KR20080046637A - 알도스테론 신타제 및 아로마타제의 억제를 위한 축합된이미다졸로 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타제 및 아로마타제의 억제를 위한 축합된이미다졸로 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 알도스테론 신타제 및 아로마타제의 억제제이며, 이에 따라 알도스테론 신타제 또는 아로마타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전증, 심방세동, 신부전증, 특히 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만, 신병증, 심근경색후, 관상 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 고혈압 및 내피 기능장애에 따른 리모델링, 여성형 유방, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭포성 유방 질환, 유방암 및 섬유낭포성 유방병증의 치료에 사용될 수 있다. 마지막으로, 본 발명은 또한 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008013241294-PCT00368
이미다졸로 유도체, 알도스테론 신타제, 아로마타제

Description

알도스테론 신타제 및 아로마타제의 억제를 위한 축합된 이미다졸로 유도체{CONDENSED IMIDAZOLO DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF ALDOSTERONE SYNTHASE AND AROMATASE}
본 발명은 알도스테론 신타제 및 아로마타제 억제제로 사용될 뿐만 아니라 알도스테론 신타제 또는 아로마타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위해 사용되는 신규한 이미다졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008013241294-PCT00001
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
R은 수소, (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고, 여기서 상기 (C1-C7) 알킬 및 (C1-C7) 알케닐은 -O-R8 및 -N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 이 때 R8 및 R9는 수소, (C1-C7) 알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 할로, (C1-C7) 알콕시 및 (C1-C7) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되거나; 또는
R은 -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 할로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, H2N-, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C7) 알콕시, (C3-C8) 시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR10 및 -N(R13)(R14)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알콕 시, 아릴 및 헤테로아릴은 (C1-C7) 알킬, 히드록실, 할로, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C7) 디알킬아미노, (C1-C7) 알콕시-(C1-C7) 알킬- 및 (C1-C7) 할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 상기 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 상기 R13 및 R14는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C7) 할로알콕시, 아릴 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고;
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R 및 R1은 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 히드록실, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C7) 알콕시 및 (C1-C7) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은
Figure 112008013241294-PCT00002
구 조식으로 나타낸 잔기 (A)를 임의로 형성하고,
여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 아실, -COOR15 또는 -COR15이고, 이 때 상기 R15는 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 할로알킬, 아릴 또는 -NH2이거나, 또는
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성한다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008013241294-PCT00003
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환 되고;
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008013241294-PCT00004
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이 고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형 성하고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112008013241294-PCT00005
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알 킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1은 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
본 명세서를 설명하기 위한 목적으로, 아래 정의들이 적용될 것이며, 적절한 경우에는 단수로 사용된 용어가 복수를 포함하고 복수로 사용된 용어가 단수를 포함하기도 할 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하 게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O- (여기서, 알킬은 상기 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 약 1 내지 7개, 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 관능기를 통해 모 구조에 부착된, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 R-C(O)- 기 (선형, 분지형 또는 환형 배열 또는 이들의 조합 형태임)를 나타낸다. 이러한 기는 포화되거나 불포화될 수 있고, 지방족이거나 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기 내의 R은 알킬, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기 내의 하나 이상의 탄소는 모 화합물에 부착된 지점이 카르보닐에 남아있는 한 질소, 산소 또는 황에 의해 치환될 수 있다. 그 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 저급 아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 나타내며, 이들은 각각 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 모노시클릭 탄화수소 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 바이시클릭 탄화수소 기의 예로는 보닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 있다. 트리시클릭 탄화수소 기의 예로는 아다만틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직하게는, 아릴은 (C6-C10) 아릴이다. 그의 비-제한적 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 있으며, 이들은 각각 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 아미노, HS-, 알킬-S-, 아릴-S-, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬-S(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬- 등이다.
또한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 치환기를 나타내며, 이는 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합되어 있거나, 공유 결합되어 있거나 또는 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 공통적인 기에 연결되어 있는 다중 방향족 고리일 수 있다. 공통적인 연결기는 또한 벤조페논에서와 같이 카르보닐이거나, 디페닐에테르에서와 같이 산소이거나 또는 디페닐아민에서와 같이 질소일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 R-SO2-를 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본원에 사용된 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환되고 완전히 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비방향족 시클릭 기를 나타내며, 이는 예를 들면 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 12-원 바이시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계이고, 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 있다.
바이시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이 소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 또한
(a) 알킬;
(b) 히드록실 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 머캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 14-원 모노시클릭-, 바이시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5-원 내지 10-원 또는 5-원 내지 7-원 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴 기로는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 기를 나타낸다. 그의 비-제한적 예로는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르브자올릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥 사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 통상적인 융합된 헤테로아릴 기로는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
헤테로아릴 기는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 아실-NH-를 나타내며, 여기서 "아실"은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 알콕시-C(O)-를 나타내며, 여기서 알콕시는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐 기는 바람직하게는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬 (과할로알킬 포함)일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬기 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개, 10개, 8개, 6개, 4개, 3개 또는 2개까지의 할로기를 함유한다. 할로알킬의 비-제한적 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 있다. 과할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 치환된 알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 나타내며, 여기서 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬-NH-를 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 (알킬)(알킬)N-을 나타내며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 나타낸다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물의 경우에 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배열 중 어느 하나를 나타내며, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상을 갖는 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지칭하기 위해 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상을 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배열이 알려져 있지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편명 편광을 회전하는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 또한, 절대 배열이 알려져 있지 않은 분할된 화합물은 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류 시간 (tr)으로 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이들은 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학과 관련하여 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 통상적인 기술을 이용하여 분할시킬 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태도 또한 포함되는 것으로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 나타낸다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산과 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 염이 유래될 수 있는 유기산으로는, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 살리실산 등이 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 있으며; 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들면 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (자연 발생 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에 틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 시행가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (상기 문헌은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들면, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조, 이 문헌은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용도 고려되고 있다.
본 발명의 화합물의 "치료상 유효량"이라는 용어는 예컨대 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하거나, 징후를 경감시키거나, 질환 진행을 감속 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 알도스테론 신타제 또는 아로마타제의 발현을 억제 또는 감소시키는 양을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 나타낸다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들면 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "장애" 또는 "질환"은 병적인 신체적 또는 정신적 상태인 임의의 장애 또는 이상을 나타낸다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 증상, 징후 또는 질환을 감소 또는 저해하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 증상은 알도스테론 신타제 또는 아로마타제의 비정상적인 발현에 의한 것이고, 생물학적 활성 또는 과정은 알도스테론 신타제 또는 아로마타제의 비정상적인 발현과 관련이 있다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 이들의 "치료"라는 용어는 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 발생을 정지 또는 감소시키는 것)을 나타낸다. 다른 실시양태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별될 수 없는 하나 이상의 신체적 파라미터의 경감을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들면, 식별가능한 징후의 안정화), 생리학적으로 (예를 들면, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두에 의해 조절하는 것을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시, 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "비정상"은 정상적인 활성 또는 특징과는 다른 활성 또는 특징을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "비정상적인 활성"은 야생형 또는 천연 유전자 또는 단백질의 활성과 다르거나, 또는 건강한 대상체의 유전자 또는 단백질의 활성과 다른 활성을 나타낸다. 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 한 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터 전사된 mRNA의 비정상적인 (과도한 또는 부족한) 생성을 포함한다. 다른 실시양태에서, "비정상적인 활성"은 유전자로부터의 폴리펩티드의 비정상적인 (과도한 또는 부족한) 생성을 포함한다. 다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 mRNA 또는 폴리펩티드의 수준이 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상 수준과 약 15％, 약 25％, 약 35％, 약 50％, 약 65％, 약 85％, 약 100％ 이상 상이한 것인 활성을 나타낸다. 바람직하게는, mRNA 또는 폴리펩티드의 비정상적인 수준은 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상 수준보다 높거나 낮을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 비정상적인 활성은 상응하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 야생형 단백질의 정상적인 활성과 달라진 단백질의 기능적 활성을 나타낸다. 바람직하게는, 비정상적인 활성은 정상적인 활성보다 강하거나 약할 수 있다. 돌연변이는 유전자의 코딩 영역 또는 비-코딩 영역, 예컨대 전사 프로모터 영역에 있을 수 있다. 돌연변이는 치환, 결실, 삽입일 수 있다.
본원에 사용된 용어 부정관사 ("a", "an"), 정관사 ("the") 및 본 발명의 내용 (특히, 특허청구범위의 내용)에 사용된 유사한 용어는 본원에서 달리 지시되거나 또는 문맥상 명확하게 모순으로 나타나지 않는 한 단수 및 복수 형태를 모두 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 수치 범위를 기술하는 것은 단지 그 범위에 속하는 각각의 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별적 수치는 이것이 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 문맥상 달리 명확하게 모순으로 나타나지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적 표현 (예를 들면, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐, 이들이 청구되는 본 발명의 범위를 달리 한정하는 것은 아니다. 명세서에 언급되지 않은 것은 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화된 결합을 갖는 원자에서 치환기는 가능하다면 시스- (Z)- 또는 트랜스 (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어느 하 나의 형태로, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (거울상이성질체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
임의로 생성된 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지된 방법, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학적 거울상이성질체로 분할되어 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물로 유리될 수 있다. 이에 따라, 이미다졸릴 잔기는 특히 본 발명의 화합물을, 예를 들면 광학적으로 활성인 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 형성된 염의 분별 결정화에 의해 이들의 광학적 거울상이성질체로 분할시키는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들면 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로, 또는 그의 전구약물 유도체로 수득한다.
염기성 기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조물의 이미다졸릴 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염 으로 전환될 수 있다. 이들은 무기산 또는 유기산과 형성된다. 적합한 무기산으로는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 적합한 유기산으로는 카르복실산, 예컨대 (C1-C4)알칸카르복실산 (예를 들면, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환됨), 예를 들면 아세트산, 예컨대 포화되거나 불포화된 디카르복실산, 예를 들면 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들면 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들면 메탄술폰산 또는 아릴술폰산 (예를 들면, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환됨)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산과 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염으로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들면 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등이 있다. 염은 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재하에 형성될 수 있다. 에테르성 용매의 용액으로부터, 염은 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르로 침전될 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 염 또는 다른 염도 또한 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
염기성 기와 산성 기가 모두 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 물질대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2 가지 비-한정적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 비활성이거나 또는 하나 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖고, 물질대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 모두 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 통상적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응을 포함한다.
1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환식 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화 뿐만 아니라, 다른 산화 반응.
2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 다른 환원 반응.
3. 산화 상태에서 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수소화 및 탈수소화, 탈수소화 반응으로부터 생성되는 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 이와 같은 다른 반응.
운반체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들면 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 집중적인 전달을 개선시키는 약물 화합물이다. 이러한 운반체 전구약물의 경우, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 결합은 공유 결합이고, 전구약물은 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮으며, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우에는, 통상적으로 수송 잔기의 방출 속도가 빨라야 한다. 다른 경우에는, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들면 특정 중합체 또는 다른 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 쳉(Cheng) 등의 US20040077595 (출원번호 제10/656,838호, 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)를 참조한다. 이러한 운반체 전구약물은 경구 투여되는 약물의 경우에 유리하기도 하다. 운반체 전구약물은, 예를 들면 다음과 같은 특성들 중 하나 이상을 개선시키는데 사용될 수 있다: 증가된 지용성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들면, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각 수용기 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들면, 지용성은 친유성 카르복실산을 사용한 히드록시기의 에스테르화 또는 알콜, 예를 들면 지방족 알콜을 사용한 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).
전구약물의 예는, 예를 들면 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들면 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안(Sloan) 및 리틀(Little))은 만니치(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 이들의 제법 및 용도를 개시하고 있다.
화합물, 이들의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절하게 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 이들의 수화물 형태로 수득될 수도 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제 억제제로 유용하다. 알도스테론 신타제 (CYP11B2)는 부신 피질에서의 알도스테론 생성의 마지막 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론이 알도스테론으로 전환되는 단계를 촉매하는 미토콘드리아 시토크롬 P450 효소이다. 알도스테론 신타제는 모든 심혈관 조직 (예컨대, 심장, 제대혈, 장간막) 및 폐 동맥, 대동맥, 내피 및 혈관 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다. 또한, 알도스테론 신타제의 발현은 세포에서의 알도스테론 생성과 밀접하게 관련되어 있다. 알도스테론 활성 또는 알도스테론 수준이 상승하면 울혈성 심부전증, 심장 또는 심근 섬유증, 신부전증, 고혈압, 심실 부정맥 및 기타 부작용 등과 같은 여러 질환이 유도되며, 알도스테론 또는 알도스테론 신타제의 억제가 유용한 치료적 접근법이 될 것으로 관찰되었다. 예를 들면, 문헌 [Ulmschenider et al. "Development and evaluation of a pharmacophore model for Inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 16:25-30 (2006)]; [Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217:249-254 (2004)]; [Bos et al., "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1):8-13 (2005)]; [Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12):1323-1330 (2005)]; [Khan and Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2):71-81 (2004)]; [Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4):171-175 ( 2004)]; [Harris and Rangan, "Retardation of kidney failure-applying principles to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1):16-23 (2005)]; [Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication November 2005]; [Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005)]; [Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosterone antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11:2235-2242 (2005)]; [Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34:1577-1584 (2002)]을 참조한다. 따라 서, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 또한 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 또는 알도스테론 신타제의 억제에 반응하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 알도스테론 신타제 억제제로서의 본 발명의 화합물은 비정상적인 알도스테론 신타제 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 또한 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전증, 심방세동, 신부전증, 특히 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만, 신병증, 심근경색후, 관상 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피 기능이상에 따른 리모델링(remodeling)으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 아로마타제 억제제로 유용하다. 아로마타제는 시토크롬 P450 효소이며, 이는 에스트라디올, 에스트론 및 에스트롤과 같은 에스트로겐의 생식선외 생합성에 중요한 역할을 수행하고, 근육 및 지방 조직에 광범위하게 분포되어 있다 (문헌 [Longcope C, Pratt J H, Schneider S H, Fineberg S E, 1977, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:1134-1145]). 아로마타제 활성의 증가는 에스트로겐-의존성 장애 또는 질환과 관련이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 아로마타제의 비정상적인 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 에스트로겐-의존성 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 여성형 유방, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭포성 유방 질환, 유방암 및 섬유 낭포성 유방병증으로부터 선택된 에스트로겐-의존성 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은
- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나, 알도스테론 신타제의 억제에 반응하거나, 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- 아로마타제에 의해 매개되거나, 아로마타제의 억제에 반응하거나, 또는 아로마타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전증, 심방세동, 신부전증, 특히 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만, 신병증, 심근경색후, 관상 심장 질환, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피 기능이상에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- 여성형 유방, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭포성 유방 질환, 유 방암 및 섬유낭포성 유방병증으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환 치료하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물은 아래 부분에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 (13 단계 함유)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00006
상기 반응식의 개별 단계와 관련하여, 단계 1은 화학식 V의 화합물을 피리딘의 존재하에 적합한 시약, 예컨대 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜 화학식 V의 이미다졸의 N1 상에 적합한 보호기, 바람직하게는 트리페닐메틸을 도입시키는 것을 포함한다. 단계 2는 카르복실산을 적합한 환원 시약, 바람직하게는 BH3ㆍTHF 착체로 환원시키는 것을 포함한다. 단계 3은 적합한 염기, 바람직하게는 Et3N 또는 이 미다졸, 및 비양자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 CH2Cl2의 존재하에 적합한 시약, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 단계 2로부터 생성된 알콜을 실릴 에테르, 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 에테르로 보호하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 일련의 4 가지 단계에 의해 제조할 수 있다. 단계 1에서, 화학식 V의 화합물은 산, 바람직하게는 HCl의 존재하에 메탄올과 반응하여 상응하는 메틸 에스테르로 전환된다. 단계 2는 적합한 염기, 바람직하게는 Et3N의 존재하에 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜 이미다졸의 N1을 바람직하게는 트리페닐메틸로 보호하는 것을 포함한다. 단계 3은 비양자성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 적합한 환원 시약, 바람직하게는 LiAlH4와 반응시켜 단계 1에서 형성된 에스테르를 환원시키는 것을 포함한다. 단계 4는 앞 단락의 단계 3에 기재된 바와 같이 생성된 알콜 잔기를 실릴 에테르로 보호하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
단계 4는 화학식 VI의 화합물을 비양자성 용매, 바람직하게는 CH3CN 중에서 화학식 VII의 적절한 알킬화 시약 (예컨대, X = Br)과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 화학식 VII 또는 IX의 알킬화제는 상응하는 톨루엔 또는 페닐 아세트산 에스테르 유도체를 적합한 라디칼 개시제, 예컨대 AIBN 또는 과산화벤조일의 존재하에 적합한 브롬화제, 예를 들면 NBS로 처리하여 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 VII의 알킬화제는 치환된 벤질 알콜을 예를 들면 CBr4 및 PPh3으로 처리하여 상응하는 할라이드로 전환시켜 생성할 수 있다.
