BR112014025058B1 - Combinação de análogos de somatostatina com inibidores de 11beta-hidroxilase, e seus usos - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÃO DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA COM INIBIDORES DE 11BETA-HIDROXILASE. A presente invenção refere-se a uma combinação que compreende (a) um análogo de somatostatina e (b) um inibidor de 11beta-hidroxilase; cada um na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; o uso de uma tal combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com níveis aumentados do hormônio do estresse; um produto ou embalagem comercial compreendendo uma tal combinação; e a um método de tratamento de um animal de sangue quente, especialmente um humano.
Description
[0001] A presente invenção se refere a uma combinação que compreende (a) um análogo de somatostatina e (b) um inibidor de 11beta-hidroxilase; cada um na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; o uso de uma tal combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com níveis aumentados do hormônio do estresse; um produto ou embalagem comercial compreendendo uma tal combinação; e a um método de tratamento de um animal de sangue quente, especialmente um humano.
[0002] A classe de somatostatina é uma classe conhecida de pequenos peptídeos compreendendo os análogos e a somatostatina-14 de ocorrência natural tendo atividade relacionada à somatostatina, por exemplo, como descrito por A.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, Elsevier (1993). Por "análogo de somatostatina" como empregado aqui é significado qualquer polipeptídeo cíclico ou de cadeia linear tendo uma estrutura com base naquela da somatostatina-14 de ocorrência natural em que uma ou mais unidades de aminoácido foi omitida e/ou substituída por um ou mais radical (s) amino e/ou em que um ou mais grupos funcionais foram substituídos por um ou mais outros grupos funcionais e/ ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou mais diversos outros grupos isostéricos. Em geral, o termo abrange todos os derivados modificados da somatostatina-14 nativa que apresenta uma atividade relacionada à somatostatina, por exemplo, ligando-os a pelo menos um dos cinco receptores de somatostatina (SSTR), de preferência na faixa nMolar. Os análogos de somatostatina geralmente conhecidos são octreotida, vapreotida, lanreotida, pasireotida.
[0003] Pasireotida, apresentando a estrutura química como segue:
[0004] Pasireotida é chamado ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}- Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], em que Phg significa -HN-CH(C6H5)- CO- e Bzl significa benzila, na forma livre, na forma complexa ou de sal ou na forma protegida.
[0005] A síndrome de Cushing é um distúrbio do hormônio causado pelos elevados níveis de cortisol no sangue. Isto pode ser causado pelo uso de fármacos glicocorticóides, ou por tumores que produzem cortisol ou hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou CRH. A doença de Cushing se refere a uma causa específica da síndrome: um tumor (adenoma) na glândula pituitária que produz grandes quantidades de ACTH, que elevam o cortisol. É a causa mais comum de síndrome de Cushing, responsável por 70 % das casas excluindo as causas relacionadas os glicocorticóides. A diminuição significante nos níveis de cortisol nos pacientes com doença de Cushing na pasireotida apoia seu uso potencial como um tratamento direcionado à doença de Cushing (Colao e outros, N Engl J Med 2012;366:32-42).
[0006] O Composto A é o inibidor potente da enzima que limita a taxa de 11-beta-hidroxilase, a última etapa na síntese de cortisol. WO 2011/088188 sugere o uso potencial do composto A no tratamento de uma doença ou distúrbio caracterizado pelos níveis aumentados do hormônio do estresse e/ ou níveis diminuídos de hormônio androgênio, incluindo o uso potencial do composto A no tratamento de insuficiência cardíaca, caquexia, síndrome coronária aguda, síndrome do estresse crônico, síndrome de Cushing ou síndrome metabólica.
[0007] O Composto A, também chamado (R)-4-(6,7-Di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo, apresenta a Fórmula (II),
[0008] O Composto A pode ser sintetizado ou produzido e caracterizado pelos métodos como descrito no WO2007/024945.
[0009] A presente invenção é, inter alia, baseada nos dados de um teste clínico para prova de conceito de 10 semanas demonstrando a eficácia do composto A com um perfil satisfatório de segurança nos pacientes com doença de Cushing. O Composto A do cortisol livre urinário (UFC) de forma bem sucedida reduzido em todos os pacientes, para a maioria dos pacientes para a faixa normal de UFC. De qualquer modo para alguns pacientes no teste do nível de UFC retornou ao limite superior acima do normal (ULN) de duas semanas após a descontinuação do fármaco. Além disso, o nível do ACTH foi dobrado na vida dos pacientes. Em consequência, a presente invenção visa na manutenção e melhoramento dos efeitos do Composto A, particularmente no efeito na redução do nível de cortisol em geral, particularmente no efeito do Composto A no tratamento ou melhora de uma doença ou distúrbio caracterizado pelos níveis aumentados do hormônio do estresse, particularmente pelo nível aumentado de cortisol, incluindo o uso potencial do composto A no tratamento de insuficiência cardíaca, caquexia, síndrome coronária aguda, síndrome do estresse crônico, síndrome de Cushing ou síndrome metabólica.
