CN103919969A - 一种龙血竭栓剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种龙血竭栓剂，属于药物生产技术领域，本发明克服已有技术的缺陷，提供一种龙血竭栓剂的制备工艺，改善龙血竭过差的水溶解性质，制备更易吸收的和更好发挥疗效的栓剂，本发明所述的龙血竭改性方法在于成盐，因龙血竭主要有黄酮和酚类构成，加入有机或无机碱，使其中的酚羟基或羧基反应，水溶性得以加强，而其他非极性集团仍然得以保留，从而使其具较好的脂溶性与更大的水溶性，利于直肠粘膜吸收。

Description

一种龙血竭栓剂

技术领域

本发明属于药物生产技术领域，具体涉及一种龙血竭栓剂的制备技术。

背景技术

龙血竭俗名血竭、麒麟竭。其原植物来源龙舌兰科的龙血树属、棕榈科的黄藤树属、大戟科的巴豆属、豆科的青龙木属等，具有定痛止血、促进创面修复、敛疮生肌、抗菌消炎等功能。在临床上有广泛的应用，如治疗心脑血管疾病、消化道出血、褥疮、结肠炎、痔疮等。在龙血竭的多种剂型中，龙血竭栓剂主要用于痔疮的治疗。

龙血竭主要含有黄酮、酚类成分，脂溶性强，水溶解性极差。在专利00113054.4中，对血竭栓剂的药物制备进行了详细的阐述，采用龙血竭与辅料脂溶性基质混悬制成栓剂，或加入高分子材料如乙基纤维素、β-环糊精改性后的血竭，再与脂溶性基质混悬均匀制成栓剂。在发明申请200510109197.3中，对血竭栓剂的制备工艺采用微粉化（过100目-200目筛），然后再与水溶性栓剂基质如PEG类或脂溶性栓剂基质如半合成脂肪酸脂、可可脂等制成适宜的栓剂。

现代医学已证实直肠的周围有丰富的动脉、静脉、淋巴丛，直肠粘膜具有很强的吸收功能。直肠给药，药物混合于直肠分泌液中，通过肠粘膜被吸收，其传输途径大致有三：其一，由直肠中静脉、下静脉和肛门静脉直接吸收进入大循环，因不经过肝脏从而避免了肝脏的首过解毒效应，提高血药浓度；其二，由直肠上静脉经门静脉进入肝脏，代谢后再参与大循环；其三，直肠淋巴系统也吸收部分药物。三条途径均不经过胃和小肠，避免了酸、碱消化酶对药物的影响和破坏作用，亦减轻药物对胃肠道的刺激，因而直肠给药不仅在局部肛门和直肠起作用，同时亦大大地提高了药物的生物利用度，从而起到全身作用。

栓剂作用于直肠，直肠吸收药物后发挥疗效，而药物的性质对于直肠粘膜的吸收影响很大，药物应具有适宜的油水分配系数，也即药物应具有一定的水溶性。水溶性过强的药物，虽容易分散在直肠外，却不容易透过粘膜吸收，而脂溶性过强的药物，却不易很好的分散而得到良好的吸收。故而在专利00113054.4中，采用脂溶性基质，且药物必须混悬制备；在发明申请200510109197.3中，药物制备需采用微粉化（过100-200目筛），上述方法的目的均在于使药物均匀粉碎或更好的分散，但对药物本身的溶解性质并无影响。在透皮吸收制剂领域，药物分子的性质对透皮吸收效率起着至关重要的作用，决定了药物的疗效。而栓剂中上述问题未得到解决，因此急需一种技术能改善龙血竭栓剂中龙血竭的水溶解性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种龙血竭栓剂的制备工艺，改善龙血竭过差的水溶解性质，制备更易吸收的和更好发挥疗效的栓剂。

本发明龙血竭栓剂包括龙血竭改性盐、栓剂基质，每粒栓剂中龙血竭的含量为40-800mg，龙血竭与栓剂基质的质量比为1：1-100。

本发明中所述栓剂基质为常规制备栓剂使用的基质，为脂溶性栓剂基质或水溶性栓剂基质，脂溶性栓剂基质选自合成或半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、S₄₀、硬脂酸丙二醇脂、香果脂、半合成棕榈油酯、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸等；水溶性栓剂基质选自各型号聚乙二醇（200-10000），泊洛沙姆。