단계 6은 화학식 VIII의 화합물을 적합한 염기, 바람직하게는 LHMDS, 및 적합한 친전자성 시약, 바람직하게는 시아노메틸포르메이트 또는 클로로메틸포르메이트와 반응시키는 것을 포함한다. 단계 7은 t-부틸디메틸실릴 보호기를 산, 바람직하게는 HCl로 처리하여 제거함으로써 화학식 X의 에스테르를 제공하는 것을 포함한다.
별법으로, 화학식 X의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 단계 5에 나타낸 바와 같이 화학식 IX의 적절한 알킬화 시약 (바람직하게는, X = Br)으로 알킬화시킨 후에 단계 7에 기재된 바와 같이 실릴 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
단계 8은 화학식 X의 화합물을 적합한 염기, 바람직하게는 Et3N, 및 비양자성 용매, 바람직하게는 CH2Cl2의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 X의 알콜을 적합한 이탈기, 바람직하게는 메실레이트로 전환시키는 것을 포함한다. 단계 9는 단계 8로부터의 메실레이트를 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 DMF 또는 CH3CN 중에서 적합한 염기, 바람직하게는 Et3N과 반응시켜 분자내 알킬화시킴으로써 R이 CO2알킬인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
또한, R이 CO2알킬인 단계 9로부터의 화합물을 용매, 예를 들면 H2O 및 THF 중에서 적합한 금속 알콕시드, 바람직하게는 수산화리튬으로 처리하여 R이 CO2H인 단계 10으로부터의 화합물을 제공할 수 있다. 단계 11은 R이 CO2H인 상기 화합물을 적합한 용매, 바람직하게는 DMSO 중에서 가열하여 탈카르복실화시킴으로써 R이 H인 단계 12로부터의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
추가의 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 카르복실산 (여기서, R = CO2H)을 비양자성 용매, 바람직하게는 CH2Cl2 중에서 적합한 염소화 시약, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켜 제조할 수 있다. 수득한 산 클로라이드는 이어서 적합한 염기의 존재하에 적절한 친핵체, 바람직하게는 알콜 또는 아민과 반응시켜 R이 CO2R10 또는 CO2NR11NR12인 화학식 I의 화합물을 제공한다 (단계 12).
별법으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 2 (4 단계 함유)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00007
상기 반응식 2에서의 개별 단계와 관련하여, 단계 1은 화학식 XI의 공지된 카르복실산 에스테르를 적합한 환원 시약, 바람직하게는 DIBAL-H, 및 비양자성 용매, 바람직하게는 CH2Cl2로 처리하여 화학식 XII의 상응하는 알데히드로 환원시키는 것을 포함한다. 단계 2는 화학식 XII의 알데히드를 화학식 XIII의 적절한 유기금속 시약 (바람직하게는, M이 Li, MgBr 또는 MgCl임)과 반응시켜 화학식 XIV의 알콜을 제공하는 것을 포함한다. 화학식 XIII의 유기금속 시약은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 또는 표준 조건하에 강염기, 예를 들면 n-BuLi의 작용에 의해 생성된다.
단계 3은 화학식 XIV의 화합물을 용매, 바람직하게는 CH2Cl2 중에서 메탄술포닐 클로라이드, 및 적합한 염기, 바람직하게는 Et3N과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물의 알콜 잔기를 이탈기, 바람직하게는 메실레이트로 전환시키는 것을 포함한다. 단계 4는 단계 3에서 제조된 메실레이트를 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 CH3CN 또는 DMF 중에서 가온하여 이미다졸을 분자내 N3 알킬화시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 R1, R2 또는 R3이 할로겐 또는 슈도할로겐, 예를 들면 브로마이드 또는 트리플레이트인 다른 화학식 II의 화합물로부터, 알킬, 알케닐 또는 아릴 보론산, 보론산 에스테르, 또는 보록신; 유기스탄난; 유기아연; 금속 알콕시드; 알콜; 아미드 등의 팔라듐 또는 구리-촉매된 커플링에 의해 상응하는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아실아미노 유사체를 수득하여 제조할 수 있다. 이들 변형은 R1, R2 및/또는 R3이 할로겐 또는 슈도할로겐, 예컨대 Br과 동일할 수 있는 화학식 II의 화합물을 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4, 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 및 탄산나트륨의 존재하에서 보론산 등과의 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링에 의해 R1, R2 및/또는 R3이 알킬 또는 아릴일 수 있는 화학식 II의 화합물로 전환시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 화학식 II의 화합물은 기존의 화학식 II의 화합물로부터 예를 들면 니트로기의 아닐린으로의 환원 또는 에스테르의 알콜로의 환원과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 R, R1, R2, R3, R4 및 R5 라디칼을 개별적으로 조작하여 제조한다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 3 (3 단계 함유)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00008
반응식 3에서의 개별 단계와 관련하여, 단계 1은 화학식 XV의 이미다졸의 N3을 화학식 VII의 친전자체로 알킬화시켜 화학식 XVI의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 단계 2는 화학식 XVI의 알콜을 적합한 염소화 시약, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 이탈기, 바람직하게는 클로라이드로 전환시키는 것을 포함한다. 단계 3은 단계 2로부터 생성된 클로라이드를 염기, 바람직하게는 LDA와 반 응시켜 분자내 알킬화시킴으로써 R이 H인 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일반적으로, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 반응식 4에 따라 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 상기 반응식 3의 단계 2 및 3에 기재된 고리화와 유사하게 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 XVII의 알콜을 적합한 이탈기, 바람직하게는 SOCl2로 처리하여 생성된 클로라이드로 전환시킨 후에 강염기, 예컨대 t-BuOK, LDA 또는 LHMDS 등으로 탈양성자화시켜 생성된 음이온을 이탈기에 고리화시킬 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00009
별법으로, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 반응식 5에 따라 화학식 XVIIII의 2급 알콜을 적합한 이탈기, 예를 들면 클로라이드 또는 메실레이트로 전환시키고 (단계 1), 이후에 상기 반응식 2의 단계 3 및 4와 유사하게 분자내 고리화시켜 (단계 2) 제조할 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00010
또한, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 화학식 III 또는 IV의 기존의 화합물로부터 예를 들면 니트로기의 아닐린으로의 환원 또는 에스테르의 알콜로의 환원과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 라디칼 R, R1, R2, R3, R4 및 R5를 독립적으로 조작하여 제조한다. 예를 들면, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 R1, R2 또는 R3이 할로겐 또는 슈도할로겐, 예를 들면 브로마이드 또는 트리플레이트를 나타내는 화학식 III 또는 IV의 다른 화합물로부터, 알킬, 알케닐 또는 아릴 보론산, 보론산 에스테르 또는 보록신; 유기스탄난; 유기아연; 금속 알콕시드; 알콜; 아미드 등의 팔라듐 또는 구리-촉매성 커플링에 의해 상응하는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 아실아미노 유사체를 수득하여 제조할 수 있다. 상기 변형은 R1, R2 및/또는 R3이 할로겐 또는 슈도할로겐, 예컨대 Br과 동일할 수 있는 화학식 III 또는 IV의 화합물을 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4, 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 및 탄산나트륨의 존재하에서 보론산 등과의 스즈끼 교차-커플링에 의해 R1, R2 및/또는 R3이 알킬 또는 아릴일 수 있는 화학식 III 또는 IV의 화합물로 전환시켜 화학식 III 또는 IV의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 화학식 III 또는 IV의 화합물은 R이 H인 화학식 III 또는 IV의 화합물을 강염기, 예를 들면 LHMDS로 처리한 후에 적합한 친전자체, 예를 들면 요오드화메틸 또는 브롬화알릴로 처리하여 R이 H와 동일하지 않은 화학식 III 또는 IV의 화합물을 수득함으로써 생성된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 R 및 R1이 H와 동일하지 않으며, R 및 R1이 반응하여 R 및 R1이 함께 고리를 포함하는 화합물을 형성할 수 있는 기존의 화학식 I의 화합물로부터 생성된다.
화학식 XVII의 중간체 알콜은 반응식 6에 따라 화학식 XIX의 실릴 에테르, 바람직하게는 TBS 에테르를 예를 들면 산성 조건하에 탈보호시키거나 또는 화학식 XX의 유사 에스테르를 바람직하게는 NaBH4로 환원시켜 제조한다.
Figure 112008013241294-PCT00011
화학식 XIX의 에테르 및 화학식 XX의 에스테르는 각각 화학식 XXI 또는 XXII의 적합하게 보호된 이미다졸을 반응식 7에 따라 화학식 VII의 적합한 친전자체를 사용하여 N-알킬화시켜 생성된다.
Figure 112008013241294-PCT00012
화학식 XXI 및 XXII의 N-보호된 이미다졸 중간체는 반응식 8에 따라 제조한다. 화학식 XXIII의 산을 산성 조건하에 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시킨 후에 이미다졸 질소를, 바람직하게는 N-트리틸 유사체로 보호하여 R6 및 R7이 수소와 동일한 화학식 XXII의 화합물을 수득한다. 화학식 XXII의 화합물을 적합한 환원제, 바람직하게는 NaBH4에 의해 알콜로 환원시킨 후에 TBS 에테르로 보호하여 화학식 XXI의 화합물을 수득한다. 화학식 XXII의 에스테르 (여기서, R6 및 R7은 둘 모두 수소가 아님)는 화학식 XXII의 에스테르를 염기성 조건하에 적합한 친전자체, 예를 들면 벤질 브로마이드로 알킬화시켜 생성한다. 화학식 XXII의 에스테르는 상기와 유사하게 환원시키고 생성된 알콜을 보호하여 R6 및 R7이 모두 수소가 아닌 화학식 XXI의 에테르로 전환시킬 수 있다. 수소와 동일하지 않은 치환기 R6 및/또는 R7은 화학식 XXV의 에스테르를 적합한 염기, 예를 들면 LDA, 및 친전자체, 예컨대 요오드화메틸로 처리하여 이미다졸에 인접한 탄소에 도입시킬 수 있다. R7이 H와 동일한 화학식 XXII의 에스테르는 화학식 XXIV의 케톤을 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273]에 개략된 방법과 유사하게 비티히(Wittig) 올레핀화시켜 생성할 수 있다. 이후에, 올레핀 잔기를 팔라듐 촉매를 사용하여 적합한 환원제, 예컨대 수소로 환원시켜 화학식 XXII의 에스테르를 수득한다. 화학식 XXV의 에스테르는 R6 및/또는 R7이 수소인 화학식 XXV의 에스테르를 적합한 친전자체, 예를 들면 요오드화메틸의 존재하에 염기성 조건에서 알킬화시켜 제공한다. 화학식 XXV의 에스테르를 화학식 XXI의 에테르로 동족체화(Homologation)시키는 것은 적합한 시약, 예컨대 LAH로 환원시킨 후에 알데히드로 산화시키고, 이 알데히드를 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드로부터 생성된 일라이드로 처리하여 동종 알데히드를 제공함으로써 달성할 수 있다. 알데히드를 환원시키고, 이후에 알콜을 보호하여 화학식 XXI의 에테르를 수득한다.
Figure 112008013241294-PCT00013
화학식 IV의 화합물 (여기서, R7은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 XXIV의 알데히드 또는 케톤으로부터 반응식 9에 따라 염기, 바람직하게는 n-BuLi의 존재하에 적합하게 치환된 포스포늄 염, 예를 들면 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하는 비티히 올레핀화에 의해 제조한다. 생성된 올레핀을 환원시켜 화학식 XXI의 포화된 에테르 (여기서, R6은 수소와 동일함)를 수득하고, 이를 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 전환시키기 위한 반응식 1에 개략된 단계 4와 유사하게 화학식 VII의 브로마이드로 N-알킬화시킬 수 있다.
Figure 112008013241294-PCT00014
또한, 수소와 동일하지 않은 치환기 R6은 반응식 10에 따라 화학식 XXII의 에스테르를 3 단계 과정, 즉 1) 1급 알콜로의 환원, 2) 알데히드로의 스원(Swern) 산화 및 3) 비티히 올레핀화에 의한 화학식 XXVI의 올레핀으로의 전환에 의해 화학식 XXVI의 올레핀으로 전환시켜 화학식 IV의 화합물에 도입시킬 수 있다. 그루브스(Grubbs) 제2 생성 촉매를 사용하여 화학식 XXVI의 올레핀을 화학식 XXVII의 에논으로 교차 복분해시켜 화학식 XXVIII의 에논을 제공하고, 이에 대해 적합한 친핵체, 예컨대 알킬아연 시약과의 구리-매개성 컨쥬게이트 첨가를 수행하여 화학식 XXIX의 포화된 케톤을 수득한다. 화학식 XXIX의 화합물을 적합한 시약, 예컨대 NaBH4로 환원시켜 화학식 XVIII의 2급 알콜을 제공한다.
Figure 112008013241294-PCT00015
일반적으로, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 라세미 혼합물을 분할하기 위한 방법, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 키랄 정지상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 제조할 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 임의로는 예비 유기 화학에서 흔히 사용되는 통상적인 보호기에 의해 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기는 온화한 조건하에서 분자 골격이 파괴되지 않거나 다른 원하지 않는 부작용이 발생하지 않고 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실 기로 전환될 수 있는 것이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변형을 수행하는데 사용되는 조건하에서 관능기를 반응 성분과의 원하지 않는 반응으로부터 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호될 관능기 (히드록실기, 아미노기 등)의 특성, 치환기가 일부를 구성하는 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 의존한다.
상기 조건을 만족시키는 공지된 보호기 및 이들의 도입 및 제거는, 예를 들면 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기-언급된 반응은 각각 촉매, 축합제 또는 상기 다른 제제의 희석제, 바람직하게는 시약에 대해 비활성이며 이들의 용매인 희석제 및/또는 비활성 대기의 존재 또는 부재하에, 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 이와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압하에 표준 방법에 따라 수행한다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적 실시예에 열거되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서는 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발 물질이 반응 조건하에 제자리에서 형성되거나, 또는 반응 성분이 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상이성질체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 상호전환될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로에 사용되도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 조작법을 적용할 수 있고/있거나 통상적인 비활성 희석제, 윤활제, 완충제 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 바람직하게는
d) 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 막 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조하며, 이러한 조성물은 외형 및 맛이 우수한 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅하지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅시켜 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 연장된 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 용도를 위한 제제는 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/ 또는 완충제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 가치있는 물질을 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조하며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 이로운 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주 피부의 통과를 돕는다. 예를 들면, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장애물 및 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
국소 적용 (예를 들면, 피부 및 눈으로의 적용)에 적합한 조성물은 수용액제, 현탁액제, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제, 예를 들면 에어로졸 등에 의한 전달에 사용되는 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들면 피부암의 치료, 예를 들면 선크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 용도에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 특히 당업계에 공지된 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 물이 몇몇 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에 활성 성분으로 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 예를 들면, 물 첨가 (예를 들면, 5％)가 제약 업계에서 연장된 시간 동안 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위한 장기 보관 시뮬레이션 수단으로 널리 허용되고 있다. 예를 들면, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제를 제조, 취급, 포장, 보관, 운반 및 사용하는 동안 흔히 발생하는 수분 및/또는 습기 문제 때문에 제제에 대한 물의 효과가 매우 중요해질 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 하나 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉인 예상된다면 무수 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조하여 보관하여야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 이용하여 포장한다. 적합한 포장의 예로는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기 (예를 들면, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 제제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 제제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)로는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
제약 조성물은 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나, 또는 1종 이상의 치료제를, 예를 들면 각각 당업계에 보고된 유효 치료 투여량으로 함께 함유한다. 이러한 치료제는
(i) 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(ii) HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(iii) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(iv) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(v) 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(vi) 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(vii) 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(viii) 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(ix) ApoA-I 모방체;
(x) 항-당뇨병제;
(xi) 비만-감소제;
(xii) 알도스테론 수용체 차단제;
(xiii) 엔도텔린 수용체 차단제;
(xiv) CETP 억제제;
(xv) Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제;
(xvi) β-아드레날린 작용성 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 작용성 수용체 차단제;
(xvii) 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 및
(xviii) 근수축제
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 또는 둘 이상의 제제를 포함한다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않는 활성 성분으로 이해된다. AT1 수용체 억제의 결과로서, 이들 길항제는, 예를 들면 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 군은 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함하며, 비-펩티드성 화합물이 본질적으로 바람직하다. 예를 들면, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 화학식
Figure 112008013241294-PCT00016
의 화합물 (E-1477로 명명됨), 화학식
Figure 112008013241294-PCT00017
의 화합물 (SC-52458로 명명됨), 및 화학식
Figure 112008013241294-PCT00018
의 화합물 (ZD-8731로 명명됨), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되고 있는 제제이며, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (또한, β-히드록시-β-메틸글루타릴-co-효소-A 리덕타제 억제제로도 언급됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성 성분인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 군은 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되고 있는 제제이며, 플루바스타틴 및 피타바스타틴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
소위 ACE-억제제 (안지오텐신 전환 효소 억제제로도 언급됨)를 사용하여 안 지오텐신 I이 안지오텐신 II로 효소 분해되는 것을 중단시키는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 별도의 방법이며, 또한 이에 따라 치료 방법이 울혈성 심부전증의 치료에 유용해지도록 한다.