[00010] Deste modo, no primeiro aspecto a presente invenção fornece uma combinação (deve ser referido como a Combinação da Invenção dentro desta aplicação) de (a) Composto A (R)-4-(6,7-Di- hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo; e (b) um análogo de somatostatina, em que (a) e (b) estão presentes em cada caso na forma livre, forma complexa ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
[00011] Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina é octreotida, vapreotida, lanreotida, ou pasireotida. Em uma modalidade preferida, o análogo de somatostatina é pasireotida ou qualquer de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais preferidos são o lactato, aspartato, benzoato, sucinato e pamoato incluindo mono- e di-sais, mais de preferência o aspartato di-sal e o pamoato monosal. Certos sais de pasireotida formam o gel em um ambiente aquoso, tal como, o sal de aspartato, por exemplo, mono- ou diaspartato, glutamato, por exemplo, mono- ou diglutamato, ou sucinato, por exemplo, mono- ou dissucinato, lactato, acetato ou citrato. Em uma modalidade preferida, o sal farmaceuticamente aceitável de pasireotida é sal de pamoato.
[00012] O sal preferido do Composto A é sal de fosfato ou sal de nitrogênio. Mais de preferência é o sal de diidrogenfosfato. O termo "sal de fosfato" como empregado no presente pedido, se refere ao sal de adição de ácido do composto A com ácido fosfórico. Mais particularmente, se refere ao diidrogenfosfato do composto A protonatado uma vez, isto é, em que o composto A é protonatado uma vez e deste modo cada molécula carrega uma carga positiva única, ao mesmo tempo que o contra-íon é H2PO4-).
[00013] É surpreendente que tal combinação mantém o efeito da redução do cortisol do Composto A. Além disso, o análogo de somatostatina e o Composto A sinergiza cada efeito do outro levando a eficácia mais elevada, menos dose eficaz necessária.
[00014] A presente Invenção, também, pertence a uma combinação para o uso simultâneo, separado ou sequencial, tal como, uma preparação combinada, incluindo uma combinação não fixa ou uma combinação farmacêutica fixa. Uma combinação fixa se refere a ambos os ingredientes ativos presentes em uma forma de dosagem, por exemplo, em um comprimido ou em uma cápsula. Deste modo, uma combinação farmacêutica fixa da presente invenção compreende (a) um análogo de somatostatina e (b) Composto A, em que (a) e (b) estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. De preferência, o análogo de somatostatina é pasireotida.
[00015] O veículo farmaceuticamente aceitável inclui quaisquer e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardantes de absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, tinturas, seus materiais e combinações semelhantes, como seria conhecido por alguém de versatilidade ordinária na técnica.
[00016] O termo "combinação não fixa", como empregado aqui define que os parceiros de combinação (a) e (b) como definidos aqui podem ser dosados independentemente um do outro com quantidades distintas dos parceiros de combinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em diferentes pontos do tempo. O termo "combinação não fixa", inclui "kit das partes". As partes do kit das partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é, nos diferentes pontos do tempo e com iguais ou diferentes intervalos de tempo para qualquer parte do kit das partes.
[00017] De preferência, os intervalos de tempo são escolhidos, tal como, o efeito na doença tratada no uso combinado de (a) e (b) é maior do que p efeito que seria obtido pelo de apenas de qualquer um dos parceiros de combinação (a) e (b). A relação das quantidades totais do parceiro de combinação (a) para o parceiro de combinação (b) a ser administrada na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de lidar com as necessidades de uma sub- população e paciente a ser tratada ou as necessidades do paciente individual cujas diferentes necessidades podem ser devido à idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realçador mútuo do efeito dos parceiros de combinação (a) e (b), em particular um sinergismo, por exemplo, mais do que um efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menores efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou de ambos os parceiros de combinação (a) e (b), e muito de preferência um sinergismo forte dos parceiros de combinação (a) e (b).
[00018] Em um aspecto a presente invenção fornece a Combinação da Invenção para o uso no tratamento das condições da doença caracterizada pelo nível elevado de hormônio do estresse. O termo "hormônio do estresse", como empregado aqui, se refere a um hormônio que está escondido em resposta a uma exposição incomum à vida. A resposta ao estresse envolve a ativação de ambos o sistema adrenomedular simpática com a secreção da epinefrina e norepinefrina, e o sistema hipotalâmico pituitário adrenocortical (HPA) com a secreção do cortisol. Em uma modalidade preferida, um hormônio do estresse é aldosterona ou cortisol, de preferência cortisol.
