BRPI0620229A2 - formulação - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende (1) uma cápsula, e (ii) um núcleo compreendendo 2'-ciano- 2-deóxi-N4-palmitoil-1 -13-D-arabinofuranosilcitosina cristalina e um veículo líquido.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÃO".
A presente invenção refere-se a uma nova formulação farmacêu- tica. Mais especificamente, a invenção refere-se a uma nova formulação em cápsula para um derivado de nucleosídeo de pirimidina, 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina, que é terapeuticamente útil no tra- tamento e/ou na prevenção de câncer. Antecedentes da Invenção
O uso terapêutico de nucleosídeos de pirimidina no tratamento de distúrbios proliferativos foi bem-documentado na técnica. A título de exemplo, agentes antitumor comercialmente disponíveis da série pirimidina incluem 5-fluorouracil (Duschinsky, R., e outros, J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957)), Tègafur (Hiller, SA., e outros, Dokl. Akad. Nauk USSR, 176, 332 (1967)), UFT (Fujii, S., e outros, Gann, 69, 763 (1978)), Carmofur (Ho- shi, A., e outros, Gann, 67, 725 (1976)), Doxyfluridine (Cook, A. F., e outros, J. Med. Chem., 22, 1330 (1979)), Cytarabine (Evance, J. S., e outros, Proc. Soe. Exp. Bio. Med., 106. 350 (1961)), Ancytabine (Hoshi, A., e outros, Gann, 63, 353, (1972)) e Enocytabine (Aoshima, M., e outros, Câncer Res., 36, 2726(1976)).
EP 536936 (Sankyo Company Limited) descreve vários deriva- dos 2'-ciano-2'-deóxi de 1 -β-D-arabinofuranosilcitosina que foram mostrados para exibir atividade antitumor valiosa. Um composto particular descrito em EP 536936 é 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina (referido aqui como "CYC682"); este composto está atualmente sob investi- gação adicional.
CYC682, também conhecido como 1-(2-C-ciano-2-dióxi-p-D- arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina, (Hanaoka, K., e outros, Int. J. Câncer, 1999:82:226-236 ; Donehower R, e outros, ProcAm Soc Clin Oncol, 2000: abstract 764; Burch, PA, e outros, Proc Am Soe Clin Oncol, 2001: abs- tract 364), é um novo pró-fármaco antimetabólito administrado oralmente 2'-deoxicitidina do nucleosídeo CNDAC, 1-(2-C-Ciano-2-deóxi-p-D-arabino- pentafuranosil)-citosina. <formula>formula see original document page 3</formula>
CYC682 CNDAC
CYC682 tem um modo exclusivo de ação sobre outros metabóli- tos de nucleosídeo tal como gencitabina já que ela tem uma ação espontâ- nea de quebra de filamento de DNA, resultando em atividade antitumor po- tente em uma variedade de linhagens de células, modelos de câncer xeno- gráfico e metastático.
CYC682 foi o foco de um número de estudos em vista de sua biodisponibilidade oral e sua atividade aperfeiçoada sobre a gencitabina (o análogo de nucleosídeo comercializado) e 5-FU (um fármaco antimetabólito amplamente usado) baseado em dados pré-clínicos em tumores sólidos. Recentemente, investigadores relataram que CYC682 exibiu forte atividade anticâncer em um modelo de câncer de cólon. No mesmo modelo, CYC682 revelou-se ser superior a ou gencitabina ou 5-FU em termos de aumentar a sobrevivência e também prevenir o espalhamento de metástases de câncer de cólon no fígado (Wu M, e outros, Câncer Research, 2003:63:2477-2482). Até agora, os dados de fase I de pacientes com uma variedade de cânceres sugerem que CYC682 são bem-tolerados em humanos, com mielossupres- são como a toxicidade Iimitante de dose.
Um número de diferentes formulações de CYC682 foi investiga- do até agora. As formulações da técnica anterior tipicamente envolveram cápsulas com preenchimento de pó granulado preparadas usando o agente ativo na forma amorfa. Entretanto, essas formulações foram difíceis de fabri- car e levam a cápsulas contendo quantidades variáveis de material cristalino formado como um resultado de absorção de água durante o processo de formulação. Como uma conseqüência, essas cápsulas exibiram pobre esta- bilidade e armazenamento exigido em baixa temperatura (4°C). A presente invenção procura fornecer uma nova formulação de CYC682 que alivia um ou mais dos problemas associados com as formula- ções da técnica anterior investigadas até aqui. Em particular, a presente in- venção procura fornecer uma formulação para CYC682 que permite proces- samento mais fácil e que resulta em cápsulas exibindo estabilidade melho- rada.
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende (i) uma cápsula, e (ii) um núcleo compreen- dendo 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina e um veículo líquido.
Vantajosamente, a formulação reivindicada exibe estabilidade melhorada e pode ser armazenada em temperatura ambiente, comparada a 4°C para as formulações de preenchimento de pó da técnica anterior. Além disso, estudos preliminares indicam que a formulação com preenchimento de líquido permite a absorção equivalente do agente ativo no fluxo sangüí- neo e, no caso de dosagem humana, mostra efeitos farmacodinâmicos simi- lares. Finalmente, o processo para preparar a formulação reivindicada tem vantagens de fabricação já que ele minimiza a manipulação do agente ativo citotóxico na forma de pó desde que uma vez que a mistura acontece, todos os processos de preenchimento envolvem manipulação de líquido sem a necessidade de retenção extensiva.