ACE 억제제 군은 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되고 있는 제제들이며, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.
CCB 군은 본질적으로 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.
상기 조합에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 DHP, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택된 대표적인 비-DHP, 및 각각의 경우에는 이들의 제약상 허용되는 염이다. 이들 CCB는 모두 예를 들면 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료용으로 사용된다.
바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예를 들면 특정 CCB에 따라 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. DHP로 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 베실레이트이다. 특히 바람직한 대표적인 비-DHP는 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 염산염이다.
바람직한 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제는, 예를 들면 오마파트릴레이트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절한 경우에는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 엔도텔린 길항제는, 예를 들면 보센탄 (EP 526708 A 참조), 또한 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 각각의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이다.
적합한 레닌 억제제는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-α-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-α-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메 틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각각의 경우에 이들의 염산염, SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델(Speedel)에 의해 밝혀짐)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 레닌 억제제로는 각각 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 A>
Figure 112008013241294-PCT00019
<화학식 B>
Figure 112008013241294-PCT00020
특히, 본 발명은 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 레닌 억제제에 관한 것이다.
<화학식 C>
Figure 112008013241294-PCT00021
상기 식에서, R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지형 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1-6알킬, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 -6알킬, H2N-C(O)-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
알킬의 경우, R1은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 특히 1 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
할로겐알킬의 경우, R1은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
알콕시의 경우, R1 및 R2는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 및 i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있 다.
알콕시알킬의 경우, R1은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시의 경우, R1은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.
바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이고, R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. R1이 3-메톡시프로필옥시이고, R2가 메톡시인 화학식 III의 화합물이 특히 바람직하다.
분지형 알킬의 경우, R3 및 R4는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포 함한다. 그 예로는 i-프로필, i-부틸 및 t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지형 이성질체가 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R3 및 R4는 각각의 경우에 i-프로필이다.
시클로알킬의 경우, R5는 바람직하게는 3 내지 8개, 특히 바람직하게는 3 또는 5개의 고리-탄소 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형 알킬 형태일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 예는 상기 본원에 열거되어 있다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 바람직하다.
C1 - 6히드록시알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-메톡시부틸, 3-메톡시부틸 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-에톡시부틸, 3-에톡시부틸 또는 4-에톡시부틸이 있다.
C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알카노일옥시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.
C1 - 6아미노알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 2-아미노에틸, 2-아미노프로필 또는 3-아미노프로필 및 2-아미노부틸, 3-아미노부틸 또는 4-아미노부틸이 있다.
C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬아미노기는 바람직하게는 C1 - 4알킬기를 포함하고, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.
HO(O)C-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 카르복시메틸, 카르복 시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.
C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시-카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.
H2N-C(O)-C1 - 6알킬의 경우, R5는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 알킬기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 카르브아미도메틸, 2-카르브아미도에틸, 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸, 2-카르브아미도프로필 또는 3-카르브아미도프로필, 2-카르브아미도부틸, 3-카르브아미도부틸 또는 4-카르브아미도부틸, 3-카르브아미도-2-메틸프로필, 3-카르브아미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르브아미도-3-에틸프로필, 3-카르브아미도-2,2-디메틸프로필, 2-카르브아미도펜틸, 3-카르브아미도펜틸, 4-카르브아미도펜틸 또는 5-카르브아미도펜틸, 4-카르브아미도-3,3-디메틸부틸 또는 4-카르브아미도-2,2-디메틸부틸이 있다. 바람직하게는, R5는 2-카르브아미도-2,2-디메틸에틸이다.
따라서, 화학식
Figure 112008013241294-PCT00022
(화학식 D; 식 중, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필임)를 갖는 화학식 C의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체; 또는 그의 제약상 허용되는 염 (화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의됨, 알리스키렌으로도 알려져 있음)이 바람직하다.
용어 "알리스키렌"은 구체적으로 정의되지 않은 경우에 그의 유리 염기 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 모두로 이해될 것이다.
이뇨제는, 예를 들면 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.
ApoA-I 모방체는, 예를 들면 D4F 펩티드, 특히 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F의 펩티드이다.
항-당뇨병제는 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 특성을 갖는 활성 성분인 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 인슐린 분비 증진제의 예는 비구아니드 유도체, 예를 들면 메트포르민, 또는 적절한 경우에는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 염산염이다. 다른 인슐린 분비 증진제로는 술포닐우레아 (SU), 특히 세포막에서 SU 수용체를 통해 인슐린 분비 신호를 전달하여 췌장 β-세포로부터 인슐린 분비를 촉진하는 것, 예컨대 톨부타미드; 클로르프로파미드; 톨라자미드; 아세토헥사미드; 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드); 글리벤클라미드 (글리부리드); 글리클라지드; 1-부틸-3-메타닐릴우레아; 카르부타미드; 글리보누리드; 글리피지드; 글리퀴돈; 글리속세피드; 글리부티아졸; 글리부졸; 글리헥사미드; 글리미딘; 글리피나미드; 펜부타미드; 및 톨릴시클라미드 등, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 있다.
인슐린 분비 증진제는 또한 단기-작용 인슐린 분비 증진제, 예컨대 화학식
Figure 112008013241294-PCT00023
의 페닐알라닌 유도체 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실-카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조), 및 레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산]을 포함한다. 레파글리니드는 EP 589874, EP 147850 A2, 특히 제61면의 실시예 11, 및 EP 207331 A1에 개시되어 있다. 이는 시판되는 형태, 예를 들면 노보놈 (NovoNorm; 상표명) 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 이수화물 (미티글리니드 - EP 507534 참조); 또한 대표적인 SU의 새로운 세대, 예컨대 글리메피리드 (EP 31058 참조); 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 나테글리니드는 이와 마찬가지로 각각 EP 0526171 B1 또는 US 5,488,510에 개시된 바와 같은 결정 변형을 포함하며, 특히 결정 변형의 확인, 제작 및 특성화에 대한 대상 물질, 특히 상기 미국 특허의 청구범위 제8항 내지 제10항의 대상 물질 (H-형태 결정 변형으로 나타냄) 뿐만 아니라 EP 196222 B1에서의 B-유형 결정 변형에 상응하는 참조 물질, 특히 B-형태 결정 변형의 확인, 제작 및 특성화에 대한 참조 물질은 상기 출원의 거명을 통해 본원에 참고로 포함되는 것으로 간주한다. 본 발명에서는 B-형 또는 H-형이 바람직하게 사용되며, H-형이 보다 바람직하게 사용된다. 나테글리니드는 시판되는 형태, 예를 들면 STARLIX(상표명)로 투여될 수 있다.
마찬가지로 인슐린 분비 증진제는 장기 작용성 인슐린 분비 증진제인 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 실활을 담당한다. 보다 특히, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응이 단축된다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 나타낸다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성이거나, 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각각의 경우에, 예를 들면 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309에 일반적으로 및 구체적으로 기재되어 있고, 각각의 경우에 특히 화합물 청구범위에 기재되어 있으며, 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상-물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 간행물에 대한 거명을 통해 본 출원에 참고로 포함되는 것으로 간주한다. 특히, 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은 인슐린분비 자극성 단백질로, 예를 들면 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al., in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 의미한다. 용어 "GLP-1 효능제"는 특히 GLP-1(7-37)과 같이, Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기가 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 치환된 화합물, 및 이들의 변이체 및 유사체, 예컨대 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37), 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
인슐린 민감성 증진제는 손상된 인슐린 수용체 기능을 회복시켜 인슐린 내성을 감소시킴으로써 결과적으로 인슐린 민감성을 증진시킨다.
적절한 인슐린 민감성 증진제는, 예를 들면 적절한 저혈당성 티아졸리딘디온 유도체 (글리타존)이다.
적절한 글리타존은, 예를 들면 (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5- {[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐)-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐)-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤즈옥사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297)이다. 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존이 바람직하다.
다른 항-당뇨병제로는, 인슐린 신호전달 경로 조절인자, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨병성 비-소분자 모방 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 간 글루코스 생성의 조절 이상에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-BPase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 공복 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; β-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨병성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; β-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; 및 α2-아드레날린 작용성 길항제가 있으며; 이 때 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다.
비만-감소제로는 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 및 식욕 억제제, 예컨대 시부트라민, 펜테르민이 있다.
알도스테론 수용체 차단제로는 스피로노놀락톤 및 에플레레논이 있다.
엔도텔린 수용체 차단제로는 보센탄 등이 있다.
CETP 억제제는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP)에 의해 매개되는, HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 수송을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다 (예를 들면, 미국 특허 제6,140,343호 참조). CETP 억제제로는 미국 특허 제6,140,343호 및 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 것들이 있다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제로는 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라핍으로도 알려져 있음)와 같은 화합물이 있다. CETP 억제제는 또한 미국 특허 제6,723,752호에 기재되어 있으며, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 비롯한 다수의 CETP 억제제가 포함되어 있다. CETP 억제제는 또한 미국 특허 출원 제10/807,838호 (2004년 3월 23일 출원)에 기재된 것들이 있다. 미국 특허 제5,512,548호는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체를 개시하고 있으며, 또한 콜레스테릴 에스테르의 특정 CETP-억제성 로세노놀락톤 유도체 및 포스페이트-함유 유사체가 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시되어 있다. 또한, CETP 억제제는 WO 2000/017165, WO 2005/095409 및 WO 2005/097806에 개시된 것들도 포함한다.
Na_K-ATPase 억제제는 세포막을 통한 Na 및 K 교환을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제제는 예를 들면 디곡신일 수 있다.
β-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 에스몰롤, 특히 그의 염산염; 아세부톨롤 (미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 알프레놀롤 (네덜란드 특허 출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 아모술랄롤 (미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 아로티놀롤 (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 아테놀롤 (미 국 특허 제3,663,607호 또는 동 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 베푸놀롤 (미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 베탁솔롤 (미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 베반톨롤 (미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 비소프롤롤 (미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 보핀돌롤 (미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부쿠몰롤 (미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부페톨롤 (미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부푸랄롤 (미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부니트롤롤 (미국 특허 제3,940,489호 및 동 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부프란돌롤 (미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부티리딘 히드로클로라이드 (프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 부토필롤롤 (미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 카라졸롤 (독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 카르테올롤 (미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 카르베딜롤 (미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 셀리프롤롤 (미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 세타몰롤 (미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 클로라놀롤 (독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 딜레발롤 (문헌 [Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 에파놀롤 (유럽 특허 공개 출원 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 인데놀롤 (미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 라베탈롤 (미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 레보부놀롤 (미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 메핀돌롤 (문헌 [Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 메티프라놀롤 (체코슬로바키아 특허 출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 메토프롤롤 (미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 모프롤롤 (미국 특허 제3,501,7691호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 나돌롤 (미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 나독솔롤 (미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 네비발롤 (미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 니프라딜롤 (미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 옥스프레놀롤 (영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 페르부톨롤 (미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 핀돌롤 (스위스 특허 제469,002호 및 동 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 프락톨롤 (미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 프로네탈롤 (영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 프로프라놀롤 (미국 특허 제3,337,628호 및 동 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 소탈롤 (문헌 [Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 수피날롤 (독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 탈린돌 (미국 특허 제3,935,259호 및 동 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 테르타톨롤 (미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 틸리솔롤 (미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 티몰롤 (미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 톨리프롤롤 (미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 및 크시베놀롤 (미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
알파-아드레날린 작용성 수용체 차단제로는 아모술랄롤 (미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 아로티놀롤 (미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 다피프라졸 (미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 독사조신 (미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 펜스피리드 (미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 인도라민 (미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 라베톨롤 (상기 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 나프토피딜 (미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 니세르골린 (미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 프라조신 (미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 탐술로신 (미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 톨라졸린 (미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 트리마조신 (미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있음); 및 요힘빈 (당 업자에게 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리할 수 있음)이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
나트륨이뇨 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 뇌-유래의 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 및 C-형 나트륨이뇨 펩티드 (CNP)를 포함하는 펩티드 부류를 구성한다. 나트륨이뇨 펩티드는 혈관확장, 나트륨이뇨, 이뇨, 감소된 알도스테론 방출, 감소된 세포 성장, 및 교감 신경계 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 계의 억제 (혈압 및 나트륨과 물의 균형의 조절에 관여함을 나타냄)에 영향을 미친다. 중성 엔도펩티다제 24.11 (NEP) 억제제는 나트륨이뇨 펩티드의 분해를 방해하고, 여러 심혈관 장애의 관리에 잠재적으로 유익한 약리학적 작용을 도출한다. 상기 조합에 유용한 NEP 억제제는 칸독사트릴, 시노르판, SCH 34826 및 SCH 42495로 대표되는 군으로부터 선택된 제제이다.
근수축제는 디곡신, 디지톡신, 디지탈리스, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 밀리논, 암리논 및 노르에피네프린 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 또는 다른 활성 성분 투여 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
또한, 상기 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에게 동시, 개별 또는 순차적 투여 (사용)을 통해 투여할 수 있다. 동시 투여 (사용)은 2 또는 3 가지 이상의 활성 성분들의 하나의 고정된 조합물 형태로 투여하거나 또는 별도로 제제화된 2 또는 3 가지 이상의 화합물을 동시 투여하여 수행할 수 있다. 순차적 투여 (사용) 은 바람직하게는 조합물의 하나 이상의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물이 별도로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 개별 투여 (사용)은 바람직하게는 조합물의 화합물 또는 활성 성분을 서로 별도로 다른 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 2 또는 3 가지 이상의 화합물을 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준의 중복이 중복 방식으로 (동일한 시점에) 존재하지 않도록 투여하는 것을 의미한다.
또한, 2 또는 3 이상의 순차적, 개별 및 동시 투여의 조합이 가능하며, 바람직하게는 조합 화합물-약물을 이들의 치료 효능에 대한 상호 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 시간 간격으로 별도로 사용되는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 합동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승적 효과를 상기 조합 화합물-약물이 나타내도록 하는 조합이 가능하다.
다르게는, 제약 조성물은 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 치료제와 함께 함유하며, 이들 치료제는 예를 들면 각각 당업계에 보고된 유효 치료 투여량으로 포함되고, 항에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 제제; 알킬화제; 항-신생물성 항-대사물; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항-혈관신생 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 모노클로날 항체; 시클로옥시게나제 억제제; 비스포스포네이트; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 조절제; Ras 종양원성 이소형 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 프로테아좀 억제제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 제제; HSP90 억제제; 항증식성 항체; HDAC 억제제; 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 소마토스타틴 수용체 길항제; 항-백혈병 화합물; 종양 세포 파괴 접근법; EDG 결합제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; 광역동요법; 혈관형성억제 스테로이드; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; AT1 수용체 길항제; 및 ACE 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은
- 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;
- 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나, 알도스테론 신타제의 억제에 반응하거나, 또는 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 아로마타제에 의해 매개되거나, 아로마타제의 억제에 반응하거나, 또는 아로마타제의 비정상적인 활성 또는 발현을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전증, 심방세동, 신부전증, 특히 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만, 신병증, 심근경색후, 관상 심장 질환, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피 기능장애에 따른 리모델링으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 여성형 유방, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭포성 유방 질환, 유방암 및 섬유낭포성 유방병증으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도
를 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대한 단위 투여량에 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 화합물, 이들의 제약 조성물 또는 조합물의 치료상 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환, 또는 이들의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 전문의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기-언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들면 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험으로 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들면 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해 예를 들면 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도 사이에서 달라질 수 있다. 생체내 치료상 유효량은 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg 사이에서 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 알려져 있는 시험관내 및 생체내 방법에 따라 평가할 수 있다. 문헌 [Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094]; 또한 문헌 [Stresser DM, Turner SD, McNamara J, et al (2000), "A high-throughput screen to identify inhibitors of aromatase (CYP19)," Anal Biochem; 284:427-30]을 참조한다. 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 그 거명을 통해 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특히, 알도스테론 신타제 및 아로마타제 억제 활성은 시험관내에서 다음과 같은 분석에 의해 결정할 수 있다.
인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection; 미국 버지니아주 매나서스 소재)으로부터 입수하였다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100X), DMEM/F-12, 항생제/ 항진균제 (100X) 및 태아 소 혈청 (FCS)을 깁코 (Gibco; 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 구입하였다. 항-마우스 PVT 섬관 근접 분석 (SPA) 비드 및 NBS 96-웰 플레이트를 각각 아머샴 (Amersham; 미국 뉴욕주 피스카타웨이 소재) 및 코닝 (Corning; 미국 메사추세츠주 액톤 소재)으로부터 입수하였다. 솔리드 흑색 96-웰 편평 바닥 플레이트를 코스타 (Costar; 미국 뉴욕주 코닝 소재)로부터 구입하였다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마 (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론은 퍼킨엘머(PerkinElmer; 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)로부터 입수하였다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences; 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)의 제품이다. NADPH 재생 시스템 디벤질플루오레세인 (DBF) 및 인간 아로마타제 수퍼좀(supersome; 등록상표)을 젠테스트 (Gentest; 미국 메사추세츠주 우번 소재)로부터 입수하였다.
