /R5 Q N-N-D-N^ -8Φ I .
Q. O RN-D '-N
RS
jotka debentsyloidaan standardimenetelmällä kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi X N-N-D-NHR' w—0lXj v / 0 HRD’N^
χ· \H
jossa X, X' ja W voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai OH; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä al-kyyli; D, D', R4 ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yhdisteet ovat käyttökelpoisia antibakteerisina ja anti-·· fungaalisina aineina.
Tietyillä yhdisteillä havaitaan in vivo antileukeeminen aktiivisuus. Tietyillä yhdisteillä on in vitro aktiivisuus kiinteitä kasvaimia vastaan.
Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää substituoitu-jen antra[1,9-dc]pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi. Tämän keksinnön avulla saadaan 6-15 % suurempia saantoja kuin aikaisemmilla menetelmillä. Tässä keksinnössä käytetään myös helpompaa ja parempaa kromatografista erotusmenetel- . 91963 4 mää, joka on sopiva suuren mittakaavan tuotantoon. Tämä menetelmä käsittää myös 1-vaiheisen suojauksen poistomenetelmän, joka on sopiva kaupalliseen mittakaavaan.
Synteesi on tarkoitettu yhdisteille, joilla on kaava (I) x2 N-N-D-NHR' H</ 0 RN—D’NR’R· jossa X2 ja W2 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H tai OH tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi; R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; D ja D' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat suora tai haarautunut, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, R' ja R" ovat H tai 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu OH:11a.
Menetelmä suoritetaan seuraavalla tavalla:
Yhdisteet, joilla on kaava (II) X2 0 Cl *2—φ0φ HO 0 C1 jossa X2 ja W2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa kaa- • · 5 91963 van (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi X, O Cl
w~CCO
zo o C1 jossa Z on substituoitu bentsyyli.
Saattamalla edellä saatu kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, saadaan kaavojen (IV) ja (IVA) mukaiset isomeerit ZO N-N-ONHR' N-N-DNHR* "2— x2 0 Cl ZO 0 Cl
IV IVA
Käsittelemällä isomeerit dialkyylidikarbonaatilla tai al-kyylihalogeeniformiaatilla, saadaan kaavojen (V) ja (VA) mukaiset yhdisteet CO^R"' CO-.R"· i 2 i 2 ZO N-N-DNR' x2 N-H-DNR' X2 O Cl ZO o Cl
V VA
joissa R" on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, ja D, R', X2, W2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
‘ · · 6 91963 Nämä kaksi isomeeriä erotetaan sen jälkeen pylväskroma-tografisesti yhdisteeksi (V), joka on nopeammin eluoituva komponentti, ja yhdisteeksi (VA), joka on hitaammin eluoituva komponentti.
Isomeeri (VA) käsitellään vahvalla hapolla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi X2 N-NDNHR'
w -P II ΒΊ VI
2 CAJy HO 0 Cl jossa X, W, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämän kaavan mukaiset yhdisteet käsitellään sen jälkeen /*' .
diamimilla, jonka kaava on HRND'N , jossa R, R', R" \rh ja D' tarkoittavat samaa kuin edellä, toivotun, edellä esitetyn, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
·{ Keksinnön kuvaamiseksi seuraavassa kaaviokuvassa on esi tetty vaihtoehtoisia, preparatiivisia menetelmiä. Vaiheet A, B, C, D ja E kuvaavat US-patentin 4,556,654 menetelmää. Vaiheet A, B, F, G ja H kuvaavat menetelmää, joka on esitetty US-patentissa n:o 4,608,439, jätetty 26. huhtikuuta 1985.
Vaiheet I, J, K, L ja M kuvaavat tämän keksinnön mukaista menetelmää.
11 7 xmnoi i 91963
(I
i-O-3 „ ?
* M e 21 - A I
f. 0*f <>j β-'ζΧί I
u y '—7 £ \ z—f /— u ·>* w
5 < ♦ * * f I >“V 21 V °=V
* τ a \ M, s a > -* V/ s * 2 I 1-0-« ^ /Vs z\ C *-v>° si 1χϋ 21 s'? / s « s 5 v_/* ' J.!. -S J /, .a \£i 1 /
\ \' I \ V
X
u a Μ 1 i i \ { * 2
I" \ I
K ^ T V-/ w s 5 *' ^ 8 91963
Kaavion vaiheessa I on esitetty yhdiste» jonka kaava on X2 ° f1 m2—oocp HO 0 C1 jossa X ja N tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktio substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa suojaryhmän muodostamiseksi kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen. Bent-syylihalogenidissa on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme substituenttia. Substituentit voivat olla 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alempialkok-si tai halogeeni. Halogenidi voi olla kloridi tai bromi-di; mieluimmin se on kloridi. Mieluimmin substituoitu bentsyylihalogenidi on 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridi.