[00019] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a Combinação da Invenção para o uso no tratamento de doença caracterizado pelo nível elevado de cortisol. O termo "nível elevado de cortisol" como empregado aqui se refere ao nível de cortisol mais elevado do que uma faixa normal própria do indivíduo de cortisol. A faixa normal de UFC para a população é de 10 - 100 microgramas por 24 horas (mcg/24 horas ou μg/24 horas). Deste modo, o termo "nível elevado de cortisol" pode ser definido como mais elevado do que 30 μg/24 horas, mais elevado do que 50 μg/24 horas, mais elevado do que 70 μg/24 horas, mais elevado do que 85 μg/24 horas ou mais elevado do que 100 μg/24 horas. O termo "nível elevado de cortisol" também pode ser definido como mais elevado do que 125 μg/24 horas, mais elevado do que 125 μg/24 horas ou mais elevado do que 200 μg/ 24 horas. O cortisol livre urinário (UFC) é medido como um método de cortisol livre urinário de 24 horas, calculado a partir das quatro amostras de 24 horas coletadas em 2 semanas. De preferência o termo "nível elevado de cortisol" se refere a um nível mais elevado do que 80 μg/24 horas, mais elevado do que 100 μg/24 horas ou mais elevado do que 120 μg/24 horas ou mais elevado do que 150 μg/24 horas.
[00020] As doenças caracterizadas pelo nível elevado de cortisol incluem, mas não estão limitadas a insuficiência cardíaca crônica, insuficiência cardíaca crônica com tolerância diminuída ao exercício, insuficiência cardíaca crônica com fraqueza muscular, caquexia cardíaca, caquexia induzida pela COPD, caquexia induzida pela cirrose, caquexia induzida pelo tumor, caquexia induzida pelo (HIV) viral, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca descompensada aguda, síndrome coronária aguda, síndrome do estresse crônico, síndrome de Cushing, síndrome metabólica e hipercortisolemia.
[00021] A insuficiência cardíaca crônica, assim como, as condições de insuficiência cardíaca crônica com tolerância diminuída ao exercício e fraqueza muscular mostraram níveis elevados de aldosterona do plasma como mostrado por Bolger e outros, Circulation 2002;106:92-99, um plasma elevado para a relação de diidroepiandrosterona como mostrado por Anker e outros, European Heart Journal 1999;20:683-693 e níveis diminuídos de androgênio como mostrado por Jankowaska e outros, Circulation 2006;114:1829-1837.
[00022] A caquexia cardíaca é uma grave complicação da insuficiência cardíaca crônica conforme os pacientes sofrem de uma perda geral de tecido adiposo, tecido magro e tecido ósseo. Os pacientes com caquexia cardíaca mostraram níveis elevados de plasma de aldosterona e cortisol, assim como, níveis reduzidos de deidroepiandrosterona como descrito por Anker e outros, Circulation 1997;96:526-534.
[00023] A caquexia induzida pela COPD, a caquexia induzida pela cirrose, a caquexia induzida pelo tumor e a caquexia induzida pelo (HIV) viral são caracterizadas pelos níveis aumentados de aldosterona do plasma como documentado em WO 2000/21509 ou US 2009/0023639 e foram tratadas com derivados de androgênio ou androgênio anabólico como relatado por Yeh e outros, Chest 2002;122:421-428 e por Cuerda e outros, Nutrition Clinical Practice 2005 20;93-97.
[00024] O infarto do miocárdio aumenta os níveis de cortisol que afetam a remodelação cardíaca como indicado por Mihailidu e outros, Hypertension 2009 na prensa. A magnitude da resposta ao cortisol está relacionada ao tamanho do infarto subsequente como mostrado por Bain e outros, International Journal of Cardiology 1992;27:145-150.
[00025] Os distúrbios crônicos do estresse com suas ramificações psicológicas e físicas têm sido associados com níveis excessivos de aldosterona e de cortisol de acordo com Kubzansky e Adler, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2009;5:1-7. Particularmente, a secreção excessiva e persistente de cortisol pode levar a depressão, hiperglicemia e a supressão do sistema imune.
[00026] A síndrome de Cushing descreve uma condição de liberação cronicamente excessiva de cortisol. O excesso de cortisol pode originar diretamente de um tumor adrenocortical ou secundariamente de um pituitário (Doença de Cushing) ou tumor ectópico que libera a adrenocorticotropina como ilustrado por Boscaro e Arnaldi, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009;94:3121-3131.
[00027] A síndrome metabólica define uma condição da desregulação metabólica caracterizada pela resistência à insulina e uma predisposição ao diabetes tipo 2, obesidade visceral e central, hipertensão e dislipidemia. A metabólica desregulação pode ser provocada por um desequilíbrio fundamental endócrino mediado pelo aldosterona dos esteróides adrenais e cortisol como relatado por Kidamby e outros. Hypertension 2007;49:704-711.