알도스테론 활성의 시험관내 측정을 위해, 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 NBS 96-웰 플레이트에서 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 ㎍ ITS/ml 및 1X 항생제/항진균제를 보충한 DMEM/F12를 함유하는 성장 배지 100 ㎕ 중 25,000개 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 5％ CO2/95％ 공기의 분위기하에 37 ℃에서 3일 동안 배양한 후에 배지를 교체하였다. 다음날, 세포를 DMEM/F12 100 ㎕로 세정하고, 1 μM Ang II 및 상이한 농도의 화합물을 함유하는 처치 배지 100 ㎕와 4중 웰에서 24 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 종결되는 시점에, 배지 50 ㎕를 각각의 웰로부터 회수하여 마우스 항-알도스테론 모노클로날 항체를 사용하는 RIA 에 의해 알도스테론 생성을 측정하였다.
알도스테론 활성의 측정은 또한 96-웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행할 수 있다. 각각의 시험 샘플을 0.1％ 트리톤 X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유하는 포스페이트-완충 염수(PBS)에서 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 0.3 ㎍의 항-알도스테론 항체와 함께 실온에서 1 시간 동안 총 부피 200 ㎕로 인큐베이션하였다. 이어서, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에 마이크로베타(Microbeta) 플레이트 계수기에서 계수하였다. 각 샘플에서의 알도스테론의 양을 공지된 양의 호르몬을 사용하여 제작한 표준 곡선과 비교하여 계산하였다.
아로마타제 활성을 측정하기 위해, 인간 아로마타제 분석을 공개된 프로토콜 (Stresser et al, 2000)을 약간 변형시켜 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 수행하였다. 요컨대, 50 mM 인산칼륨 (pH 7.4) 중에 2.6 mM NADP+, 6.6 mM 글루코스 6-포스페이트, 6.6 mM MgCl2, 및 0.8 U/ml 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제를 함유하는 NADPH 재생 시스템 10 ㎕를 원하는 농도의 시험 화합물과 30 ℃에서 10 분 동안 총 부피 100 ㎕로 예비인큐베이션하였다. 이후에, 50 mM 인산칼륨 (pH 7.4) 100 ㎕ 중 4 pmol의 인간 아로마타제, 20 ㎍의 대조군 마이크로솜 단백질 및 4 μM의 DBF를 각각의 웰에 첨가하고, 30 ℃에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 2N NaOH 75 ㎕를 각각의 웰에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2 시간 후에, 생성물, 플루오레세인을 각각 485 및 538 nm의 여기 및 방출 파장을 이용하는 형광광도계에 의해 측정하였다.
시험 화합물의 전체 농도-반응 곡선을 적어도 3회 수득하였다. IC50 값은 마이크로소프트 엑스엘피트(Microsoft XLfit)로부터의 비-선형 최소 제곱법 곡선-피팅 프로그램을 이용하여 구하였다.
알도스테론 신타제 및 아로마타제에 대한 생체내 억제 활성은 다음과 같은 분석에 의해 결정할 수 있다.
시험 화합물 (즉, 잠재적 알도스테론 신타제 억제제)을 급성 속발성 과알도스테론증의 의식있는 래트 모델의 생체내에서 프로파일링하였다. 야생형 래트에 줄/회전 고리 시스템을 통해 체외 노출시킨 장기적 유치 동맥 및 정맥 캐뉼라를 설치하였다. 걸을 수 있는 래트를 동물을 불안하게 하지 않으면서 혈액 샘플링 및 비경구 약물 투여를 허용하는 특수 제작된 케이지에서 사육하였다. 안지오텐신 II를 혈장 알도스테론 농도 (PAC)를 약 200배 내지 1-5 nM까지 상승시키기에 충분한 수준으로 계속 정맥내 주입하였다. 이러한 PAC 증가는 적어도 8 내지 9 시간 동안 안정한 수준으로 지속된다. 시험 화합물을 안지오텐신 II 주입 1 시간 후에 PAC가 항정-상태 수준으로 증가하였을 때 동시에 경구 (경구 위관영양법을 통함) 또는 비경구 (동맥 카테터를 통함) 투여하였다. 동맥 혈액 샘플을 시험 제제를 투여하기 전 및 그 후에 여러 시점 (24 시간 후까지)에서 수집하여 이후에 시험 제제의 PAC 및 농도를 결정하였다. 이들 측정 결과로부터, 다양한 파라미터, 예를 들면 1) 시험 제제에 의한 PAC 감소의 개시 및 지속, 2) 시험 제제의 약동학적 파라미터, 예 컨대 반감기, 분해율, 분산 부피 및 경구 생체이용가능성, 3) 투여량/PAC 반응, 투여량/시험-제제 농도, 및 시험-제제 농도/PAC 반응 관련성, 및 4) 투여량- 및 농도-시험 제제의 효력 및 효능이 유래될 수 있다. 성공적인 시험 화합물은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 투여 범위 (i.a. 투여 또는 p.o. 투여)에서 투여량 및 시간 의존적 방식으로 PAC를 감소시킨다.
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약어
DCM: 디클로로메탄
DIBAL: 수소화디이소부틸알루미늄
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
ESI: 전자분무 이온화
h: 시간
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HRMS: 고해상도 질량 분광법
IPA: 이소-프로필 알콜
IR: 적외선흡수분광법
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드
LAH: 수소화리튬알루미늄
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법
LDA: 리튬 디이소프로일아미드
LHMDS: 리튬헥사메틸디실라지드
min: 분
MS: 질량 분광법
NBS: N-브로모숙신이미드
NMR: 핵 자기 공명
PS-PPh3-Pd(0): 중합체 지지된 팔라듐 트리페닐포스핀 착체
TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
TBS: tert-부틸 디메틸실릴
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드
TLC: 박층 크로마토그래피
Tr: 트리틸
tr: 체류 시간
TMEDA: 테트라메틸에틸렌 디아민
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 이들로 한정되는 것으로 해석되지는 않는다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발 과정은 감압, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar) 하에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면 미세분석 및 분광 분석법, 예를 들면 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용되는 약어는 당업계에 통상적인 것이다. 하기 실시예의 화합물들은 알도스테론 신타제 및 아로마타제 둘 모두에 대해 약 0.1 nM 내지 약 10,000 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 1
벤질 브로마이드
A. 4-브로모메틸-3-클로로벤조니트릴 (cas＃ 21924-83-4)
Figure 112008013241294-PCT00030
3-클로로-4-메틸벤조니트릴 (2.34 g, 15.4 mmol), NBS (3.0 g, 16.9 mmol) 및 과산화벤조일 (0.37 g, 1.54 mmol)을 사염화탄소 (50 mL, 0.3M)에 녹이고, TLC 에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0-5％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 4-브로모메틸-3-클로로벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다. HRMS (ESI) m/z 229.9133 (C8H6ClBrN에 대한 계산치 229.9193, M+H).
이와 유사하게 상응하는 톨루엔으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.
4-브로모메틸-3-플루오로벤조니트릴 (cas＃ 105942-09-4)
4-브로모메틸-2-브로모벤조니트릴 (cas＃ 89892-38-6)
4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴 (cas＃ 104436-60-4)
4-브로모메틸-3-니트로벤조니트릴 (cas＃ 223512-70-7)
3-브로모-4-브로모메틸벤조산 메틸 에스테르 (cas＃ 78946-25-5)
B. 4-브로모메틸-3-트리플루오로메틸벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00031
4-메틸-3-트리플루오로메틸벤조니트릴을 실시예 1A에 따라 NBS로 브롬화시켜 4-브로모메틸-3-트리플루오로메틸벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00032
C. 4-브로모메틸-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00033
CH3CN (500 mL) 중 CuBr2 (25.5 g, 114 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 아질산 t-부틸 (17.7 mL, 148 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 4-아미노-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴 (20.0 g, 99.0 mmol)을 10 분에 걸쳐 4 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O 및 1M HCl 사이에 분배하였다. 수성상을 Et2O로 더 추출하고, 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 고체 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 4-브로모-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴을 황색 결정질 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00034
4-브로모-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴 (10.0 g, 37.6 mmol), K2CO3 (15.6 g, 113 mmol), 트리메틸보록신 (5.5 mL, 39.5 mmol) 및 DMF (150 mL)의 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기시킨 후에 Pd(PPh3)4 (4.34 g, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밀폐시키고, 14 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 후에 Et2O 및 50％ 염수 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 Et2O로 더 추출하고, 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 4-메틸-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00035
4-메틸-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴을 실시예 1A에 따라 NBS로 브롬화시켜 4-브로모메틸-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00036
D. 4-브로모메틸-2,5-디메톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00037
문헌 [J. Med. Chem. 1976, 19(12), 1400-1404]에 개략된 단계와 유사하게, 2,5-디메톡시-4-메틸벤즈알데히드 (14.8 g, 82.2 mmol)를 피리딘 (300 mL)에 용해시키고, 여기에 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.8 g, 98.6 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2 시간 동안 105 ℃에서 가열하였다. 이어서, 아세트산 무수물 (15.5 mL, 164 mmol)을 반응물에 첨가하고, 2 시간 더 계속 교반하였다. 용액을 증발 건 조시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산에 녹이고, 여과하여 2,5-디메톡시-4-메틸벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다 (cas＃ 51267-09-5). MS (ESI) m/z 178.2 (M+H).
2,5-디메톡시-4-메틸벤조니트릴 (4.06 g, 21.5 mmol)을 실시예 1A에 따라 NBS로 브롬화시켜 4-브로모메틸-2,5-디메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00038
이와 유사하게 다음 화합물을 제조하였다.
4-브로모메틸-3-브로모벤조니트릴 (cas＃ 89892-39-7).
Figure 112008013241294-PCT00039
Figure 112008013241294-PCT00040
D. 2-브로모메틸-4'-플루오로비페닐 (cas＃ 791078-01-8)
Figure 112008013241294-PCT00041
DME (20 mL) 중 4-플루오로페닐보론산 (2.5 g, 13.4 mmol), 2-브로모벤질 알콜 (2.81 g, 20.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.25 g, 0.216 mmol)의 혼합물에 Na2CO3 수용액 (11.5 mL, 2.7M, 31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 용기에서 밤새 115 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 더 추출 (2×)하였다. 합한 유기층을 물, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (4'-플루오로비페닐-2-일)-메탄올을 오일로 수득하였다 (cas＃ 773871-75-3).
Figure 112008013241294-PCT00042
CH2Cl2 (100 mL) 중 (4'-플루오로비페닐-2-일)-메탄올 (2.58 g, 12.8 mmol)의 용액에 사브롬화탄소 (7.40 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에 트리페닐포스핀 (7.53 g, 28.7 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에 실온에서 90 시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O 및 물 사이에 분배한 후에 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 2-브로모메틸-4'-플루오로비페닐을 오일로 수득하였다 (다른 제조법이 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47(22), 5441]에 기재되어 있음).
Figure 112008013241294-PCT00043
E. 브로모-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00044
(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 (5.0 g, 27.1 mmol)을 MeOH (100 mL)에 용해시켰다. 여기에 진한 H2SO4 (5 mL)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 환류 온도로 가온하였다. 이 때, 용액을 증발 건조시키고, EtOAc에 녹였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 (3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (cas＃ 588-14-7)를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 199.3 (M+H).
(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (5.16 g, 26.0 mmol)를 사염화탄소 (300 mL)에 NBS (5.56 g, 31.3 mmol) 및 과산화벤조일 (0.63 g, 2.60 mmol)과 함께 용해시키고, 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 5:95→EtOAc/헥산 2:8)를 통해 정제하여 브로모-(3-플루오로-4-메 톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00045
실시예 2
치환된 이미다졸 중간체
A. 1-트리틸-4-카르복스알데히드-1H-이미다졸 (cas＃33016-47-6)
Figure 112008013241294-PCT00046
문헌 [J. Med. Chem. 2002, 45(1), 177]에 개략된 절차에 따라, DMF (300 mL) 중 이미다졸-4-카르복스알데히드 (15.0 g, 156.2 mmol)에 트리에틸아민 (43.8 ml, 312 mmol)을 첨가한 후에 트리틸 클로라이드 (44.4 g, 159.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 유기상을 진공하에 농축시켜 원하는 물질을 고체로 수득하였다.
B. 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (cas＃62256-50-2)
Figure 112008013241294-PCT00047
THF (250 ml) 중 1-트리틸-4-카르복스알데히드-1H-이미다졸 (11.7 g, 34.6 mmol)에 0 ℃에서 브롬화메틸마그네슘 (12.6 mL, 38 mmol, 디에틸 에테르 중 3.0M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후에 물 (10 mL)로 켄칭하고 이어서 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨 30 mL로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산, 1:1→1:0)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 355 (M+H). (문헌 [J. Med. Chem. 1977, 20(5), 721]에서와 유사하게 제조됨).
C. 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에타논 (cas＃116795-55-2)
Figure 112008013241294-PCT00048
디옥산 (400 mL) 중 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (8.06 g, 22.7 mmol)에 이산화망간 (9.9 g, 113.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과된 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 353 (M+H). (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251]에서와 유사하게 제조됨).
D. (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (cas＃ 168632-03-9)
Figure 112008013241294-PCT00049
트리틸 클로라이드 (51 g, 0.18 mol)를 피리딘 (500 mL) 중 (1H-이미다졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 (25 g, 0.15 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 이를 실 온에서 16 시간 동안 교반하고, 교반이 끝나는 시점에 MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 1M 수성 시트르산 용액 (2×) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 점착성 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르에 녹이고 증발시켰을 때 백색 고체를 수득하였으며, 이 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 368.9 (M+H). (문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 4606]로부터 변형시킨 절차임, 또한, WO 2003013526에서와 같이 제조됨).
E. 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (cas＃ 127607-62-9)
Figure 112008013241294-PCT00050
(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 (65 g, 0.17 mol)을 THF (400 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 BH3ㆍTHF 용액 (350 mL, 1.0M)을 첨가하였다. 수득한 맑은 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온으로 가온하였다. 용액을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 물 (250 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 점착성 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올아민 (800 mL)에 녹이고, 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, EtOAc (1 L)로 희석하고, 물 (3×600 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-에탄올을 백색 고체로 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 354.8 (M+H). (문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39(19), 3806]의 다른 방법에 의해 제조됨).
F. 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00051
2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (20 g, 56.5 mmol)을 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시켰다. 여기에 이미다졸 (11.5 g, 169 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (10.2 g, 67.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 LCMS가 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 더 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 3:7)를 통해 정제하여 3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1-트리틸-1H-이미다졸을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 469.3 (M+H).
G. 메틸 4-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)]프로판산 에스테르 (cas＃ 102676-60-8)
Figure 112008013241294-PCT00052
MeOH (140 mL) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 (5 g, 35.7 mmol)의 백색 현탁액에 HCl/디옥산 (4M, 29 mL, 116 mmol)을 적가하였다. 생성된 맑은 용액을 서서히 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고진공 펌프 상에서 건조시켜 오일을 수득하였다.
CH3CN (160 mL) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (6.8 g, 35.7 mmol)의 용액에 트리틸 클로라이드 (11.0 g, 39.5 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가한 후에 트리에틸아민 (40 mL)을 첨가하였다. 백색 현탁액 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O-얼음 200 mL에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 고진공 펌프하에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. (문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39(6), 1220]에서와 같이 제조됨).
H. (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르 (cas＃ 145133-11-5)
Figure 112008013241294-PCT00053
상기 단계 G의 절차에 따라 상응하는 산으로부터 제조하였다 (US 5140034에서와 같이 제조됨).
I. 4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00054
THF (80 mL) 중 LAH (1.0 g, 26.4 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 메틸 에스테르 (6.76 g, 17.1 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물, 15％ 수산화나트륨 및 물로 켄칭한 후에, 염화메틸렌으로 희석하고, 여과하였다. 필터 상의 침전물을 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 화합물 수득하였다.
DMF (60 mL) 중 상기 조 화합물 (7.46 g, 20.3 mmol)의 용액에 상온에서 이미다졸 (2.07 g, 30.4 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.5 g, 23.2 mmol)를 첨가한 후에 DMAP (70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다.
J. 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부티르산 에틸 에스테르 (cas＃ 698367-52-1)
Figure 112008013241294-PCT00055
표제 에스테르를 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273]에 개략된 전략에 따라 제조하였다. THF (10 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 1.7 g, 42.5 mmol)의 현탁액에 상온에서 트리에틸포스포노아세테이트 (8.53 mL, 42.6 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물에 THF (100 mL) 중 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에타논 (10 g, 28.4 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 고체로 수득하였다.