本发明龙血竭栓剂中还可加入栓剂成型所需其他常规助剂，包括硬化剂如白蜡、鲸蜡醇；或者增稠剂如羧甲基纤维素钠、甘油、氢化蓖麻油、硬脂酸铝；或者乳化剂如平平加O、十二烷基硫酸钠；或者吸收促进剂如氮酮、薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯；或者抗氧化剂如BHA、BHT、维生素E、茶多酚；或者防腐剂如羟苯甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、丙酸等。

本发明中所述龙血竭改性盐是指将龙血竭改性成盐，即按龙血竭与碱性物质的质量比为1:0.1-10的比例将龙血竭和碱性物质混合制得。

本发明中龙血竭与碱性物成盐的方法可由龙血竭与碱性物质先成盐再与栓剂基质混合制成栓剂，亦可与栓剂基质或部分栓剂基质在混合的过程中成盐制成栓剂，亦可与栓剂基质直接混合制成栓剂固化后缓慢成盐。

本发明所述的龙血竭改性方法在于成盐，因龙血竭主要有黄酮和酚类构成，加入有机、无机碱或碱性氨基酸，使其中的酚羟基或羧基反应，水溶性得以加强，而其他非极性集团仍然得以保留，从而使其具较好的脂溶性与更大的水溶性，利于直肠粘膜吸收。

本发明中所述碱性物质为有机碱、无机碱、碱性氨基酸中的一种。

本发明中所述无机碱为具有pH大于7或者易加热变为碱性的钠、钾、钙等碱金属的无机碱或盐类等，如氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸钾，磷酸氢二钠、磷酸三钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种的任意比混合物。

本发明中所述有机碱为胺类有机物，如二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、N-甲基苯胺等，或者是钠、钾、钙、锌等的有机酸盐，如磷酸苯二钠、葡萄糖酸锌、枸橼酸钠等中的一种。

本发明中所述碱性氨基酸为含氨基和羧基的有机物，如精氨酸、赖氨酸或组氨酸中的一种。

本发明相对于现有技术的优点和技术效果如下：

1、本发明提供的栓剂除具备龙血竭普通栓剂特征外，还加入碱使血竭改性成盐；

2、本发明制备的龙血竭栓剂较同样处方工艺下未成盐的龙血竭栓剂有更好的水溶解度。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不局限于所述内容，本实施例中方法如无特殊说明的均按常规方法操作，所用试剂如无特殊说明的采用常规市售试剂或按常规方法配置的试剂。

实施例1：本实施例龙血竭栓剂由龙血竭改性盐和栓剂基质组成，其中龙血竭与栓剂基质的质量比为1：16，龙血竭改性盐是按龙血竭与碱性物质的质量比为1:3的比例将龙血竭和碱性物质混合制得，其中碱性物质为强碱（氢氧化钾）和弱酸碱（碳酸钠），氢氧化钾与碳酸钠的质量比为1:29；每粒栓剂中龙血竭的含量因栓剂模具大小变化，本实施例中栓剂采用2.4g、4.0g两种栓剂模具，每粒龙血竭含量分别为120mg、200mg。

龙血竭                            5％

碳酸钠                            14.5%

氢氧化钾                          0.5%

PEG2000                           49.9％

PEG6000                           20%

甘油                              10％

羟苯乙酯                          0.1%

本实施例中栓剂采用制备栓剂过程中成盐的方法，将PEG2000、PEG6000、羟苯乙酯及甘油加热至90℃，于搅拌下缓缓加入龙血竭及碳酸钠和氢氧化钾，保温反应90分钟，降温至45℃左右时，倒入栓模，冷却凝固取出即得龙血竭栓剂。

亦可采用先成盐的方法，将龙血竭、碳酸钠、氢氧化钾于搅拌下缓缓加入90℃的水中反应90分钟，蒸去水分，干燥粉碎后再与上述比例的栓剂基质加热混合均匀，制成栓剂。

实施例2 本实施例龙血竭栓剂由龙血竭改性盐和栓剂基质组成，其中龙血竭与栓剂基质的质量比为1：89，龙血竭改性盐是指将龙血竭改性成盐，即按龙血竭与精基酸的质量比为1:10的比例将龙血竭和精氨酸混合制得，本实施例中栓剂采用4.0g栓剂模具，每粒龙血竭含量为40mg。

龙血竭                            1％

精氨酸                            10%

半合成脂肪酸脂                    89％

本实施例中栓剂采用制备栓剂过程中成盐的方法，将半合成脂肪酸脂置于水浴上加热至70℃，于搅拌下缓缓加入龙血竭及精氨酸，保温反应120分钟，倒入栓模，冷后取出即得本实施例栓剂。

