PT847999E - Derivados de n-benzilpiperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição “Derivados de N-benzilpiperazina, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados de N-benzilpiperazina, ao processo para a sua preparação assim como às composições farmacêuticas que OS contêm. O estado anterior da técnica é ilustrado em especial por: - as patentes de invenção francesas 1 302 958 e 805 M que dizem respeito, respectivamente, à preparação de N-trialcoxi-benzil-piperazina e à utilização como medicamento com acção vaso-dilatadora da 2,3,4-trimetoxibenzil-piperazina, - os artigos de Hiroshi Ohtaka et coláb., Chem. Pharm. Buli. 35, 2774-3275 (1987) e Chem. Pharm. Buli. 37, 11, 2124-3122 (1989) que mencionam derivados de trimetazidina com uma actividade vasolidilatadora e a síntese de l-[bis(4--fluorofenil)-metil]-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina, - o artigo de Tsunéo Kawashima e colab., J. Pharmacobio-Dyn, 14, 449-459 (1991) relativo ao isolamento e à identificação de novos metabolitos do KB-2796 dos quais entre outros a l-[bis(4-fiuorofenil)-metil]-4-(2-hidroxi-3,4--dimetoxibenzil)-piperazina, - a patente de invenção europeia EP 533 579 que descreve derivados de N-benzilpiperazinas com uma actividade anti-hipóxica e anti-isquémica, - finalmente, a patente de invenção europeia EP 617 027 que descreve derivados de N-benzilpiperazinas úteis para o tratamento de doenças neuronais devidas ao mau funcionamento do metabolismo oxidativo.
Os derivados da presente invenção, além de serem novos, apresentam uma 7 2
actividade farmacológica e propriedades terapêuticas particularmente interessantes.
Eles permitem, entre outros, a protecção das mitocondrias que sofrem um stress hipóxico, a restauração da síntese de ATP por órgãos privados de oxigénio e a protecção de um coração isolado colocado em situação de isquémia. Finalmente, eles são capazes de franquear a barreira hematoencefálica. Estas propriedades tomam-nos, portanto, úteis para o tratamento da isquémia celular crónica, dos acidentes isquémicos agudos cerebrais, cardíacos ou periféricos, para o tratamento de doenças neurodegenerativas crónicas (como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson) assim como para a melhoria da conservação dos órgãos destinados a transplantes e a sobrevivência de enxertos quando do stress de reperfusão.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (1): R.O. P-Ç-Ra
(D na qual: o símbolo Ri representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o símbolo R2 representa um grupo alquilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada), um grupo alcoxi (CrCc) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenilo (eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um grupo cicloalquilo (C3-C7) (eventualmente substituído por um ou mais grupos fenilo por sua vez eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um grupo 4-(2,3-ditiaciclopenten-l-il)-butilo, um grupo piridilo, um grupo amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-Cé) de cadeia linear ou ramificada), ou um qualquer dos grupos seguintes:
o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo (C3-C7), um grupo formilo, um grupo fenilo (eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Q-Q) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um grupo piridilo, ou, um grupo alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos: - fenilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Cj-Ce) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo, - cicloalquilo (C3-C7) eventualmente substituído por um ou mais grupos fenilo por sua vez eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo, 7 4
- alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, - hidroxi, - ou pirolidinilo, os seus estereoisómeros quando eles existirem assim como seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídico, sulfurico, fosfónico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfómco, canfórico, etc.
Entre as base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamina, etc. A invenção abrange igualmente o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral (II):
R.O
OD na qual o símbolo tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir com uma piperazina substituída de fórmula geral (ΠΙ): h-/^n-R3 m na qual o símbolo R3 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), na presença de formaldeído, para se obter um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos Ri e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir em seguida com um ácido carboxílico de fórmula R2CO2H (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), um cloroformato de alquilo, um cloreto de ácido de fórmula R2COCl (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes), um anidrido de ácido ou um clorocarbamato, para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que se submete eventualmente à acção do reagente de Lawesson, para se obter o tioéster correspondente de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmulas gerais (I/a) ou (I/b), que se purifica, neste último caso, de acordo com uma técnica clássica de purificação, de que se separa eventualmente os estereoisómeros quando eles existirem e que se transforma, se assim se desejar, em sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de acordo com a presente invenção em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio são mais particularmente obtidos a partir do composto de fórmula geral (I/a) na qual o símbolo R3 representa um grupo benzilo que se submete a uma hidrogenação catalítica no seio de dimetilformamida.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj representa um grupo metilo e o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
Entre os compostos preferidos de acordo com a presente invenção o símbolo Ri representa um grupo metilo e o símbolo X representa um átomo de oxigénio, o substituinte R2 preferido é o grupo cicloalquilo (ÇJ-C7) eventualmente substituído e mais particularmente o grupo fenilciclopropilo. O substituinte R3 preferido é o grupo alquilo eventualmente substituído e mais particularmente os grupos etilo ou benzilo. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parentérica. De uma maneira geral, a posologia unitária encontrar-se-á compreendida entre 0,1 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de modo algum.
Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa,...). EXEMPLO 1: N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’- -etil-piperazina, dicloridrato
Estádio A: N-(3,4-Dimetoxi-2-hidroxi)-benzil-N,-etil-piperazina
Adiciona-se simultaneamente num reactor 56 mmoles de N-etilpiperazina em 100 ml de etanol e 56 mmoles de 2,3-dimetoxifenol em 100 ml de etanol sob agitação vigorosa à temperatura ambiente. A esta solução adiciona-se gota a gota 45 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 38% P/V. Agita-se o meio reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e depois evapora-se até à secura sob vazio parcial. σ s 7<-
Cromatografa-se o resíduo obtido sobre gel de sílica com uma mistura eluente de diclorometano/metanol (97/3) e obtém-se o produto pretendido.
Estádio B N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benxil-N’-etil-piperazina, dicloridrato A uma solução de 40 mmoles de ácido 2-E-fenilciclopropilcarboxilico em uma mistura de diclorometano e de dimetilformamida (90/10) mantida à temperatura de 0°C sob atmosfera inerte, adiciona-se gota a gota, sob agitação, uma solução de 120 mmoles de cloreto de oxalilo em 20 ml de diclorometano. Mantém-se o meio reaccional à temperatura de 0°C durante uma hora e depois à temperatura de 25°C durante 12 horas. Evapora-se o excesso de cloreto de oxalilo e o solvente sob vazio parcial e retoma-se o resíduo obtido com 20 ml de diclorometano.
Adiciona-se a solução àssim obtida gota a gota, a uma solução de 40 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 150 ml de piridina anidra. Agita-se o meio reaccional à temperatura de 25°C durante 24 horas e depois evapora-se até à secura sob vazio parcial.
Cromatografa-se o resíduo obtido sobre gel de sílica com uma mistura eluente de diclorometano/metanol (95/5) e obtém-se o produto pretendido sob a forma de base. Dissolve-se este composto na quantidade mínima de éter anidro e depois adiciona-se a uma quantidade duas vezes estequiométrica de HC1 em solução em éter anidro. Forma-se imediatamente um precipitado abundante. Recolhe-se mediante filtração e cristaliza-se numa mistura de etanol/éter. O dicloridrato precipita, filtra-se e recristaliza-se numa mistura de etanol/éter.
Microanálise elementar: 9 9 C% H% N% calculada 60,36 6,89 5,63 encontrada 60,30 6,89 5,65
Ponto de fusão: 222°C EXEMPLO 2 : N-p^-Dimetoxi^-E-fenilciclopropilcabonilox^-benzil-N’- -benzil-piperazina, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituído do estádio A aN-etilpiperazinapelaN-benzilpiperazina. Microanálise elementar: C% H% N% calculada 62,39 6,63 4,85 encontrada 62,23 6,34 4,97
Ponto de fusão: 216°C EXEMPLO 3 : N-(2-Benzoiloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádioA a N-etilpiperazina pela N-benzilpiperazina e no estádio B o ácido 2-E-fenilciclopropilcarboxílico pelo ácido benzóico. Microanálise elementar: C% H% N% calculada 62,43 6,21 5,39 encontrada 62,85 6,18 5,39
Ponto de fusão: 210°C
Prepararam-se os exemplos seguintes de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas utilizando os compostos iniciais correspondentes. EXEMPLO 4 : N-(2-Benzoiloxi-3,4—dimetoxi)-benzil-N’-etil-piperazina, 10
dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 57,77 6,61 6,12 encontrada 57,97 6,80 6,42
Ponto de fusão: 205°C (dec.) EXEMPLO 5 : N-(2-Acetoxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-etil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 51,65 7,14 7,09 encontrada 51,55 6,95 7,32
Ponto de fusão: 230°C (dec.) EXEMPLO 6 N-(2-Acetoxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 57,77 6,61 6,12 encontrada 58,05 6,57 6,10
Ponto de fusão: 220°C (dec.) EXEMPLO 7 : N-(2-terc.-Butilcarboniloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-etil- -piperazina, dicloridrato EXEMPLO 8 : N-(2-terc.-Butilcarbomloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil- -piperazina, dicloridrato EXEMPLO 9: N-(3,4-Dimetoxi-2-octanoiloxi)-benzil-N’-etil-piperazina, dicloridrato EXEMPLO 10: N-(3,4-Dimetoxi-2-octanoiloxi)-benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato EXEMPLO 11 : N-(3,4-Dimetoxi-2-nicotinoiloxi)-benzil-N’-etil-piperazina, tricloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 50,97 6,11 8,49 encontrada 50,44 6,24 8,29