Um segundo aspecto da invenção refere-se ao uso de um trigli- cerídeo de cadeia média como um veículo líquido em cápsulas de 2'-ciano- 2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Um terceiro aspecto refere-se a um veículo líquido para uso em cápsulas de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cris- talina, onde o veículo líquido é óleo de coco fracionado ou triglicerídeo caprí- lico/cáprico.
Um quarto aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar a formulação farmacêutica acima descrita que compreende as eta- pas de: (i) misturar 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosil- citosina cristalina e um triglicerídeo de cadeia média para formar uma sus- pensão;
(ii) transferir a mistura formada na etapa (i) em uma cápsula pré- formada; e
(iii) selar a cápsula. Descrição Detalhada
Como mencionado acima, em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma nova formulação farmacêutica de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil- 1 -β-D-arabinofuranosilcitosina que está na forma de uma cápsula preenchi- da com líquido.
Mais especificamente, a formulação farmacêutica compreende (i) uma cápsula, e (ii) um núcleo compreendendo 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina e um veículo líquido.
Preferencialmente, a formulação farmacêutica é para adminis- tração oral.
Cápsula
A composição farmacêutica da presente invenção compreende uma cápsula externa ou invólucro que é capaz de encapsular o núcleo líqui- do.
Materiais de cápsula adequados serão familiares à pessoa ver- sada na técnica e incluem, por exemplo, qualquer material polimérico (polí- meros e copolímeros, naturais ou sintéticos) processando as características físicas desejadas para permitir fornecimento do agente ativo por administra- ção oral.
A título de exemplo, cápsulas adequadas incluem aquelas pre- paradas a partir de derivados de celulose solúveis em água, um agente geli- ficante e um agente co-gelificante (vide, por exemplo, 5,431,917). Outros exemplos incluem cápsulas preparadas a partir de hidroxipropil metilcelulose e um sal de amônio de polímero de acetato ftalato de celulose, ou cápsulas preparadas a partir de gelatina e um sal de amônio de um copolímero de ácido metacrílico e éster alquílico de ácido metacrílico. Exemplos adicionais incluem polímeros obtidos pela polimeriza- ção de pelo menos um éster vinílico na presença de um ou mais compostos contendo poliéter e, onde apropriado, um ou mais outros monômeros copo- limerizáveis (vide, por exemplo, US 6,783,770).
Outros materiais de cápsula adequados incluem polímeros ou copolímeros obtidos polimerizando-se ou copolimerizando-se pelo menos um monômero de vinil polimerizável na presença de álcool polivinílico e/ou derivados desse (vide, por exemplo, US20050186268). Diferente de cápsu- las convencionais, cápsulas duras desse tipo são compatíveis com núcleos líquidos ou semilíquidos.
Preferencialmente, a cápsula é uma cápsula dura, embora cáp- sulas moles podem ser também usadas.
Em uma modalidade preferencial, a cápsula é uma cápsula de gelatina, mais preferencialmente, uma cápsula de gelatina dura. As cápsulas de gelatina de acordo com a invenção podem ser preparadas usando técni- cas convencionais (vide, por exemplo, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Ed. Lachman L. e outros, Third Edition, Lea & Febiger, 1986, Phi- ladelphia, pp. 398-412).
Em uma modalidade particularmente preferencial, a cápsula de gelatina compreende um ou mais agentes opacificantes e/ou um ou mais pigmentos.
Preferencialmente, os pigmentos e/ou os agentes opacificantes estão cada um presentes em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% do peso.
Pigmentos adequados incluem, por exemplo, dióxido de titânio, pigmentos de Iaca (por exemplo, lagos de alumínio FS&C ou Iacas D&C), pigmentos de oxido de ferro, colorantes naturais, óxidos sintéticos ou seus similares, ou um corante selecionado dentre índigo, carmin, amarelo quinoli- na, amarelo alaranjado S, curcurmin, riboflavina e cochonilha.
Um agente opacificante especialmente preferencial é dióxido de titânio. Mais preferencialmente, o dióxido de titânio está presente em uma quantidade de aproximadamente 2%. Em adição, o material da cápsula pode também conter outros aditivos. Esses incluem, mas não estão limitados a, absorventes, ácidos, adjuvantes, agentes antiformação de bolo, glidantes, agentes antiprega, an- tiespumantes, anticoagulantes, antimicrobiais, antioxidantes, antiflogísticos, adstringentes, anti-sépticos, bases, ligantes, agentes quelantes, seqüestran- tes, coagulantes, agentes de revestimento, colorantes, corantes, pigmentos, compatibilizadores, agentes complexantes, amaciantes, reguladores de crescimento de cristal, desnaturantes, dessecantes, agentes de secagem, agentes desidratantes, diluentes, dispersantes, emolientes, emulsificantes, encapsulantes, enzimas, preenchedores, extensores, agentes de mascara- mento de sabor, flavorizantes, fragrâncias, agentes gelificantes, endurecedo- res, agentes de enrijecimento, umectantes, lubrificantes, tampões, agentes de controle de pH, plastificantes, agentes suavizantes, demulcentes, agentes de retardamento, agentes difusores, estabilizantes, agentes de suspensão, adoçantes, desintegrantes, agentes espessantes, reguladores de consistên- cia, tensoativos, opacificantes, polímeros, conservantes, antigelificantes, a- gentes de controle de reologia, absorvedores de UV, tonificadores e visco- moduladores. Um ou mais aditivos de qualquer classe particular, bem como um ou mais diferentes classes de aditivos, podem estar presentes nas com- posições. Exemplos específicos de aditivos são bem-conhecidos na técnica. Aditivos preferenciais incluem tensoativos e polímeros.