Reaktio suoritetaan missä tahansa monista reaktio-iner-teistä liuottimista sekoittamalla noin ekvimolaariset määrät kaavan (II) mukaista yhdistettä, vedetöntä karbonaattia ja substituoitua halogenidia valitussa liuotti-messa korotetussa lämpötilassa 15-30 tunnin ajan. Edullinen karbonaatti on cesiumkarbonaatti. Käyttämällä pientä molaarista ylimäärää substituoitua bentsyylihalogenidia, *·< voidaan saantoa parantaa.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat asetonitriili, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja Ν,Ν-dimetyyliformamidi; erityisen edullisia ovat asetoni-N,N-dimetyyliformamidi-yhdistelmät.
Kaikkein edullisin vaiheen I muoto on kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa X2 ja W2 ovat H, reaktio 2,4,6-tri-metyylibentsyylikloridin kanssa keittämällä palautusjääh- ·· 9 91963 dyttäen seoksessa, jossa on asetonia ja N,N-dimetyyli-formamidia, tilavuussuhteessa noin 3:1, 20-25 tunnin ajan.
Kaavion vaiheessa J esitetään kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio hydratsiinin kanssa, jonka kaava on H2NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio voidaan suorittaa erilaisissa inerteissä liuotti-missa korotetussa lämpötilassa, sekoittamalla kaavan (III) mukainen yhdiste hydratsiinin kanssa 1:3-moolisuh-teessa? tällaisia inerttejä liuottimia ovat pyridiini, dimetyylisulfoksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja asetonit-riili. Reaktio tapahtuu 15-30 tunnin kuluessa.
Edullisissa reaktio-oloissa käytetään asetonitriiliä liuottimena, keittämällä palautus jäähdyttäen 20-24 tuntia.
Hydratsiini on (hydroksialkyyli)aminoalkyylihydratsiini. Mieluimmin hydratsiini on 2-[(2-hydratsinoetyyli)amino]-etanoli. Reaktio tuottaa isomeerejä, kuten yhdisteitä (IV) ja (IVA) suhteessa noin 1:4, kun esimerkiksi X2 ja W2 ovat vety.
Kaavion vaiheessa K suspensio, joka sisältää kaksi isomeeriä, yhdisteet (V) ja (VA), inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, käsitellään dialkyylidikarbo-naatilla tai alkyylihaloformiaatilla huoneen lämpötilassa 1-4 tuntia. Näin saadaan lipofobiset suojaryhmät kahteen isomeeriin asemiin, jotka on esitetty kaavan (V) ja (VA) mukaisissa yhdisteissä edellä esitetyssä kaaviossa BOC:llä.
• «
Edullinen karbonaatti on di-tert,-butyylidikarbonaatti. Edullinen formiaatti on bentsyyliklooriformiaatti.
. · 10 91963
Liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan sopivaan, orgaaniseen liuotinsysteemiin, joka erottaa isomeerit ohutkerroskromatografiässä Rf-arvojen eron ollessa >_ 0,15. Liuos kromatografoidaan kahden isomeerin erottamiseksi. Edullisessa kromatografisessa erotuksessa käytetään piihappogeelipylvästä ja gradientti-eluointia etyyliasetaatti:heksaani-seoksella, liuottimien suhteen ollessa alussa noin 1:1 ja vähitellen lisätään puhtaaseen etyyliasetaattiin päin.
Tämä erotus on käytännöllinen suuressa mittakaavassa.
Kun taas sitä vastoin kaavion vaiheessa F, isomeerien erottaminen pika-piihappogeelikromatografisesti on käytännöllinen ainoastaan pienessä mittakaavassa, koska vaaditaan suuret määrät piihappogeeliä.
Kaavion vaiheessa C isomeerit voidaan erottaa ainoastaan osittain pika-piihappogeelikromatografisesti.
Kaavion vaiheessa L molemmat suojaryhmät (esitetty kaaviossa BOCinä ja TMB:nä) poistetaan yhdessä vaiheessa lisäämällä vahvaa happoa huoneen lämpötilassa. Edullinen happo on HCl. Reaktio voidaan suorittaa monissa inerteis-sä liuottimissa; edullinen liuotin on seos dikloorimetaa-ni:metanoli, 1:4.
Vaiheessa M yhdiste (VI) saatetaan reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava HRND'N , jossa R, D', R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu monissa inerteissä liuottimissa; pyridiini on edullinen liuotin. Reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa 15-40 tunnin ajan. Mieluimmin lämpötila on 70-ll5°c. Reaktioaika on mieluimmin 19-23 tuntia. Saadaan kaavan (I) mukaisia yh disteitä.
