PT87754B

PT87754B - Processo para a preparacao de novos derivados amino acido

Info

Publication number: PT87754B
Application number: PT87754A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-06-22
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 1992-10-30
Also published as: ES2067456T3; DE3851986D1; JPH0625147B2; FI882875A; DK340088A; EP0300189A3; IL86782A0; HU211977A9; EP0300189B1; US5142048A; JPS6419071A; RU1801107C; IE65807B1; AR247733A1; NO175371B; DK340088D0; PH27181A; HU202212B; NO882732L; PT87754A

Description

obter em Portugal para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS AMINO ÁCIDO presente invento refere-se a novos derivados amino ácidos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Mais particularmente, o invento diz respeito a novos derivados amino ácidos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm actividades inibitórias contra renina, a processos para a sua preparação, a uma composição farmacêutica que os contém e a um processo para o tratamento de hipertensão e colapso cardíaco em seres humanos ou em animais.

Um objecto do presente invento é proporcionar derivados amino ácidos novos e úteis e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm actividades inibitórias contra renina, e que podem ser utilizados como hipotensor e um agente terapêutico no colapso cardíaco, especialmente para administração por via oral.

Outro objecto do presente invento é proporcionar processos para a preparação dos referidos derivados amino ácidos e seus sais.

Outro objecto ainda do presente invento é propor59.940

JL/PE-1594 cionar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, os referidos derivados amino ácidos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outro objecto do presente invento ó proporcionar um processo terapêutico para o tratamento de hipertensão e colapso cardíaco.

Alguns inihidores de renina que têm estruturas análogas às dos derivados amino ácidos que constituem o objecto do presente invento foram conhecidas e descritas nas Publicações de Pedido de Patente Europeia Nos. 172.346 e 229.667.

Os derivados amino ácidos que do presente invento são novos e podem pela fórmula geral (l) seguinte:

constituem o objecto ser representados

na qual R^X é alquilo inferior opcionalmente substituído por um substituinte escolhido no grupo constituído por acilo, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, alquiltio inferior e um grupo com a fórmula:

-2I

59.940

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17. «88'

R-N ,

na qual R e hidrogénio ou acilo e é hidrogénio ou alquilo inferior;

v arilo; ou amino opcionalmente substituído por substituinte(s) escolhido(s) no grupo constituído por alquilo inferior e acilo; e é hidrogénio ou alquilo inferior; ou R³ e R^ sao tomados conjuntamente com o átomo de azoto ligado para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por substituinte(s) escolhido(s) no grupo constituído por alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior), alcoxialquilo (inferior), acilalquilo(inferior), oxo e acilo;

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ é alquilo inferior.

composto objecto do presente invento (i) ou o seu sal pode ser preparado por processos como os representados nos esquemas de reacção que se seguem, mas as preparações do composto objecto do presente invento (I), não estão limitadas aos processos que se seguem.

Processo I Fase 1

-359.940

JL/PE-1594 ιττΜ^Γ^-

N-R¹

Ν

-R

Λ ch₂ ί

r⁷-n-ch-cooh ',3

R(II)

CH

I

H N-CH-CH-R²I

OH (III)

CH,,

CH,

R⁷-N-CH”CONH-CH-CH-R⁴ ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal

Fase 2 ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal

OH (IV) ou o seu sal

CH,

Eliminação do grupo N-protector ¹ i 4

R -N-CH-CONH-CH-CH-n

H-N-CH-CONH-CH-CH-R ',3 '

R (IV) ou o seu sal

OH

R(V) ou o seu sal

OH

Fase 3

-417. >1988

59.940

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R^J

H-N-CH-CONH-CH-CH-R

I I >3

N-COO-CH-COOH

R'

OH (V) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal (VI) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal

REliminação do R' grupo N-protector se necessária

// NH

CHz

CH<

N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R '3

R'

OH (I) ou 0 seu sal

-559.940

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17.

Processo 2 »6 ,7

R~ N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R

N-A

OH (la) ou o seu sal

Eliminação do grupo N-protector

R-NH-A

N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R

R^ (lb) ou o seu sal

OH »7 em que R é um grupo N-protector, '

R e hidrogénio ou um grupo N-protector,

A é alquileno inferior, e

R⁴, R², r\ R⁴ e R^ são cada um conforme atrás def inido.

-659.940 ’ 17.Í.W¥‘

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Na descrição anterior e subsequente da presente especificação, são explicados pormenorizadamente, a seguir, exemplos apropriados das diversas definições a incluir no âmbito do invento.

termo inferior destina-se a significar um grupo que tem 1 a 7 átomo(s) de carbono, salvo indicação em contrário.

