JP6438585B2

JP6438585B2 - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩

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Publication number: JP6438585B2
Application number: JP2017532562A
Authority: JP
Inventors: 昌幸中村; 博義山中; 守弘三ツ谷; 崇史原田
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-07-31
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2018-12-19
Anticipated expiration: 2036-07-29
Also published as: KR20180030848A; RU2712269C2; KR102086999B1; RU2018103360A; BR112018001695A2; EP3330271A4; DK3330271T3; CA2989989A1; HK1251232A1; EP3330271B1; US20180208598A1; CN107849052B; MX2018001307A; PL3330271T3; AU2016302302A1; EP3330271A1; CN107849052A; US10421760B2; HUE060733T2; CA2989989C

Description

本発明は、選択的ＪＡＫ３阻害作用を有する新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。

ＪＡＫ３は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２とともにＪＡＫファミリーに属する非受容体型のチロシンキナーゼであり、種々のサイトカインのシグナル伝達に関与していることが知られている。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は広範に発現しているのに対して、ＪＡＫ３の発現は主にＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞等のリンパ球に限局している。ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の欠損マウスが胎生致死あるいは生後間もなく死亡するのに対して、ＪＡＫ３の欠損マウス及びヒトでは、リンパ球の機能不全による重症複合型免疫不全が発症する。

ＪＡＫ３阻害剤は、６種のサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）のシグナルを阻害することにより、免疫系で重要な役割を担うＴ細胞、Ｂ細胞等のリンパ球の機能を特異的に抑制することが想定されるため、それらの細胞の活性化が関係する疾患に対しては、副作用の発現を最小限に抑えた有効な治療薬となり得ることが期待されている（非特許文献１〜２）。
ＪＡＫ３阻害剤で治療できる疾患としては、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等）、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等）、神経系の疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、乾癬、接触性皮膚炎、糖尿病、セリアック病、ウイルス感染症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、血液の悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）及び他の悪性腫瘍などが報告されている（非特許文献３〜６）。

臨床においては、ＪＡＫ３阻害剤であるトファシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ社）が関節リウマチ治療剤として用いられているが、ＪＡＫ３に対する選択性が低く、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２を阻害してしまうことに起因する副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）が報告されている（非特許文献７）。
また、これまでに、４位に環状の置換基を有するピロロピリミジン化合物（特許文献１）、４位にシクロヘキセンを有するピロロピリミジン化合物（特許文献２）、４位にアクリルアミドで置換された芳香族を有するピロロピリミジン化合物（特許文献３）がＪＡＫ阻害活性を有することが報告されている。

米国公開ＵＳ２００４００５８９２２国際公開第２００６／０９６２７０号国際公開第２０１３／０８５８０２号国際公開第２０１５／０５４５７２号

ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ．、２００９年、第２２８巻第１号、ｐ．２７３−２８７ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ．、２００９年、第４１巻第１２号、ｐ．２３７６−２３７９ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ．、２００４年、第２５巻第１１号、ｐ．５５８−５６２ＪＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．、２０１３年、第３３巻第３号、ｐ．５８６−５９４ＰＬｏＳＯｎｅ．、２０１２年、第７巻第２号、ｅ３１７２１ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．、２０１２年、第２巻第７号、ｐ．５９１−５９７ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、２０１０年、第５３巻第２４号、ｐ．８４６８−８４８４

しかしながら、特許文献１に記載の化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の４位に直接窒素原子が結合しており、そこにアクリルアミドで置換されたシクロアルケニル基の記載はない。また、特許文献２に記載の化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の４位にアクリルアミドで置換されたシクロアルケニル基の記載はなく、さらに該特許文献に記載の化合物はＪＡＫ３に対する選択性が低く、その阻害活性も十分ではない。さらに、特許文献３には、アクリルアミドで置換されたシクロアルケニル基が４位に結合したピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の記載はない。
一方、４位にピペラジンを有するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＧ１２Ｃ変異を有するＫＲＡＳ阻害剤として報告されているが（特許文献４）、これにはＪＡＫ３に対する阻害活性の記載はない。

従って、本発明の課題は、ＪＡＫ３を選択的に且つ強力に阻害するとともに、優れたヒト末梢血単核球（以下、ＰＢＭＣ）の増殖抑制作用及び優れた経口吸収性を有し、ｉｎｖｉｖｏにおいてＩＬ−２誘発ＩＦＮ−γ産生に対する阻害活性を示す新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを基本構造とし、その４位にはアクリルアミドで置換されたシクロアルケニル基を有し、さらに５位には限定された環状の置換基を有する化合物群が、ＪＡＫ３に対する選択的な阻害活性を有することを見出した。また、本発明化合物が優れたヒトＰＢＭＣの増殖抑制作用を奏することを見出し、ＪＡＫ３が関与する種々の疾患、特に自己免疫疾患を治療するための医薬として有用であることを見出した。加えて、本発明化合物が優れた経口吸収性を有し、経口用医薬品として有用であることを確認した。更に、本発明化合物がｉｎｖｉｖｏにおいてＩＬ−２誘発ＩＦＮ−γ産生に対する阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、次の〔１〕〜〔１９〕を提供するものである。
〔１〕下記式（Ｉ）

［式中、Ｘは、-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＮＨ-、硫黄原子又は酸素原子を示し；ｎは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物又はその塩。

〔２〕Ｘが-ＣＨ＝ＣＨ-、硫黄原子又は酸素原子であり、ｎが０又は１である〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔３〕

式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造であり；、

式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその塩。

〔４〕化合物がＮ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド又は（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミドである〔１〕〜〔３〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＪＡＫ３阻害剤。
〔６〕〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔７〕医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための医薬組成物である〔６〕記載の医薬組成物。
〔８〕〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩を有効成分とする関節リウマチ又は多発性硬化症の治療剤。
〔９〕ＪＡＫ３阻害剤を製造するための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の使用。
〔１０〕医薬組成物を製造するための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の使用。
〔１１〕医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための医薬組成物である〔１０〕記載の使用。
〔１２〕関節リウマチ又は多発性硬化症の治療薬製造のための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の使用。
〔１３〕ＪＡＫ３阻害に使用するための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
〔１４〕医薬として使用するための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
〔１５〕医薬が、ＪＡＫ３が関与する疾患を治療するための医薬である〔１４〕記載の化合物又はその塩。
〔１６〕関節リウマチ又は多発性硬化症の治療に使用するための〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
〔１７〕ＪＡＫ３阻害方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔１８〕ＪＡＫ３が関与する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔１９〕関節リウマチ又は多発性硬化症の治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔４〕のいずれか１に記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。