파르(Parr) 병 내의 에탄올 (100 mL) 중 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부트-2-엔산 에틸 에스테르 (5 g, 11.8 mmol)의 탈기된 용액에 탄소상 5％ 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하였다. 병을 질소로 퍼징하고, 배기시키고, 수소 기체 (15 psi)를 첨가하였다. 병을 파르 수소화 장치에 놓고, 18 시간 동안 진탕시켰다. 수소를 배기시키고, 병을 질소 기체로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 맑은 액체 용액을 수집하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
K. 2,2-디메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00056
THF (150 mL) 중 (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세트산 메틸 에스테르 (10 g, 26.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH 분말 (미네랄 오일 중 60％ 분산액, 3.15 g, 78.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, CH3I (4 mL, 64.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 현탁액 혼합물에 플로리실(Florisil) (2.5 g)을 첨가하고, 고체를 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하고, 유기층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
L. 2,2-디메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온알데히드 (cas＃ 64464-49-9)
Figure 112008013241294-PCT00057
THF (40 mL) 중 2,2-디메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (4.2 g, 10.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 LAH (600 mg, 15.8 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물, 15％ 수산화나트륨 및 물로 켄칭한 후에, 염화메틸렌으로 희석하고, 여과하였다. 필터 상의 침전물을 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 상기 조 화합물 (3.83 g, 10.0 mmol)의 용액에 상온에서 데스-마틴 페리오디난을 나누어 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251]의 다른 방법에 의해 제조됨).
M. 3,3-디메틸-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부탄-1-올
Figure 112008013241294-PCT00058
THF (15 mL) 중 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 (11.0 g, 32.1 mmol)의 현탁액에 상온에서 t-BuOK/THF (1.0M, 30 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 약 10 분 동안 교반한 후에 THF (70 mL) 중 2,2-디메틸-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온알데히드 (3.6 g, 9.5 mmol)의 용액을 첨가하 였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
10％ H2O-THF (22 mL) 중 상기 화합물 (1.04 g, 2.55 mmol)에 상온에서 TsOH 수지를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 수지를 분리하고, CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 중화시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 화합물을 수득하였다.
THF (10 mL) 중 상기 조 화합물에 0 ℃에서 LAH (150 mg, 3.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 물, 15％ 수산화나트륨 및 물로 켄칭한 후에, 염화메틸렌으로 희석하고, 여과하였다. 필터 상의 침전물을 염화메틸렌으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
N. 4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1,1-디메틸-프로필]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00059
CH2Cl2 (10 mL) 중 3,3-디메틸-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)부탄-1-올 (0.87 g, 2.2 mmol)의 용액에 상온에서 이미다졸 (200 mg, 2.94 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (350 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
O. (E 및 Z)-4-[4-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-1-에닐]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00060
3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필-1-브로마이드를 문헌 ([Tetrahedron Letters 1997, 38(20), 3647-3650])의 관례에 따라 트리페닐 포스포늄 염으로 전환시켰다. 톨루엔 (200 mL) 중 브로마이드 (25 g, 95 mmol)에 트리페닐포스핀 (40 g, 158 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간 동안에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과하여 분리하고, 헥산 (50 mL)으로 세척한 후에 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 24 시간 동안 건조시켰다.
[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]트리페닐포스포늄 브로마이드 (35.5 g, 68.9 mmol)에 무수 THF (300 mL)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 (2.5M, 30 mL, 75 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에, THF (300 mL) 중 1-트리틸-4-카르복스알데히드-1H-이미다졸 (20.0 g, 59.1 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온한 후에 실온에서 3.5 시간 더 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 첨가한 후에 수성 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산 0:1→3:2)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물)로 수득하였다. MS (ESI) m/z 495 (M+H).
P. (E 및 Z)-4-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-부트-1-에닐]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00061
표제 화합물을 상기 단계 O의 제법과 유사한 방식으로 실시예 2C로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 509 (M+H).
Q. 4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00062
파르 병 내의 탈기된 에탄올 중 E- 및 Z-4-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)부트-1-에닐]-1-트리틸-1H-이미다졸 (7.4 g, 14.9 mmol)의 혼합물에 탄소상 5％ 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하였다. 병을 질소로 퍼징하고, 배기시키고, 수소 기체 (30 psi)를 첨가하였다. 병을 파르 수소화 장치에 놓고, 18 시간 동안 진탕시켰다. 수소를 배기시키고, 병을 질소 기체로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 맑은 액체 용액을 수집하고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 497 (M+H).
R. 4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸부틸]-1-트리틸-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00063
표제 화합물을 상기 단계 Q의 제법과 유사한 방식으로 E- 및 Z-4-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸부트-1-에닐]-1-트리틸-1H-이미다졸의 혼합물로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 511 (M+H).
실시예 3
A. 4-{5-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸-1-일메틸}-3-클로로벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00064
4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1-트리틸-1H-이미다졸 (3.98 g, 8.5 mmol) 및 4-브로모메틸-3-클로로벤조니트릴 (2.93 g, 12.7 mmol)을 MeCN (40 mL)에 용해시키고, 5 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이어서 MeOH (40 mL) 및 Et2NH (7 mL)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 70 ℃로 가온하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (아세톤/CH2Cl2 1:3→MeOH/CH2Cl2 5:95)를 통해 정제하여 4-{5-[2-tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸]-이미다졸-1-일메틸}-3-클로로벤조니트릴을 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 376.3, 378.3 (M+H).
B. {5-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸-1-일}-(2-클로로-4-시아노페닐)아세트산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00065
4-{5-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸-1-일메틸}-3-클로로벤조니트릴 (1.7 g, 4.52 mmol)을 무수 THF (30 mL)에 용해시키고 -78 ℃에서 교반한 후에 LHMDS의 THF 용액 (8.1 mL, 1.0M)을 첨가하였다. 15 분 후에, 메틸 시아노 포르메이트 (0.38 mL, 4.74 mmol)를 첨가하고, 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 방치하였다. 과량의 LHMDS를 수성 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl로 세척 (2×)하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1→EtOAc)를 통해 정제하여 {5-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-이미다졸-1-일}-(2-클로로-4-시아노페닐)아세트산 메틸 에스테르를 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 434.3, 436.3 (M+H).
C. 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00066
THF (25 mL) 중 {5-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-이미다졸-1-일}-(2-클로로-4-시아노페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (2.8 g, 6.46 mmol)를 0 ℃로 냉각시킨 후에 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (10 mL, 4.0M, 40 mmol)을 첨가하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 판단된 후에, 용액을 EtOAc 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 조질의 알콜인 (2-클로로-4-시아노페닐)-[5-(2-히드록시에틸)이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 320.1, 322.1 (M+H).
조질의 (2-클로로-4-시아노페닐)-[5-(2-히드록시에틸)이미다졸-1-일]아세트산 메틸 에스테르 (2.06 g, 6.46 mmol)를 CH2Cl2 (25 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 교반한 후에 Et3N (1.4 mL, 9.69 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.6 mL, 7.75 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, 용액을 CH2Cl2 및 수성 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 조질의 (2-클로로-4-시아노페닐)-[5-(2-메탄술포닐옥시에틸)이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수 득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 398.2, 400.2 (M+H).
조질의 (2-클로로-4-시아노페닐)-[5-(2-메탄술포닐옥시에틸)이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (2.56 g, 6.45 mmol)를 무수 DMF (50 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3 (2.67 g, 19.4 mmol), NaI (2.9 g, 19.4 mmol) 및 Et3N (2.7 mL, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (아세톤/CH2Cl2 1:3)를 통해 정제하여 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 302.2, 304.2 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00067
D. 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산
Figure 112008013241294-PCT00068
5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.6 g, 2.0 mmol)를 THF/물 3:2 (20 mL)에 용해시키고, 여기에 LiOH (0.17 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 용액을 증발 건조시켜 산, 즉 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산을 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00069
E. 3-클로로-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00070
5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (0.02 g, 70 μmol)을 DMSO (2 mL) 및 Et3N (0.2 mL)에 용해시키고, 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 역상 HPLC (5-100％ MeCN/물 w/ 0.1％ TFA)를 통해 정제하여 3-클로로-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00071
이와 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다 (표 2).
Figure 112008013241294-PCT00072
Figure 112008013241294-PCT00073
Figure 112008013241294-PCT00074
Figure 112008013241294-PCT00075
F. 실시예 3에 주어진 화학식 II의 선택된 화합물의 키랄 분할.
1) (R) 및 (S)-3-클로로-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 70％ EtOAc:헥산 이동상을 갖는 키랄팩(ChiralPak) IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 22.4 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 41.9 분)를 수득하였다.
2) (R) 및 (S)-5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 15％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 51.8 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 63.2 분)를 수득하였다.
3) (R) 및 (S)- 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메톡시벤조니트릴
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 1％ EtOH:MeCN 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 16.7 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 25.7 분)를 수득하였다.
4) (R) 및 (S)-5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 30％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 31.6 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 41.7 분)를 수득하였다.
5) (R) 및 (S)-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 MeCN 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 16.7 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 22.5 분)를 수득하였다.
6) (R) 및 (S)-5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 61.4 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 73.8 분)를 수득하였다.
7) (R) 및 (S)-3-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 25％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 44.0 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 66.0 분)를 수득하였다.
8) (R) 및 (S)-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-트리플루오로메톡시벤조니트릴
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 10％ IPA:헵탄 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 53.4 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 59.4 분)를 수득하였다.
실시예 4
A. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메틸벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00076
DME (3 mL) 중 실시예 3 (표 2)에 주어진 3-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (0.100 g, 0.347 mmol) 및 트리메틸보록신 (0.145 g, 1.04 mmol)의 용액에 Na2CO3 (0.69 mL, 2M) 및 KOH (0.17 mL, 2M)의 수용액을 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4 (0.040 g, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1.5 시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 이 때, LCMS는 출발 물질에 소비되었음을 나타내었다. 용액을 에틸 아세테이트 및포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출 (3×)하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 조 생성물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과한 다음, 제조용 HPLC (0％ (5 분) 및 0-34％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA (17 분))에 의해 정제하였다.
Figure 112008013241294-PCT00077
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AS-H 컬럼 및 9:1 헥산/EtOH를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 84 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 104 분)를 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-비닐벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00078
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 4:1 헵탄/IPA 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 32.3 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 58.2 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00079
2) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-((E)-프로페닐)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00080
Figure 112008013241294-PCT00081
실시예 3 (표 2)에 주어진 2-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴로부터 화기 화합물들을 실시예 4A와 유사하게 제조하였다.
1) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-비닐벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00082
Figure 112008013241294-PCT00083
2) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00084
Figure 112008013241294-PCT00085
B. 6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-4'-플루오로-비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00086
DME (2 mL) 중 3-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (0.100 g, 0.347 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.158 g, 1.04 mmol)의 용액에 Na2CO3 (0.69 mL, 2M) 및 KOH (0.17 mL, 2M)의 수용액을 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4 (0.040 g, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 130 ℃에서 가열하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출 (3×)하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 이어서 10％ MeOH/DCM)에 의해 정제한 후에 제조용 HPLC (0-50％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA (21 분))에 의해 정제하였다. 농축시키고 유리 염기화시킨 후에, 6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-4'-플루오로비페닐-3-카르보니트릴을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00087
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 6-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-4'-메톡시비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00088
Figure 112008013241294-PCT00089
2) 2-[5-시아노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)페닐]-5-플루오로인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. MS (ESI) m/z 443.2 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00090
3) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00091
Figure 112008013241294-PCT00092
실시예 3 (표 2)에 주어진 2-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴로부터, 하기 화합물들을 실시예 4B와 유사하게 제조하였다.
5-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-4'-플루오로비페닐-2-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00093
Figure 112008013241294-PCT00094
C. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-(n-프로필)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00095
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-((E)-프로페닐)벤조니트릴 (0.150 g, 0.602 mmol), 탄소상 20 ％(중량/중량) 팔라듐 (0.040 g), THF (15 mL) 및 EtOH (15 mL)의 현탁액을 수소 대기 (1 atm) 하에 60 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 이어서 10％ MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-(n-프로필)벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00096
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-에틸벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00097
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AS-H 컬럼 및 4:1 헵탄/i-PrOH를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 28.1 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 43.1 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00098
2) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-에틸벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00099
Figure 112008013241294-PCT00100
D. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-에톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00101
실시예 3 (표 2)에 주어진 3-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (0.090 g, 0.312 mmol), Pd2(dba)3 (0.029 g, 0.031 mmol), BINAP (0.039 g, 0.062 mmol), Cs2CO3 (0.204 g, 0.625 mmol), EtOH (0.091 mL, 1.54 mmol) 및 DME (4 mL)의 용액을 마이크로파 반응기에서 1.5 시간 동안 135 ℃에서 가열하였다. 이 때, LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과한 후에 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-에톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00102
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
3-부톡시-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00103
Figure 112008013241294-PCT00104
실시예 3 (표 2)에 주어진 2-브로모-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴로부터, 하기 화합물을 실시예 4D와 유사하게 제조하였다.
1) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00105
Figure 112008013241294-PCT00106
2) 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-피롤리딘-1-일-벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00107
Figure 112008013241294-PCT00108
E. 3-플루오로-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00109
실시예 3 (표 2)에 주어진 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-4-플루오로벤조니트릴 (0.050 g, 0.220 mmol), 18-크라운-6 (0.006 g, 0.022 mmol) 및 THF (2 mL)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서, KHMDS (0.66 mL, 0.5M)를 첨가하였다. 20 분 후에, MeI (0.07 mL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 DCM으로 희석하였다. 수성층을 DCM (3×20 mL)으로 더 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50-100％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 3-플루오로-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00110
F. 3-플루오로-4-(7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00111
3-플루오로-4-(5-요오도-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00112
무수 아세토니트릴 150 mL 중 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (17.1 g, 39.2 mmol) 및 4-브로모메틸-3-플루오로벤조니트릴 (9.65 g, 45.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 농축시킨 후에, 잔류물을 메탄올과 혼합하고, 환류 온도로 1.5 시간 동안 가열하였다. 이후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 1M HCl (300 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, HCl (1M)로 세척하였다. 합한 용액을 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. MS (ESI) m/z (M+H). 328.1.
3-플루오로-4-[1-(5-요오도-이미다졸-1-일)-부트-3-에닐]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00113
LDA (THF 중 1.5M, 20.85 mL, 31.7 mmol)를 무수 THF 150 mL 중 3-플루오로-4-(5-요오도-이미다졸-1-일메틸)벤조니트릴 (7.98 g, 24.4 mmol)의 현탁액에 -78 ℃에서 적가하였다. 이 온도에서 1 시간 후에, 알릴 브로마이드 (2.09 mL, 24.4 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 컬럼에 의해 정제하였다. MS (ESI) m/z (M+H). 368.0.
DMF 20 mL 중 3-플루오로-4-[1-(5-요오도-이미다졸-1-일)-부트-3-에닐]벤조니트릴 (2.14 g, 5.83 mmol), PS-PPh3-Pd (0.06 mmol) 및 Et3N (4.0 mL, 29.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 1 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 여과하고 증발시킨 후에, 잔류물을 거의 모두 1M HCl 용액에 용해시켰다. 생성된 흑색 혼합물을 여과하고, 이후에 용액을 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 컬럼에 의해 정제하였다.
Figure 112008013241294-PCT00114
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 EtOH-헥산 (20％, 부피/부피) 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 21 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 25 분)를 수득하였다.
G. 5'-[2-플루오로-4-시아노-페닐]-5',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[1,2-c]이미다졸]
Figure 112008013241294-PCT00115
무수 CH2Cl2 0.6 mL 중 TFA (0.234 mL, 3 mmol)의 용액을 0 ℃에서 Et2Zn의 용액 (헥산 중 1M, 3.06 mL, 3.06 mmol)에 적가하였다. 이후에, 생성된 현탁액을 CH2Cl2 (0.4 mL) 중 CH2I2 (0.246 mL, 3.06 mmol)의 용액으로 처리하였다. 0 ℃에서 2 시간 후에, CH2Cl2 중 3-플루오로-4-(7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (333.8 mg, 1.392 mmol)의 용액을 첨가하였다. 밤새 방치한 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 (20 mL×4)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 112 mg을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00116
실시예 5
A. 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00117
4-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에틸]-1-트리틸-1H-이미다졸 (6.5 g, 14.0 mmol) 및 브로모-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 (5.8 g, 21.0 mmol)를 MeCN 60 mL에서 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 이 때, 이어서 MeOH (50 mL) 및 Et2NH (50 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 75 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM 1:9→EtOAc/DCM 1:1)를 통해 정제하여 {5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-이미다졸-1-일}-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 423.3 (M+H).