Em uma modalidade particularmente preferencial, a cápsula de gelatina é selada por uma faixa de gelatina. Veículo Líquido
Como mencionado acima, a formulação da invenção compreen- de um núcleo líquido ou semilíquido compreendendo 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1-p-D-arabinofuranosil-citosina (referido aqui como o agente ativo) e um veículo líquido.
Preferencialmente, substancialmente todo o agente ativo está suspenso no veículo líquido. Entretanto, em alguns casos, o agente ativo pode ser parcialmente solubilizado e parcialmente suspenso no veículo lí- quido. Em uma modalidade particularmente preferencial, o agente ativo está suspenso no veículo líquido.
Em uma outra modalidade, o agente ativo é parcialmente ou completamente dissolvido no veículo líquido. Em uma modalidade particu- larmente preferencial, o veículo líquido é um óleo triglicerídeo de cadeia mé- dia.
Em uma modalidade altamente preferencial, o triglicerídeo de cadeia média é óleo de coco fracionado ou triglicerídeo caprílico/cáprico. Myglyol 812N comercialmente disponível é particularmente preferencial.
Em temperatura ambiente, Myglyol 812N (também conhecido como MCT, DAC, oleum neutrale, CTFA, triglicerídeo caprílico/cáprico (ácido caprílico: C8, ácido cáprico: Ci0)) é um óleo de lipídeo líquido de baixa visco- sidade. Usualmente, a composição de ácido graxo MCT é dominada por áci- dos graxos C8 (50 a 65%), seguidos por Ci0 (30 a 45%), Ci2 (máx 5%) e C6 (máx 3%). O óleo é conhecido por ser mais biodegradável do que lipídeos na pele e membranas mucosas, o MCT tem aplicações em produtos dérmicos já que ele melhora a permeação e difusão. O MCT é também amplamente usado em formulações orais como um lubrificante e solvente de fármaco, e como um intensificador de solução em formulações parenterais.
Em uma modalidade alternativa, o veículo líquido compreende glicerídeos poliglicolizados, por exemplo, Gelucire®.
As composições de Gelucire são materiais cerosos semi-sólidos inertes que são de caráter anfílico e estão disponíveis com variáveis caracte- rísticas físicas. Eles são ativos em superfície por natureza e dispersam ou solubilizam em meios aquosos formando micelas, glóbulos microscópicos ou vesículas. Eles são identificados por seu valor HLB/ponto de fusão. O ponto de fusão é expresso em graus Celsius e o HLB (Equilíbrio Hidrófilo/Lipófilo) é uma escala numérica que se estende de 0 a aproximadamente 20. Os valo- res HLB inferiores denotam substâncias mais lipofílicas e hidrofóbicas, e va- lores mais altos denotam substâncias mais hidrofílicas e lipofóbicas. A afini- dade de um composto com água ou com substâncias oleosas é determinada e seu valor HLB é determinado experimentalmente. Um ou uma mistura de graus diferentes de excipiente Gelucire podem ser escolhidos para alcançar as características desejadas de ponto de fusão e/ou valor HLB.
Gelucires preferenciais para uso na presente invenção incluem Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, e 35/10 da companhia Gaftefossé.
Composições de Gelucire 50/13 são glicerídeos poliglicolizados que são preparadas pela reação de alcoólise de óleos naturais com polietile- no glicóis (PEG). Eles são misturas de monoésteres, diésteres e/ou triéste- res de glicerídeos de ácidos graxos de cadeia longa (C12 a Cia), e (mono- e/ou di-) ésteres PEG de ácidos graxos de cadeia longa (C12 a Cie) e podem incluir PEG livre. As composições de Gelucire são geralmente descritas aqui como ésteres de ácido graxo de glicerol e ésteres PEG ou como glicerídeos poliglicolizados.
A grande família de composições de Gelucire é caracterizada por uma ampla faixa de pontos de fusão de aproximadamente 33°C a apro- ximadamente 64°C e mais usualmente de aproximadamente 35°C a aproxi- madamente 55°C, e por uma variedade de valores HLB de aproximadamen- te 1 a aproximadamente 14, mais usualmente de aproximadamente 7 a a- proximadamente 14. Por exemplo, Gelucire 50/13 designa um ponto de fu- são de aproximadamente 50°C e um valor HLB de aproximadamente 13 pa- ra esse grau de Gelucire. A escolha apropriada de ponto de fusão/valor HLB de um Gelucire ou uma mistura de composições de Gelucire fornecerá as características de fornecimento necessárias para uma função específica, por exemplo, liberação imediata, liberação sustentada, e seus similares. Os bai- xos pontos de fusão de muitas das composições de Gelucire sólidas forne- cem um meio de incorporar os ingredientes farmaceuticamente ativos nelas em temperaturas de 0°C a aproximadamente 50°C acima de seus respecti- vos pontos de fusão, e então preenchendo a fusão (solução e/ou dispersão) em cápsulas de gelatina dura. A fusão solidifica dentro das cápsulas median- te o resfriamento à temperatura ambiente.