本発明によれば、選択的ＪＡＫ３阻害剤として有用な上記式（Ｉ）で表される新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れた選択的ＪＡＫ３阻害活性を有し、ＪＡＫ３シグナルに基づくヒトＰＢＭＣの増殖を抑制することが明らかとなった。また、本発明化合物は優れた経口吸収性を有しており、特に経口投与用の医薬として有用である。従って、本発明化合物又はその塩は、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２に起因する重篤な副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）を生じることなく、ＪＡＫ３が関与する疾患、例えば自己免疫疾患の治療を行うことができる。

マウスにおける、化合物７及び比較例１２の化合物を経口投与した際のＩＦＮ−γ産生抑制効果を示す。関節リウマチモデルマウスにおける、化合物７、トファシチニブ、及びプレドニゾロンを経口投与した際の臨床症状スコアを示す。

本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを基本構造とし、その４位にシクロアルケニル基を有し、さらに５位に環状の置換基を有する化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。

本明細書において「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＮＨ-、硫黄原子又は酸素原子を示す。Ｘは、-ＣＨ＝ＣＨ-、硫黄原子又は酸素原子が好ましく、-ＣＨ＝ＣＨ-又は酸素原子がより好ましく、酸素原子が特に好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは、０〜２の整数を示す。ｎは、０又は１が好ましく、１が特に好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、

上記の構造の具体的な構造としては、以下の（１）〜（５）が好適である。

上記の（１）〜（５）のうち、（１）、（２）、（３）がより好ましく、（２）が特に好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、

上記のシクロアルケニル部分の具体的な構造としては、以下の（１）〜（１０）が好適である。

上記の（１）〜（１０）のうち、（１）、（３）、（５）、（６）、（１０）がより好ましく、（１）、（３）、（５）、（６）が更に好ましく、（１）、（３）が更に好ましく、（３）が特に好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、好適な化合物としては、式（Ｉ）中のＸが-ＣＨ＝ＣＨ-、硫黄原子又は酸素原子であり、ｎが０又は１である化合物である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、より好適な化合物は、

式（Ｉ）中、上記の構造が以下のいずれかの構造である化合物である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、更に好適な化合物は、式（Ｉ）中のＸが酸素原子であり、ｎが１である化合物である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、特に好適な化合物は、

式（Ｉ）中、上記の構造が以下の構造であり；、

式（Ｉ）中、上記の構造が以下の構造である化合物である。

好適な本発明化合物として具体的には以下のものが例示できる：
（１）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１）
（２）Ｎ−（３−（５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物２）
（３）Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物３）
（４）Ｎ−（３−（５−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物４）
（５）Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物５）
（６）（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物６）
（７）（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物７）
（８）Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物８）
（９）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物９）
（１０）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１０）
（１１）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘプツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１１）
（１２）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキ−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１２）
（１３）Ｎ−（３−（５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１３）
（１４）Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１４）
（１５）Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１５）
（１６）Ｎ−（３−（５−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１６）

なかでも、化合物２、５、７、８、９、１３、１４が好ましく、化合物５、７がより好ましく、化合物７が特に好ましい。

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記製造方法を用いて製造することができる。
＜製造方法＞

［式中、Ｌ¹、Ｌ²は、同一又は異なって脱離基を示し、Ｐ¹、Ｐ²は保護基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、同一又は異なって水素原子又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を示し、ここで、Ｒ¹及びＲ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ隣接する酸素及びホウ素原子と一緒になって環を形成してもよく、その他の記号は前記と同義である。］

式２、式３〜式５及び式８〜式９中で表されるＮＰ¹は窒素原子が保護基Ｐ¹により保護されている状態を表している。例えば、保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を使用した場合、１つ若しくは２つのＢｏｃ基で保護されていることを意味するか、又はフタル酸イミド等のイミドを形成して保護されていることを意味する。

（第１工程）
本工程は、式１で表される化合物と、市販品又は、公知の方法によって製造できる式２で表される化合物をカップリング反応して、式３で表される化合物を得る方法である。
本工程は、通常公知の方法（例えば、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９５，ｐ．２４５７，１９９５）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。

式２で表されるボロン酸又はボロン酸エステルの使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、１〜１０当量用いることができ、好ましくは１〜３当量である。

遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加し、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１〜１モル、好ましくは約０．０１〜０．５モル程度であり、リガンドの使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１〜４モル、好ましくは約０．０１〜２モル程度であり、共触媒の使用量は、式１で表される化合物（１モル）に対して、通常約０．０００１〜４モル、好ましくは約０．０１〜２モル程度である。

塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、式１で表される化合物（１モル）対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは約１〜５モル程度である。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、１，４−ジオキサン、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。

反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１５０℃である。

このようにして得られる式３で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

（第２工程）
本工程は、式３で表される化合物をハロゲン化し、式４で表される化合物を得る方法である。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを用いる方法、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いる方法により行うことができる。本反応においては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等を用いる方法が好ましい。

Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等は、式３で表される化合物（１モル）に対して１〜１０当量用いることができ、好ましくは１〜３当量用いることができる。

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。

反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃〜１００℃である。

このようにして得られる式４で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

（第３工程）
本工程は、式４で表される化合物から保護基Ｐ²を導入して式５で表される化合物を得る方法である。
保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。本反応において保護基Ｐ²は、トルエンスルホン酸基、ベンゼンスルホン酸基、メタンスルホン酸基、メトキシメチル基、トリチル基等が好ましい。
本反応の保護基化剤は、例えば、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、クロロ（メトキシ）メタン、塩化トリチル等が挙げられる。
これらの保護基化剤の使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常約１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、式４で表される化合物（１モル）に対して、通常０．１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

このようにして得られる式５で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

（第４工程）
本工程は、式５で表される化合物と、市販品又は、公知の方法によって製造できる式６のボロン酸又はボロン酸エステルとカップリング反応させることにより、又は、式５で表される化合物と、市販品又は、公知の方法によって製造できる式７の有機スズ化合物とカップリング反応させることにより、式８で表される化合物を得る方法である。
本工程は、第１工程と同様の方法により行うことができる。