11 91963
Esimerkit 1-4 kuvaavat US-patentissa 4,556,654 esitettyä menetelmää.
Esimerkit 5-7 kuvaavat US-patentin 4,608,439 menetelmää. Esimerkit 8-12 ovat tarkoitetut kuvaamaan tätä keksintöä.
Esimerkki 1 1.4-dikloori-5-(fenvvlimetoksil -9.10-antraseenidioni(2)
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 177,2 g (0,605 moolia) 1,4 dikloori-5-hydroksi-9,10-antraseeni-dionia (1, GB-patentti 1,029,448), 83,5 g (0,605 moolia) jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia, 79 ml (0,675 moolia) bentsyylibromidia ja 1,7 1 kuivaa asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme päivää. Aluksi tumman ruskea suspensio muuttui oliivinvihreäksi väriltään, . osoittaen reaktion olevan lopussa. Seos suodatettiin kuu mana ja suolat pestiin kuumalla asetonilla. Jäähdytetty suodos konsentroitiin noin 1/2 tilavuudestaan. Keltainen saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja metanolilla ja kuivattiin 200 mm/50eC/12 h, saatiin 201,2 g (87 %) yhdistettä 2, sul.p. 122-126°C.
Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytettiin kuumasta asetonista, saatiin 14,6 g (6 %) lisää yhdistettä 2, sul.p. 122-126°C. Kokonaissaanto oli 93 %.
12 91963
Esimerkki 2 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli-7-(fenyy-limetoksi)antra[l,9-cd]pyratsol-6-(2H)-oni (5)
Seosta, jossa oli 38,3 g (0,1 moolia) 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia (2) 33 g (0,277 moolia) 2-[(2-hydratsinoetyyli)amino]etanolia ja 200 ml pyridiiniä, sekoitettiin 80°C:ssa 16 tuntia. Seos konsentroitiin tyhjössä öljyksi, joka jaettiin dikloori-metaaniin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin 40,7 g jäännöstä, jossa oli yhdisteitä 4 ja 5 suhteessa noin 1:4, jäännös puhdistettiin kromatografisesti 1 kg:11a piihappogeeliä (230-400 mesh), eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (9:1). Konsentroimalla fraktiot, jotka sisälsivät nopeammin eluoituvan komponentin, saatiin 6 g kiinteää ainetta, joka hierrettiin etanolin kanssa, jäljelle jäi 2,5 g isomeeriä 4, sul.p. 172-175°C, HPLC:llä puhtaus 94 %, mukana 1 % isomeeriä 5. Konsentroimalla fraktiot, jotka sisälsivät hitaammin eluoituvan komponentin, saatiin 6 g kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etanolista, saatiin 4,6 g isomeeriä 5, sul.p.
142-143°C. HPLC:lla puhtaus 98 %, mukana 2 % isomeeriä 4.
.. Raa'an yhdisteen 5 saanto pylväskromatografiän jälkeen oli 35 %. Puhtaan yhdisteen 5 saanto kiteyttämisen jälkeen oli 10 %.
Edellä esitetty reaktio toistettiin seoksella, jossa oli 50,0 g (0,130 moolia) 1,4-dikloori-5-(fenyylimetoksi)-9,10-antraseenidionia, 46,5 g (0,390 moolia) 2-[(2-hyd-ratsinoetyyli)amino]etanolia ja 300 ml dimetyylisulfoksidia, 25°C:ssa 2,75 päivää. Seos kaadettiin 2,5 litraan jäävettä. Kumimainen jäännös kerättiin suodattamalla, jonka jälkeen se liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos 13 91 963 pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin 50,1 g kumimaista jäännöstä. Jäännös liuotettiin 750 mitään dikloorimetaanin ja metanolin seosta (4:1) ja suodatettiin läpi 500 gtsta piihappogeeliä (70-230 mesh), eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (4:1), kunnes kaikki isomeerinen seos 3 oli kerätty. Tuotteen sisältävät fraktiot konsentroitiin, saatiin 35 g kumia, joka hierrettiin metanolin kanssa, saatiin 25 g keltaista, kiinteää ainetta 3, joka sisälsi yhdisteitä 4 ja 5 suhteessa noin 1:4 HPLC:llä tutkittuna (yhdisteen 5 raaka saanto oli 34 %). Isomeerien osittainen erottaminen suoritettiin pylväskromatografisesti edellä kuvatulla tavalla.