{5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-이미다졸-1-일}-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (3.1 g, 7.34 mmol)를 THF (100 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후에 디옥산 중 HCl (11 mL, 4.0M)을 첨가하였다. 2 시간 후에, 용액을 증발 건조시키고, 생성된 알콜, 즉 (3-플루오로-4-메톡시페닐)-[5-(2-히드록시-에틸)-이미다졸-1-일]아세트산 메틸 에스테르를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 309.2 (M+H).
(3-플루오로-4-메톡시페닐)-[5-(2-히드록시에틸)이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (2.26 g, 7.34 mmol)를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후에 Et3N (5.1 mL, 36.7 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.7 mL, 8.81 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 용액을 분별 깔때기로 옮기고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM→MeOH/DCM 5:95)를 통해 정제하여 순수한 중간체 메실레이트를 황색 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 387.2 (M+H).
상기 메실레이트 (1.8 g, 4.66 mmol)를 무수 THF (50 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 LHMDS (5.6 mL, 1.0M THF)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 12 시간에 걸쳐 단계적으로 실온으로 가온하였다. 이어서, 용액을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM→MeOH/DCM 5:95)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00118
B. 5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00119
5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.530 g, 1.82 mmol)를 THF/물 (20 mL) (3:2)에 용해시키고, 이 용액에 LiOH (0.230 g, 9.58 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정한 다음 증발 건조시켜 5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 277.2 (M+H).
상기 산 (0.500 g, 1.81 mmol)을 DMSO (8.0 mL) 및 Et3N (3.0 mL)에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 0.5 시간 동안 200 ℃에서 가열하였다. 용액을 증발 건조시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 5:95→MeOH/DCM 1:9)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00120
실시예 5a
A. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3,5-디플루오로벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00121
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 (7.75 g, 19.5 mmol) (문헌 [J. Org. Chem. 2000, 65, 2229-2230])를 DCM (300 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 여기에 DIBAL의 톨루엔 용액 (21.0 mL, 1.5M)을 첨가하였다. 2 시간 후에, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 이어서 포화 수성 로첼(Rochelle) 염 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 로첼 염 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:99→MeOH/DCM 5:95)를 통해 정제하여 알데히드, 즉 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온알데히드를 황색 고무로 수득하였다 (cas＃184030-88-4).
Figure 112008013241294-PCT00122
디이소프로필아민 (0.53 mL, 3.75 mmol)을 THF 5 mL에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 여기에 n-BuLi (2.3 mL, 헥산 중 1.6M)를 첨가하였다. 15 분 후에, 3,5-디플루오로벤조니트릴 (0.52 g, 3.75 mmol) 및 THF (5 mL)의 용액을 첨가하고, 용액을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 유지시킨 후에 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온알데히드 및 THF (20 mL)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 후에, 용액을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 2:8→EtOAc)를 통해 정제하여 3,5-디플루오로-4-[1-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로필]벤조니트릴을 황색 분말로 수득하였다. MS (ESI) m/z 506.2 (M+H).
3,5-디플루오로-4-[1-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로필]벤조니트릴 (0.105 g, 0.21 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 Et3N (0.043 mL, 0.31 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.019 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후에, LCMS는 중간체 메실레이트 [MS (ESI) m/z 584.3 (M+H)]가 존재함을 나타내었다. 용액을 증발 건조시키고, DMF (5 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3 (0.086 g, 0.62 mmol) 및 NaI (0.093 g, 0.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 증발시키고, MeCN에 용해시키고, 여과하였다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:99→MeOH/DCM 1:9)를 통해 정제하여 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3,5-디플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00123
B. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-5-메톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00124
3-플루오로-4-[1-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-5-메톡시벤조니트릴을 합성하는데 사용되는 조건은 3,5-디플루오로-4-[1-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로필]벤조니트릴의 합성에 대한 상기 절차와 유사하였다. MS (ESI) m/z 537.2 (M+H).
3-플루오로-4-[1-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-5-메톡시벤조니트릴 (0.283 g, 0.55 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 여기에 염화티오닐 (0.12 mL, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열한 후에 반응물을 상온으로 냉각시키고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다.
조 클로라이드를 DMF (5 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3 (0.243 g, 1.76 mmol) 및 NaI (0.25 g, 1.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 0.5 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 증발시키고, MeCN에 용해시키고, 여과하였다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:99→MeOH/DCM 1:9)를 통해 정제하고, 마지막으로 HPLC에 의해 정제하여 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로-5-메톡시벤조니트릴을 TFA 염으로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00125
실시예 6
A. 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-니트로벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00126
이미 기재되어 있는 일반적 벤질 브롬화 절차를 통해 제조된 3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-1-트리틸-1H-이미다졸 (1.00 g, 2.13 mmol) 및 4-브로모메틸-3-니트로벤조니트릴 (cas＃ 223512-70-7, WO 9919301에서와 같이 제조됨) (0.77 g, 3.20 mmol)을 MeCN (11 mL)에 용해시키고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이 때, 용액을 MeOH (5 mL) 및 Et2NH (1 mL)로 희석한 후에 1.5 시간 동안 70 ℃로 가온하였다. 이어서, 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20-100％ EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 4-{5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸-1-일메틸}-3-니트로벤조니트릴을 오일로 수득하였다. MS (ESI) m/z 387.0 (M+H).
4-{5-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸-1-일메틸}-3-니트로벤조니트릴 (0.540 g, 1.40 mmol)을 THF (8 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, HCl의 디옥산 용액 (1.75 mL, 4.0 M, 7 mmol)을 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 용액을 농축시켰다.
조 잔류물 4-[5-(2-히드록시에틸)이미다졸-1-일메틸]-3-니트로벤조니트릴을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고, 0 ℃로 냉각시키고, Et3N (0.58 mL, 4.19 mmol)으로 처리하였다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mL, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 0.5 h 시간 후에 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 더 추출하고. 합한 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조질의 메탄술폰산 2-[3-(4-시아노-2-니트로벤질)-3H-이미다졸-4-일]에틸 에스테르를 수득하였다. 메탄술폰산 2-[3-(4-시아노-2-니트로벤질)-3H-이미다졸-4-일]-에틸 에스테르 잔류물, DMF (17 mL), 요오드화나트륨 (0.630 g, 4.19 mmol), Et3N (0.58 mL, 4.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.580 g, 4.19 mmol)의 현탁액을 1 시간 동안 60 ℃로 가열한 후에 2 일 더 75 ℃로 가열하였다. 이 때, 현탁액을 농축시키고, CH2Cl2 (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 더 추출하고, 합한 층을 건조 (Na2SO4)시켰다. 이어서, 잔류물을 HPLC (역상, CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-니트로벤조니트릴을 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00127
B. 3-아미노-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00128
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-니트로벤조니트릴 (0.054 g, 0.212 mmol)을 THF (2 mL) 및 EtOH (2 mL)에 용해시킨 후에 탄소상 5％ 팔라듐 (습윤) (15 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 밤새 놓아두었다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (역상, CH3CN/H2O)를 통해 정제하여 3-아미노-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴을 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00129
C. 1-[5-시아노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)페닐]-3-에틸우레아
Figure 112008013241294-PCT00130
실시예 6B에 주어진 3-아미노-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (0.090 g, 0.420 mmol) 및 DMF (5 mL)의 용액에 에틸이소시아네이트 (0.040 mL, 0.510 mmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로파 반응기에서 1.5 시간 동안 70 ℃로 가열한 후에 오일조에서 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 1-[5-시아노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)페닐]-3-에틸우레아를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00131
D. N-[5-시아노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-페닐]-부티르아미드
Figure 112008013241294-PCT00132
실시예 6B에 주어진 3-아미노-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴 (0.095 g, 0.42 mmol)의 DMF (3 mL) 용액을 실온에서 Et3N (0.09 mL, 0.64 mmol) 및 부티릴 클로라이드 (0.05 mL, 0.51 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후에, 용액을 농축시켰다. 제조용 HPLC를 통해 정제하여 N-[5-시아노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-페닐]-부티르아미드를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00133
실시예 7
A. 5-(4'-플루오로비페닐-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00134
2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에탄올 (0.65 g, 1.80 mmol), 아세토니트릴 (9 mL) 및 CH2Cl2 (12 mL)의 현탁액에 CH2Cl2 (2 mL) 중 2-브로모메틸-4'-플루오로비페닐 (0.478 g, 1.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, 3.5 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 5％ NaHCO3 사이에 분배하였다. 이어서, 수성층을 CH2Cl2로 추출 (3×)하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 2-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]에탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 297.1 (M+H).
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-[3-(4'-플루오로비페닐-2-일메틸)-3H-이미다졸-4-일]에탄올 (0.341 g, 1.15 mmol)의 용액에 염화티오닐 (0.11 mL, 1.50 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 용매를 제거하고, 잔류물을 감압하에 건조시켜 5-(2-클로로에틸)-1-(4'-플루오로비페닐-2-일메틸)-1H-이미다졸을 수득하였다. 잔류물을 THF (60 mL)에 녹였다. TMEDA (0.71 ml, 4.72 mmol)를 첨가한 후에 LDA의 헥산/THF 용액 (2.62 mL, 1.8M)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 LDA를 포화 NH4Cl를 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 5-(4'-플루오로비페닐-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸을 수득하였다. MS (ESI) m/z 279.1 (M+H). 표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AD 컬럼 및 13％ IPA:헥산을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 9.6 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 12.6 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00135
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
5-비페닐-2-일-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸. MS (ESI) m/z 261.3 (M+H). 표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AD 컬럼 및 13％ IPA:헥산을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 9.1 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 12.4 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00136
Figure 112008013241294-PCT00137
실시예 8
A. 5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00138
THF (15 mL) 중 5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.186 g, 0.652 mmol)의 용액에, LiOH의 수용액 (0.065 mL, 2M)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 출발 물질만을 나타내었다. 이 때, H2O (1.5 mL)를 더 첨가하였다. 1 시간 더 후에, 출발 물질이 소비되었다. 이어서, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 중화시키고, 증발 건조시켰다. 조 산, 즉 5-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (ESI) m/z 272.0 (M+H).
5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (0.15 g, 0.279 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL) 및 DMF (0.01 ml)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드 (0.31 mL, 2M)의 용액을 적가하였다. 1 시간 후에, i-PrOH (3 mL)를 첨가하였다. 2 시간 후에, Et3N을 염기성이 될 때까지 첨가하고, 용액을 농축시켰다. 생성된 슬러리를 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3/H2O (1:1) 및 염수로 세척한 후에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC (2-38％ MeCN/H2O, 0.1％ TFA 함유)에 의해 정제하여 5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르를 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00139
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00140
Figure 112008013241294-PCT00141
2) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00142
Figure 112008013241294-PCT00143
3) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 2-이소프로폭시에틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00144
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 2:8 IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 23.9 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 38.6 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00145
4) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 2-이소프로폭시에틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00146
Figure 112008013241294-PCT00147
5) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 4-플루오로벤질 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00148
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼 및 3:7 i-PrOH/헥산을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 39.2 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 60.3 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00149
6) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 4-플루오로벤질 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00150
Figure 112008013241294-PCT00151
실시예 9
A. 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00152
조질의 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (0.168 g, 0.59 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 DMF (0.2 mL)를 첨가한 후에 옥살릴 클로라이드의 CH2Cl2 용액 (0.6 mL, 2.0M)을 첨가하였다. 2 시간 후에, 4-플루오로-N-메틸벤질아민 (0.23 mL, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 더 교반하고, 증발 건조시켜, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2-5％ MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로벤질)메틸아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00153
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 6:4 EtOH/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 30.2 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 36.0 분)를 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 에틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00154
Figure 112008013241294-PCT00155
2) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00156
Figure 112008013241294-PCT00157
3) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00158
Figure 112008013241294-PCT00159
4) 3-클로로-4-[5-(모르폴리노-4-카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00160
Figure 112008013241294-PCT00161
5) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시에틸)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00162
Figure 112008013241294-PCT00163
6) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-플루오로벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00164
Figure 112008013241294-PCT00165
7) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2-플루오로벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00166
Figure 112008013241294-PCT00167
8) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (3-플루오로벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00168
Figure 112008013241294-PCT00169
9) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00170
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 IA 컬럼 및 CH3CN을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 25.9 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 40.3 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00171
10) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 이소부틸메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00172
Figure 112008013241294-PCT00173
11) 5-(2-브로모-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 에틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00174
Figure 112008013241294-PCT00175
12) 5-(2-브로모-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00176
Figure 112008013241294-PCT00177
13) 5-(2-브로모-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드
Figure 112008013241294-PCT00178
Figure 112008013241294-PCT00179
14) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2,2-디메톡시에틸)아미드
Figure 112008013241294-PCT00180
Figure 112008013241294-PCT00181
15) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에틸)아미드
Figure 112008013241294-PCT00182
Figure 112008013241294-PCT00183
16) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 아미드
Figure 112008013241294-PCT00184
Figure 112008013241294-PCT00185
17) 3-클로로-4-[5-(피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00186
Figure 112008013241294-PCT00187
18) 3-메톡시-4-[5-(피페리딘-1-카르보닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00188
Figure 112008013241294-PCT00189
19) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 시클로헥실메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00190
Figure 112008013241294-PCT00191
20) 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸페네틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00192
Figure 112008013241294-PCT00193
21) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (3-메톡시벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00194
Figure 112008013241294-PCT00195
22) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시벤질)메틸아미드
Figure 112008013241294-PCT00196
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 3:7 EtOH/헵탄 이동상을 갖는 키랄팩 AS-H 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 28.9 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 92.3 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00197
23) 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2-메톡시벤질)메틸아미드. MS (ESI) m/z 417.1 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00198
B. 1,2,6',7'-테트라히드로-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3H-인돌-3,5'-[5H]피롤로[1,2-c]이미다졸]-6-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00199
실시예 9에 주어진 5-(2-브로모-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로에틸)아미드 (0.168 g, 0.405 mmol), CuI (0.004 g, 0.021 mmol), N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (0.005 mL, 0.042 mmol), Cs2CO3 (0.198 g, 0.609 mmol) 및 THF (15 mL)의 현탁액을 60 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 1,2,6',7'-테트라히드로-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3H-인돌-3,5'-[5H]피롤로[1,2-c]이미다졸]-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00200
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 1-(시클로헥실메틸)-1,2,6',7'-테트라히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,5'-[5H]피롤로[1,2-c]이미다졸]-6-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00201
Figure 112008013241294-PCT00202
2) 1-에틸-1,2,6',7'-테트라히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,5'-[5H]피롤로[1,2-c]이미다졸]-6-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00203
Figure 112008013241294-PCT00204
실시예 10
5-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산
Figure 112008013241294-PCT00205
THF/EtOH (2:1, 21 mL) 중 5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.250 g, 0.877 mmol)의 용액에 LiOH의 수용액 (0.88 mL, 2M)을 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC (2-23％ MeCN/물, 0.1％ TFA 함유)에 의해 정제하였다. 표제 화합물, 즉 5-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산을 부수 생성물로 단리하였다. MS (ESI) m/z 319.0 (M+H).
실시예 11
4-(5-히드록시메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메톡시벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00206
5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.336 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시키고, -10 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 리튬 보로히드라이드의 THF 용액 (0.08 mL, 2M)을 첨가하였다. 용액을 냉각조로부터 분리하고, 실온으로 가온한 후에 40 ℃로 가열하고, 이 때 추가의 리튬 보로히드라이드 (0.08 mL, 2M)를 첨가하였다. 용액을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 유지시킨 후에 실온으로 냉각시키고, 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 후처리 후에, 잔류물을 에탄올아민/CH3CN (1:3) 중에서 1 시간 동안 80 ℃로 가온하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC (역상; 5-100％ CH3CN/H2O 및 0.1％ TFA)를 통해 정제하였다. 유리 염기로 전환시켜 4-(5-히드록시메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메톡시벤조니트릴을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00207
실시예 12
A. 3-[3-(2-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일]프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00208
CH3CN (80 mL) 중 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로판산 메틸 에스테르 (5.0 g, 12.6 mmol)의 용액에 CH3CN (20 mL) 중 2-브로모벤질브로마이드 (2.84 g, 11.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 주말에 걸쳐 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 나머지 오일을 메탄올 85 mL에 녹이고, 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 조 반응 혼합물을 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 323 (M+H).
B. 3-[3-(2-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일]프로판-1-올
Figure 112008013241294-PCT00209
MeOH 중 3-[3-(2-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일]프로피온산 메틸 에스테르 (1.89 g, 5.85 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 상온으로 가온하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기층을 절반 포화된 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 295 (M+H).
C. 1-(2-브로모벤질)-5-(3-클로로프로필)-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00210
CH2Cl2 (15 mL) 중 SOCl2 (0.55 mL, 7.54 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3-[3-(2-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일]프로판-1-올을 나누어 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 수집하여 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. MS (ESI) m/z 313 (M+H).
