JP2018522909A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−縮合三環式アリールテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−縮合三環式アリールテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】薬学的に許容される塩を含む式(I)の化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用が開示されている。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/204,117号の利益を主張するものである。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。
HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤(fixed dose combination)として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。
米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。
残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。
HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。
WO2007131350 WO2009062285 WO2009062288 WO2009062289 WO2009062308 WO2010130034 WO2010130842 WO2011015641 WO2011076765 WO2012033735 WO2013123148 WO2013134113 WO2014164467 WO2014159959 WO2015126726
UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013 Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C. Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860
当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。
本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含む式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。
本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今後可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。
本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。
加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。
また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。
本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。
他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C3〜C7アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。
「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC1〜C5アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH2)nPh、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2が挙げられる。
「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。
「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、それの少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。
「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。
留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、C1〜C5アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH2)n-RZ又は-CH(CH3)-(RZ)(式中、n=1〜5であり、Rzはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。
炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。
結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。
括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。
「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。
「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。
本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は13C及び14Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。
本発明の一態様では、式I:
(式中:
R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり、
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、並びに
R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリン-6-イルである。
本発明の一態様では、R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。
本発明の一態様では、式I:
(式中:
R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノン-6-イルであり、
R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、並びに
R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一態様では、式I:
(式中:
R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり、
R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R5はアルキルであり、並びに
R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。
特定の式Iの化合物について、R1、R2、R3、R4、R5及びR6を含めた、可変置換基のいずれの場合の範囲も、可変置換基のいずれか他の場合の範囲と独立して使用することができる。したがって、本発明は、異なる態様の組合せを含む。
本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。
本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される治療有効量の少なくとも1種の他の薬剤を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される
本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる:
(S)-2-(5-(2-(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(1,10-フェナントロリン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(フェナントリジン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(2-(4-クロロ-7-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-2-(メチルチオ)-8H-イミダゾ[4,5-d]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(2-(ベンゾ[4,5]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(ピリド[3',2':4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;及び
それの薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの化合物は、治療有効量の式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。
投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。
本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。
本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、通常は治療的に使用される量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。
非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。
HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。
HIV侵入阻害剤がマラビロクである。
HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。
HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。
HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造
を有する。
したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。













合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、実施例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。
スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
本発明の一部の化合物は、スキームI
で概略した方法によって調製することができる。
本発明の一部の化合物は、スキームII
で概略した方法によって調製することができる。
本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridge C18カラム(5μM、19×200又は30×100mm)又はWater Atlantis(5μm、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した。移動相A:10mMのNH4OAcを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH4OAcを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 0.1%のTFAを含む9:1のH2O/アセトニトリル及び移動相B:A: 0.1%のTFAを含む9:1のアセトニトリル/H2O、又は移動相A: 20mMのNH4OAcを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:20mMのNH4OAcを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:0.1%のTFAを含む水/MeOH(9:1)及び移動相B:0.1%TFAを含む95:5のMeOH/H2O、又は移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む5:95のアセトニトリル:水、移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む95:5のアセトニトリル:水。
液体クロマトグラフィー(LC)データはすべて、SPD-10AV又はSPD-20A UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS又はLC-20AS液体クロマトグラフで記録し、質量分析(MS)データは、エレクトロスプレーモードでLC用Micromass Platformによって決定した。
分取用HPLCにより精製した化合物をメタノール(1.2mL)に希釈し、Shimadzu LC-8A又はLC-10A自動分取用HPLCシステムを使用して精製した。
3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH2Cl2(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液にtert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間攪拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、乾燥して白色固形物として、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.
代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む機械的に攪拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間攪拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。
3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間攪拌した。反応物を加熱から取り出し、室内排気(house vaccum)中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO3(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.
エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート: THF(50mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン(14.94g、49.9mmol)及びCu(I)Br Me2S(0.513g、2.495mmol)を含む攪拌混合物に、2M iPrMgCl/THF(26.2ml、52.4mmol)を-30℃で5分かけて滴下添加した。次いで、生成するスラリーを30分かけて-10℃に温め、30分間攪拌した。-30℃に維持したTHF(50mL)中にエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(6.14ml、54.9mmol、溶液を通してN2をバブリングすることにより5分間脱気した)を含む溶液に、均一な褐色反応混合物をカニューレを通して迅速に移した。0℃に温めながら、生成する反応混合物を攪拌した(1.5時間)。次いで、Et2O(200mL)に取り、1:1のsat Na2CO3/1M NH4Cl(3×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、褐色の粘性油状物を得た。2.5、5及び7.5%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(14.37g、44.8mmol、収率90%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 322.1.
エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH3CN(40mL)中に4,4-ジメチルピペリジン(1.245g、11.00mmol)及びDIEA(3.49ml、20.00mmol)を含む溶液にエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.21g、10mmol)を室温で添加した。生成する混合物を予熱した油浴(80℃)中に置いた。22時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を1-litのそれぞれ2.5、5、7.5及び10%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.846g、7.16mmol、収率71.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 399.4.
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.25g、5.66mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.314g、1.133mmol)を含み、-35℃で攪拌した黄色溶液に、50%カテコールボラン(1.819ml、8.49mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を-15℃に1時間かけてゆっくりと温め、次いで-15℃で2時間放置した。次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、激しく攪拌し且つ水層を分離することによってsat Na2CO3(4×25mL)で洗浄した。有機層は脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、10、20及び25%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、約10%の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートが混入した所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.2596g、5.66mmol、収率100%)を得た。さらなる精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 401.3.
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: CH2Cl2(100mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.45g、6.14mmol)及び70%HClO4(1.054ml、12.27mmol)を含む氷冷攪拌黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。2時間後、冷浴を取り除いて、混濁反応混合物を室温で22時間攪拌した。この時点でLCMSは4:1の生成物対出発物質smを示した。そこで、室温でイソブチレンで飽和し(5分)、さらに24時間攪拌した。次いで、sat. Na2CO3(30mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、5、10、15、20及び40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.3074g、5.07mmol、収率83%)を得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 457.4. 及び淡黄色ペーストとして(S)-エチル 2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(0.3 g、0.751 mmol、収率12.24%): LCMS (M+H) = 401.3.
プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を、窒素でパージしたシュウ酸ジクロライド(101g、799mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO3の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、室内排気中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。
2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を、THF(240mL)中に3,5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間攪拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH4Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLのsat'd NaHCO3/10%NH4Cl溶液(1:1)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isolera chromatography stationを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.
無水アセトニトリル(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.2g、21.52mmol)とDIEA(4.13mL、23.67mmol)とを含む攪拌溶液に、アセトニトリル(15mL)中の4,4-ジメチルピペリジン(2.68g、23.67mmol)を添加した。生成する溶液を75℃で予熱した油浴中に置いた。24時間加熱(75〜78℃)後、温度を85℃に24時間上昇させた。アセトニトリル(3mL)中にDIEA(3.5mL、20.04mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン(0.27g、2.4mmol)を含む別の分量を添加し、85℃で1日間加熱した。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカートリッジ(EtOAc/hex:0〜20%)により精製して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(6.8g、16.53mmol、収率77%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H). ). LCMS (M+H) = 413.3.
無水トルエン(100mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.7g、18.72mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(7.5mL、7.50mmol)を含む黄色溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(6mL、28.0mmol)を-50℃で5分かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-30℃に1時間かけてゆっくりと温め、冷蔵庫(-20℃)に3日間放置した。次いで、反応混合物を、EtOAc(100mL)及び1M Na2CO320mLで希釈し、30分間激しく攪拌した。水層を分離し、有機層を各回15回激しく攪拌することによってsat'd Na2CO3(2×25mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、明紫色ペーストとして粗生成物が得られ、これは0〜40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚なペーストとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、15.72mmol、収率84%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 414.6.
ジクロロメタン(400mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、16.21mmol)及び70%HClO4(2.2mL、25.6mmol)を含む攪拌した氷冷黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。反応混合物は濁って、密封チューブに密封され、室温で24時間攪拌した。反応混合物を-10℃浴中で再冷却し、追加のイソブチレンでバブリングした(およそ15分)。反応混合物はこの時点で透明な溶液となった。チューブを密封し室温で16時間攪拌した。LCMSはこの時点で反応が不完全であることを示した。そこで、反応混合物を-30℃に冷却し、イソブチレンでバブリングした(およそ15分)。24時間後、反応混合物をsat. Na2CO3(20mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH2Cl2(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカラム(EtOAc/hex:0〜40%)で精製して、粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.43g、9.83mmol、収率60.7%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 471.3.