Esimerkki 3 2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli 3—5— t[2-[(2-hydroksi-etyyli)aroino]etyylilamino]-7-(fenyylimetoksi)antra-[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oni (6)
Seosta, jossa oli 2,2 g (4,9 mmoolia) 5-kloori-2-[(2-hydroksietyyli )amino]etyyli-7-(fenyylimetoksi) antral1,9-cd]-pyratsol-6(2H)-onia (5), 4,5 ml (44,5 mmoolia) 2-(2-ami-noetyyliamino)-etanolia, 0,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 15 ml pyridiiniä, sekoitettiin ja keitettiin pa-lautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seos suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin öljy, joka kerrostettiin 2-propanolilla. Sakka muodostui 25°C:ssa kolmen päivän kuluessa. Kiinteät aineet kerättiin suodattamalla, sen jälkeen kiteytettiin 2-propanolista, saatiin, kuivaamisen jälkeen, 1,0 g puhdasta yhdistettä 6, sul.p. 157-159°C. Suodoksien puhdistaminen suoritettiin kromatografisesti 115 g:lla piihappogeeliä (230-400 mesh), käyttäen gra-dienttieluointi, siten että oli 5, 10 ja 15 % metanolia dikloorimetaanin ja trietyyliamiinin seoksessa (99:1).
14 91963
Tuotefraktioiden konsentroiminen tuotti kiinteän aineen, joka hierrettiin 2-propanolista ja saatiin 0,3 g lisää yhdistettä 6, sul.p. 157-159°C. Kokonaissaanto yhdisteelle 6 oli 50 %.
Edellä esitetty reaktio toistettiin käyttäen seosta, jossa oli 10,0 g (22,2 mmoolia) yhdistettä 5 ja 38,6 g (370 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)etanolia 160°C:ssa 24 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin 200 ml:11a 2-propano-lia ja annettiin seistä 5°C:ssa yön yli. Kiinteät aineet kerättiin suodattamalla, saatiin 10,3 g raakaa tuotetta 6, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti 145 g:11a piihappogeeliä (70-230 mesh), eluointi suoritettiin di-kloorimetaani:metanoli:trietyyliamiini:etikkahappo-seok-sella (2:1:0,2:0,1). Tuotefraktiot konsentroitiin, saatiin kiinteä aine, joka hierrettiin 2-propanolin ja di-etyylieetterin seoksen (noin 1:1) kanssa, saatiin 7,5 g yhdistettä 6 kompleksina 3,0 ekvivalentin kanssa etikka-happoa, sul.p. 115-119°C. Puhtaan yhdisteen 6 saanto oli 48 %.
Esimerkki 4 7-hydroksi-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]-5-[[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]amino]antra[l,9-cdl- « pyratsol-6(2H)-onin dihydrokloridi (7)
Seosta, jossa oli 3,1 g (6,0 mmoolia) 2—[2—[(2-hydroksietyyli )amino]etyyli]-5-[[2-[(2-hydroksietyyli)amino]-etyyli]amino]-7-(fenyylimetoksi) antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (i>) 150 ml:ssa jääetikkaa, hydrattiin 1,0 g:11a 20 %:ista palladiumhydroksidi hiilikatalysaat-toria, ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa, kunnes 170 ml vety oli absorboitunut. Seos suodatettiin Cell ten läpi ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotet- 15 91963 tiin kiehuvaan 2-propanoliin. Liuos käsiteltiin kloorivedyn ylimäärällä 2-propanolissa ja jäähdytettiin. Punai-sen-oranssi sakka kerättiin, pestiin 2-propanolilla, jonka jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa tyhjössä 7 tuntia, saatiin 3,0 g (97 %) yhdistettä 7, joka sisälsi 0,6 ekvivalenttia vettä, sul.p. 257-262°C (haj.); aluksi partikkelit yhtyvät. Eristetty kokonaissaanto vaiheiden A, B, C, D ja E kautta yhteensä 4,3 %.
Esimerkki 5 5-kloori-2-r2-r(2-hvdroksietvvlil(fenvvlimetvvlilaminol-etvvlil-7-(fenwlimetoksi1antraf1.9-cdlPvratsol-6(2H)-oni (8)
Seosta, jossa oli 14,5 g (32,3 mmoolia) 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli))amino]-7-(fenyyliroetoksi)antra-[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (5) ja sen 10-fenyylimetoksi-isomeeria (4), suhteessa noin 4:1 HPLC:llä, 3,9 ml o-bro-mitolueenia, 6,5 g kaliumbikarbonaattia ja 140 ml N,N-di-metyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:11a vettä ja uutettiin kolmella 200 ml:n annoksella dikloorimetaania. Yhdistetyt, orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja .: konsentroitiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografi- sesti 600 g:lla piihappogeeliä (230-400 mesh). Eluointiin käytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (3:2), jonka jälkeen tuotefraktiot konsentroitiin ja saatiin nopeammin eluoituva komponentti kiinteänä aineena. Kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 3,55 g puhdasta isomee-' ria 9, sul.p. 130-134°C. Eluoimalla etyyliasetaatilla ja konsentroimalla tuotefraktiot saatiin 9,2 g (66 %) hitaammin eluoituvaa isomeeriä 8 siirappina, jota ei voitu kiteyttää.