D. 5-(2-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00211
THF (10 mL) 중 1-(2-브로모벤질)-5-(3-클로로프로필)-1H-이미다졸 (0.662 g, 2.12 mmol) 및 TMEDA (0.683 mL, 4.55 mmol)의 슬러리에 -78 ℃에서 LDA (헵탄/THF/에틸벤젠 중 1.8M, 2.5 mL, 4.5 mmol)를 첨가하고, 황색 맑은 용액을 -78 ℃에서 교반하였다. 3.5 시간 후에, 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 277 (M+H).
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
5-(4-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 277 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00212
하기 화합물은 고리화를 위한 LDA 대신 염기로 LHMDS (THF 중 1.0M)를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다: 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 295 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00213
상기 실시예 2J에 개략된 물질로부터, 상기 절차를 이용하여 고리화된 물질을 수득하였다: 5-(2-브로모페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 291 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00214
실시예 13
A. 5-(2-티오펜-2-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00215
DME (2 mL) 중 5-(2-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘 (실시예 12D) (120 mg, 0.43 mmol)의 용액에 티오펜-2-보론산 (166 mg, 1.3 mmol), 수성 Na2CO3 (2M, 1.0 mL, 2.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 1M NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3에 의해 세척하고, 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 반응 혼합물을 아세톤:헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00216
B. 5-(2-티오펜-3-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
이하, 스즈끼 커플링 절차를 이용하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008013241294-PCT00217
DME (2 mL) 중 5-(2-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘 (95 mg, 0.343 mmol)의 용액에 티오펜-3-보론산 (53 mg, 0.414 mmol), 수성 Na2CO3 (2M, 0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 대해 120 ℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사를 수행하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 반응 혼합물을 아세톤:헥산으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 280 (M+H).
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-비페닐-2-일-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 275 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00218
2) 5-(2-푸란-2-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 264 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00219
하기 화합물은 스즈끼 커플링 반응에 Pd(PPh3)4 대신 PS-PPh3-Pd(0) 수지를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로 제조하였다.
3) 5-(4'-플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00220
Figure 112008013241294-PCT00221
이와 유사하게, 하기 화합물을 동일한 스즈끼 커플링 절차에 따라 제조하였다.
4) 5-(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 343 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00222
5) 5-(4'-메톡시비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 305 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00223
6) 5-(2'-클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 309, 311 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00224
7) 5-(3'-클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00225
Figure 112008013241294-PCT00226
8) 5-(4'-클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00227
Figure 112008013241294-PCT00228
9) 5-(3',5'-디클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 343, 345, 347 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00229
10) 5-(3',5'-디플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00230
Figure 112008013241294-PCT00231
11) 5-(3',5'-디메틸비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 303 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00232
12) 5-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 327, 329 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00233
13) 5-(3',4'-디클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 343, 345, 347 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00234
14) 5-(4'-이소프로필비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 317 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00235
15) 5-(2'-플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 293 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00236
16) 5-(2'-메톡시비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 305 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00237
17) N,N-디메틸-[2'-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-비페닐-4-일]아민. MS (ESI) m/z 318 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00238
18) 5-(2'-트리플루오로메틸비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 343 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00239
19) 5-(2'-메틸비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 289 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00240
20) 5-(2'-에톡시비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 319 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00241
21) 5-(2'-메톡시메틸-비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 319 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00242
상기 기재된 화합물과 유사하게 하기 화합물을 실시예 12D에 주어진 바와 같이 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘으로부터 제조하였다.
1) 5-(5-플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 293 (M+H). 표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A 및 거울상이성질체 B를 수득하였다. 거울상이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00243
Figure 112008013241294-PCT00244
2) 5-(5,4'-디플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00245
Figure 112008013241294-PCT00246
3) 5-(5,2'-디플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 311 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00247
4) 5-(2'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 327 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00248
5) 5-(4-플루오로-2-티오펜-3-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00249
Figure 112008013241294-PCT00250
C. 5-(2-피리딘-3-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
하기 화합물은 변형된 스즈끼 커플링 절차를 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008013241294-PCT00251
디옥산 (2 mL) 중 5-(2-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘 (89 mg, 0.321 mmol)의 용액에 피리딘-3-보론산 1,3-프로판디올 시클릭 에스테르 (105 mg, 0.644 mmol), K3PO4 (105 mg, 0.707 mmol) 및 PS-PPh3Pd(0) 수지 (0.13 mmol/g, 100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 대해 130 ℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사를 수행하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 반응 혼합물을 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 275 (M+H).
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-(2-피리딘-4-일-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘. MS (ESI) m/z 275 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00252
2) 2'-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-2-카르보니트릴. MS (ESI) m/z 300 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00253
D. (R) 및 (S)-5-비페닐-2-일-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 25％ IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 5.3 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 8.1 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00254
이와 유사하게 하기 화합물을 분할하였다.
1) (R) 및 (S)-5-(2'-클로로비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00255
20％ IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 거울상이성질체 A (tr = 7.0 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 8.8 분)를 수득하였다.
2) (R) 및 (S)-5-(2'-트리플루오로메틸비페닐-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00256
10％ IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS 컬럼을 사용하여 거울상이성질체 A (tr = 15 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 21 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00257
E. 5-(2-시클로프로필페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00258
5-(2-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘 (실시예 12D)으로부터 문헌 [Tet. Lett. 2002, 43, 6987]에 개략된 방법에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 112008013241294-PCT00259
이와 유사하게 5-(4-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘으로부터 5-(4-시클로프로필페닐)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘을 제조하였다.
Figure 112008013241294-PCT00260
Figure 112008013241294-PCT00261
F. 5-비페닐-2-일-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00262
DME (10 mL) 중 5-(2-브로모페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘 (573 mg, 1.97 mmol)의 용액에 페닐보론산 (480 mg, 3.94 mmol), 수성 Na2CO3 (2M, 4 mL, 8.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 289 (M+H).
표제 화합물의 입체이성질체의 분할은 15％ IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 이성질체 A (tr = 7.8 분), 이성질체 B (tr = 9.9 분), 이성질체 C (tr = 17 분) 및 이성질체 D (tr = 24 분)를 수득하였다. 이성질체 B의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00263
실시예 14
A. 6-[5-(3-히드록시프로필)-이미다졸-1-일메틸]비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00264
DME (10 mL) 중 3-브로모-4-[5-(3-히드록시프로필)-이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴 (1.02 g, 3.2 mmol) (실시예 2I로부터의 이미다졸을 실시예 1C에 기재된 브로마이드로 알킬화시킨 후에 실시예 3C의 첫번째 단계와 유사하게 실릴 보호기를 제거하여 제조함)의 용액에 페닐보론산 (586 mg, 4.8 mmol), 수성 Na2CO3 (2M, 4.8 mL, 9.6 mmol) 및 PS-PPh3-Pd(0) 수지 (0.13 mmol/g, 1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 대해 130 ℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사를 수행하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다.
B. 6-[5-(3-클로로프로필)-이미다졸-1-일메틸]비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00265
CH2Cl2 (20 mL) 중 SOCl2 (0.382 mL, 5.24 mmol)의 용액에 0 ℃에서 6-[5-(3-히드록시프로필)이미다졸-1-일메틸]비페닐-3-카르보니트릴을 나누어 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 유성 발포체를 수득하였다.
C. 6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00266
THF (16 mL) 중 6-[5-(3-클로로프로필)이미다졸-1-일메틸]비페닐-3-카르보니트릴 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 t-BuOK/THF (1.0M, 6 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하고, CH2Cl2 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00267
표제 화합물의 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA/헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하였다.
실시예 15
A. 3-브로모-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00268
4-{5-[3-히드록시프로필]이미다졸-1-일메틸}-3-브로모벤조니트릴을 실시예 14B에 따라 상응하는 클로라이드로 전환시켰다. 생성된 클로라이드를 상기 실시예 14C에서와 같이 t-BuOK와 같은 염기로 처리하여 표제 화합물을 고리화시켰다.
Figure 112008013241294-PCT00269
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 3-플루오로-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00270
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 키랄팩 AS-H 컬럼 및 30 IPA:헥산을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (tr = 24 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 30 분)를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00271
2) 3-클로로-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00272
Figure 112008013241294-PCT00273
3) 3-메톡시-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00274
Figure 112008013241294-PCT00275
B. 3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00276
위와 같이 제조된 3-브로모-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴을 문헌 [Tet. Lett. 2000, 41, 6237]에 개략된 방법에 의해 상응하는 톨루엔으로 전환시켰다.
Figure 112008013241294-PCT00277
C. 3-시클로프로필-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00278
위와 같이 제조된 3-브로모-4-(5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴을 문헌 [Tet. Lett. 2002, 43, 6987]에 개략된 방법에 의해 상응하는 시클로프로판으로 전환시켰다.
Figure 112008013241294-PCT00279
실시예 17
5-(4-시아노-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008013241294-PCT00280
Figure 112008013241294-PCT00281
실시예 18
4-((R)-1-브로모-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00282
아세토니트릴 (50 mL) 중 (R)-4-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)벤조니트릴 (1.2 g, 5.4 mmol)에 0 ℃에서 NBS (0.96 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 (약 2 시간) 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 염수 사이에 분배하였다. 분리된 유기상을 신선한 염수로 세척 (2×)하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 2.5％ MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 발포체를 CH2Cl2로 희석하고, HCl (g)을 10 분 동안 버블링시켰다. 생성물을 감압하에 농축시켜 단리하였다.
Figure 112008013241294-PCT00283
실시예 18
A. 3-[3-(2-브로모벤질)-3H-이미다졸-4-일]-3-메틸부탄-1-올
Figure 112008013241294-PCT00284
CH3CN (10 mL) 중 4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1,1-디메틸프로필]-1-트리틸-1H-이미다졸 (650 mg, 1.27 mmol)의 용액에 상온에서 CH3CN (10 mL) 중 2-브로모벤질 브로마이드 (420 mg, 1.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 디에틸아민 (2 mL)을 첨가한 후에 MeOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 HCl/디옥산 (4M, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 323 (M+H).
B. 1-(2-브로모벤질)-5-(3-클로로-1,1-디메틸프로필)-1H-이미다졸
Figure 112008013241294-PCT00285
실시예 14B와 유사하게, 표제 화합물을 알콜 18A로부터 제조하였다. MS (ESI) m/z 341 (M+H).
C. 5-(2-브로모페닐)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00286
화합물 16B는 14C에 개락된 절차에 따라 고리화시켰다. MS (ESI) m/z 305 (M+H).
D. 5-비페닐-2-일-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘
Figure 112008013241294-PCT00287
표제 화합물을 실시예 13A에 기재된 방법에 의해 브로마이드 16C로부터 제조하였다.
Figure 112008013241294-PCT00288
실시예 19
A. 6-(5-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00289
THF (2 mL) 중 6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴 (53 mg, 0.177 mmol)의 용액에 -40 ℃에서 LHMDS (THF 중 1.0M, 0.27 mL, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 (0.017 mL, 0.272 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하고, 반응물을 CH2Cl2 및 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 314 (M+H).
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
6-(5-알릴-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00290
6-(5-알릴-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴을 상기 19A와 유사하게 6-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴 및 알릴 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112008013241294-PCT00291
B. 6-(5-n-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00292
EtOH (2 mL) 중 6-(5-알릴-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)비페닐-3-카르보니트릴 (35 mg, 0.103 mmol)의 용액에 상온에서 H2NNH2/THF (1.0M, 15 mL, 15 mmol) 및 포화 수성 CuSO4 (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 이를 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 오일을 수득하였으며, 이를 MeOH:CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00293
실시예 20
시스- 및 트랜스-3-플루오로-4-[7-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00294
실시예 2G에서 수득한 에스테르 (5.0 g, 12.6 mmol)를 톨루엔과 공비 혼합물로 건조시킨 후에 THF (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 -75 ℃ (드라이 아이스-아세톤 욕조)에서 THF (20 mL) 중 LHMDS (헥산 중 1M, 15.7 mL, 15.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 10 분 후에, 4-플루오로벤질 브로마이드 (3.57 g, 18.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -75 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이 때 10％ 수성 아세트산을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 85:15)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다.
위에서 수득한 에스테르 (2.15 g, 4.26 mmol)를 THF (15 mL)에 용해시키고, -20 ℃에서 냉각시켰다. LiAlH4 (THF 중 1M, 10.7 mL, 10.7 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 실온에서 1 시간 후에, 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 오일로 수득하였다.
위에서 수득한 알콜 (3.6 g, 7.56 mmol), TBSCl (1.25 g, 8.31 mmol), DMAP (0.092 g, 0.756 mmol) 및 이미다졸 (1.54 g, 22.6 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 4 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 혼합물을을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 오일로 수득하였다.
위에서 수득한 실릴 에테르 (2.0 g, 3.38 mmol) 및 2-플루오로-4-시아노벤질 브로마이드 (0.94 g, 4.40 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이 때 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다.
위에서 수득한 알콜 (0.65 g, 1.70 mmol)을 사염화탄소 (5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐 (0.51 g, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다.
위에서 수득한 클로라이드 (0.46 g, 1.20 mmol)를 THF (45 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0M, 4.8 mL, 4.8 mmol)를 적가하고, 30 분 더 후에 10％ 수성 아세트산을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 9:1)에 의해 정제하여 순수한 시스 이성질체 및 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 순수한 트랜스 이성질체를 혼합물의 제조용 HPLC 정제에 의해 수득하였다. MS (ESI) m/z 350 (M+H).; 시스 이성질체의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00295
트랜스 이성질체의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00296
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
트랜스-3-메톡시-4-[7-(4-플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00297
Figure 112008013241294-PCT00298
실시예 21
A. 3-브로모-4-{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00299
4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-1-트리틸-1H-이미다졸 (3.95 g, 7.95 mmol)에 아세토니트릴 (300 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 3-브로모-4-브로모메틸벤조니트릴 (2.14 g, 7.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (300 ml)을 첨가하였다. 용액을 55 ℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:0→1:1→0:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 448, 450 (M+H).
상기 프로토콜에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
1) 3-클로로-4-{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴. MS (ESI) m/z 404, 406 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00300
2) 3-메톡시-4-{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴. MS (ESI) m/z 400 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00301
3) 3-플루오로-4-{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴. MS (ESI) m/z 388 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00302
4) 2-브로모-4-{5-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴. MS (ESI) m/z 448, 450 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00303
5) 1-(2-브로모-4-플루오로벤질)-5-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-1H-이미다졸. MS (ESI) m/z 441, 443 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00304
6) 1-2-브로모-벤질-5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-부틸]-1H-이미다졸. MS (ESI) m/z 423, 425 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00305
7) 3-브로모-4-{5-(4-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸부틸이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴. MS (ESI) m/z 462, 464 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00306
8) 3-브로모-4-{5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르. MS (ESI) m/z 481, 484 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00307
실시예 22
3-브로모-4-[5-(4-클로로부틸)-이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00308
3-브로모-4-{4-[4-tert-부틸디메틸실라닐옥시부틸]-이미다졸-1-일메틸}-벤조니트릴 (1.09 g, 2.4 mmol)에 메탄올 (100 ml)을 첨가하였다. 이 용액에 염화수소를 디옥산 중 4M 용액 (1.0 ml, 4.0 mmol)으로 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 염화수소 염으로 수득하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 취하고, 용매를 진공하에 제거하여 중간체 알콜을 유리 염기로 수득하였다. 이 중간체에 염화메틸렌 (100 ml)을 첨가하였다. 이 용액에 염화티오닐 (1.0 ml, 13.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 40 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 용매 및 과량의 염화티오닐을 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 염화메틸렌으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 취하고, 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 352, 354, 356 (M+H).
상기 프로토콜에 따라 또한 하기 화합물들을 제조하였다.
1) 3-클로로-4-[5-(4-클로로부틸)이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴. MS (ESI) m/z 308, 310, 312 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00309
2) 3-메톡시-4-[5-(4-클로로부틸)이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴. MS (ESI) m/z 304, 306 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00310
3) 3-플루오로-4-[5-(4-클로로부틸)-이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴. MS (ESI) m/z 292, 294 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00311
4) 2-브로모-4-[5-(4-클로로부틸)이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴. MS (ESI) m/z 352, 354, 356 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00312
5) 3-브로모-4-{5-(4-클로로-1-메틸부틸)-이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴. MS (ESI) m/z 366, 368, 370 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00313
6) 1-(2-브로모벤질)-5-(4-클로로부틸)-1H-이미다졸. MS (ESI) m/z 327, 329, 331 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00314
7) 1-(2-브로모-4-플루오로벤질)-5-(4-클로로부틸)-1H-이미다졸. MS (ESI) m/z 345, 347, 349 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00315
8) 3-브로모-4-[5-(4-클로로부틸)이미다졸-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르. MS (ESI) m/z 385, 387, 389 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00316
실시예 23
3-브로모-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00317
3-브로모-4-[5-(4-클로로부틸)이미다졸-1-일메틸]벤조니트릴 (0.672 g, 1.9 mmol)에 무수 THF (40 mL)를 첨가하였다. 용액에 15 분 동안 질소를 버블링시켜 용액의 산소를 제거하였다. THF 중 칼륨 t-부톡시드의 용액 (3.41 ml, 1M, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 진행시켰다. 이어서, 메탄올 (3 mL)을 첨가한 후에 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 (역상 HPLC, 구배 1:9 아세토니트릴:물→7:3 아세토니트릴:물, 8 분, pH 2)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 316, 318 (M+H).