(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートからの中間体(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸の調製
ステップ1:1,4-ジオキサン(25mL)及び水(5mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg)、(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(365mg)及びCs2CO3(715mg)を含む混合物に、Pd(PPh3)4(127mg)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで、85℃で3時間加熱した。混合物を水(20mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの粗化合物を得、これを次において精製せずに使用した。LCMS(M+H)+:608.5。
ステップ2:CH2Cl2(20mL)中に(S)-tert-ブチル6-(5-(1-tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(200mg)を含む溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応物を室温で3時間攪拌した。真空中で全ての溶媒を除去して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテートの粗化合物を得、これを次のステップにおいてさらなる精製をせずに使用した。LCMS(M+H)+:508.3。
ステップ3:MeOH(1mL)及びTHF(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(10mg)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(0.158mL、1N)を添加した。反応物を80℃で2時間攪拌した。混合物を1N HClによりpH約4に酸性化した。真空中で全ての溶媒を除去して、残渣を得、これを分取用HPLCシステムにより精製し、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸を得た。LCMS(M+H)+:480.3。
(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートからの中間体(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸の調製
ステップ1: 1,4-ジオキサン(40mL)及び水(8mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.1g)、(2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ボロン酸(0.649g)及びCs2CO3(1.527g)を含む混合物に、Pd(PPh3)4(0.271g)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで、85℃で5時間加熱した。混合物を水(50mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=10:1〜3:1)により精製して、(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを得た。LCMS(M+H)+:622.4。
ステップ2:CH2Cl2(5mL)中に(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(420mg)を含む溶液に、TFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。真空中で全ての溶媒を除去して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテートを得、これをさらなる精製をせずに使用した。LCMS(M+H)+:522.3。
ステップ3:エタノール(4mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(50mg)を含む溶液に、KOH(43.0mg)及び水(0.4mL)を添加した。反応混合物を85℃で6時間加熱した。混合物を1N HClによりpH=4に酸性化した。真空中で全ての溶媒を除去して、粗(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸を得、これはさらなる精製をせずに使用した。LCMS(M+H)+:480.2。
(S)-エチル又は(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテートから、請求項1に記載の化合物を調製するための一般手順A:
ステップ1: DIEA又はNa2CO3又はK2CO3又はCs2CO3又はNaH(1〜20当量)を、アセトニトリル又はTHF又はDMF又はジオキサン中に(S)-エチル又は(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(1当量)及び親電子試薬(1〜20当量)を含む溶液中に添加した。反応を室温〜150℃で10分間〜72時間の期間実施した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をそのまま使用したか、又は分取用HPLCシステムにより精製した。
ステップ2:MeOH若しくはEtOH、及び/又はTHF(体積比20:1〜1:20)中にステップ1からの生成物(1当量)を含む溶液に、NaOH又はKOH(1〜100当量)を添加した。反応を室温で実施して、10分間〜72時間の期間還流した。混合物を1N HClによりpH約4に酸性化した。真空中で溶媒を除去することにより、残渣を得、これは分取用HPLCシステムにより精製した。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸から、請求項1に記載の化合物を調製するための一般手順B:
DIEA又はNa2CO3又はK2CO3又はCs2CO3又はNaH(1〜20当量)を、アセトニトリル又はTHF又はDMF又はジオキサン中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(1当量)及び親電子試薬(1〜20当量)を含む溶液中に添加した。反応を室温〜150℃で10分間〜72時間の期間実施した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で脱水した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を分取用HPLCシステムにより精製した。
メチル2-(2-シアノ-4-フルオロフェノキシ)アセテート:アセトン(100mL)中に5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(5g、36.5mmol)及びK2CO3(5.54g、40.1mmol)を含む攪拌した混合物に、メチルブロモアセテート(1.464ml、15.88mmol)を室温で添加した。18時間後、反応混合物をヘキサン(100mL)で希釈し、ろ過し、濃縮して、メチル2-(2-シアノ-4-フルオロフェノキシ)アセテート(7.57g、36.2mmol、収率99%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.33 (dd, J=7.4, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=9.3, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS (M+H) = 209.90.
メチル3-アミノ-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート:THF(100mL)中にKOtBu(4.47g、39.8mmol)を含む攪拌した氷冷溶液に、THF(30mL)中にメチル2-(2-シアノ-4-フルオロフェノキシ)アセテート(7.57g、36.2mmol)を含む溶液を滴下添加した。滴下フラスコをTHF(20mL)ですすぎ洗いし、反応混合物に加えた。生成する濃黄色のスラリーを2時間攪拌し、次いで、冷浴を取り除いた。室温で15時間後、反応混合物を濃縮し、EtOAc(200mL)及び1M HCl(40mL)間に分配した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、黄色固形物としてメチル3-アミノ-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート(7.02g、33.6mmol、収率93%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.78 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS (M+H) = 209.90.