[00028] A hipercortisolemia se refere às condições que são caracterizadas pelos níveis elevados de cortisol circulante. Os níveis elevados de cortisol no plasma pode diretamente contribuir para uma condição patológica, representa um sinal de uma condição patológica o ser de natureza não patológica.
[00029] Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece a Combinação da Invenção para uso no tratamento de síndrome de Cushing. A Combinação da Invenção sustenta o efeito da redução do cortisol do Composto A. Sem estar ligado ou limitado pela teoria, entende-se que o análogo de somatostatina, particularmente pasireotida, melhora ou mantém o efeito do Composto A por alvejar o ACTH. Deste modo, em uma modalidade preferida, a síndrome de Cushing é a síndrome de Cushing dependente do ACTH, de preferência doença de Cushing.
[00030] Além do nível elevado do ACTH devido ao tumor pituitário secretor do ACTH, outros tecidos, por exemplo, tumores fora do sistema pituitário-adrenal normal, tal como, câncer de pulmão de célula pequena, pode produzir o ACTH que afeta as glândulas suprarrenais. Deste modo, em uma modalidade o paciente tendo síndrome de Cushing tem nível elevado do ACTH de origem não pituitária.
[00031] Por outro lado a presente invenção, também, considera o tratamento melhorado da síndrome de Cushing em que o hipercortisolismo é independente do ACTH. Sem estar ligado ou limitado pela teoria, a pasireotida reduz o nível do ACTH cujo aumento pode ser potencialmente provocado devido à administração do Composto A.
[00032] Em um aspecto, a presente invenção fornece Composto A para uso em combinação de um análogo de somatostatina, de preferência pasireotida, para o tratamento de síndrome de Cushing.
[00033] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento da síndrome de Cushing compreendendo a administração (1) do Composto A e (2) um análogo de somatostatina a um paciente simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[00034] Em um aspecto a presente invenção fornece um uso da Combinação da Invenção para a produção de um medicamento para o tratamento de síndrome de Cushing.
[00035] Em um aspecto a presente invenção fornece um uso do Composto A na forma livre, forma complexa ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento a ser empregado em combinação com um análogo de somatostatina.
[00036] Em um aspecto a presente invenção fornece uma embalagem comercial compreendendo a Combinação da Invenção, juntamente com as instruções para seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de síndrome de Cushing.
[00037] De preferência o referido análogo de somatostatina é pasireotida.
[00038] Os exemplos que seguem ilustram a invenção descrita acima, mas não são, de qualquer modo, pretendido limitar o escopo da invenção de qualquer modo. Os outros modelos de teste conhecidos, como tal, para a pessoa versada na técnica pertinente também podem determinar os efeitos benéficos da invenção.
[00039] 2 g de base livre foram dissolvidos em um 40 mL de etanol e 1 ácido fosfórico equivalente foi adicionado durante o curso de vários minutos. Após a adição, os sólidos foram coletados por meio de filtragem. Os sólidos foram secos a 22°C sob fluxo de nitrogênio. Cerca de 1,8 g foram coletados.
[00040] A relação molar de fosfato para 4-(R)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo no sal obtido é de 1:1.
[00041] Em água, o sal de fosfato foi solúvel na concentração alvo de 0,1 % e estável durante 2 dias a 50°C. A base livre permaneceu amplamente insolúvel. Convertido de um sólido de fluxo livre em um material oleoso dentro de um curto tempo após o contato com a água, e permaneceu, como tal, durante o período de 2 dias a 50°C.
[00042] As isotermas de absorção/ desabsorção foram medidas empregando o microequilíbrio da umidade VTI 100 (VTI Corporation, Hialeah, FL, USA). As medições foram realizadas a 25°C. As amostras foram secas sob fluxo de N2 a 25°C.
[00043] A capacidade higroscópica do sal de fosfato foi constatada ser somente de 0 % de absorção de água em 5 % de RH e 0,9 % de absorção de água em 75 % de umidade relativa.
[00044] Os excessos de sólidos foram equilibrados em cada solvente durante mais de 24 horas a 25 °C ± 0,1. A concentração no sobrenadante foi medido por meio de gravimetria para os solventes orgânicos e por meio de HPLC a partir dos solventes aquosos e propileno glicol.
[00045] Os resultados que seguem foram obtidos para o sal de fosfato em comparação com a base livre:
[00046] Isto mostra que a solubilidade do sal de fosfato é comparavelmente baixa nos solventes não aquosos que são, deste modo, anti-solventes para o sal, deste modo, tornando possível se obter boa precipitação e, deste modo, bons rendimentos e boa pureza. Por outro lado, a solubilidade em água é melhor do que aquela para a base livre que é vantajosa para fornecimento das formulações orais ou parenterais.
[00047] O ponto de fusão foi determinado por TG/DTA como descrito acima e foi determinado ser de 210,2°C.
[00048] Os pacientes com doença de Cushing alcançaram o cortisol urinário normal com o Composto A, um inibidor potente de 11β-hidroxilase: resultados preliminares de um estudo para prova de conceito, multicêntrico.