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 24.0 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 29 분)를 수득하였다.
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 3-플루오로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴. MS (ESI) m/z 256 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00318
상기 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 18.2 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 20.3 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 A의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00319
2) 3-클로로-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00320
Figure 112008013241294-PCT00321
상기 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 24.0 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 29.0 분)를 수득하였다.
3) 3-브로모-4-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴. MS (ESI) m/z 330, 332 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00322
4) 2-브로모-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00323
Figure 112008013241294-PCT00324
실시예 24
5-(2-브로모페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00325
5-(2-브로모페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀(1.65 g, 4.75 mmol)에 무수 THF (100 mL)를 첨가하였다. 질소를 15 분 동안 상기 용액을 통해 버블링시키고, LHMDS (10 mL, 1.0M, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 진행시켰다. 이어서, 메탄올 (5 mL)을 첨가한 후에 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 (역상 HPLC, 구배 1:9 아세토니트릴:물→7:3 아세토니트릴:물, 8 분, pH 2)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00326
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00327
Figure 112008013241294-PCT00328
2) 3-브로모-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조산 메틸 에스테르. MS (ESI) m/z 349, 351 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00329
3) 3-메톡시-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴. MS (ESI) m/z 268 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00330
실시예 25
4'-플루오로-6-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00331
3-브로모-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴 (0.507 g, 1.59 mmol)에 DME (7.0 mL)를 첨가하였다. 여기에 수성 2M 탄산나트륨 (3.0 mL, 6 mmol)을 첨가한 후에 4-플루오로페닐보론산 (0.552 g, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 안전 바이알로 옮겼다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 g, 0.025 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀폐시켰다. 혼합물을 잠시 동안 (30 초) 교반하고, 125 ℃에서 25 분 동안 마이크로파에 올려 놓았다. 바이알을 냉각시키고, 개방시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 제거하였다. 생성된 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:50→1:25 메탄올:염화메틸렌)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 332 (M+H).
표제 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 17.6 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 23.0 분)를 수득하였다. 거울상이성질체 A의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00332
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 5-비페닐-2-일-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00333
Figure 112008013241294-PCT00334
상기 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 20％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 7.5 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 10.8 분)를 수득하였다.
2) 5-(4'-플루오로비페닐-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00335
Figure 112008013241294-PCT00336
상기 화합물의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 분할은 15％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 AS 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 거울상이성질체 A (t r = 9.3 분) 및 거울상이성질체 B (tr = 11.6 분)를 수득하였다.
3) 5-(2'-클로로비페닐-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀. MS (ESI) m/z 323, 325 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00337
4) 2'-(6,7,8,9)-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-4-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00338
Figure 112008013241294-PCT00339
5) 5-(2'-트리플루오로메틸비페닐-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00340
Figure 112008013241294-PCT00341
6) 5-(3'-니트로비페닐-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00342
Figure 112008013241294-PCT00343
7) 5-(5-플루오로비페닐-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀. MS (ESI) m/z 307 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00344
8) 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴. MS (ESI) m/z 346 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00345
상기 화합물의 (R)(R), (R)(S), (S)(R) 및 (S)(S) 이성질체의 분할은 15％ IPA:헥산 이동상을 갖는 키랄팩 IA 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC에 의해 수행하여 이성질체 A (t r = 18.1 분), 이성질체 B (tr = 21.8 분), 이성질체 C (tr = 24.8 분) 및 이성질체 D (tr = 27.5 분)를 수득하였다. 이성질체 D의 경우:
Figure 112008013241294-PCT00346
9) 3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴. MS (ESI) m/z 333 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00347
10) 3-피리딘-4-일-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00348
Figure 112008013241294-PCT00349
11) 3-피리딘-3-일-4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00350
Figure 112008013241294-PCT00351
12) 5-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-2-카르보니트릴. MS (ESI) m/z 314 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00352
실시예 26
4-(5-알릴-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)-3-브로모벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00353
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)-3-브로모벤조니트릴 (0.330 g, 1.04 mmol)에 무수 테트라히드로푸란 (60 mL)을 첨가하였다. 질소를 15 분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. THF 중 LDA (2.2 mL, 1.0M, 2.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 알릴 브로마이드 (12.78 g, 90.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5 분 더 교반하였다. 이어서, 메탄올 (2 mL)을 첨가한 후에 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올:염화메틸렌, 구배 0％ 메탄올→5％ 메탄올, 30 분)에 의해 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00354
이와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
1) 3-클로로-(5-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)벤조니트릴
Figure 112008013241294-PCT00355
Figure 112008013241294-PCT00356
2) 6-(5-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)-4'-플루오로비페닐-3-카르보니트릴. MS (ESI) m/z 360 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00357
3) 6-(5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)-4'-플루오로비페닐-3-카르보니트릴. MS (ESI) m/z 346 (M+H).
Figure 112008013241294-PCT00358
실시예 27
3'-메틸렌-2',3',6,7,8,9-헥사히드로스피로[이미다조[1,5-a]아제핀-5,1'-인덴]-5'-카르보니트릴
Figure 112008013241294-PCT00359
4-(5-알릴-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)-3-브로모벤조니트릴 (0.275 g, 0.76 mmol)에 DME (3.0 mL)를 첨가하였다. 이 용액에 수성 2M 탄산나트륨 (1.5 ml, 3.0 mmol)을 첨가한 후에 4-플루오로페닐보론산 (0.269 g, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로파 안전 바이알로 옮겼다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04 g, 0.034 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀폐시켰다. 혼합물을 잠시 동안 (30초) 교반하고, 130 ℃에서 25 분 동안 마이크로파 조사를 수행하였다. 바이알을 냉각시키고, 개방시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 분리된 유기층을 진공하에 농축시켰다. 생성된 물질을 2 가지 연속적 크로마토그래피 절차 (1:실리카 겔, 1:50→1:25 메탄올:염화메틸렌. 2:역상 HPLC, 구배 10-95％ 아세토니트릴:물, pH2, 8 분)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00360
실시예 28
7-벤질-5-(3,5-디메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
Figure 112008013241294-PCT00361
A. 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온알데히드
디클로로메탄 (100 mL) 중 DMSO (3.57 g, 45.6 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소하에 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0M, 17.1 mL, 34.2 mmol)를 첨가하였다. -78 ℃에서 20 분 후에, 디클로로메탄 (30 mL) 중 단계 2에서 제조된 알콜 (8.41 g, 22.82 mmol)을 캐뉼라를 통해 적가하였다. -78 ℃에서 30 분 후에, 트리에틸아민 (9.24 g, 91.3 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (800 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 농축시킨 후에, 생성물을 오렌지색 고무로 수득하였다.
B. 4-부트-3-에닐-1-트리틸-1H-이미다졸
tert-BuOK (5.78 g, 51.53 mmol)를 THF (80 mL)에 용해시키고, THF (120 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (20.00 g, 56.00 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 질소하에 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 후에, THF (40 mL) 중 단계 3에서 수득한 알데히드 (8.5 g)를 캐뉼라를 통해 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 1 시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (400 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 1:1로 용출)에 의해 정제하여 알켄 (6.72 g)을 담황색 고체로 수득하였다.
C. (E)-1-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)펜트-2-엔-1-온
톨루엔 (100 mL)을 질소하에서 (PPh3)2Pd(BnCl) (0.151 g, 0.199 mmol) 및 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (4.00 g, 19.94 mmol)에 첨가한 후에 트리부틸비닐주석 (6.11 g, 21.93 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 80 ℃로 가열하여 보다 옅은 황색 용액을 수득하였다. 1.5 시간 후에, 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 실리카 겔 중 10 중량％ KF의 컬럼 상에 부었다. 헥산으로 용출한 후에 헥산-에틸 아세테이트 10 내지 15％로 용출하여 1-(3,5-디메톡시페닐)프로페논 (3.57 g)을 담황색 오일로 수득하였다.
일부분 (1.32 g, 6.86 mmol)을 디클로로메탄 (25 mL) 중 상기에서 제조된 알켄 (1.00 g, 2.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 (0.574 g, 3.018 mmol)을 첨가하고, 질소를 25 분 동안 버블링시켜 용액을 탈기시키고, 이어서 이를 30 분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 제2 세대 그루브스(Grubbs) 촉매 (0.116 g, 0.137 mmol)를 첨가하고, 보라색 용액을 환류 온도로 가열하였다. 45 분 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후에, 실리카 겔 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 소결 깔때기에서 실리카 패드에 흡착시킨 후에 에틸 아세테이트-헥산 (1:1→4:1)으로 용출하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 1:1→3:7)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고무로 수득하였다.
D. 3-벤질-1-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)펜탄-1-온
아연 호일 (0.556 g, 8.512 mmol)을 작은 조각으로 자르고, 무수 플라스크에서 질소하에 THF (0.5 mL)로 덮었다. 디브로모에탄 (0.132 g, 0.704 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 2 분 동안 열 총(heat gun)으로 부드럽게 가열하였으며, 이 때 TMSCl (0.039 g, 0.355 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중 벤질 브로마이드 (알루미나 플러그를 통해 통과시킴, 1.20 g, 7.04 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 무색 혼합물을 2 시간 더 교반하고, 일부분 (1.87M, 85％ 수율 및 3.2 mL 측정 부피에 기초하여 산정됨, 2.00 mL, 3.74 mmol)을 THF (15 mL) 중 CuCN (0.231 g, 2.580 mmol) 및 LiCl (진공하에 2 시간 동안 150 ℃에서 건조시킴, 0.234 g, 5.512 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃로 가온하고, 이 온도에서 5 분 동안 교반하고, -78 ℃로 다시 냉각시켰다. TMSCl (0.68 g, 5.28 mmol)을 첨가한 후에 THF (10 mL) 중 상기에서 제조된 케톤 (0.620 g, 1.173 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하여 황색 슬러리를 수득하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 -25 ℃ 욕조 (한랭 욕조)에 넣고, 이 온도에서 30 시간 동안 교반하였으며, 이 때 이를 에테르로 희석하고, 10％(부피/부피) 수성 암모니아-수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨 후에, 잔류물을 (0.63 g)을 에테르 (100 mL)에 녹이고, 수성 1M HCl과 5 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
E. 3-벤질-1-(3,5-디메톡시페닐)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)펜탄-1-올
상기에서 제조된 조 케톤 (0.53 g, 0.854 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.129 g, 3.415 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 물 (25 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 면 플러그를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (1:1→3:7)로 용출)에 의해 정제하여 백색 발포체로서의 알콜 및 부분입체이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다.
F. 7-벤질-5-(3,5-디메톡시-페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀
상기에서 제조된 알콜 (0.150 g, 0.241 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 염화티오닐 (0.100 g, 0.843 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 포화 수성 중탄산나트륨 10 방울을 첨가하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 무수 아세토니트릴에 다시 용해시키고, 환류 온도로 가열하였다. 48 시간 후에, 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 2 시간 후에 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 1M 수성 HCl 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성상을 에테르로 세척하였다. 2M 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 10으로 조정하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 분획을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 (19:1→9:1)로 용출)에 의해 정제하여 시스 부분입체이성질체를 수득하였다.
Figure 112008013241294-PCT00362
다른 실시양태
다른 실시양태들이 당업자에게 명백할 것이다. 이는 상기 본 발명의 상세한 설명이 명확성을 위해 제공된 것일 뿐 단지 예를 든 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범위는 상기 실시예에 한정되지는 않으며, 하기 특허청구범위를 포함한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008013241294-PCT00363
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R은 수소, (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고, 여기서 상기 (C1-C7) 알킬 및 (C1-C7) 알케닐은 -O-R8 및 -N(R8)(R9)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 이 때 R8 및 R9는 수소, (C1-C7) 알킬, 아실, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 할로, (C1-C7) 알콕시 및 (C1-C7) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되거나; 또는
    R은 -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 R10, R11 및 R12는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 할로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 각각 할로, 히드록실, (C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, H2N-, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C7) 알콕시, (C3-C8) 시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR10 및 -N(R13)(R14)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 (C1-C7) 알킬, 히드록실, 할로, (C1-C7) 알콕시, 니트로, 시아노, (C1-C7) 디알킬아미노, (C1-C7) 알콕시-(C1-C7) 알킬- 및 (C1-C7) 할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 더 치환되고, 상기 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 상기 R13 및 R14는 수소, (C1-C7) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C7) 할로알킬, (C1-C7) 할로알콕시, 아릴 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고,
    R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R 및 R1은 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 히드록실, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C7) 알콕시 및 (C1-C7) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 구조식
    Figure 112008013241294-PCT00364
    로 나타낸 잔기 (A)를 임의로 형성하고,
    여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 아실, -COOR15 또는 -COR15이고, 이 때 상기 R15는 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 할로알킬, 아릴 또는 -NH2이거나, 또는
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에 이들은 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure 112008013241294-PCT00365
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  4. 제3항에 있어서,
    R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  5. 하기 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 III>
    Figure 112008013241294-PCT00366
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  6. 제5항에 있어서,
    R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이 고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1이 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형 성하고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008013241294-PCT00367
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
  8. 제7항에 있어서,
    R이 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알케닐, -C(O)O-R10 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알케닐은 히드록실, (C1-C4) 알콕시, 할로, -NH2 또는 (C1-C4) 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    이 때 R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬-, (C3-C8) 시클로알킬 또는 (C1-C4) 알케닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록실 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소, 할로, 시아노, -NH2, (C1-C4) 디알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 할로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 5-원 내지 9-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알 콕시, (C1-C4) 알케닐, (C1-C4) 알킬 및 (C6-C10) 아릴은 할로, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬, -NH2, 시아노, 니트로, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬- 또는 (C1-C4) 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 3개 이하가 동시에 수소이고; R 및 R1은 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 또는 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리를 임의로 형성하고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에는 이들이 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이거나 또는 Ra 및 Rb가 상기 탄소 원자와 함께 3-원 내지 8-원 고리를 임의로 형성하는 상기 기재된 잔기 (A)를 임의로 형성하는 것인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  9. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하 는, 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법.
  10. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 또는 알도스테론 신타제 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대상체의 장애 또는 질환이 알도스테론 신타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 장애 또는 질환이 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전증, 심방세동, 신부전증, 특히 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성 동맥경화증, X 증후군, 비만, 신병증, 심근경색후, 관상 심장 질환, 염증, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 예컨대 심장 또는 심근 섬유증, 및 고혈압 및 내피 기능장애에 따른 리모델링(remodeling)으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아로마타제 활성을 억제하는 방법.
  14. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아로마타제에 의해 매개되거나 또는 아로마타제 활성의 억제에 반 응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 대상체의 장애 또는 질환이 아로마타제의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 장애 또는 질환이 여성형 유방, 골다공증, 전립선암, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 기능장애성 자궁 출혈, 자궁내막 증식증, 다낭성 난소 질환, 불임, 섬유낭포성 유방 질환, 유방암 및 섬유낭포성 유방병증으로부터 선택된 에스트로겐-의존성 장애 또는 질환인 방법.
  17. 치료상 유효량의 제1항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염, HMG-Co-A 리덕타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 엔도텔린 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이뇨제 또는 그의 제약상 허용되는 염, ApoA-I 모방체, 항-당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, CETP 억제제, Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, β-아드레날린 작용성 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 작용성 수용체 차단제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 및 근수축제로부터 선택된 1 또는 2종 이상의 치료상 활성 제제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 항에스트로겐, 항-안드로겐, 고나도렐린 효능제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성 제제, 알킬화제, 항-신생물성 항-대사물, 백금 화합물, 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항-혈관신생 화합물, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 모노클로날 항체, 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 억제제, 생물학적 반응 조절제, Ras 종양원성 이소형 억제제, 텔로머라제 억제제, 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 프로테아좀 억제제, Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 제제, HSP90 억제제, 항증식성 항체, HDAC 억제제, 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 소마토스타틴 수용체 길항제, 항-백혈병 화합물, 종양 세포 손상 접근법, EDG 결합제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체, 광역동요법, 혈관형성억제 스테로이드, 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물, AT1 수용체 길항제 및 ACE 억제제로부터 선택된 1 또는 2종 이상의 치료상 활성 제제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 또는 알도스테론 신타제의 억제에 반응하는 장애 또는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 대상체에서 아로마타제에 의해 매개되거나 또는 아로마타제의 억제에 반응하는 장애 또는 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 제약 조성물.
  24. 대상체에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나 또는 알도스테론 신타제 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제17항 또는 제18항에 따른 제약 조성물의 용도.
  25. 대상체에서 아로마타제에 의해 매개되거나 또는 아로마타제 활성의 억제에 반응하는 장애 또는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제17항 또는 제19항에 따른 제약 조성물의 용도.
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