16 91963
Esimerkki 6 5-Γ Γ2 — Γf2-hvdroksietvvli)amino1etvvli1aminol-2-r2-r(2-hvdroksietwlil (f en wl ime tyyli) amino! etvvli 1 -7- (fenvvli-metoksi)antran.9-cdlpvratsol-6(2H)-oni f10)
Seosta, jossa oli 6,0 g (11,2 mmoolia) 5-kloori-2-[2-((2-hydroks ietyy1i)(fenyy1imetyy1i)amino]etyy1i]-7-(fenyyli-metoksi)antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (8) ja 12,2 ml (121 mmoolia) 2-(2-aminoetyyliamino)-etanolia, kuumennettiin 160°C:ssa 24 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin 60 ml:11a 2-propanolia, jonka jälkeen sitä pidettiin 0-5°C:ssa useita päiviä. Sakka kerättiin, pestiin kylmällä 2-propanolilla, jonka jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin 60eC:ssa tyhjössä 18 tuntia, saatiin 4,1 g (60 %) yhdistettä 10, sul.p. 134-137°C, HPLC:llä puhtaus 97 %.
Esimerkki 7 7-hvdroksi-2-f2-r(2-hvdroksietwli)aminoletvvlil-5-Γ Γ2-Γ f2-hvdroksietvvlilamino!etvvlilamino!antran.9-cdl-pvratsol-6(2H)-onin dihvdrokloridi f7)
Seosta, jossa oli 4,4 g (7,2 mmoolia) 5-[[2-[(2-hydroksi-etyyli)amino]etyyli]amino]-2-[(2-hydroksietyyli]-(fenyy-limetyyli)amino]etyyli]-7-(fenyylimetoksi)antra[l,9-cd]-pyratsol-6(2H)-onia (10) 60 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa jääetikkaa, hydrattiin 250 mg:11a palladiumhydroksidi hiili-katalysaattoria ilmakehän paineessa ja huoneen läm-• pötilassa, kunnes 330 ml vety oli absorboitunut. Seosta käsiteltiin edelleen esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, saatiin 3,6 g (100 %) yhdistettä 7, joka sisälsi 0,2 ekvivalenttia vettä, sul.p. 225-260°C (haj.); aluksi partikkelit yhtyvät. Eristetty kokonaissaanto vaiheiden A, B, F, G ja H kautta oli yhteensä 13 %.
Esimerkki 8 17 91963 lf4-dikloori-5-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]-9,10-antraseenidioni (11)
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 550,6 g (1,88 moolia), 1,4-dikloori-5-hydroksi-9,10-antraseeni-dionia (1), 413,4 g (2,14 moolia) vedetöntä kesiumkarbo-naattia, 444 g (2,4 moolia) 2,4,6-trimetyylibentsyyliklo-ridia, 7,06 1 asetonia ja 2,3 1 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 23 tuntia. Tämän ajan kuluessa tehtiin 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridin lisäykset (2,5 h 31,7 g; 6,5 h 63,4 g; 20 h 31,7 g) ja yksi kesiumkarbonaattilisäys (20 h 4,8 g). Seos jäähdytettiin 10°C:seen. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäin kuumalla vedellä ja metanolilla, jonka jälkeen kuivattiin 7-9 mm/50°C/20 h, saatiin 621 g (78 %) yhdistettä 11, sul.p. 216-218°C, HPLC:llä puhtaus 97,9 %.
Esimerkki 9 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]-7-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]antra[1,9-cd]pyratsol-6(2h)-oni (13) • ·
Mekaanisesti sekoitettua seosta, jossa oli 310 g (0,73 moolia) 1,4-dikloori-5-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi ]-9 ,10-antraseenidionia, 260 g (2,19 moolia) 2-[(2-hyd-ratsinoetyyli)amino]etanolia, 381 ml (2,19 moolia) N ,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 4,8 1 asetonitriiliä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Jäähdytetty seos konsentroitiin tyhjössä, saatiin jäännös, jossa oli yhdisteitä 12 ja 13 suhteessa noin 1:4, tämä jäännös hierrettiin veden kanssa. Kiinteät aineet kerättiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin 220 mm/ * -• · 18 91963 50°C/18 hf saatiin 237 g (66 %) raakaa yhdistettä 13, sul.p. 147-158°C.