（第５工程）
本工程は、式８で表される化合物の保護基Ｐ²を、脱保護して式９で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

例えば、保護基Ｐ²としてパラトルエンスルホン酸基を用いた場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の脱保護剤を用いることが好ましく、脱保護剤の使用量は、式８で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

また、保護基Ｐ²としてトリチル基を用いた場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酸（例、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸等）等の脱保護剤を用いることが好ましく、脱保護剤の使用量は、式８で表される化合物（１モル）に対して、通常０．５〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。

このようにして得られる式９の化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

（第６工程）
本工程は、式９で表される化合物のアミノ基の保護基Ｐ¹を脱保護して式１０で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。

保護基Ｐ¹としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、式９で表される化合物（１モル）に対して、好ましくは約１〜１００当量である。

反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。

このようにして得られる式１０で表される化合物は、後述する公知の分離精製手段により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

（第７工程）
本工程は、式１０で表される化合物のアミノ基とアクリル酸、又はアクリル酸ハライドとのアミド化反応により、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得る方法である。

アクリル酸を用いる場合、縮合剤存在下、式１０で表される化合物（１モル）に対して、アクリル酸は通常０．５〜１０モル、好ましくは約１〜５モル程度用いられる。

縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３−（ジエトキシホスホリロキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４−（５，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。
これらの使用量は、式１０で表される化合物（１モル）に対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

また、必要に応じて塩基を添加することができる。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ− ブトキシド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、式１０で表される化合物（１モル）に対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

アクリル酸ハライドを用いる場合、式１０で表される化合物（１モル）に対して、酸ハライドは通常０．５〜１０モル、好ましくは約１〜５モル程度用いられる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。

また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）等が挙げられる。
塩基の使用量は、式１０で表される化合物（１モル）に対して、通常１〜１００モル、好ましくは約１〜１０モル程度である。

上記製造方法では「ピロロピリミジン骨格と式２で表される化合物を連結」（第１工程）、「式６もしくは式７で表される化合物をピロロピリミジン骨格に導入」（第４工程）を順番に行っているが、この順番を入れ替えることができる。
即ち、「式６もしくは式７で表される化合物をピロロピリミジン骨格に導入」（第４工程）、「ピロロピリミジン骨格と式２で表される化合物を連結」（第１工程）の順序で合成することもできる。
具体的には、式１で表される化合物より、第２工程、第３工程、第４工程、第１工程の順序で各工程を経て、式８で表される化合物へと導くことができる。各工程の条件は前記の条件と同じである。

このようにして得られる本発明の式（Ｉ）で表される化合物及びその中間体は、公知の分離精製手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、再結晶、再沈殿、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

本発明化合物は、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体が存在する場合はいずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。また、本発明化合物は、ラセミ体、又はラセミ体から分割された光学活性体も本発明化合物に包含される。

また、本発明化合物には、以下のような互変異性体も包含される。

本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、重水素、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。

本発明化合物又はその塩のプロドラッグも本発明に包含されるが、当該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。

本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシ基を有する場合の当該カルボキシ基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環式基を有する場合の当該アミノ基、若しくは塩基性複素環式基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物又はその塩は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２と比較して、ＪＡＫ３に対して選択的な阻害活性を有する。また、本発明化合物又はその塩は、ヒトＰＢＭＣに対する優れた増殖抑制作用を有する。さらに、本発明化合物又はその塩は、ｉｎｖｉｖｏにおいてＩＬ−２誘発ＩＦＮ−γ産生に対して阻害活性を有する。
本発明化合物又はその塩は、その優れたＪＡＫ３阻害活性により、ＪＡＫ３が関与する疾患の治療のための医薬として有用である。また、ＪＡＫ３に対する優れた選択性によりＪＡＫ１及びＪＡＫ２に起因する副作用（脂質上昇、貧血、好中球減少、免疫抑制等）が軽減された医薬として有用である。
「ＪＡＫ３が関与する疾患」とは、ＪＡＫ３の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の軽減、寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等）、アレルギー疾患（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・花粉症、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アナフィラキシー、薬物アレルギー、じんましん、結膜炎等）、神経系の疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、乾癬、接触性皮膚炎、糖尿病、セリアック病、ウイルス感染症、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、血液の悪性腫瘍（リンパ腫、白血病）及び他の悪性腫瘍が例示できる。このうち乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチが好ましく、関節リウマチ又は多発性硬化症がより好ましい。

本明細書において「治療」には、上記ＪＡＫ３が関与する疾患の予防及び／又は治療の他、症状の軽減及び／又は再発防止のための維持が包含される。

本発明化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれでもよいが、本発明化合物又はその塩は優れた経口吸収性を有するため、好ましくは経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載のない限り市販品を使用した。シリカゲルクロマトグラフィーには、バイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＵｌｔｒａ又は塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにはバイオタージ社製バイオタージＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＮＨを用いた。
分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社製ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートワコーを用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ社製Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ社製Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として測定した。またマススペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ又はＳＱＤを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
ｔｔ：トリプルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット
ｄｔｄ：ダブルトリプルダブレット
ｔｄｄ：トリプルダブルダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）

参考例１
参考例１（１ａ）５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォナート
参考例１（１ｂ）３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォナート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバマート（５．０ｇ）とＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１１．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して、−７８℃に冷却後、２．０ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（２６．０ｍＬ）を加え、０℃に昇温して３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、参考例１（１ａ）化合物（４．３９ｇ、収率５４％）、参考例１（１ｂ）化合物（２．００ｇ、収率２５％）をそれぞれ得た。
参考例１（１ａ）：¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.84- 5.74 (m, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH⁺)
参考例１（１ｂ）：¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.79 - 5.72 (m, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH⁺)

参考例１（２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例１（１ａ）化合物（９．２５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．２ｇ）、酢酸カリウム（３．９５ｇ）にＤＭＦ（９０ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（９８０ｍｇ）を加え、８０℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（６．５１ｇ、収率７５％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H),2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH⁺)

参考例１（２ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバマート
参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例１（１ｂ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.40 - 6.32 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH⁺)