Ponto de fusão: 180°C EXEMPLO 7 : N-(3,4-Dimetoxi-2-mcotinoiloxi)-benzil-N’-benzil-piperazina, tricloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 56,07 5,79 7,55 encontrada 56,19 5,53 7,56
Ponto de fusão: 213°C EXEMPLO 13 : N-[2-(6’-Acetoxi-2’,5’,7’,8’-tetrametilcroman-2-ilo-carbonilo- xi)-3,4-dimetoxi)]-benzil-N,-etil-piperazma, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 59,33 7,07 4,46 encontrada 58,97 7,10 4,18
Ponto de fusão: 215°C EXEMPLO 14 : N-[2-(6’ -Acetoxi-2 ’, 5 ’ ,7 ’ ,8 ’-tetrametilcroman-2-ilo-carbonilo- xi)-3,4-dimetoxi)]-benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 62,70 6,72 4,06 encontrada 62,58 6,97 4,27
Ponto de fusão: 227°C 12
EXEMPLO 15 : N-{2-[5-(2,3-ditiaciclopenten-l-ilo)-propanoiloxi-3,4-dimeto- xi} -benzil-N ’ -etil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 51,01 7,07 5,17 encontrada 50,67 6,71 4,78
Ponto de fusão: 204°C EXEMPLO 16 : N-{2-[5-(2,3-ditiaciclopenten-l-il)-propanoiloxi-3,4-dimeto- xi} -benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 55,71 6,68 4,64 encontrada 55,92 6,52 4,81
Ponto de fusão: 220°C EXEMPLO 17 : N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben- zil-NP-etil-piperazina, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 60,36 6,89 5,63 encontrada 60,30 6,89 5,65
Ponto de fusão. 200°C EXEMPLO 18 : N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben- zil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 64,40 6,49 5,01 encontrada 64,35 6,76 4,82
Ponto de fusão: 206°C EXEMPLO 19 : N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarbomloxi)-benzil- •Ν’-etil-piperazina, dicloridrato
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 60,36 6,89 5,63 encontrada 60,30 6,89 5,65
Ponto de fusão: 210°C EXEMPLO 20: N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil- -Ν’-benzil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 64,40 6,49 5,01 encontrada 64,25 6,32 5,23
Ponto de fusão: 205°C EXEMPLO 21 : N-[3,4-Dimetoxi-2-(3-carboxipropioniloxi)]-benzil-N,-etil-pi- EXEMPLO 22 : EXEMPLO 23 : EXEMPLO 24 : EXEMPLO 25 : perazina, dicloridrato N-[3,4-Dirnetoxi-2-(3-carboxipropioniloxi)]-benzil-N’-benzil--piperazma, dicloridrato N-[3,4-Dimetoxi-2-(7-metoxicarbonil-heptanoiloxi)]-benzil--Ν’-etil-piperazina, dicloridrato N-[3,4-Dimetoxi-2-(7-metoxicarbonil-heptanoiloxi)]-benzil--Ν’-benzil-piperazina, dicloridrato N-[3,4-dimetoxi-2-(3-tocoferoilpropioniloxi)]-benzil-N’-etil--piperazina, dicloridrato
Tocoferoílo representa o grupo: 14
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 66,57 9,08 3,23 encontrada 66,42 9,35 3,50
Ponto de fusão: 190°C EXEMPLO 26 : N-[3,4-Dimetoxi-2-(3-tocoferoilpropioniloxi)]-benzil-N’- -benzil-piperazina, dicloridrato Microanálise elementar: C% H% N% calculada 68,59 8,69 3,02 encontrada 68,32 8,92 3,24
Ponto de fusão: 206°C EXEMPLO 27 : N-[2-Etoxicarboniloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil- piperazi-na, dicloridrato A uma solução de 10 mmoles de N-benzil-N’-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi)--benzil-piperazina em 100 ml de diclorometano anidro, adiciona-se gota a gota 11 mmoles de uma solução de cloroformato de etilo em 10 ml de diclorometano. Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, observa-se a formação de um precipitado. Após neutralização com uma solução aquosa de carbonato de sódio, extrai-se o meio reaccional com diclorometano e concentra-se a fase orgânica até à 15
secura sob vazio parcial e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica (eluente: diclorometano/metanol : 95/5). Reúne-se as fracções retidas e depois concentra-se sob vazio parcial.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 56,68 6,62 5,75 encontrada 56,42 6,85 5,42
Adiciona-se 10 mtnoles do composto assim obtido dissolvidos na quantidade mínima de éter anidro a uma quantidade duas vezes estequiométrica de HC1 em solução em éter anidro. Forma-se imediatamente um precipitado abundante filtra-se e recristaliza-se numa mistura de etanol/éter e obtém-se o produto pretendido.