Raakatuote liuotettiin seokseen, jossa oli 11,5 1 N,N-di-metyyliformamidia ja 10,7 1 metanolia ja liuos varastoitiin -17°C:ssa yön yli. Saostuneet kiinteät aineet kerättiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin edellä esitetyllä tavalla, saatiin 144 g (40 % kokonaissaanto, 61 % uudelleenkiteytyssaanto) puhdasta yhdistettä 13, sul.p.
179,5-183,5°C; HPLC:llä isomeerinen puhtaus 98,1 %.
Esimerkki 10 [5-kloor i-6-okso-7-[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]-antra[1,9-cd]pyratsol-2(6H)-yyli](2-hydroksietyyli)-karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyli-esteri (15)
Suspensiota, jossa oli 411,5 g (0,84 moolia) raakaa 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)aminoletyyli]—7—[(2,4,6-trimetyylifenyyli)metoksi]antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onia (^3) ja sen C-10-isomeeria (12), HPLCtllä mitattuna suhteessa noin 4:1, 247,3 g (1,1 moolia) di-tert.-butyy-lidikarbonaattia ja 3,4 1 dikloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tumma liuos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 825 g tummaa siirappia, joka liuotettiin 1,5 litraan etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1). Liuos kromatografoitiin 10 kg:lla piihappogeeliä (230-400 mesh), eluointi suoritettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksen gradientilla (alkaen 50:50 aina 100:0 asti). Nopeammin liikkuvan komponentin sisältävät fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin jäännöksenä kiinteä aine, joka hierrettiin metanolin kanssa ja jäljelle jäi 82,3 g (17 %) puhdasta yhdistettä 14 keltaisena kiinteänä aineena, sul.p. 185-187°C; TLC (Si02, etyyliasetaatti)
Rf = 0,42.
Il 1, 91963
Hitaammin eluoituvan komponentin sisältävien fraktioiden konsentroiminen antoi jäännökseksi kiinteän aineen, joka kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 281,3 g (57 %) puhdasta, yhdistettä 15, keltaisena kiinteänä aineena, sul.p. 185-187°C; TLC (S1O2» etyyliasetaatti), Rf = 0,26. HPLC:llä puhtaus 99,5 %.
Esimerkki 11 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]-7-hydrok-si-antra[l,9-cd]pyratsol-6(2H)-oni (16)
Sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli 103,5 g (0,175 moolia) 5-kloori-6-okso-7-[(2,4,6-trimetyylifenyy-li)metoksi]antra[1,9-cd]pyratsol-2(6H)-yyli](2-hydroksietyyli )karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä (15) ja 1 1 dikloorimetaanin ja metanolin seosta (1:4), johdettiin vedetöntä kloorivetyä kunnes lämpötila kohosi 20°C:seen. Kaasun johtaminen lopetettiin ja seos jäähdytettiin 6-8°C:seen. Tämä toimenpide toistettiin kolme kertaa, kunnes alkoi muodostua punertavaa saostumaa. Kaasun johtaminen lopetettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Sekoitettiin yön yli, jonka jälkeen sakka kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäin dikloo-rimetaanilla, sen jälkeen heksaanilla ja kuivattiin 220 mm/60°C/yön yli, saatiin 61,6 g (89 %) puhdasta yhdistettä 16, sul.p. 264-266°C (haj.), HPLCsllä puhtaus 98,3 %.
Esimerkki 12 20 9 1 9 6 3 7-hydroksi-2-[2-[(hydroksietyyli) amino]etyyli]-5-[[2-[(hydroksietyyli)amino]etyyli]amino 1 antra[1,9-cd]pyrat-sol-6(2H)-oni (7)
Liuosta, jossa oli 3,94 g (10 mmoolia) 5-kloori-2-[2-[(2-hydroksietyyli)amino]etyyli]-7-hydroksiäntra-[l,9-cd]py-ratsol-6(2H)-onia (16), 10,5 ml (100 mmoolia) 2-(2-ami-noetyyliamino)-etanolia ja 27 ml pyridiiniä, sekoitettiin typpiatmosfäärissä 82°C:ssa 21 tuntia. Se jäähdytettiin 23°C:seen, laimennettiin 35 ml:lla 2-propanolia ja muodostunutta suspensiota sekoitettiin 5°C:ssa 2 tuntia.
Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin peräkkäin kylmällä 2-propanolilla, sen jälkeen heksaanilla ja kuivattiin 220 mm/60°C/yön yli, saatiin 3,4 g (80 %) puhdasta yhdistettä 7 vapaana emäksenä, sul.p. 149-150,5°C (haj.), HPLC:llä puhtaus 98,5 %.