Em uma modalidade altamente preferencial da invenção, o veí-
culo líquido compreende Gelucire 44/14. Esse veículo é um excipiente semi- sólido que é uma mistura de glicerol e ésteres PEG1500 de ácidos graxos de cadeia longa. Os sufixos 44 e 14 referem-se a seu ponto de fusão e equilí- brio hidrofílico/lipofílico (HLB) respectivamente. O Gelucire 44/14 é comerci- almente disponível (CAS 121548-04-7) e é também conhecido como Iaurato de glicerol PEG 32.
O Gelucire 44/14 e o Myglyol 812N podem ser usados ou sozi- nhos, ou em combinação com um ou mais co-veículos ou aditivos, Em uma modalidade preferencial, o Myglyol 812N é usado em combinação com dió- xido de silício coloidal (Aerosil 200). Preferencialmente, o Myglyol 812N é usado com até 2% de combinação de dióxido de silício coloidal.
Vantajosamente, as formulações compreendendo Myglyol 812N e Gelucire 44/14 ambas mostram excelente estabilidade superior a outras formulações. O Myglyol 812N é particularmente preferencial como o veículo líquido em vista de suas propriedades de viscosidade mais favoráveis.
Em uma modalidade da invenção, o núcleo pode adicionalmente compreender ingredientes adicionais, por exemplo, um ou mais óleos vege- tais, especialmente óleo de amendoim ou óleo de gergelim, ou outros diluen- tes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veículos. O núcleo pode também conter um ou mais solubilizantes, um ou mais tensoativos e/ou um ou mais co-tensoativos. Um solubilizante preferencial é éter dietileno glicol monoetílico. Tensoativos preferenciais incluem caprilocaproil macrogolglice- rídeos ou derivados de polioxietileno óleo de rícino. Derivados particularmen- te preferenciais de polioxietileno óleo de rícino são polioxila (40) óleo de ríci- no hidrogenado ou polioxil (35) óleo de rícino hidrogenado. Um co-tensoativo preferencial é polietileno glicol 400. Um transmissor de viscosidade prefe- rencial é polivinilpirrolidona. Um transmissor de viscosidade particularmente preferencial é povidona (PVP K-30).
Outros exemplos de ingredientes adicionais incluem dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil 200), Gelucire 44/11, PEG4005, Polio- xâmeros 188 e 124, Lipoid PPL, Captex 200 e Labrafil.
Em uma modalidade preferencial, o núcleo consiste em 2'-ciano-
2'-deóxi-N4-palmitoil-1-p-D-arabinofuranosilcitosina e o veículo líquido sozi- nho, isto é, nenhum outro ingrediente está presente. Em uma modalidade preferencial, a quantidade de veículo líqui- do é de 1 a 50 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano- 2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Em uma modalidade preferencial, a quantidade de veículo líqui- do é de duas a 50 partes do peso em relação a uma parte do peso de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Em uma modalidade mais preferencial, a quantidade de veículo líquido é de 1 a 10 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Em ainda uma modalidade mais preferencial, a quantidade de veículo líquido é de uma a 5 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Em uma modalidade ainda mais preferencial, a quantidade de veículo líquido é de duas a 5 partes do peso em relação a uma parte do pe- so da 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Em uma modalidade altamente preferencial, a quantidade de veículo líquido é aproximadamente 3 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cris- talina.
Em uma modalidade altamente preferencial, a formulação com-
preende 25% p/p de agente ativo e 75% p/p de veículo líquido.
Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um triglicerí- deo de cadeia média como um veículo líquido em cápsulas de 2'-ciano-2'- deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
Preferencialmente, o triglicerídeo de cadeia média é óleo de co-
co fracionado ou triglicerídeo caprílico/cáprico.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a um veículo lí- quido para uso em cápsulas de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D- arabinofuranosilcitosina cristalina, onde o veículo líquido é óleo de coco fra- cionado ou triglicerídeo caprílico/cáprico. Agente Ativo
A presente formulação contém 2,-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1^- D-arabinofuranosilcitosina como o ingrediente ativo. Esse composto, tam- bém conhecido como 1-(2-C-ciano-2-dióxi-p-D-arabino-pentofuranosil)-N4- palmitoil citosina, tem a estrutura mostrada abaixo e é referido como "CYC682".
<formula>formula see original document page 12</formula>
CYC682 foi primeiro descrito em EP 536936 (Sankyo Company Limited; equivalente a JP 2569251) e foi demonstrado como tendo excelente atividade antitumor.
Subseqüentemente, várias formas de cristal de CYC682 foram descritas (vide, por exemplo, EP 1364959; pedido europeu derivado de WO 02/64609 no nome de Sankyo Company Limited). Essas formas de cristal exibem estabilidade de armazenamento melhorada e facilidade de manipu- lação, enquanto retém um perfil fármaco-cinético desejável.
Em uma modalidade particularmente preferencial da invenção, a 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina com- preende a forma B.
Em uma modalidade especialmente preferencial, a 2'-ciano-2'- deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina consiste essenci- almente da forma B.
Em uma modalidade especialmente preferencial, a 2'-ciano-2'- deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina consiste da forma B.
A forma B de CYC682 pode ser preparada de acordo com os ensinamentos de EP 1364959. A própria CYC682 é preparada de acordo com os ensinamentos de EP 536936.