Ponto de fusão: 223°C EXEMPLO 28 . N-[2-Etoxicarbomloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-etil-piperazina, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 27.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 50,83 7,11 6,59 encontrada 50,62 6,96 6,15
Ponto de fusão: 213°C EXEMPLO 29: N-(2-Dimetilaminocarboniloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil- piperazina, dicloridrato A uma solução de 10 mmoles de N-benzil-N’-(3,4-dimetoxi-2-hidroxi)--benzil-piperazina em 100 ml de diclorometano anidro, adiciona-se gota a gota 11 mmoles de uma solução de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo em 10 ml de 16
diclorometano. Após agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, observa-se a formação de um precipitado. Após neutralização com uma solução aquosa de carbonato de sódio, extrai-se o meio reaccional com diclorometano e concentra-se a fase orgânica até à secura sob vazio parcial e cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica (eluente: diclorometano/metanol : 95/5). Reúne-se as fracções retidas e depois concentra-se sob vazio parcial para se obter o produto pretendido. Microanálise elementar: C% H% N% calculada 58,36 7,25 8,17 encontrada 58,59 6,98 8,26
Ponto de fusão: 229°C EXEMPLO 30 : N-(2-Dimetilaminocarbaniloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-etil- -piperazina, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 29.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 53,10 7,80 9,26 encontrada 53,25 7,52 9,66
Ponto de fusão: 190°C
Preparam-se os exemplos seguintes de acordo com o processo do exemplo 1 a partir dos compostos iniciais correspondentes. EXEMPLO 31 : N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’- -formil-piperazina, cloridrato EXEMPLO 32 : N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-formil-piperazina, cloridrato 17 17 EXEMPLO 33 : EXEMPLO 34: EXEMPLO 35: EXEMPLO 36 : EXEMPLO 37 : EXEMPLO 38 : EXEMPLO 39 : EXEMPLO 40 : EXEMPLO 41 : EXEMPLO 42: EXEMPLO 43 : EXEMPLO 44 :
/? í \ N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-femlciclopropilcarbomloxi)-benzil--Ν’-formil-piperazina, cloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-formil-piperazina, cloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarbomloxi)-benzil-N’ --ciclo-hexil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-ciclo-hexil-pipera-zina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--Ν’-ciclo-hexil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-ciclo-hexil-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarbomloxi)-benzil-N ’ --fenil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-fenil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--N’-fenil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-femlciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-fenil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’--2-piridinil-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N,-2-piridiml-pipera-zina, tricloridrato 18 EXEMPLO 45 : EXEMPLO 46 : EXEMPLO 47 : EXEMPLO 48 : EXEMPLO 49 : EXEMPLO 50: EXEMPLO 51 : EXEMPLO 52 : EXEMPLO 53 : EXEMPLO 54 ; EXEMPLO 55 : EXEMPLO 56 :
N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarbomloxi)-benzil--Ν’-2-pindiml-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’ -2-piridiml-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’--metil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-metil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’-metil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’-Tnetil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarbanoiloxi)-beiizil-N’--4,4’-difluorbenzidril-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N,-4,4’-difluorobenzi-dril-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-femlciclopropilcarbanoiloxi)-beii-zil-N’-4,4’-difluorobenzidril-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’-4,4’-difluorobenzidril-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-benzil-N’--benzidril- piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-benzidril-piperazina, dicloridrato 19 EXEMPLO 57 : EXEMPLO 58 : EXEMPLO 59 : EXEMPLO 60 : EXEMPLO 61 : EXEMPLO 62 : EXEMPLO 63 : EXEMPLO 64 : EXEMPLO 65 ; EXEMPLO 66 : EXEMPLO 67 : EXEMPLO 68 :