参考例２
参考例２（１ａ）４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォナート
参考例２（１ｂ）３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォナート
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、１．０ＭリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１１４ｍＬ）を加え−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カルバマート（９．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９．４ｇ）を加え、０℃に昇温して１０分間攪拌した。反応混合物に水、トルエン、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した後、トルエンで抽出した。合わせた有機層を順次０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、参考例２（１ａ）化合物（８．６１ｇ、収率５８％）、参考例２（１ｂ）化合物（４．３１ｇ、収率２９％）をそれぞれ得た。
参考例２（１ａ）：¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 332(MH⁺)
参考例２（１ｂ）：¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.68 - 5.61 (m, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 2.75 - 2.43 (m, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 332(MH⁺)

参考例２（２ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペント−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例２（１ａ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.50 - 6.45 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H),2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
ESI-MS m/z 310(MH⁺)

参考例２（２ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペント−２−エン−１−イル）カルバマート
参考例１（２ａ）に準じ、参考例１（１ａ）化合物の代わりに参考例２（１ｂ）化合物を用いることにより、目的物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.42 - 6.32 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H),2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
ESI-MS m/z 310(MH⁺)

参考例３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例３（１）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサノール（１３．７ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えた後、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．５ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え希釈した後、２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘプタンで洗浄し、目的物（２２．７ｇ、収率８９％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.82 - 4.58 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 1H),2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.04 (m, 4H)
ESI-MS m/z 216(MH⁺)

参考例３（２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバマート
参考例３（１）化合物（２１．５ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、順次、１−メチル−２−アザアダマンタンＮ−オキシル（１６６ｍｇ）、５Ｍ臭化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、０℃にて１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に０℃にて１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、１０％炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル−ヘプタンで洗浄し、目的物（１９．４ｇ、収率９１％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.67 - 4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H),2.43 - 2.19 (m, 3H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
ESI-MS m/z 214(MH⁺)

参考例３（３）（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキス−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルフォナート
参考例３（２）化合物（３２．３ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却したナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０．５ｇ）のＴＨＦ溶液（７８０ｍＬ）に滴下した後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に−７８℃にてＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６４．３ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、０℃に昇温してさらに２時間攪拌した。反応混合物に水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温して、トルエンで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、ヘプタンで洗浄することで目的物（４１．６ｇ、収率７９％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 5.84 - 5.74 (m, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 1H),2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 346(MH⁺)

参考例３（４）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例３（３）化合物（３２．８ｇ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液に、順次、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．５ｇ）、酢酸カリウム（２８．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．４９ｇ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（３．３３ｇ）を加え、６０℃に昇温して窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを加えた後、セライトろ過した。ろ液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル−ヘプタン、活性炭を加え１時間経過した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にシクロヘキサン−ヘプタンを加え、析出した固体をろ取し、シクロヘキサン−ヘプタンで洗浄することで目的物（２１．３ｇ、収率６９％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H),2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH⁺)

参考例４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例３に準じ、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールを用いることにより、目的物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 1H),2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)
ESI-MS m/z 324(MH⁺)

参考例５ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジアキサボラン−２−イル）シクロヘプト−３−エン−１−イル）カルバマート
参考例１に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロヘキシル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロヘプチル）カルバマートを用いることにより、目的物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.61 (br s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 12H)
ESI-MS m/z 338(MH⁺)

実施例１Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１）
実施例１（１）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート（化合物１（１））
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．９７ｇ）、参考例１（２ａ）化合物（９．３９ｇ）、リン酸三カリウム（１０．２ｇ）に１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）、水（１１ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．４１ｇ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマートを得た。得られた本化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。

得られた本化合物にＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．２１ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、３−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマートを得た。得られた本ヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。

得られた本ヨード体にＤＭＦ（８０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１．７２ｇ）、次いで塩化パラトルエンスルホニル（４．４６ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（７．２９ｇ、収率６３％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, J=15.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
ESI-MS m/z 595(MH⁺)

実施例１（２）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１）
化合物１（１）（１００ｍｇ）、フェニルボロン酸（４１ｍｇ）、リン酸三カリウム（８９．２ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２．３ｍｇ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

得られた残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマートを得た。得られた本化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。

得られた本化合物にメタノール（１ｍＬ）、４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（３ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．１ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（３４．２ｍｇ、収率５９％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ: 8.77 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 6.29 (dd, J=1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.2, 16.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=1.7, 10.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 2.69 - 2.46 (m, 2H), 1.94 - 1.54 (m, 4H)
ESI-MS m/z 345(MH⁺)

実施例２Ｎ−（３−（５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物２）
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、チオフェン−２−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(DMSO-d6) δ: 12.48 - 12.41 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=3.3, 5.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.1, 3.3 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=10.1, 17.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.2, 17.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=2.2, 10.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.39 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 1H)
ESI-MS m/z 351(MH⁺)

実施例３Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物３）
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、チオフェン−３−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 12.42 - 12.14 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.9, 5.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.1, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.3, 16.9 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=2.2, 10.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 1H)
ESI-MS m/z 351(MH⁺)

実施例４Ｎ−（３−（５−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物４）
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、フラン−３−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.74 (s, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 6.29 (dd, J=1.7, 17.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 5.65 (dd, J=1.7, 10.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H)
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

実施例５Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物５）
化合物１（１）（７４０ｍｇ）とトリブチル（フラン−２−イル）スタナン（８９０ｍｇ）にＤＭＦ（６．２ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（８７ｍｇ）を加え１００℃にて２時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。

得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマートを得た。
得られた本化合物は更に精製することなく次の反応に用いた。

得られたカップリング体にメタノール（３ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（６．２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．２０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（３４８ｍｇ、収率８４％）を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 8.76 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 6.51 - 6.12 (m, 4H), 5.73 - 5.57 (m, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.17 - 1.60 (m, 4H)
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

実施例６（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物６）
実施例６（１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート（化合物６（１））
実施例１（１）に準じて、参考例１（２ａ）化合物に代えて、参考例４化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.02 - 5.96 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.51 - 2.27 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
ESI-MS m/z 595(MH⁺)

実施例６（２）（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物６）
実施例５に準じて、化合物１（１）に代えて化合物６（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 12.53 - 12.38 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=0.7, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=0.7, 3.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=10.0, 17.1 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=2.4, 17.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.46 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, J=5.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 1H)
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

実施例７（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物７）
実施例７（１）４−クロロ−５−ヨード−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物７（１））
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１１ｇ）、トリエチルアミン（８４ｍＬ）のクロロホルム（１Ｌ）の溶液に、氷冷下、トリチルクロライド(134g)を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣にメタノール(400mL)を加え、固体を濾取し、メタノールにて洗浄、乾燥後、表題化合物(204g、収率９８％)を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 9H), 7.15-7.11 (m, 6H).
ESI-MS m/z 522(MH⁺)