[00049] Introdução: As complicações e as características clínicas de síndrome de Cushing resultam de excesso crônico de cortisol circulante, tipicamente quantificado por cortisol livre urinário (UFC) de 24 horas. O COMPOSTO A é um inibidor potente de 11β-hidroxilase. Uma vez que a 11β-hidroxilase catalisa a etapa final da síntese de cortisol, o COMPOSTO A é um novo tratamento potencial para todas as formas de síndrome de Cushing.
[00050] Métodos: Pacientes adultos com doença de Cushing de média a grave (UFC > 1,5 x o limite superior ao normal [ULN], média de três coletas em 14 dias) receberam o COMPOSTO A oral durante 10 semanas em um estudo aberto. O COMPOSTO A foi iniciado para 2 mg duas vezes por dia. O aumento progressivo da dose foi planejado a cada 2 semanas para 5, 10, 20 e 50 mg duas vezes por dia até que o UFC se normalizou, em cujo caso a dose foi mantida até o dia 70, quando o tratamento se interrompeu. A redução da dose para a tolerabilidade foi permitida. O UFC foi avaliado no penúltimo dia de cada período de 2 semanas. Os pacientes foram monitorados até o dia 84. O ponto final primário foi UFC < ULN ou uma diminuição de > 50 % de valor de referência no dia 70 empregando a média de 3 amostras de UFC coletadas durante a semana antes do dia 70.
[00051] Resultados: Doze pacientes (de idade de 25 a 55 anos; 4 homens) foram registrados e 9 tiveram concluído o estudo até a data. Seus níveis do ACTH, UFC, deoxicortisol foram individualmente mostrados nas FIGURAS. Nove pacientes tiveram cirurgia prévia. A faixa do UFC do valor de referência foi de 1,6 a 17,0 x ULN (Média do UFC ± SD, μg/24 horas, 346 ± 385; faixa de 115 a 153). Os níveis do UFC foram normais em pelo menos uma avaliação em 11 dos 11 pacientes durante o estudo. O ponto final primário foi obtido em todos os 9 pacientes que tiveram concluída a fase do tratamento ativo, 8 dos que tinham níveis normais do UFC no dia 70. Após a descontinuação do tratamento, o UFC foi > ULN nos 6 pacientes com as medições no dia 84. A dose média do COMPOSTO A associada com a normalização do UFC foi entre 5 e 10 mg duas vezes por dia. No dia 70, a média de SBP diminuiu para 13,1 mm de Hg do valor de referência. O COMPOSTO A foi de modo geral bem tolerado; os eventos adversos mais frequentemente relatados foram fadiga (7/12), náusea (4/12) e cefaléia (3/12). Cinco pacientes experimentaram níveis do ACTH de > 2 x valor de referência. Quatro pacientes experimentaram hipocalemia relacionada ao estudo do fármaco (K+ < 3,5 mmol/L; min 3,1 mmol/L). Não houveram AEs graves da relação suspeita do fármaco.
[00052] Conclusão: O Composto A demonstrou eficácia com um perfil satisfatório de segurança neste estudo para prova de conceito nos pacientes com doença de Cushing.
[00053] Os propósitos deste estudo não clínico foram para determinar a toxicidade do COMPOSTO A e SOM230 em combinação. O tratamento da combinação incluiu administração oral por dia do COMPOSTO A, e injeção subcutânea uma vez por dia de SOM230 para os ratos. Além disso, as características toxicocinéticas do COMPOSTO A/SOM230 foram determinadas.
[00054] COMPOSTO A, formulado em Água ultrapura, foi administrado por meio da gavagem oral (5 mL/kg) sozinho ou em combinação a SOM230, formulado com Solução tamponada de acetato de pH 4,5, para injeção de USP, e administrado por meio da injeção subcutânea (área interescapular, 1 mL/kg) para 5 grupos (10/ sexo/grupo) de ratos Wistar Hannover em doses por dia de 1,5/0,03, 5/0,1, 20/0,3, 20/ e /0,3 mg/ kg/dia do COMPOSTO A/SOM230. Outro grupo de ratos (10/ sexo) receberam doses por dia de Água ultrapura, por meio da gavagem oral, e a Solução tamponada de acetato de pH 4,5 para injeção de USP, por meio de injeção subcutânea, e serviram como controles. No início da dosagem, os animais foram de aproximadamente 7 a 8 semanas de idade e os machos foram de 176 a 216 g e as fêmeas foram de 123 a 165 g.