N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-femlciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’-benzidril-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zU-N’-benzidril-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-benzil-N’--[2-(N-pirolidinil)etil]-piperazma, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N,-[2-(N-pirolidinil)--etil]-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Diroetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’ - [2-(N-pirolidinil)-etil]-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-ben-zil-N’-[2-(N-pirolidinil)-etil]-piperazina, tricloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarbanoiloxi)-benzi 1-N’--(4-fluorobenzil)- piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-(4-fluorobeiizil)-pi-perazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’-(4-fluorobenzil)-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N ’ -(4-fluorobenzil)-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarbomloxi)-benzil-N’--isopropil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-isopropil-piperazina, dicloridrato 20 20 EXEMPLO 69 : EXEMPLO 70 : EXEMPLO 71 : EXEMPLO 72 : EXEMPLO 73 : EXEMPLO 74 : EXEMPLO 75 ; EXEMPLO 76: EXEMPLO 77: EXEMPLO 78: EXEMPLO 79: EXEMPLO 80: N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--N’-isopropil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-isopropil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’--propil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-propil-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--N’-propil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-ζίΙ-Ν’-propil-piperazma, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarboniloxi)-beiizil-N’--heptil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-heptil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-femlciclopropilcarboniloxi)-benzil--N ’ -heptil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N5 -heptil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarboniloxi)-benzii-N’--hexadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-liexadecil-piperazi-na, dicloridrato EXEMPLO 81 : EXEMPLO 82: EXEMPLO 83 : EXEMPLO 84: EXEMPLO 85 : EXEMPLO 86: EXEMPLO 87 : EXEMPLO 88 : EXEMPLO 89: EXEMPLO 90 : EXEMPLO 91 : EXEMPLO 92 : N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--Ν’-hexadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-hexadecil-piperazína, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--Ν’-octadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi)-benzil-N’-octadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-femlciclopropilcarboniloxi)-benzil--Ν’-octadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dirnetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-octadecil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’--(3-cloropropil)- piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-benzoiloxi-N’-(3-cloropropil)-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(S,S)-fenilciclopropilcarboniloxi)-benzil--N ’ -(3 -cloropropil)- piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-2-E-(R,R)-fenilciclopropilcarboniloxi)-ben-zil-N’-(3-cloropropil)- piperazina, dicloridrato N-(2-Acetoxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-[3-metil-12-(4-metilfe-nil)]dodecil-piperazina, dicloridrato N-(2-Isobutiriloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil-piperazma
Ponto de fusão : óleo 22 κ 2S\ EXEMPLO 93 : N-(2-Isobutiriloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-formil-piperazina
Ponto de fusão : óleo EXEMPLO 94 : N-(3,4-Dimetoxi-2-(nicotmoiloxi)-benzil-N’-tritil-piperazina EXEMPLO 95 : N-(2-Isobutinloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N’-benzil-piperazina
Obtém-se o composto pretendido mediante desbenzilação do composto do exemplo 92, no seio de dimetilformamida sob pressão de hidrogénio e na presença do catalisador, Pd/C a 5%.
Ponto de fusão : óleo
Obtiveram-se os compostos do exemplos 96 a 99 de acordo com o processo descrito no exemplo 95 e transformaram-se nos sais correspondentes em meio clorídrico. EXEMPLO 96 : N-(2-terc.-Butilcarboniloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-piperazina,
dicloridrato Ponto de fusão : 230°C EXEMPLO 97 EXEMPLO 98 EXEMPLO 99 N-(3,4-Dimetoxi-2-E-fenilciclopropilcarboniloxí)-benzil--piperazina, dicloridrato N-(2-Benzoiloxi-3,4-dimetoxi)-benzil-piperazina, dicloridrato N-(3,4-Dimetoxi-3-nicotinoiloxi)-benzil-piperazina, tricloridrato EXEMPLO 100 : N-(3,4-Dimetoxi-2-tioacetoxi)-benzil-N’-etil-piperazina, dicloridrato A uma solução de 10 mmoles de N-(2-acetoxi-3,4-dimetoxi)-benzil-N,-etil--piperazina descrita no exemplo 5 em 50 ml de xileno, sob atmosfera inerte, adiciona-se, sob agitação, 12 mmoles do reagente de Lawesson. Leva-se o meio 23 // reaccional à temperatura de 130°C durante 18 horas. Após arrefecimento, evaporação do solvente, cromatografa-se o resíduo sobre gel de sílica com éter de petróleo e depois com diclorometano para se obter o produto pretendido. EXEMPLO 101 : N-(3,4-Dimetoxi-2-tioacetoxi)-benzil-N’-benzil-piperazina, dicloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 31.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO
Estudou-se os compostos da invenção em comparação com a trimetazidina (2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina). EXEMPLO 102 : Estudo dos compostos da invenção sobre a função contráctil do miocárdio e sobre a resposta metabólica energética miocitária no decurso de uma sequência isquémia-reperfiisão (coração isolado de rato).