実施例７（２）４−クロロ−５−（フラン−２−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物７（２））
窒素雰囲気下、化合物７（１）（７８．３ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（８．７ｇ）の１，４−ジオキサン（７５０ｍＬ）溶液を９０℃に加熱し、２−フリルボロン酸（２１．４ｇ）の１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）を、６時間かけて加えた。反応混合物を更に９０℃にて３時間攪拌した後、減圧下、反応溶媒を留去した。水（１Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、固体を濾取し、メタノールにて洗浄、乾燥後、表題化合物（５９．８ｇ、収率８６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 9H), 7.19-7.15 (m, 6H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z 462(MH⁺)

実施例７（３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（フラン−２−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート（化合物７（３））
窒素雰囲気下、化合物７（２）（１３．４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１．６８ｇ）、参考例３化合物（１０．３２ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を１０５℃にて終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物(15.69g、収率８７％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.52 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 9H), 7.22-7.17 (m, 6H), 6.43 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ESI-MS m/z 623(MH⁺)

実勢例７（４）（Ｓ）−３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−セナミン（化合物７（４））
化合物７（３）（１２．３ｇ）、２−プロパノール（１２０ｍＬ）、２Ｍメシル酸水溶液（５０ｍＬ）の混合溶液を８５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた後、有機溶媒を減圧下留去した。酢酸エチルにて水層を洗浄し、水層を５Ｍ水酸化ナトリウムにて塩基性にし、クロロホルム−エタノール（４／１）混合溶媒で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥後、表題化合物（４．３２ｇ、収率７８％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=3.1, 2.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H).
ESI-MS m/z 281(MH⁺)

実施例７（５）（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物７）
化合物７（４）（２．７６ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｍＬ）の溶液に氷冷下、２Ｍ塩化アクリロイルのアセトニトリル溶液（５．１７ｍＬ）を１０分間掛けて加えた。反応液に水を加えた後、有機溶媒を減圧下留去し、析出した固体を濾取し、水及び酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、表題化合物（３．０３ｇ、収率９２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-ｄ₆) δ: 12.46 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=17.2, 9.9 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 2.86 (dd, J=16.9, 5.1 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H).
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

実施例８Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物８）
実施例８（１）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）カルバマート（化合物８（１））
実施例１（１）に準じて、参考例１（２ａ）に代えて、参考例２（２ａ）化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.19 - 6.14 (m, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.72 (d, J=16.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
ESI-MS m/z 581(MH⁺)

実施例８（２）Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物８）
実施例５に準じて、化合物１（１）に代えて、化合物８（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.47 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 2H), 6.15 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=1.6, 10.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H)
ESI-MS m/z 321(MH⁺)

実施例９Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物９）
実施例９（１）４−クロロ−５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９（１））
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ）にＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（２．１５ｇ）、次いで塩化パラトルエンスルホニル（８．１９ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に、氷水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１４．１ｇ、収率９１％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H))
ESI-MS m/z 434(MH⁺)

実施例９（２）４−クロロ−５−フェニル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９（２））
化合物９（１）（１．７１ｇ）、フェニルボロン酸（５３０ｍｇ）、リン酸三カリウム（１．６７ｇ）に１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８０ｍｇ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．２１ｇ、８４％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.79 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 5H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)
ESI-MS m/z 384(MH⁺)

実施例９（３）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物９）
化合物９（２）（１２５ｍｇ）、参考例２（２ａ）化合物（１２７ｍｇ）、リン酸三カリウム（１８１ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｇ）を加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−３−エン−１−イル）カルバマートを得た。

得られた本化合物にメタノール（２ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．１ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（７４．７ｍｇ、収率６０％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 6H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 6.18 - 6.04 (m, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H)
ESI-MS m/z 331(MH⁺)

実施例１０Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンツ−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１０）
実施例９（３）に準じて、参考例２（２ａ）化合物に代えて、参考例２（２ｂ）化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.79 (s, 1H), 7.59 - 7.18 (m, 6H), 6.23 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 6.01 (dd, J=10.5, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H)
ESI-MS m/z 331(MH⁺)

実施例１１Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘプツ−３−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１１）
実施例９（３）に準じて、参考例２（２ａ）化合物に代えて、参考例５化合物を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.75 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 6H), 6.24 - 6.16 (m, 2H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.14 - 1.76 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H)
ESI-MS m/z 359(MH⁺)

実施例１２Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１２）
実施例１２（１）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバマート（化合物１２（１））
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．８９ｇ）、参考例１（２ｂ）（１２．３ｇ）、リン酸三カリウム（１３．４ｇ）に１，４−ジオキサン（７８ｍＬ）、水（１３ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．８５ｇ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバマートを得た。

得られた本化合物にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．０３ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバマートを得た。

得られた上記ヨード体にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（１．０１ｇ）、次いで塩化パラトルエンスルホニル（２．６３ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．４１ｇ、収率１６％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 2.58 - 2.28 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (br. s., 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
ESI-MS m/z 595(MH⁺)

実施例１２（２）Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１２）
化合物１２（１）（３０ｍｇ）、フェニルボロン酸（１０ｍｇ）、リン酸三カリウム（３２ｍｇ）に１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（７．４ｍｇ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）と１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）カルバマートを得た。

得られた本化合物にメタノール（１ｍＬ）、４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（１ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化アクリロイル（０．０１２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 6H), 6.22 (dd, J=1.2, 17.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J=10.4, 17.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=1.3, 10.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.26 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.32 (m, 4H)
ESI-MS m/z 345(MH⁺)

実施例１３Ｎ−（３−（５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１３）
実施例１２（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、チオフェン−２−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.83 - 8.53 (m, 1H), 7.47 - 6.76 (m, 4H), 6.28 - 5.84 (m, 2H), 5.68 - 5.28 (m, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 1H), 2.58 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.26 (m, 4H)
ESI-MS m/z 351(MH⁺)

実施例１４Ｎ−（３−（５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１４）
実施例１２（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、チオフェン-3-イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.76 (s, 1H), 7.43 (dd, J=2.9, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (dd, J=1.0, 4.9 Hz, 1H), 6.28 - 6.21 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 5.68 - 5.62 (m, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 2.52 - 2.24 (m, 2H), 2.05 - 1.39 (m, 4H)
ESI-MS m/z 351(MH⁺)