8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン:ホルムアミド(10mL)中にメチル3-アミノ-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート(1g、4.78mmol)及びエチルホルムイミダート、HCl(1.047g、9.56mmol)を含む混合物を90℃で5時間加熱した。この時点でのLCMSは、非常に少ない生成物を示した。したがって、180℃で3.5時間加熱した。次いで、冷却し、水(20mL)で希釈し、ろ過し、アセトニトリル(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、褐色粉末として8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.86g、4.21mmol、収率88%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ12.79 (br.s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.56 (td, J=9.2, 2.8 Hz, 1H). LCMS (M+H) = 204.90.
4-クロロ-8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:1,2-ジクロロエタン(25mL)中にオキサリルクロリド(0.645ml、7.37mmol)を含む攪拌した溶液に、DMF(0.571ml、7.37mmol)を室温で5分かけて滴下添加した。激しいガス発生が止まった後、8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.86g、4.21mmol)を添加し、混合物を還流で1時間加熱した。次いで、冷却し、飽和Na2CO3(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、0〜40%EtOAc/Hexを使用するBiotageにより精製して、白色固形物として4-クロロ-8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.4647g、2.088mmol、収率49.6%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H). LCMS (M+H) = 222.85.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.261g、0.5mmol)、DIEA(0.131ml、0.750mmol)及び4-クロロ-8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.134g、0.600mmol)を含む透明溶液を、100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、10〜100%EtOAc/Hex(15CV)を使用するBiotageにより精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.3197g、0.452mmol、収率90%)を得た。LCMS(M+H)=708.20。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.31g、0.438mmol)及び10M NaOH(0.438ml、4.38mmol)を含む混合物を9時間還流した。次いで、冷却し、1M HCl(4.5mL)で中和し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(3×10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、オフホワイト固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(8-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.3027g、0.441mmol、収率100%)を得た。LCMS(M+H)=666.2。
メチル2-(2-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセテート:アセトン(100mL)中に2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾニトリル(2.178g、15.88mmol)及びK2CO3(2.415g、17.47mmol)を含む攪拌した混合物に、メチルブロモアセテート(1.464ml、15.88mmol)を室温で添加した。18時間後、反応混合物をヘキサンで希釈し、ろ過し、濃縮して、白色固形物としてメチル2-(2-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセテート(3.30g、15.78mmol、収率99%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.87 (td, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS (M+H) = 209.95.
メチル3-アミノ-4-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート:THF(20mL)中にKOtBu(1.947g、17.35mmol)を含む攪拌した溶液に、THF(20mL)中にメチル2-(2-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセテート(3.3g、15.78mmol)を含む溶液を室温で5分かけて添加した。滴下フラスコをTHF(10mL)ですすぎ洗いし、反応混合物に加えた。生成する濃黄色のスラリーを4時間攪拌し、次いで、反応混合物を1M HCl(18mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)、飽和食塩水(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、明褐色固形物としてメチル3-アミノ-4-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート(3.2797g、15.68mmol、収率99%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.51 (td, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=10.1, 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS (M+H) = 209.90.
9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン:ホルムアミド(10mL)中にメチル3-アミノ-4-フルオロベンゾフラン-2-カルボキシレート(1g、4.78mmol)及びエチルホルミイミダート、HCl(1.047g、9.56mmol)を含む混合物を、180℃で5時間加熱した。次いで、室温で一晩放置させ、生成する濃スラリーを水(20mL)で希釈し、ろ過し、アセトニトリル(5mL)で洗浄し、空気乾燥して、褐色粉末として9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.60g、2.94mmol、収率61.5%)を得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H). LCMS (M+H) = 204.90.
4-クロロ-9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン:1,2-ジクロロエタン(20mL)中にオキサリルクロリド(0.515ml、5.88mmol)を含む攪拌した溶液に、DMF(0.455ml、5.88mmol)を室温で5分かけて添加した。10分後、生成する反応混合物に4-クロロ-9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジンを添加し、還流で1時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和Na2CO3(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、褐色固形物として4-クロロ-9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジンを得、これは精製をせずに次のステップで使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.09 (s, 1H), 7.77 (td, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H). LCMS (M+H) = 222.85.