Os efeitos anti-isquémicos da trimetazidina são acompanhados, quando de um ensaio efectuado sobre um coração isolado de rato, por uma redução da acidose isquémica e de uma protecção dos mecanismos protectores do ATP (LAVANCHY e colab., Advances in Studies on Heart Metabolism, pp. 257-262, 1987). Este estudo era conduzido graças à utilização da espectroscopia de RMN do 31P, técnica que permite o seguimento, num coração isolado e perfiísionado, da variação dos teores de compostos fosforilados (ATP, fosfocreatina, fosfato inorgânico) e do pH intracelular. Ele permite explorar em contínuo um certo número de variáveis ligadas ao estado energético do miocárdio e avaliar de uma maneira comparativa as 24 propriedades anti-isquémicas de vários produtos. Métodos
Perfusionou-se o coração isolado de rato por via aórtica sob uma pressão constante (100 cm de água) durante 30 minutos, depois submeteu-se a uma isquémia global parcial (caudal coronário reduzido a 1,3% do caudal inicial) durante 24 minutos e, fmalmente, reperfusionou-se o coração sob pressão constante durante 30 minutos.
Durante toda a experiência, registaram-se os espectros de RMN que correspondem a aquisições com uma duração de 3 minutos. Após exploração numérica, eles servem para determinar a concentração intracardíaca do ATP, da fosfocreatina (PC) e do fosfato inorgânico (Pi), assim como para avaliar o pH intracelular. A partir desses dados, podem determinar-se as evoluções cinéticas dessas variações durante a isquémia e no decurso da reperfusão.
Protocolo experimental
Este protocolo destina-se a apreciar o efeito da presença do produto antes e durante a isquémia Para esse efeito, administra-se o produto no meio de perfusão após 20 minutos de perfusão normóxica; ele permanece presente na solução de perfusão durante o resto da experiência A concentração de S.IO^M foi escolhida para este estudo comparativo. 1 i 20 mn 10 mn 24 mn 30 mn
NORMOX1A ◄- ISQUÉMIA —► REPERFUSÃO t
PRODUTO *·
Primeira série experimental:
Destina-se a avaliar os efeitos dos produtos sobre a função cardíaca. Perfusiona-se o coração nas condições definidas anteriormente e introduz-se um cateter ligado a um sensor de pressão no ventrículo esquerdo (através da aurícula) a fim de seguir as modificações da pressão desenvolvida pelo VG. Seguem-se igualmente a frequência cardíaca e o caudal coronário.
Segunda série experimental:
Realiza-se no seio de um íman supra-condutor de 5,9 T a fim de registar os espectros de RMN do 31P. Essa série de experiências destina-se a avaliar o impacto do produto sobre o equilíbrio energético do miocárdio simultaneamente em normoxia, em isquémia e em reperfusão.
Resultados:
Os resultados obtidos neste estudo mostram que o efeito citoprotector da trimetazidina, quando de uma sequência isquémia-reperfusão do miocárdio, se encontra muito aumentado com os compostos da invenção e mais particularmente com o composto do exemplo 1 que exerce mesmo um efeito estatisticamente significativo sobre o conteúdo intracelular do ATP. O efeito do composto 1 é igualmente particularmente nítido sobre a acidose intracelular induzida pela isquémica : o pH intracelular afunda-se de pH 7,2 para pH 6,0 no final da isquémia nos grupos de controlo, mantém-se o pH a 6,35 no grupo tratado pela trimetazidina e a pH 6,50 no grupo tratado com o composto do exemplo 1, o que no plano físiopatológico constitui uma diferença considerável. EXEMPLO 103 : Actividade sobre a produção energética mitocondrial quando de uma sobrecarga cálcica experimental 26 A mitocondria desempenha um papel essencial na produção energética celular sob a forma de ATP. A situação de hipóxia celular consecutiva a uma isquémia leva a uma sobrecarga cálcica intracelular (MARBAN e colab., 80 17-22, 1989) e em particular mitocondrial, ligada à queda de síntese de ATP: demonstrou--se que a armazenagem exagerada de cálcio pela mitocondria diminuía a síntese de ATP (TUENA de GOMEZ-PUYOU e colab., Biochem. Biophys. Acta, 532. 396--405,1980) e que esse excesso de cálcio estava na origem das perturbações celulares características das patologias isquémicas (CHEUNG e colab., New Engl. J. Med., 314.1670-1676, 1986).