実施例１５Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１５）
実施例５に準じて、化合物１（１）に代えて化合物１２（１）を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.78 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.7, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.55 (dd, J=1.9, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=0.7, 2.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=1.6, 17.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J=10.5, 17.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=1.5, 10.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 1H)
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

実施例１６Ｎ−（３−（５−（フラン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−２−エン−１−イル）アクリルアミド（化合物１６）
実施例９に準じて、フェニルボロン酸に代えてフラン−３−イルボロン酸に、また参考例２（２ａ）に代えて、参考例１（２ｂ）を用いることにより、表題化合物を得た。
ESI-MS m/z 335(MH⁺)

比較例１Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）メタクリルアミド
実施例１（２）に準じて、塩化アクリロイルに代えて、塩化メタクリロイルを用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.76 (s, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 6H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 1H), 2.79 - 2.45 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 3H)
ESI-MS m/z 359(MH⁺)

比較例２（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）ブツ−２−エナミド
実施例１（２）で得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）カルバマート（５０ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え０℃冷却した。塩化（Ｅ）−ブツ−２−エノイル（０．０２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（４１．１ｍｇ、収率９０％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.82 - 8.70 (m, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 6H), 6.95 - 6.70 (m, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 1H), 2.75 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.53 (m, 7H)
ESI-MS m/z 359(MH⁺)

比較例３Ｎ−（３−（５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.80 (s, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 5H), 6.34 - 6.09 (m, 2H), 5.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.38 (m, 1H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.01 - 1.59 (m, 4H)
ESI-MS m/z 370(MH⁺)

比較例４Ｎ−（３−（５−（ｐ−トリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、ｐ−トリルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.75 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 4H), 6.29 (dd, J=1.9, 17.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=1.9, 10.2 Hz, 1H), 5.49 (br. S., 1H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 2.67 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.99 - 1.50 (m, 4H)
ESI-MS m/z 359(MH⁺)

比較例５Ｎ−（３−（５−（３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 3H), 6.34 - 6.15 (m, 2H), 5.70 - 5.63 (m, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 2.77 - 2.46 (m, 2H), 2.02 - 1.61 (m, 4H)
ESI-MS m/z 363(MH⁺)

比較例６Ｎ−（３−（５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 6.31 (dd, J=2.2, 17.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=9.5, 17.1 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 4H)
ESI-MS m/z 346(MH⁺)

比較例７Ｎ−（３−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ルを用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 12.23 - 12.19 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J
=7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.27 (dd, J=9.9, 16.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=2.2, 16.9 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 1.59 - 1.43 (m, 1H)
ESI-MS m/z 349(MH⁺)

比較例８Ｎ−（３−（５−（ピリミジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例５に準じて、トリブチル（フラン−２−イル）スタナンに代えて、２−（トリブチルスタニル）ピリミジンを用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.82 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=2.2, 17.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=9.8, 17.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=2.2, 9.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.09 - 1.77 (m, 4H)
ESI-MS m/z 347(MH⁺)

比較例９Ｎ−（３−（５−（ベンゾフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド
実施例１（２）に準じて、フェニルボロン酸に代えて、ベンゾフラン−２−イルボロン酸を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31 (dd, J=1.6, 17.0 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 5.64 (dd, J=1.6, 10.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 3H)
ESI-MS m/z 385(MH⁺)

比較例１０４−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ）、２−（シクロヘキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４８．８ｍｇ）、リン酸三カリウム（１２４ｍｇ）に１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８．５ｍｇ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１５ｍｇ、収率３８％）を得た。
¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.90 - 9.64 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 3.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.74 (dd, J=2.0, 3.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 4H)
ESI-MS m/z 200(MH⁺)

比較例１１
比較例１１（１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート
比較例１１（１ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバマート
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ）、参考例３化合物（５．１ｇ）、リン酸三カリウム（６．９ｇ）に１，４−ジオキサン（７２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）を加え、窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．４ｇ）を加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムと水を加えた後、セライトろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するカップリング体を得た。得られたカップリング体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
得られたカップリング体にＴＨＦ（２００ｍＬ）と１０％パラジウム炭素触媒（２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下に置換した後、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＴＨＦで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するカップリング体（３．１２ｇ、収率７６％）を得た。
ESI-MS m/z 317(MH⁺)
得られたカップリング体（３．０４ｇ）にＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え０℃に冷却した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．５９ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に０．５Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応するヨード体を得た。得られたヨード体はさらに精製することなく次の反応に用いた。
得られたヨード体にＤＭＦ（３６ｍＬ）を加え、０℃に冷却した後、６０％水素化ナトリウム（０．７２ｇ）、次いで塩化パラトルエンスルホニル（１．８６ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物に、氷水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、対応するトシル体（４．２２ｇ、収率７４％）を得た。
ESI-MS m/z ５９７(MH⁺)
トシル体（４．２０ｇ）とトリブチル（フラン−２−イル）スタナン（５．０３ｇ）にＤＭＦ（４２ｍＬ）を加え窒素置換した後、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（４９４ｍｇ）を加え１００℃にて３０分間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、比較例１１（１ａ）（１．７１ｇ、収率４５％）、比較例１１（１ｂ）（１．９９ｇ、収率５３％）をそれぞれ得た。
比較例１１（１ａ）¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.55 - 6.51 (m, 2H), 4.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 1H), 3.09 (tt, J=3.2, 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.50 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 1H)
ESI-MS m/z 537(MH⁺)
比較例１１（１ｂ）¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.96 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.61 - 6.54 (m, 2H), 4.57 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.88 - 1.39 (m, 7H)
ESI-MS m/z 537(MH⁺)

比較例１１（ａ）Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド
比較例１１（１ａ）（１．７０ｇ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解し、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（６．３ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物に０．０６７Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．４を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン）にて精製し、対応する脱トシル体を得た。得られた脱トシル体は更に精製することなく次の反応に用いた。
得られた脱トシル体にメタノール（１０ｍＬ）と４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて４０分間攪拌し、反応混合物を減圧濃縮した。窒素雰囲気下とした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（５．２８ｍＬ）を加え０℃に冷却した。塩化アクリロイル（０．４９ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、順次アンモニア水溶液、クロロホルム、メタノールを加え室温にて１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（６５７ｍｇ、収率６２％）を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 12.38 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=0.7, 3.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=10.0, 16.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.02 - 1.62 (m, 5H), 1.47 (dt, J=9.4, 12.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.06 (m, 2H)
ESI-MS m/z 337(MH⁺)