(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:1,4-ジオキサン(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.261g、0.5mmol)、4-クロロ-9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(0.134g、0.600mmol)及びDIEA(0.131ml、0.750mmol)を含む混合物を、100℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、10〜100%EtOAx/Hexを使用するBiotageにより精製して、白色固形物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.294g、0.415mmol、収率83%)を得た。LCMS(M+H)=708.25。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-エトキシベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(10mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.294g、0.415mmol)及び10 NaOH(0.415ml、4.15mmol)を含む溶液を12時間還流した。次いで、冷却し、1M HCl(4mL)で中和し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(3×10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-エトキシベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0838g、0.121mmol、収率29.2%)、LCMS(M+H)=692.2、及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(9-フルオロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.1074g、0.161mmol、収率38.8%)、LCMS(M+H)=666.2を得た。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:DMF(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.130g、0.25mmol)、4-クロロ-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール(0.082g、0.375mmol)及びDIEA(0.044ml、0.250mmol)を含む溶液を、140℃で48時間加熱した。次いで、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(3×5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテートを得、これは精製をせずに次のステップで使用した。
EtOH(5mL)中に粗(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート及び10 NaOH(0.250ml、2.500mmol)を含む混合物を22時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(2-(8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.10g、0.151mmol、収率60.5%)を得た。
4-クロロ-5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール:アセトン中に4-クロロ-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール(0.05g、0.230mmol)、Cs2CO3(0.299g、0.919mmol)、ヨードエタン(0.093ml、1.149mmol)及び4A モレキュラーシーブ(0.5g)を含む混合物を2時間還流した。次いで、反応混合物をセライトのブラグに通してろ過し、濃縮し、粗4-クロロ5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドールを、精製をせずに次のステップで使用した。LCMS(M+H)=245.90。
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.052g、0.1mmol)、4-クロロ-5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール(0.057g、0.23mmol)及びDIEA(0.026ml、0.150mmol)を含む溶液を、120℃で40時間加熱した。次いで、冷却し、エーテル(25mL)で希釈し、水(3×50mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、褐色ペーストとして粗(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを得、これは精製をせずに次のステップに使用した。
次いで、EtOH(2mL)及び10M NaOH(0.100ml、1.000mmol)を添加し、還流で24時間攪拌した。反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、褐色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(2-(5-エチル-8-メチル-5H-ピリミド[5,4-b]インドール-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0355g、0.052mmol、収率51.5%)を得た。LCMS(M+H)=689.2。
生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3由来のnef遺伝子の断片を、ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC50値を算出した。Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(EC50)を、50%有効式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性は、EC50≦100nMを有する化合物を指すが、B及びCは、100nMと1μMの間(B)の又は>1μM(C)のEC50を有する化合物を示す。
本開示が、上記した実施例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの実施例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。

Claims (12)

  1. 式I:
    (式中:
    R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
    R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり、
    R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5はアルキルであり、並びに
    R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
    の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
  2. R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリン-6-イルである、請求項1に記載の化合物。
  3. R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、請求項1に記載の化合物。
  4. 式I:
    (式中:
    R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
    R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノン-6-イルであり、
    R3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
    R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5はアルキルであり、並びに
    R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
    の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
  5. 式I:
    (式中:
    R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから選択され、
    R2は、1個のR6置換基及び0〜3個のハロ又はアルキル置換基で置換されているテトラヒドロイソキノリニルであり、
    R3は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
    R4はアルキル又はハロアルキルから選択され、
    R5はアルキルであり、並びに
    R6は、フェナントロリニル、フェナントリジニル、ピリドフロピリミジニル、イミダゾチアゾロピリジニル、ベンゾフロピリミジニル、ベンゾチエノピリミジニル、又はピリミドインドリルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている)
    の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
  6. 治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
  7. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
  8. 他の薬剤は、ドルテグラビルである、請求項7に記載の組成物。
  9. その必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
  10. ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される治療有効量の少なくとも1種の他の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
  11. 他の薬剤は、ドルテグラビルである、請求項10に記載の方法。
  12. 他の薬剤は請求項1に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項10に記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522913A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−［６，５］−縮合二環式アリールテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2018522927A (ja) * 2015-08-11 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−ベンジルテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2018522926A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2019515000A (ja) * 2016-05-11 2019-06-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200016136A1 (en) * 2017-01-03 2020-01-16 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
NZ585297A (en) 2007-11-15 2012-06-29 Gilead Sciences Inc Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2381234T3 (es) 2007-11-15 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2009062308A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2757096A1 (en) 2007-11-16 2014-07-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
MX2012007410A (es) 2009-12-23 2012-07-17 Univ Leuven Kath Compuestos antivirales novedosos.
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
JP2016512511A (ja) 2013-03-13 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
WO2014159959A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522927A (ja) * 2015-08-11 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−ベンジルテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2018522913A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての５−（ｎ−［６，５］−縮合二環式アリールテトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2018522926A (ja) * 2015-08-12 2018-08-16 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
JP2019515000A (ja) * 2016-05-11 2019-06-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体

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