Esse afundamento da síntese mitocondrial de ATP pode ser criado experimentalmente em mitocondrias isoladas colocadas num meio que contém ciclosporina A. Esta última bloqueia a extrusão do Ca2+ mitocondrial que provoca a acumulação de iões Ca2+ na mitocondria e uma diminuição da fosforilação oxidativa produtora de ATP (CROMPTON et colab., 1988; BROEKEMEIER e colab., Biochem. J. 255, 357-360, 1989).
Material e método O protocolo seguido é o que foi descrito por SALDUCCI e colab. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 277. 417-422, 1996). Em resumo, as mitocondrias são extraídas de fígados de ratos. A respiração mitocondrial (1,5 mg de proteínas colocadas em câmara de reacção) é provocada pela adição de succinato de Na, utilizado como substrato (a ó.lO^M) e a fosforilação oxidativa é desencadeada pela adição de ADP ao meio de sobrevivência até à concentração final de 1.10'5M. O registo das velocidades de consumo de oxigénio (em nmol/min./mg de 27
\ proteína mitocondrial) permite o cálculo dos parâmetros característicos da síntese energética mitocondrial sob a forma de ATP.
Resultados
Os resultados obtidos neste estudo mostram que os compostos da invenção restauram de maneira significativa a síntese mitocondrial de ATP. Os compostos da invenção permitem uma restauração compreendida entre 80 e 100%. Para a concentração de 1.1 O^M, observa-se 100% de restauração com o composto do exemplo 1 enquanto que esta restauração era de apenas de 47% com a trimetazidina. EXEMPLO 104: Estudo da aptidão de substâncias químicas para franquear a barreira hemato-encefálica Descrição do modelo de barreira hemato-encefálica A fim de estudar “in vitro” as funções dos capilares cerebrais, afinou-se um modelo de co-cultura que permite recriar a situação “in vivo”. Cultiva-se as células endoteliais de capilares e os astrocitos de um lado e do outro do filtro.
Cultiva-se as células endoteliais no compartimento superior sobre o filtro e os astrocitos no compartimento inferior sobre o fundo da caixa de Petri.
Nestas condições, as células retêm todos os marcadores de células endoteliais 28 -'T-V /7 / .. A' ./ i (presença do factor VIII, superfície não trombogénica, produção de prostaciclina, presença da enzima de conversão) e da barreira hemato-encefálica (presença de uniões apertadas, raridade de vesículas de pinocitose, presença de monoamina--oxidase e γ-glutamil-transpeptidase (Dehouck e colab., J. of Controlled Release., 21 81-92, 1992). Método (Dehouck e colab., J. of Controlled Release, 21, 81-92, 1992).
No dia da experiência, colocou-se uma solução de Ringer-HEPES (NaCl, 150 mM; KC1, 5,2 mM; CaCl2, 2,2 mM, MgCl2 6H20, 0,2 mM; NaHCOj, 6mM; HEPES, 5 mM; glicose 2,8 mM) no compartimento inferior de uma caixa com 6 cavidades (3 ml por cavidade). Transferiu-se um filtro revestido com uma monocamada de células endoteliais para a primeira cavidade da caixa com 6 cavidades. Colocou-se 2 ml da solução de Ringer-HEPES que contém a molécula a ensaiar no compartimento superior do filtro. Nos tempos 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minutos após a adição da molécula, transferiu-se os filtros para uma outra cavidades da caixa com 6 cavidades a fim de reduzir ao máximo a passagem possível da molécula do compartimento inferior para o compartimento superior.
Realizaram-se as experiências em triplicado com filtros revestidos com uma monocamada de células endoteliais de capilares cerebrais ou de colagénio sozinho como testemunha Coloca-se estes últimos sob agitação e à temperatura de 37°C ao longo da experiência Análise dos resultados - Determinação do coeficiente de permeabilidade A fim de determinar os coeficientes de permeabilidade das moléculas, determinou-se a libertação de cada substância de acordo com a fórmula: 29
χ libertação (μ) = Cl (μΐ) = —
Cd em que o símbolo X representa a quantidade de substância no compartimento inferior, em que o símbolo Cd representa a concentração de substância no compartimento superior.