比較例１１（ｂ）Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド
比較例１１（ａ）に準じて、比較例１１（１ａ）に代えて比較例１１（１ｂ）を用いることにより、表題化合物を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ: 12.39 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=0.7, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.8, 3.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=0.7, 3.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=10.1, 17.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=2.3, 17.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.3, 10.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 6H)
ESI-MS m/z 337(MH⁺)

比較例１２Ｎ−（３−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
国際公開第２０１３／０８５８０２号に記載の方法により、表題化合物を得た。
ESI-MS m/z 341(MH⁺)

試験例
本発明に係る化合物を、以下の試験法を用いて評価した。

試験例１各種ＪＡＫキナーゼ活性阻害作用試験（ｉｎｖｉｔｒｏ）
１）ＪＡＫ１キナーゼ阻害活性測定
本発明化合物のＪＡＫ１キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＱＳＳＡｓｓｉｓｔ^TM ＪＡＫ１−ＭＳＡアッセイキット用基質ペプチド（カルナバイオサイエンス社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ１蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、本発明化合物それぞれをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解したのち、ＤＭＳＯで系列希釈を調製した。次に、化合物の系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は７５μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ１蛋白質を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐＥＺＲｅａｄｅｒＩＩ（パーキンエルマー社）でリン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ₅₀値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。

２）ＪＡＫ２キナーゼ阻害活性測定
本発明化合物のＪＡＫ２キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ２２（パーキンエルマー社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ２蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で本発明化合物の系列希釈を調製した。この系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（１５ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２ｍＭｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１０μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ２蛋白質を加えて２５℃で８０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。反応停止後、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で測定とデータ解析を行った。

３）ＪＡＫ３キナーゼ阻害活性測定
本発明化合物のＪＡＫ３キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。
この阻害活性測定の材料のうち基質ペプチドとキナーゼ蛋白質は以下のように入手した。基質ペプチドにはＱＳＳＡｓｓｉｓｔ^TM ＪＡＫ３−ＭＳＡアッセイキット用基質ペプチド（カルナバイオサイエンス社）を購入した。キナーゼ蛋白質には精製リコンビナントヒトＪＡＫ３蛋白質（カルナバイオサイエンス社）を購入した。
阻害活性測定方法は以下の通りである。まず、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で本発明化合物の系列希釈を調製した。この系列希釈溶液（キナーゼ反応時のＤＭＳＯの終濃度は５．０％）あるいはＤＭＳＯ（終濃度は５．０％）と、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中に基質ペプチド（終濃度は１μＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は５ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は５μＭ）を含む溶液を混合し、更にＪＡＫ３蛋白質を加えて２５℃で８０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。反応停止後、ＪＡＫ１のセクションに記載したのと同様の方法で測定とデータ解析を行った。
結果を以下の表に示す。

以上の結果より、本発明化合物はＪＡＫ３の阻害活性が非常に強く、かつＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２との選択性がＩＣ₅₀値において１００倍以上認められた。それに対して、比較例化合物１、２及び８はＪＡＫ３の阻害活性が本発明化合物と比較して２０倍以上減弱した。同様に比較例化合物１０も１００倍以上減弱しており、かつＪＡＫ１、ＪＡＫ２との選択性は認められなかった。

試験例２ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）増殖試験
ＪＡＫ３に起因するヒトＰＢＭＣのＩＬ−２依存増殖反応に対する本発明化合物の阻害活性を測定した（ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．２０１０；６２（８）：２２８３−９３）。
１０μｇ／ｍＬのＰＨＡ−Ｍ（Ｓｉｇｍａ社）を加えた培地（１０％のヒト血清ＡＢ型（ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社）を含むＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ社））を用いて、１×１０⁶細胞／ｍＬの密度としたヒトＰＢＭＣ（Ｃ．Ｔ．Ｌ．社）を３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で３日間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０で４回洗浄後、培地（１０％のヒト血清ＡＢ型を含むＲＰＭＩ−１６４０）を加えることにより、細胞懸濁液を調製した。９６ウェルＵ底マイクロプレートの各ウェルに１×１０⁴個ずつの細胞及び段階希釈した本発明化合物を添加し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で３０分間培養した。培養後、２ｎｇ／ｍＬの終濃度となるようにリコンビナントヒトＩＬ−２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）を加え、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で２日間培養した（１×１０⁴個／１００μｌ／各ウェル）。培養後、室温に３０分間放置し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、攪拌した。１０分間放置した後、マイクロプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ社）にて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。ＩＬ−２刺激による細胞増殖に対する抑制率を算出し、細胞増殖を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ₅₀値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。

以上の結果より、本発明化合物はヒトＰＢＭＣ増殖抑制のＩＣ₅₀値が約１００ｎＭ以下という非常に強い増殖抑制が認められた。それに対して、比較例化合物のＩＣ₅₀値は１０００ｎＭ以上と減弱していた。

試験例３経口吸収性の評価
本発明化合物を０．１ＮＨＣｌ、０．５％ＨＰＭＣ水溶液に懸濁又は溶解し、ＢＡＬＢ／ｃＡマウスに経口投与した。経口投与後、０．５、１、２、４及び６時間後に眼底採血し血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をＬＣＭＳにより測定し、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を求めた。結果、本発明化合物は、良好な経口吸収性を示した。