3,2 g:n näyte (7,5 mmoolia) vapaata emästä suspendoitiin metanoliin ja käsiteltiin kloorivedyn ylimäärällä 2-pro-panolissa. Seos kuumennettiin palautusjäähdyttäen kiehuvaksi ja sen jälkeen pidettiin 0°C:ssa 2 tuntia. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin metanolilla, kuivattiin .. 220 mm/60°C/yön yli, ja annettiin tasapainoittua ilmassa, saatiin 3,4 g (91 %) yhdistettä 7, sul.p. 271-273°C (haj.), jonka HPLC:llä analysoitiin olevan 2HCl.0,8H2O:ta ja 99,5 %:isesti puhdasta yhdistettä. Kaikkiaan eristetty saanto vaiheiden I, J, K, L ja M kautta oli 19 %.
Keksinnön muut suoritusmuodot ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä. Selitysosa ja edellä esitetyt esimerkit on tarkoitettu ainoastaan keksintöä selittäviksi, keksinnön todellisen piirin ja hengen määrittävät seuraavat vaatimukset.
Claims (13)
1. Menetelmä substituoidun antra[1,9-cd]pyratsol-6(2H)-onin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) X2 N-N-D-NHR' w_pYtS 1 HO O NRD'NR'R· jossa X2 ja W2 voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat H, OH tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, R on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; D ja D' voivat olla samanlaiset tai erilaiset ja ovat suora tai haarautunut, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, R' ja R" ovat H tai 2-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu OH:11a, tunnettu siitä, että (a) kaavan (II) mukainen yhdiste X2 * O Cl —vvO 11 HO Ö Cl jossa X2 ja W2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituoidun bentsyylihalogenidin kanssa, 91963 kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi x2 O Cl - w -pY| ^ III 2 ZO 0 Cl jossa Z on substituoitu bentsyyli, (b) kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava I^NNHDNHR', jossa D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavojen (IV) ja (IVA) mukaisten isomeerien muodostamiseksi |-N-DNHR' XI N-N-DNHR' “2—+ Wj—0CXj / o Cl ZO 0 Cl X2 IV IVA joissa X2, W2, Z, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, (c) edellä saadut isomeerit käsitellään dialkyylidikarbo-naatilla tai alkyylihalogeeniformiaatilla kaavojen (V) ja (VA) li 91963 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi CO-R"' f02R"· 2Q N-N-DNR' X2 J NDNR’ ”2—+ W2~^pC*X^ J o X ZO i Cl X2 v VA joissa R"' on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyy-li tai substituoitu bentsyyli ja X2, W2, Z, D ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, (d) erotetaan pylväskromatografisesti kaavojen (V) ja (VA) mukaiset kaksi isomeeriä, (e) isomeerinen, kaavan (VA) mukainen yhdiste käsitellään vahvalla hapolla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi X2 N-NDNR' w2—pTjfj VI * 2 HO 0 Cl jossa X2r W2, D ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, y 1 >63 (f) kaavan (VI) mukainen yhdiste käsitellään diamiinilla, /*' . , jonka kaava on HRND'N , jossa R, R', R" ja D' tar- ^R" koittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, edellä esitetyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (a) substituoitu bentsyyliha-logenidi on trialkyylibentsyylihalogenidi ja Z on vastaava trialkyylibentsyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (a) trialkyylibentsyylihalogenidi on 2,4,6-trimetyylibentsyylikloridi ja Z on CH, -“j-O-0"3 CH3
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (b) hydratsiini on (hydroksi-alkyyli)aminoalkyylihydratsiini.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (b) hydratsiini on 2-[(2-hyd-ratsinoetyyli)amino] etanoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (c) lisättävä reagenssi on di-alkyylidikarbonaatti. li « 91963
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (c) dialkyylidikarbonaatti on di-tert.-butyyli-dikarbonaatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (e) vahva happo on kloorivety.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa (f) diamiini on (aminoalkyy-li)aminoalkanoli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (f) diamiini on 2-(2-aminoetyyliamino)etanoli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (f) inertti liuotin on pyridiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (f) reaktio tapahtuu 5-40 tuntia lämpötilassa, joka on 70°C - 115°C.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - • | n e t t u siitä, että vaiheessa (f) reaktio tapahtuu 19-20 tuntia lämpötilassa, joka on 80-90°C. 26 9 1 9 6 3
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85967386 | 1986-05-05 | ||
US06/859,673 US4672129A (en) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871945A0 FI871945A0 (fi) | 1987-05-04 |
FI871945A FI871945A (fi) | 1987-11-06 |
FI91963B true FI91963B (fi) | 1994-05-31 |
FI91963C FI91963C (fi) | 1994-09-12 |
Family
ID=25331470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871945A FI91963C (fi) | 1986-05-05 | 1987-05-04 | Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4672129A (fi) |
EP (1) | EP0244819B1 (fi) |
JP (1) | JPH0826004B2 (fi) |
KR (1) | KR950000295B1 (fi) |
AT (1) | ATE79375T1 (fi) |