A título de resumo, o monoidrocloreto de 2'-cÍano-2'-deóxi-1-β-D- arabinofuranosilcitosina é passado através de uma resina de troca de íons (tipo CHCOO-) para formar 2'-ciano-2'-deoxi-1-β-D-arabinofuranosilcitosina. Este composto é subseqüentemente reagido com 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetra- isopropoldissiloxano para formar 2,-ciano-2,-deóxi-3',5'-0-(1,1,3,3-tetraiso- propildissiloxano-1,3-diil)-1-β-D-arabinofuranosilcitosina, que é por sua vez reagido com ácido palmítico para formar 2'-ciano-2,-deóxi-N4-palmitoil-3',5'- 0-(1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano-1,3-diil)-1-β-D-arabinofuranosilcitosina. A etapa final envolve desproteção usando fluoreto de tetrabutilamônio para formar o produto desejado, 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofura- nosilcitosina (CYC682).
Alternativamente, CYC682 pode ser preparado reagindo 2'-ciano-2'-deóxi-1-β-D-arabinofuranosilcitosina com anidrido palmítico.
A forma B de CYC682 é preparada adicionando acetato de meti- la contendo água com aproximadamente 2,5% do volume a CYC682 e a- quecendo a aproximadamente 55°C para preparar uma solução clara. Sub- seqüentemente, a solução é resfriada sob condições específicas e cristais em placa são separados da solução. Depois de agitação adicional, os cris- tais separados são coletados por filtração e lavados com acetato de metila contendo água em 2,5% do volume para obter o cristal desejado B.
Em uma modalidade preferencial, a formulação farmacêutica está na forma de dosagem unitária. Preferencialmente, a formulação com- preende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg do agente ativo, mais preferencialmente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, ou mais preferencialmente ainda, de aproximadamente 1 a aproxi- madamente 100 mg de agente ativo. Em uma modalidade altamente prefe- rencial, a formulação compreende aproximadamente 25 mg de agente ativo. Em uma outra modalidade altamente preferencial, a formulação compreende aproximadamente 75 mg de agente ativo.
Processo
Como mencionado acima, um outro aspecto da invenção refere- se a um processo para preparar uma formulação farmacêutica como descrita acima que compreende as etapas de:
(i) misturar 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D- arabinofuranosilcitosina cristalina e um triglicerídeo de cadeia média para formar uma suspensão;
(ii) transferir a mistura formada na etapa (i) em uma cápsula pré-
formada; e
(iii) selar a cápsula.
Preferencialmente, o CYC682 é medido em um recipiente de mistura e o veículo líquido é adicionado de maneira incrementai a esse até que a quantidade correta seja adicionada. Os componentes são misturados usando um misturador comercialmente disponível, por exemplo, um mistura- dor Silverson.
Preferencialmente, os componentes são misturados em alta ve- locidade por pelo menos 2 minutos, mais preferencialmente, pelo menos 3 minutos, ainda mais preferencialmente pelo menos 5 minutos. Em uma mo- dalidade especialmente preferencial, os componentes são misturados por aproximadamente 5 a aproximadamente 8 minutos.
Idealmente, os componentes são misturados até que homoge- neidade seja alcançada. Uma vez que a mistura é homogênea, é preferenci- almente desgaseificada usando um vácuo.
Preferencialmente, a mistura desgaseificada é transferida para a cápsula usando um preenchedor de cápsula ajustado para dar o peso de preenchimento desejado. No término, as cápsulas são seladas para prevenir vazamento. Vários métodos estão disponíveis para vedar as cápsulas (vide, por exemplo, F. Wittner, "New Developments in Hermetic Sealing of Hard Gelatin Capsules", Pharm. Manuf. 2: 24-27, 1985).
Em uma modalidade preferencial, a etapa (iii) compreende vedar
a cápsula de gelatina com uma faixa de gelatina. Tipicamente, isso envolve retificar as cápsulas e passá-las uma ou duas vezes por uma roda que gira em um banho de gelatina. Uma quantidade de gelatina é picada pela roda serrada e aplicada à junção da tampa e do corpo. As cápsulas permanecem em veículos individuais para secagem.
Em uma modalidade alternativa preferencial, a etapa (iii) com- preende vedar a cápsula de gelatina por microaspersão. Tipicamente, isso envolve vedação usando uma solução hidroalcoólica e usa o princípio de abaixar o ponto de fusão da gelatina pela aplicação de umidade à área entre 0 corpo da cápsula e a tampa. O processo envolve pulverizar cada cápsula com uma microquantidade de fluido selante na junção do corpo e da tampa usando um jato de fluido direcionado. A ação capilar direciona fluido para cima entre o corpo e a tampa. A secagem então acontece revolvendo gen- tilmente as cápsulas em um tambor giratório. O processo pode ser executa- do usando uma máquina comercialmente disponível tal como um LEMS® 30 (Liquid Encapsulation by MicroSpray = Encapsulamento Líquido por Micro- aspersão; Capsugel Division da Warner Lambert Company).
A presente invenção é adicionalmente descrita a título de exem- plo.
Exemplos
Exemplo 1
A forma B de CYC682 foi preparada de acordo com a metodolo- gia descrita em EP 536936 e EP 1364959, ambas no nome de Sankyo
Company Limited.