[00055] As atividades do estudo incluíram os exames clínicos, envolvendo exames duas vezes por dia para mortalidade e sinais de problemas de saúde ou a reação ao tratamento, pré-dose por dia e observações do lado da gaiola de 1 hora pós dose, exame detalhado uma vez por semana, pesos corporais e consumo de alimentos, dois exames oftálmicos (pré-tratamento e semana 13), patologia clínica (hematologia, coagulação e bioquímica clínica, urinálise) e imunologia no final da dosagem (Hormônio adrenocorticotrópico, Corticosterona, Hormônio do crescimento, Fator de crescimento do tipo insulina e urinálise para Corticosterona). As avaliações toxicocinéticas foram realizadas no dia 1, e durante a semana 11 (0,5, 1, 3, 7 e 24 horas pós dose) nos grupos recebendo a combinação do COMPOSTO A/ SOM230. A avaliação após a morte incluiu as observações macroscópica, avaliações do peso do órgão (absolutas e relativas para o corpo) e exames microscópicos.
[00056] *Nas observações em vida: Não houveram mortes relacionados ao COMPOSTO A/SOM230, sinais clínicos de toxicidade, efeitos adversos no consumo de alimentos ou alterações oculares durante a realização deste estudo.
[00057] Os efeitos na corticosterona no soro (marcador de PD): COMPOSTO A ou SOM230 sozinho provocou as diminuições na corticosterona no soro em fêmeas apenas. A administração do COMPOSTO A/SOM230 em combinação provocou diminuições moderadas na corticosterona no soro em machos e fêmeas em todos os níveis de dosagem testados (tabela 1). Estes dados sugerem que a combinação do COMPOSTO A e SOM230 forneceu melhor eficácia comparada a outro agente sozinho. Tabela 1: Alterações na corticosterona no soro nos ratos administrados com o COMPOSTO A/SOM230 quando comparados aos de controle.
[00058] Os efeitos na glândula suprarrenal (órgão de alvo potencial de toxicidade): O tratamento com o COMPOSTO A está associado com pesos aumentados do órgão da glândula suprarrenal (mais considerável nas fêmeas), co-tratamento com SOM230 impediu o aumento do peso adrenal pelo COMPOSTO A (tabela 2). Adicionalmente, o tratamento do COMPOSTO A produziu a hipertrofia adrenalcortical nos ratos fêmeas, e o co-tratamento com SOM230 impediu a hipertrofia adrenal pelo COMPOSTO A nos ratos fêmeas. Estes dados sugerem que o co- tratamento com SOM230 podem evitar os efeitos colaterais na glândula suprarrenal pelo COMPOSTO A. Tabela 2: Pesos da glândula suprarrenal nos ratos machos e fêmeas
[00059] Em conclusão, a administração do COMPOSTO A/SOM230 dá na combinação da injeção subcutânea/ gavagem oral por dia em ratos durante as 13 semanas foi bem tolerada na vida, e não exacerba na toxicidade do órgão alvo como comparado a COMPOSTO A ou SOM230 sozinho. Além disso, o co-tratamento parece fornecer melhor eficácia como mostrado pela redução mais consistente de corticosterona no soro, e melhor segurança como mostrado por os efeitos adversos reduzidos na glândula suprarrenal.
[00060] O estudo consiste em um período de triagem de até 60 dias, um período básico de 10 a 14 dias e um período de tratamento de 10 semanas (70 dias) com aumento sequencial progressivo da dose seguido por 12 semanas de fase de tratamento duas vezes por dia do COMPOSTO A onde os pacientes continuará a receber o COMPOSTO A na dosagem maximamente tolerada com a capacidade de entrar na Fase de Auxílio SOM230 se necessária. Na semana 22, os pacientes devem ser avaliados para determinar a entrada em um dos dois grupos durante 4 semanas: (1) COMPOSTO A duas vezes por dia mais pasireotida ou (2) COMPOSTO A dosagem uma vez por dia. A adição de pasireotida subcutânea poderia tomar lugar anteriormente (entre a semana 10 e a semana 22) se julgado necessário como uma terapia de auxílio. No final da semana 26, os pacientes no COMPOSTO A por dia dosagem terão a opção de entrar em uma fase de extensão de 12 meses.
* Nota: Pacientes com valor de referência UFC > 3 x ULN começarão em 5 mg duas vezes por dia (em vez de 2 mg duas vezes por dia)
[00061] A população de estudo deve ser compreendida de pacientes machos e fêmeas com hipercortisolismo do endógeno devido a síndrome de Cushing adrenal (independente do ACTH) ou devido a produção aumentada do ACTH do pituitário (doença de Cushing) ou de origem ectópica (ACTH ectópico). Os pacientes devem ter ou terapia padrão falhada (incluindo cirurgia) ou pode ser de novo pacientes para quem a cirurgia não é uma opção.