試験例４マウスＩＬ−２誘発ＩＦＮ−γ産生試験
ＪＡＫ３に起因するマウスＩＬ−２誘発ＩＦＮ−γ産生に対する本発明化合物と比較例化合物の阻害活性を測定した（ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．２０１０；６２（８）：２２８３−９３、ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ２０１５；６４（１）：４１−５１）。
７週齢雄性のＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）を５群（各群６匹）に分け、Ｖｅｈｉｃｌｅ群、化合物７１ｍｐｋ群、化合物７３ｍｐｋ群、比較例１２１ｍｐｋ群、比較例１２３ｍｐｋ群とした。１ｍｐｋ群と３ｍｐｋ群に化合物７又は比較例１２をそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ経口投与して、３０分後にＶｅｈｉｃｌｅ群、化合物７１ｍｐｋ群、化合物７３ｍｐｋ群、比較例１２１ｍｐｋ群、比較例１２３ｍｐｋ群にそれぞれＩＦＮ−γ捕捉抗体（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、１０μｇ／マウス）とリコンビナントヒトＩＬ−２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社、１０μｇ／マウス）の混合溶液を２００μＬの容量で腹腔内投与した。ＩＬ−２投与より３時間後に全５群を採血し、血清中のＩＦＮ−γ濃度をＢＤＩｎＶｉｖｏＣａｐｔｕｒｅＡｓｓａｙｆｏｒＭｏｕｓｅＩＦＮ−γ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて測定した。ＩＬ−２刺激により産生されるＩＦＮ−γの相対量を
ＩＦＮ−γの相対量（％）＝（各群のＩＦＮ−γ濃度）×１００／（Ｖｅｈｉｃｌｅ群のＩＦＮ−γ濃度）
の計算式によって算出し、図１（平均値±標準誤差：ｖｓＶｅｈｉｃｌｅについてはＤｕｎｎｅｔｔ検定、＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１；ｖｓ比較例１２（３ｍｐｋ）についてはＳｔｕｄｅｎｔｔ検定、＃＃：ｐ＜０．０１）に示した。

以上の結果より、本発明化合物は、Ｉｎｖｉｖｏにおいて、統計上有意にＩＦＮ−γ産生の抑制を示した。一方、比較例１２の化合物は本発明化合物に見られるような有意なＩＦＮ−γ産生の抑制作用を示さなかった。

試験例５関節リウマチに対する治療効果
関節リウマチのマウス実験モデルであるコラ一ゲン誘発関節炎（Ｃｏｌｌａｇｅｎ−ＩｎｄｕｃｅｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ）を用いた。関節炎の臨床症状をスコア化し、スコアを指標として本発明化合物の経口投与による作用を確認した。７週齢雄性のＤＢＡ／１マウス（日本チヤ一ルス・リバ一）にウシタイプ２コラ一ゲン溶液（コラ一ゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイン卜の完全アジュバン卜（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１０μＬ／ｂｏｄｙを背部皮内注射した（初回免疫）。その２１日後、ウシタイプ２コラ一ゲン溶液（コラ一ゲン技術研修会）４ｍｇ／ｍＬとフロイン卜の不完全アジュバン卜（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）１０μＬ／ｂｏｄｙを尾根部に皮内注射して（追加免疫）、関節炎反応を誘導した（ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ２０１０−６２（８）：２２８３−９３）。本発明化合物とトファシチニブは追加免疫の実施日（Ｄａｙ０とする）の８日後より１５日間、５０ｍｇ／ｋｇ（５０ｍｐｋ）での１日２回の経口投与、プレドニゾロンは追加免疫の実施日の８日後より１５日間、０．３ｍｇ／ｋｇ（３ｍｐｋ）での１日１回の経口投与を継続した。Ｄａｙ８、Ｄａｙ１１、Ｄａｙ１４、Ｄａｙ１７、Ｄａｙ２２に肉眼にて関節炎の臨床症状をスコア化、本発明化合物の作用を確認した。一肢の臨床症状についてそれぞれ点数化し（〇：変化無し、１：指１本の腫脹、２：指２本以上の腫脹、３：甲の腫脹、４：全指の腫脹かつ手足首におよぶ腫脹）、四肢の合計を個体の点数（最高１６点）とした。
その結果、本発明化合物は、関節リウマチに対し優れた治療効果を示した。
臨床症状スコアの平均値（四肢合計）を、
臨床症状スコアの平均値（四肢合計）＝右前肢の臨床症状スコアの平均値＋左前肢の臨床症状スコアの平均値＋右後肢の臨床症状スコアの平均値＋左後肢の臨床症状スコアの平均値
の計算式によって算出し、図２に示した。

試験例６多発性硬化症に対する治療効果
多発性硬化症のマウス実験モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＥｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）を用いた。８週齢雌性のＳＪＬ／Ｊマウス（日本チャールス・リバー）にプロテオリピッドタンパクの１３９−１５１残基に相当するペプチド（東レリサーチセンター）の生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）と４ｍｇ／ｍＬの結核死菌（Ｈ３７Ｒａ）を含むフロイントの完全アジュバント（ＤＩＦＣＯ）の等量混合溶液（エマルジョン）をマウスの背部２箇所に１００μＬずつ皮下注射して、脳脊髄炎を誘導した。本発明化合物は免疫実施日（Ｄａｙ０とする）の７日後より４週間、１日２回の経口投与を継続した。Ｄａｙ０、Ｄａｙ２、Ｄａｙ５、Ｄａｙ７〜３５に肉眼にて脳脊髄炎の臨床症状を観察し、本発明化合物の作用を確認した。臨床症状については点数化を行った（０：症状なし、１：尾の弱り、１．５：尾の完全下垂、２：運動失調、３：後肢の軽麻痺、３．５：後肢の麻痺、４：後肢の完全麻痺、４．５：四肢麻痺、瀕死、５：死亡）。
その結果、本発明化合物は、多発性硬化症に対し優れた治療効果を示した。

Claims

下記式（Ｉ）
［式中、Ｘは、-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＮＨ-、硫黄原子又は酸素原子を示し；ｎは、０〜２の整数を示す。］
で表される化合物又はその塩。
Ｘが-ＣＨ＝ＣＨ-、硫黄原子又は酸素原子であり、ｎが０又は１である請求項１記載の化合物又はその塩。
式（Ｉ）中、上記の構造が以下の（１）〜（３）のいずれかの構造であり；、
式（Ｉ）中、上記のシクロアルケニル部分の構造が以下の（１）、（３）、（５）、（６）のいずれかの構造である化合物である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
化合物がＮ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミド又は（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル）アクリルアミドである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＪＡＫ３阻害剤。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患であって、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチから選ばれる疾患を治療するための医薬組成物である請求項６記載の医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする関節リウマチ又は多発性硬化症の治療剤。
ＪＡＫ３阻害剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
医薬組成物を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
医薬組成物が、ＪＡＫ３が関与する疾患であって、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチから選ばれる疾患を治療するための医薬組成物である請求項１０記載の使用。
関節リウマチ又は多発性硬化症の治療薬製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
ＪＡＫ３阻害に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
医薬が、ＪＡＫ３が関与する疾患であって、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び関節リウマチから選ばれる疾患を治療するための医薬である請求項１４記載の化合物又はその塩。
関節リウマチ又は多発性硬化症の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。