Preparação de CYC682 (de acordo com EP 536936) 1(a) 2'-Ciano-2'-deóxi-1-β-D-arabinofuranosilcitosina
Uma solução de 8,66 g (30 mmole) de monoidrocloreto de 2'- Ciano-2'-deóxi-1-β-D-arabinofuranosilcitosina dissolvida em 50 ml de água foi passada através de uma coluna embalada com 90 ml de resina de troca de íons Dowex 1X2 (marca) (tipo CHCOO-), e as lavagens foram combina- das e liofilizadas, para obter 7,23 g (resultou 95,5%) do composto título co- mo um pó sem cor. Espectro RMN (dimetil sulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) δ ppm:
7,28 (1H, singleto amplo);
7,23 (1H, singleto amplo);
7,83 (1H, doublet, J = 7,8 Hz);
6,17 (1H, dubleto, J = 7,3 Hz);
6,17 (1H, dubleto, J = 5,9 Hz);
5,77 (1H, dubleto, J = 7,3 Hz); 5,12-5,16(1 Η, multipleto);
4,36-4,44(1 Η, multipleto);
3,56 - 3,80 (4Η, multipleto).
1(b) 2'-Ciano-2'-deóxi-3',5'-O-(1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano-1,3- diil)-1-β-D-arabinofuranosilcitosína
5,045 G (20 mmols) de 2'-ciano-2'-deóxi-1-β-D-arabinofuranosil- citosina [preparado como descrito na etapa (a) acima] foram secos três ve- zes por destilação azeotrópica com piridina, e o resíduo foi suspenso em 200 ml de piridina. 6,7 ml (21 mmols) de 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildissilo- xano foram adicionados à suspensão, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora em uma atmosfera de nitrogênio. A so- lução foi concentrada para aproximadamente metade de seu volume original por destilação sob pressão reduzida, e o concentrado foi diluído com 200 ml de acetato de etila. A solução diluída foi lavada duas vezes, cada vez com 200 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Ela foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com uma mistura de tolueno e metanol. A mistura foi submetida à destilação azeotrópica, para obter 11,21 g de um resíduo. Esse foi purificado por cro- matografia em coluna através de 300 g de sílica-gel (mesh de 230 - 400), usando cloreto de metileno contendo 5% do volume de metanol como o eluente, para obter 8,67 g (resultado 87%) do composto título como uma es- puma.
NMR (CDCl3, 270 MHz) δ ppm:
7,69 (1H, dubleto, J = 7,26 Hz);
6,31 (1H, dubleto, J = 7,26 Hz);
5,74 (1H, dubleto, J = 7,26 Hz);
4,64 (1H, dubleto de dubletos, J = 7,26 & 7,26 Hz);
4,15 - 4,04 (2H, multipleto);
3,84 (1H, dubleto de tripletos, J = 7,26 & 3,30 Hz);
3,67 (1H, dubleto de dubletos, J = 7,26 & 7,26 Hz);
1,15-0,93 (28H, multipleto). 1(c) 2'-Ciano-2,-deóxi-N4-palmitoil-3',5'-O-(1,1,3,3-tetraisopropildissi- loxano-1,3-diil)-1-β-D-arabinofuranosilcitosina
Uma mistura de 1,48 g (3 mmols) de of 2,-ciano-2,-deóxi-3',5'-O- (1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano-1,3-diil)-1-β-D-arabinofuranosilcitosina [pre- parado como descrito na etapa (b) acima] e 3,07 g (12 mmols) de ácido pal- mítico foi seca por destilação azeotrópica usando 50 ml de benzeno, e o re- síduo foi dissolvido em 30 ml de tetraidrofurano. 2,47 g (12 mmols) de dici- clohexilcarbodiimida e 120 mg (0,9 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina foram adicionados à solução, e a mistura resultante foi agitada em 50°C por 2,5 horas em uma atmosfera de nitrogênio. No fim desse tempo, os materiais insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi livre do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre 100 ml de ace- tato de etila e 50 ml de 5% p/v de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com 50 ml de uma solução aquosa sa- turada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sol- vente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna através de sílica-gel, usando cloreto de metileno con- tendo 1% v/v de metanol como o eluente, para obter 1,85 g do composto título como um sólido tipo caramelo.
Espectro RMN (dimetil sulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) δ ppm:
10,94 (1H, singleto);
8,02 (1H, dubleto, J = 7,82 Hz);
7,30 (1H, dubleto, J = 7,32 Hz);
6.21 (1H, dubleto, J = 7,83 Hz);
4,69 (1H, singleto);
4.22 (2H, multipleto);
3,98 (1H, dubleto, J = 2,45 Hz);
3,42 (1H, dubleto, J = 3,92 Hz);
2,40 (2H, tripleto, J = 7,32 Hz);
1,53 (2H, singleto);
0,82-1,23 (55H).
1(d)2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina 0,31 ml (5,45 mmols) de ácido acético e 2,84 g (10,9 mmols) de fluoreto de tetrabutilamônio foram adicionados, enquanto resfriando com ge- lo e agitando, a uma solução de 4,0 g (5,45 mmols) de 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-3',5'-Ο-(1,1,3,3-tetraisopropildissiloxano-1,3-diil)-1-β-D- 5 arabinofuranosilcitosina [preparado como descrito na etapa (C) acima] em 60 ml de tetraidrofurano (que foi previamente seco sobre peneira molecular 3a), e a mistura resultante foi agitada por 40 minutos em uma atmosfera de nitro- gênio. A mistura de reação foi então concentrada à secura por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre 100 ml de cloreto de me- tileno e 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A cama- da orgânica foi lavada com 50 ml de uma solução aquosa saturada de clore- to de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e o sólido tipo caramelo resi- dual foi purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel, usando cloreto de metileno contendo 4% p/v de metanol como o eluente, para obter 2,25 g do composto título como um pó sem cor.