AU (1) | AU596654B2 (fi) |
CA (1) | CA1274513A (fi) |
DE (1) | DE3781015T2 (fi) |
DK (1) | DK164858C (fi) |
ES (1) | ES2051704T3 (fi) |
FI (1) | FI91963C (fi) |
GR (1) | GR3005543T3 (fi) |
HU (1) | HUT44241A (fi) |
IE (1) | IE60078B1 (fi) |
IL (1) | IL82247A0 (fi) |
NO (1) | NO174046C (fi) |
NZ (1) | NZ220133A (fi) |
PH (1) | PH24061A (fi) |
PT (1) | PT84815B (fi) |
ZA (1) | ZA872726B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5840424A (en) * | 1993-02-19 | 1998-11-24 | Fiberite, Inc. | Curable composite materials |
US5393886A (en) * | 1993-05-05 | 1995-02-28 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for the synthesis of anthrapyrazolone anticancer agents |
AU6508899A (en) | 1998-10-13 | 2000-05-01 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Selective eradication of virally-infected cells by combined use of a cytotoxic agent and an antiviral agent |
WO2012119079A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | uPAR-uPA INTERACTION INHIBITORS AND METHODS FOR TREATING CANCER |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH439331A (de) * | 1964-03-13 | 1967-07-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von hydroxygruppenhaltigen 1,4-Dichloranthrachinonen |
IL69211A (en) * | 1982-07-23 | 1987-01-30 | Warner Lambert Co | Substituted anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
US4608439A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-26 | Warner-Lambert Company | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
-
1986
- 1986-05-05 US US06/859,673 patent/US4672129A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-08 IE IE91687A patent/IE60078B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-09 CA CA000534261A patent/CA1274513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 AU AU71561/87A patent/AU596654B2/en not_active Ceased
- 1987-04-15 ZA ZA872726A patent/ZA872726B/xx unknown
- 1987-04-17 IL IL82247A patent/IL82247A0/xx unknown
- 1987-04-29 PH PH35198A patent/PH24061A/en unknown
- 1987-04-29 NZ NZ220133A patent/NZ220133A/xx unknown
- 1987-04-30 KR KR1019870004198A patent/KR950000295B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-01 DK DK222987A patent/DK164858C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-01 JP JP62106468A patent/JPH0826004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-04 NO NO871842A patent/NO174046C/no unknown
- 1987-05-04 HU HU871994A patent/HUT44241A/hu unknown
- 1987-05-04 PT PT84815A patent/PT84815B/pt unknown
- 1987-05-04 FI FI871945A patent/FI91963C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 EP EP87106486A patent/EP0244819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 AT AT87106486T patent/ATE79375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 ES ES87106486T patent/ES2051704T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 DE DE8787106486T patent/DE3781015T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-27 GR GR920401872T patent/GR3005543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT91351B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de alcoxi-4-(1h)-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
PT87229B (pt) | Processo para a preparacao de novas pirazolo{3,4-d}-pirimidinas e de composcoes farmaceuticas que as contem | |
US20040048915A1 (en) | Methods and compounds for treating proliferative diseases | |
EP0207901A1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
Schulz et al. | Pyrrolo [1, 2-a] benzimidazole-based quinones and iminoquinones. The role of the 3-substituent on cytotoxicity | |
FI91963B (fi) | Menetelmä substituoitujen antra(1,9-cd) pyratsol-6(2H)-onien valmistamiseksi | |
FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
KR100327621B1 (ko) | 7-카르복시메틸옥시-3',4',5-트리메톡시플라본의 제조방법 | |
KR910002228B1 (ko) | 스테로이도[3, 2-c] 피라졸 및 그의 제조방법 | |
JPS634543B2 (fi) | ||
US4608439A (en) | Process for preparing substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones | |
JP2991348B2 (ja) | 7−(ジフェニルメチル)オキシ−9a−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
FI62056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat | |
EP0231671A1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
JP2000503666A (ja) | Mappia foetidaから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
ES2322463T3 (es) | Preocedimiento para preparar derivados de imidazol sustituidos y productos intermedios utilizados en el procedimiento. | |
JPH0613477B2 (ja) | 5−ヒドラジノ−1h−ピラゾ−ル系化合物 | |
FI77017C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
EP0196910B1 (en) | Benzo[a]phenazine derivatives | |
HU181745B (en) | Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives | |
US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
FI70022C (fi) | Saosom mellanprodukter anvaendbara 2-kloradeninderivat | |
JPH0154359B2 (fi) | ||
EA017351B1 (ru) | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения | |
Guozhen et al. | Synthesis of water soluble photo-initiators of thioxanthone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
MA | Patent expired |