实施例3 本实施例龙血竭栓剂由龙血竭改性盐和栓剂基质组成，其中龙血竭与栓剂基质的质量比为1：8，龙血竭改性盐是按龙血竭与有机胺（葡甲胺）的质量比为1: 1的比例将龙血竭和葡甲胺混合制得；本实施例中栓剂采用0.6g栓剂模具，每粒龙血竭含量为60mg。

龙血竭                                  10％

葡甲胺                                  10％

可可脂                                  69.9％

丙二醇                                  5％

丙三醇                                  5％

BHT                                     0.1%

本实施例中栓剂采用制备栓剂过程中成盐的方法，取葡甲胺及龙血竭于搅拌下缓缓加入80℃的丙二醇及丙三醇中反应60分钟后，置水浴上加入可可脂溶解后，加入BHT，搅拌均匀，倒入栓模，冷后取出即得栓剂。

实施例4：本实施例龙血竭栓剂由龙血竭改性盐和栓剂基质组成，龙血竭与栓剂基质的质量比为1：1，龙血竭改性盐是按龙血竭与有机胺（三乙醇胺）的质量比为1:1的比例将龙血竭和三乙醇胺混合制得，本实施例中栓剂采用2.4g栓剂模具，每粒龙血竭含量为800mg。

龙血竭                  33.4%

三乙醇胺                33.4%

S₄₀                      20.0%

硬脂酸丙二醇脂          3.0%

泊洛沙姆                10.4%

本实施例中龙血竭改性盐采用龙血竭与三乙醇胺在制备栓剂成型后缓慢成盐的方法，取S₄₀、硬脂酸丙二醇脂和泊洛沙姆置于85℃保温溶解，加入龙血竭80目细粉，搅拌下保温使溶融，降温至45℃，加入三乙醇胺，搅拌均匀，倒入2.4g栓剂模具，冷后取出，阴凉处放置不低于1周后即得栓剂。

实施例5：龙血竭栓剂水溶性比较实验

水溶解性测定比较：取上述实施例的四种栓剂各0.5g，分别对比不加碳酸钠、氢氧化钾、精氨酸、葡甲胺、三乙醇胺的龙血竭栓剂，37℃下加水100ml溶解，溶解1小时后，用紫外分光光度法在254nm下检测紫外吸收度，计算相对其在乙醇溶液中的溶出百分量，结果分别如下：

表1：溶解度测定

注：提升比例指同实施例下成盐与不成盐溶解度比值。

上述结果表明，本发明制备的栓剂在水中溶解度远远高于未成盐的同工艺下栓剂，优于现有技术。

实施例6：龙血竭栓剂安全性与疗效实验

小白鼠急性毒性：取实施例1-4制得的龙血竭栓剂，用质量百分比浓度为0.5%的CMC-Na(羧甲基纤维素钠）溶液溶解龙血竭栓剂制成质量百分比25%的混悬液，按0.35mL/10g灌胃，每组动物数20只，雌雄各半；上述最大浓度、最大给药体积，无法测出LD₅₀。最大耐受量（MTD）为8.75g/kg，人用量每粒栓剂40-800mg龙血竭，说明本品毒性很少。

临床试用及疗效：选取痔疮患者（外痔、内痔、肝门裂、出血、脱肛等）32例，每次1枚，每日2次，疗程1周，止血、减轻疼痛、愈合创面的显效率达90%。

Claims (7)

1.一种龙血竭栓剂，其特性在于：其包括龙血竭改性盐、栓剂基质，每粒栓剂中龙血竭的含量为40-800mg，龙血竭与栓剂基质的质量比为1：1-100。

2.根据权利要求1所述的龙血竭栓剂，其特征在于：栓剂基质为脂溶性栓剂基质或水溶性栓剂基质。

3.根据权利要求1或2所述的龙血竭栓剂，其特征在于：龙血竭改性盐是指将龙血竭改性成盐，即按龙血竭与碱性物质的质量比为1:0.1-10的比例将龙血竭和碱性物质混合制得。

4.根据权利要求3所述的龙血竭栓剂，其特征在于：碱性物质为有机碱、无机碱、碱性氨基酸中的一种。

5.根据权利要求4所述龙血竭栓剂，其特征在于：无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸钾，磷酸氢二钠、磷酸三钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种的任意比混合物。

6.根据权利要求4所述龙血竭栓剂，其特征在于：有机碱为二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、N-甲基苯胺、磷酸苯二钠、葡萄糖酸锌、枸橼酸钠中的一种。

7.根据权利要求4所述龙血竭栓剂，其特征在于：碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种。