Espectro RMN (dimetil sulfóxido hexadeuterado, 270 MHz) δ ppm: 10,91 (1H, singleto);
8,36 (1H, dubleto, J = 7,8 Hz);
7,29 (1H, dubleto, J = 7,8 Hz);
6,25 (1H, dubleto, J = 5,4 Hz);
6.21 (1H, dubleto, J = 7,3 Hz);
5.22 (1H, singleto amplo);
4,43 (1H, multipleto);
3,61 - 3,93 (4H, multipleto);
2,40 (2H, tripleto, J = 7,3 Hz);
1,54 (2H, tripleto, J = 6,8 Hz);
1,24 (24H, singleto);
0,83 - 0,88 (3H, multipleto).
Preparação alternativa de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-B-D- arabinofuranosil citosina
Uma mistura de 12,9 g (51,1 mmols) de 2'-ciano-2'-deóxi-1-B-D- arabinofuranosilcitosina [preparado como descrito no Exemplo 1(a) acima] e 38,1 g (76,7 mmols) de anidrido palmítico foram colocados em um frasco de fundo redondo de 1 litro, e 51 ml de dimetilformamida foram adicionados a esse. A mistura resultante foi agitada em um banho de óleo mantido a 100°C por 20 minutos, enquanto cuidando para protegê-la de umidade. O desapa- recimento do composto de partida foi confirmado por cromatografia de fina camada (usando cloreto de metileno contendo 5% p/v de metanol como o solvente de desenvolvimento). Quando o composto de partida desapareceu, 513 ml de éter diisopropílico foram adicionados, enquanto agitando, à mistu- ra de reação, e a mistura foi deixada em repouso por uma hora, enquanto resfriando em gelo. No fim desse tempo, materiais insolúveis foram coleta- dos por filtração. Os materiais insolúveis foram completamente dissolvidos em 513 ml de propanol por aquecimento com agitação, e a solução foi dei- xada em repouso de um dia para o outro em um refrigerado, para obter 18,0 g do composto título como um pó sem cor, tendo as mesmas propriedades físico-químicas do produto de 1 (d) acima. Exemplo 2
Preparação de forma B de CYC682 (de acordo com EP 1364959)
(a) A 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina (30 g), que é o composto descrito no Exemplo 1(d) da Patente Japonesa9 2569251 e EP 536936 (descrita acima no Exemplo 1), foi adicionado acetato de metila contendo água em 2,5% volume (300 ml), e a mistura resultante foi aquecida até aproximadamente 55°C para preparar uma solução clara. Sub- seqüentemente, a solução foi resfriada a 5°C em uma taxa de aproximada- mente 0,5°C por minuto. Mediante o resfriamento a aproximadamente 45°C no curso do resfriamento, os cristais em placa foram separados da solução. Depois de agitar a 5°C por 20 minutos, os cristais separados foram coleta- dos por filtração e lavados com acetato de metila contendo água em 2,5% vol (30 ml) para adquirir o cristal desejado B (28,78 g, pureza 97,9 %) em um resultado de 96,0% [N/N],
(b) A 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina (8,7 kg), que é o composto descrito no Exemplo 1(d) da Patente Japonesa N° 2569251 e EP 536936 (descrita acima no Exemplo 1), foi adicionado ace- tato de metila contendo água em 1,9% volume (80 L), e a mistura resultante foi agitada até aproximadamente 23°C por 1,5 horas. Os cristais separados foram coletados por filtração, lavados com acetato de metila contendo água em 1,9% vol (20 L) e secos para adquirir o cristal desejado B (7,7 g, pureza 97,3%) em um resultado de 90,1% [N/N].
Exemplo 3
Preparação da Cápsula
As cápsulas foram preparadas em duas resistências diferentes: 25 mg e 75 mg de CYC682. A resistência mais alta foi formulada para pre- encher uma cápsula de tamanho 1, enquanto a resistência mais baixa foi formulada para preencher uma cápsula de tamanho 3 como apropriado. Todos os materiais são de qualidade farmacopéia.
A formulação do núcleo para ambas as resistências contém:
Ingrediente Função % (p/p)
CYC682 agente ativo 25
Myglyol 812N Ph. Eur/GRAS veículo líquido 75
A formulação do núcleo é uma simples suspensão preparada misturando-se o agente ativo com Myglyol 812N. O Myglyol 812N é também conhecido como óleo de coco fracionado e é descrito no Ph. Eur e é listado GRAS. Esses são os únicos ingredientes na formulação à parte do invólucro da cápsula e material de bandagem.
Invólucros de cápsula brancos foram usados contendo dióxido de titânio USP/Ph. Eur. 2% (do peso) e Gelatina USP/Ph. Eur a 100%. As cápsulas foram enfaixadas na junção do corpo e da tampa para impedir va- zamento. O material de bandagem contém gelatina USP/Ph. Eur.
Ambas as resistências da cápsula são fabricadas a partir da mesma mistura com as doses sendo diferenciadas por diferenças no peso de preenchimento. As cápsulas são preparadas como segue:
1. Pesar o CYC682 no recipiente de mistura;
2. Adicionar o Myglyol 812N de forma incrementai até que a quantidade total correta seja adicionada. 3. Misturar os dois componentes usando um misturador Silverson em alta velocidade por 5 - 8 minutos.