[00062] Inclusão: 1. Pacientes machos e fêmeas de idade de 18 a 75 anos 2. Diagnose da síndrome de Cushing: como evidenciado pelos critérios que seguem: • . doença de Cushing: • UFC > 1,5 X ULN (Valor médio de três amostras de urina de 24 horas coletadas em 14 dias). • Plasma da manhã • Confirmação de origem pituitária do excesso do ACTH por pelo menos um dos três que seguem: • História da confirmação de MRI do adenoma pituitário (maior do que ou igual a 6 mm) com teste dinâmico positivo (por exemplo, CRH ou teste supressão com elevada dosagem de dexametasona) ou • História do gradiente do seio petrosa inferior > 3 após estímulo à CRH ou • Cirurgia pituitária anterior com histopatológica confirmando um adenoma de manchamento do ACTH • . Síndrome adrenal de Cushing: • UFC > 1,5 x ULN (Valor médio de três amostras de urina de 24 horas coletadas em 14 dias) • Plasma da manhã do ACTH < o limite inferior do normal, sem resposta a CRH • Confirmação da fonte adrenal de hipercortisolismo com pelo menos um dos que seguem: • Evidência da imagem das lesões adrenais compatíveis com a síndrome de Cushing independente do ACTH ou • História da cirurgia adrenal anterior com histopatologia confirmando um carcinoma ou adenoma produzindo cortisol. • . Síndrome de Cushing do ACTH ectópico: • UFC > 1,5 X ULN (Valor médio de três amostras de urina de 24 horas coletadas em 14 dias) • ACTH do plasma da manhã > limite inferior do normal, sem resposta a CRH • Confirmação da origem extra-pituitária do excesso do ACTH por pelo menos um dos três que seguem: • Ausência da imagem do MRI pituitário and negative CRH teste juntamente com: • Fonte óbvia do ACTH não pituitário (Tumor torácico em CT e/ ou octreoscan), tumor patologicamente confirmado em qualquer localização ou • Gradiente do seio petrosal inferior < 3 após estímulo com CRH ou • Antes da cirurgia extra-pituitário com histopatologia confirmando um carcinoma / adenoma de manchamento do ACTH 3. Para pacientes nos tratamento que seguem, os períodos de lavagem devem ser concluído antes das avaliações da eficácia do valor de referência são realizadas como segue: • Inibidores de esteroidogênese (cetoconazol, metirapona): 1 semana • Agonistas de dopamina (bromocriptina, cabergolina), agonistas gama PPAR (rosiglitazona ou pioglitazona): 4 semanas • Octreotida LAR, Pasireotida LAR e Lanreotida autogel: 8 semanas • Mifepristona, Lanreotida SR: 4 semanas • Octreotida e Pasireotida (formulação de liberação imediata): 1 semana • Outra terapia experimental: pelo menos 5 meias vidas
[00063] Exclusão: 1. Uso de outros fármacos investigacionais no momento do registro. 2. História da hipersensibilidade para qualquer um dos fármacos de estudo ou os fármacos das classes semelhantes químicas. 3. História da malignidade de qualquer sistema de órgãos (diferente de carcinoma basocelular localizado na pele e diferente daqueles relacionados à síndrome de Cushing, por exemplo, carcinoma adrenal ou ACTH secretor dos carcinomas/ tumores carcinóide), tratados ou não tratados, com o passar de 5 anos, não obstante se existe evidência da metástases ou recorrência local. 4. Mulheres grávidas ou em amamentação (lactantes). 5. As mulheres com potencial para engravidar. 6. Mulheres férteis A NÃO SER QUE o sujeito concorde em cumprir com dois métodos eficazes contraceptivos para a duração de todo o período do estudo. 7. Pacientes que foram tratados com mitotano durante os últimos 6 meses antes da Visita 1 8. Pacientes com compressão do quiasma óptico, a fim de excluir os pacientes com um tumor causando compressão do quiasma necessitando de cirurgia. 9. Pacientes com síndrome de pseudo-Cushing [para pacientes com uma média de UFC < 3 x ULN também testaram excluir esta condição serão exigidos a não ser que a doença de Cushing ou fonte adrenal ou ectópica é confirmada pela histopatologia]. Pelo menos 2 dos 3 testes devem ser anormais a fim de excluir o pseudo-Cushing: teste de supressão com baixa dosagem de dexametasona, teste de dexametasona-CRH ou salivar tarde da noite ou soro de cortisol. 10. Pacientes com insuficiência renal (depuração estimada de creatinina < 60 mL/min pela formula de MDRD), soro de creatinina >2,0 X ULN. 11. Pacientes que não são bioquimicamente eutiroide. 12. Pacientes que têm se submetido à cirurgia complexa dentro de 1 mês antes da triagem. 13. Pacientes diabéticos com diabetes mal controlada, como evidenciado por HbA1C > 9 % 14. Pacientes que têm insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe III ou IV), angina instável, taquicardia ventricular sustentada, bradicardia clinicamente significante, bloqueio cardíaco avançado, história de MI agudo em menos de um ano antes da entrada do estudo ou da insuficiência clinicamente significante na função cardiovascular. 15. Pacientes com doença hepática, tais como, cirrose, hepatite ativa crônica, ou hepatite persistente crônica, ou pacientes com ALT/AST de mais do que 3 X ULN, soro da bilirrubina > 2,0 X ULN.