Durante 60 minutos, a libertação aumenta linearmente com o tempo. No gráfico libertação = f(t), a medição da inclinação dá-nos o valor “PSt” em que PS = permeabilidade x superfície da monocamada (em μΐ/min) para os filtros revestidos com células endoteliais de capilares cerebrais. Para os filtros testemunhas calcula-se “PSf’ da mesma maneira. A permeabilidade para a monocamada de células endoteliais sozinha (Pse) é dada por: 1 _ 1___1_ PSe “ PSt PSf O coeficiente de permeabilidade endotelial “Pe” é calculado mediante divisão de “Pse” pela superfície da monocamada de células endoteliais. “Pe” exprime-se em “cm/min”
Conclusão A trimetazidina caracteriza-se por um coeficiente de permeabilidade da BHE extremamente reduzido (0,42) o que indica que a molécula penetra mal no cérebro e que a sua utilização para o tratamento de patologias cerebrais não pode ser tido em conta.
Os compostos de acordo com a presente invenção, por sua vez, apresentam um coeficiente de permeabilidade da BHE nitidamente mais importante.
Os compostos dos exemplos 1,2, 17 e 19 em particular, que apresentam um 30 coeficiente de permeabilidade da BHE superior a 1, penetram, pelo contrário, muito facilmente no cérebro, de maneira exactamente proporcional à sua concentração na corrente circulatória. EXEMPLO 105 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg
Composto do exemplo 1 10 g
Hidroxipropilcelulose 2 g
Aminodo de trigo 10 g
Lactose 100 g
Estearato de magnésio 3 g
Talco 3 g
Lisboa, 30 de Maio de 2001 O Agente Qriclcá do Propriedade industrial
Α.Ο.Γ.ί.
Rua do Saliirt. í>r- ϊϊο-^μτ 1269-06.5 Ui.;:,OA
Claims (11)
1
& REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I): O-C-Rj R.O
0) na qual: o símbolo Rj representa um grupo alquilo (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, o símbolo R2 representa um grupo alquilo (CrCs) de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada), um grupo alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenilo (eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um grupo cicloalquilo (C3-C7) (eventualmente substituído por um ou mais grupos fenilo por sua vez eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CfC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um grupo 4-(2,3-ditiaciclopenten-l-il)-butilo, um grupo piridilo, um grupo amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Q-Có) de cadeia linear ou ramificada), ou um qualquer dos grupos seguintes:
o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo (C3-C7), um grupo formilo, um grupo fenilo (eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CpCg) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo), um gmpo piridilo, ou, um grupo alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um ou mais, iguais ou diferentes, átomos de halogéneo ou grupos: - fenilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo, - cicloalquilo (C3-C7) eventualmente substituído por um ou mais grupos fenilo por sua vez eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi ou tri-halogenometilo, - alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, - hidroxi, - ou pirolidinilo, os seus estereoisómeros quando eles existirem assim como seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tal que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tal que o símbolo X representa um átomo de enxofre.
4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tal 3
que o símbolo Ri representa um grupo metilo.
5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tal que o símbolo R2 representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) eventualmente substituído por um ou mais grupos fenilo, por sua vez eventualmente substituídos.
6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 4 tal que o símbolo R2 representa um grupo fenilciclopropilo.
7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tal que o símbolo R3 representa um grupo alquilo eventualmente substituído.
8. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-(334-dimetoxi-2-E-femlciclopropilcarboniloxi)-benzil-N’-etil-piperazina, os seus estereoisómeros assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral (Π):
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir com uma piperazina substituída de fórmula geral (ΠΙ): /-\ (RD H-N N-R3 na qual o símbolo R3 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), na presença de formaldeído, para se obter um composto de fórmula geral (IV): 3- 4
na qual os símbolos Rj e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir em seguida com um ácido carboxílico de fórmula geral R2CO2H (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I)), ou um cloroformato de alquilo ou então ainda um cloreto de ácido de fórmula geral R2COCI (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes), para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) que se submete eventualmente à acção do reagente de Lawesson, para se obter o tioéster correspondente de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): m κ,α,ο-ρ /r\ s / \ R,°—\_/CKr-\_^n-Rj na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmulas gerais (I/a) ou (I/b), que se purificam, neste último caso, de acordo com uma técnica clássica de 5 purificação, de que se separam eventualmente os estereoisómeros quando eles existirem e que se transformam, se assim se desejar, em sal de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Composições farmacêuticas que contêm como principio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10 que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 úteis para o tratamento da isquémia celular crónica, dos acidentes isquémicos agudos cerebrais, cardíacos ou periféricos, para o tratamento das doenças neurodegenerativas crónicas tais como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson, assim como para a melhoria da conservação de órgãos destinados a transplantes e a sobrevivência de enxertos quando do stress de reperfiisão.
Lisboa, 30 de Maio de 2001
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