4. Remover amostra e verificar homogeneidade.
5. Se homogênea, extrair um vácuo para desgaseificar a mistura.
6. Configurar o preenchedor de cápsula Bosch 1500L com partes de mudan- ça de tamanho 3 e ajustar a bomba de preenchimento para obter o peso de preenchimento desejado para a dose de 25 mg.
7. Preencher as cápsulas de 25 mg usando os seguintes alvos para média de 12 cápsulas, isto é, Aviso 2,5%; Ação 3,5%; Rejeição 5,0%. Os limites nas cápsulas individuais são 7,5%.
8. Repetir para as cápsulas de 75 mg substituindo-se partes de mudanças de tamanho 3 com partes de mudança de tamanho 1 e re-configurando-se os pesos de preenchimento. Todas as outras condições são as mesmas.
9. No término de todo preenchimento da cápsula, as cápsulas são enfaixa- das usando gelatina clara.
Os pesos de preenchimento para as duas resistências de cápsu- las são 100 mg e 300 mg, respectivamente.
Os invólucros da cápsula e a gelatina para enfaixar foram obti- dos a partir dos seguintes fornecedores: Cápsula - Capsulgel Bornem, Rijksweg 11, B-2880 Bornem, Belgium); Gelatina (para bandagem da cápsu- la) - Stoess AG, Gammelsbacherstr.2, 8412 Eberbach, Alemanha.
Exemplo 4
Testes de Estabilidade
As cápsulas foram configuradas em recipientes de polipropileno em 40°C/75% de umidade relativa (RH) e 25°C/69% de RH. O primeiro é considerado constituir condições de armazenamento aceleradas enquanto o último é considerado constituir condições de armazenamento normais. O estudo consistiu em uma avaliação inicial sob condições aceleradas por 6 meses seguidos por uma avaliação mais prolongada sob condições normais de armazenamento. O período de 6 meses é a duração aceita para testes de estabilidade acelerados.
Depois de 6 meses sob condições aceleradas e 18 meses sob condições normais de armazenamento, as cápsulas não mostraram deterio- ração física ou qualquer interação com a embalagem. Ademais, a análise HPLC mostrou que não houve mudança significativa ou na porcentagem de composto precursor ou nos níveis de porcentagem de impurezas (permiti- das) pelo tempo.
Várias modificações e variações dos aspectos descritos da invenção estarão aparentes àqueles versados na técnica sem abandonar o escopo e espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com modalidade preferenciais específicas, dever-se-ia entender que a invenção como reivindicada não deveria ser indevidamente limitada a tais modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos des- critos de realizar a invenção que são óbvias àqueles versados na técnica pretendem estar dentro do escopo das seguintes reivindicações.
Claims (25)
1. Formulação farmacêutica que compreende (i) uma cápsula, e (ii) um núcleo compreendendo 2,-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D- arabinofuranosilcitosina cristalina e um veículo líquido.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina crista- lina compreende a forma B.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou -2, em que a 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cris- talina consiste essencialmente na forma B.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que o veículo líquido é um óleo triglicerídeo de cadeia média.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o óleo triglicerídeo de cadeia média é óleo de coco fracionado ou triglicerídeo caprílico/cáprico.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer das reivin- dicações de 1 a 3, em que o veículo líquido é Gelucire 44/14.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que a cápsula é uma cápsula de gelatina.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que a cápsula é uma cápsula dura.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que a cápsula compreende um ou mais agentes opacifican- tes e/ou um ou mais pigmentos.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que os pigmentos e/ou os agentes opacificantes estão cada um presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o agente opacificante é dióxido de titânio.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, em que o dióxido de titânio está presente em uma quantidade de aproxima- damente 2%.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que a cápsula é selada por uma faixa de gelatina.
14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que o núcleo consiste essencialmente em 2'-ciano-2'- deóxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina e do veículo líqui- do.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que a quantidade de veículo líquido é de duas a 50 par- tes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que a quantidade de veículo líquido é de duas a 10 par- tes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que a quantidade de veículo líquido é de duas a 5 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2,-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1- β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, em que a quantidade de veículo líquido é aproximadamente -3 partes do peso em relação a uma parte do peso da 2'-ciano-2'-deóxi-N4- palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer reivindi- cação anterior, que é para administração oral.
20. Uso de um triglicerídeo de cadeia média como um veículo lí- quido em cápsulas de gelatina de 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-β-D- arabinofuranosilcitosina cristalina.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, em que o triglicerí- deo de cadeia média é óleo de coco fracionado ou triglicerídeo capríli- co/cáprico.
22. Veículo líquido para uso em cápsulas de 2'-ciano-2'-deóxi- N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina cristalina, em que o veículo líqui- do é óleo de coco fracionado ou triglicerídeo caprílico/cáprico.
23. Processo para preparar uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, que compreende as etapas de: (i) misturar 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1 -β-D-arabinofuranosil- citosina cristalina e um triglicerídeo de cadeia média; (ii) transferir a mistura formada na etapa (i) em uma cápsula pré- formada; e (iii) selar a cápsula.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, em que a etapa (iii) compreende selar a cápsula com uma faixa de gelatina.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 23, em que a etapa (iii) compreende selar a cápsula por microaspersão.
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