[00064] Se algumas das exclusões que seguem para pasireotida forem cumpridas, o paciente pode não usar pasireotida. 1. Pacientes diabéticos com mau controle glicêmico como evidenciado por HbA1c > 8 % 2. Pacientes com fatores de risco para torsade de pointes, isto é, pacientes com um QTcF > 470 ms, hipocalemia, hipomagnesemia, hipotireoidismo sem controle, história familiar de síndrome do QT longo, ou medicações concomitantes conhecidas para o intervalo QT longo 3. Pacientes com história de doença hepática, tais como, cirrose, hepatite ativa crônica B e C, ou pacientes com ALT ou AST > 2 X ULN, ou uma bilirrubina total > 1,5 X ULN 4. *Presença de Antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) 5. Presença de Anticorpo da hepatite C (anti-HCV) 6. Doença conhecida da vesícula biliar ou do canal de bílis, pancreatite aguda ou crônica 7. Pacientes com síndrome de Cushing adrenal ou síndrome de Cushing Ectópica de ACTH
[00065] Terapia de referência ou de investigação: O estudo começará com pacientes recém registrados a cada 2 mg duas vezes por dia de COMPOSTO A se mUFC de valor de referência é de < 3 x ULN ou 5 mg duas vezes por dia se mUFC de valor de referência é de > 3 x ULN e irão aumentar sua dose a cada 2 semanas até a semana 10. Todos os pacientes continuarão com monoterapia do COMPOSTO A duas vezes por dia da semana até a semana 22. 300 μg de Pasireotida subcutânea uma vez por dia deve ser potencialmente administrada como uma terapia adicionada (Semana de 22 a 26) ou se necessário mais cedo (Semana de 10 a 22) como terapia de auxílio. Os pacientes que não receberam pasireotida na semana 22 ou anteriormente podem ter o COMPOSTO A potencialmente administrado em uma dose uma vez por dia (q.d.) ao invés de duas vezes por dia durante 4 semanas
[00066] Avaliações farmacodinâmicas/Eficácia: As avaliações da eficácia incluirão cortisol livre urinário, ACTH do plasma, cortisol, 11- deoxicortisol e renina, deoxicorticosterona na urina e plasma, aldosterone na urina e plasma, potássio e sódio na urina e plasma, cortisol salivar e aldosterona, testosterona e estradiol, LH, FSH, IGF-1, TSH, T4 livre, HbA1c e insulina no plasma.
[00067] Análise dos dados: A variável primária é definida como a proporção dos respondedores ao COMPOSTO A. Um paciente é considerado ser um respondedor se o nível médio de UFC da amostra da Semana 10 de urina de 24 horas é de < ULN ou representa uma diminuição de > 50 % do valor de referência. Os pacientes que abandonaram por razão relacionada a doença ou tratamento (por exemplo, morte, evento adverso, progressão clínica da doença etc.), ou cujos níveis médios de UFC da Semana de 10 a 24 horas são mais elevado do que o limite normal e cuja diminuição em UFC é de < 50 %, são classificados como não respondedores. Os pacientes que têm medição do UFC de < 2 valor de referência ou pós valor de referência de 24 horas não estarão incluídos nas análises primárias.
[00068] A proporção de respondedores e do limite associado de confiança de 95 % deve ser estimada empregando o Teste Exato Binomial.
[00069] A variável da eficácia primária é definida como a proporção de respondedores para a monoterapia do COMPOSTO A na semana 22. Um paciente necessitando de terapia de auxílio antes da semana 22 também deve ser classificado como um não respondedor.
[00070] Os respondedores devem ser ainda classificados nos pacientes com UFC controlado e UFC parcialmente controlado.
Claims (8)
1. Combinação, caracterizada pelo fato que compreende: (a) Composto A (R)-4-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol -5-il)-3-fluoro-benzonitrilo; e (b) um análogo de somatostatina pasireotida, sendo que (a) e (b) estão presentes em cada caso na forma livre, forma complexa ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo fato de que é para o uso simultâneo, separado ou sequencial.
3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo fato de que é uma combinação fixa.
4. Combinação, de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zada pelo fato de que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é uma combinação não fixa.
6. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de síndrome de Cushing, sendo que a referida síndrome de Cushing é doença de Cushing.
7. Uso do (1) Composto A (R)-4-(6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo e (2) do análogo de somatostatina pasireotida, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de uma combinação para tratamento de síndrome de Cushing, sendo que a referida síndrome de Cushing é doença de Cushing em um paciente.
8. Uso de combinação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratamento de síndrome de Cushing, sendo que a referida síndrome de Cushing é doença de Cushing.
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