Um alquilo inferior apropriado pode ser um alquilo linear ou ramificado, por exemplo metilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, metilbexilo, heptilo, etc..

A parte acilo e a porção acilo apropriadas do termo acilalquilo (inferior) podem ser um grupo com a fórmula:

N-COr^i:l-coe R^I1-S0₂na qual R^ e R³⁸ são cada um deles hidrogénio, arilo, cicloalquilo(inferior), um grupo heterocíclico ou alquilo inferior opcionalmente substituído por um substituinte escolhido no grupo constituído por alcoxi(inferior)carbonilo, alcoxi inferior, arilo e um grupo heterocíclico, ou

R^ e r!0 são tomados conjuntamente com o átomo de azoto ligado para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por alquilo inferior, e

R³³· é arilo, cicloalquilo(inferior), alquilo inferior opcionalmente substituído por um

-759.940

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17.MW8 substituinte escolhido no grupo constituído por alcoxi inferior e mono- ou dialquil(inferior) amino, ou alcoxi inferior opcionalmente substituído por um substituinte escolhido no grupo constituído por alcanoilo inferior e arilo, resíduo amino ácido amino-protegido ou não protegido, etc..

arilo apropriado pode ser fenilo, naftilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, etc., entre os quais o fenilo é preferível.

cicloalquilo(inferior) é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc..

grupo heterocíclico apropriado para R^ e R^ q qn e um como substituinte em alquilo inferior para R^? e R , podem incluir grupo heterocíclico saturado ou não saturado, monocíclico ou policíclico que contém um hetero átomo, pelo menos, por exemplo átomo azoto, átomo oxigénio ou átomo enxofre, preferivelmente N, 0 e/ou S, com 5 ou 6 elementos, dos quais os mais preferíveis são morfolino, piridilo e tiazolilo.

alcoxi inferior e a parte alcoxi inferior apropriados no termo alcoxi(inferior)carbonilo podem ser radicais lineares ou ramificados como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., sendo alcoxi o mais preferível.

grupo heretocíclico apropriado formado por R^, R^O e o átomo de azoto ligado podem ser morfolino, tiomorfolino, o seu 1-óxido ou 1,1-dióxido, pirrolidin-l-ilo, pirazolidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo, pirrolin-1-859.940

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-ilo, tiazolidin-3-ilo, o seu 1-óxido ou 1,1-dióxido, oxazolidin-3-ilo, perhidropiridazin-l-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2,3,6-tetraidropiridin-l-ilo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetraidroquinolin-l-ilo, hexametilenoimino, 1,4-diazabiciclo / 4.3.07-nonan-4-ilo, etc..

Mono- ou dialquil(inferior)amino apropriados poder) ser metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, dimetilamino, metiletilamino, metilisopropilamino, dietilamino, etc..

Alcanoilo inferior apropriado pode ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, 4-metilvalerilo, etc..

Resíduo amino ácido amino-protegido ou nao protegido apropriado pode ser glicilo, alanilo, (ò-alanilo, vali·· lo, leucilo, isoleucilo, histidilò, prolilo, serilo, treonilo, cistilo, fenilalanilo, aspartilo, glutamilo, triptofilo, etc., dos quais cada grupo amino pode ser protegido por um grupo N-protector conforme mencionado adiante.

Exemplos preferidos do grupo acilo atrás mencionado podem ser alcanoilo inferior [_ p.e. formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, 4-metilvalerilo, etc_.7> mono- ou dialquil(inferior)amino_,alcanóilo(inferior) j_ p.e. metilaminoacetilo, metilaminopropionilo, dimetilaminobutirilo, etc_.7, alcoxi(inferior)alcanóilo(inferior) / p.e. metoxiacetilo, metoxipropionilo, etoxipropionilo, etc_±7, aroilo / p.e. benzóilo, toluóilo, etc_x7» cicloalquil( inf erior)carbonilo /~p.e. ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc_x7» resíduo amino ácido amino-protegido ou não protegido /p.e. glicilo, benz-oil-959.940

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17.JUK.1988 glicilo, t-butoxicarbonilglicilo, t-butoxicarbonileucilo, acetileucilo, t-butoxicarbonilhistidilo, etc..7> carbamoílo, mono- ou dialquil(inferior)carbamóilo / p.e. metilcarbamóilo, etilcarbamoilo, propilcarbamóilo, isopropropilcarbamóilo, butilcarbamóilo, pentilcarbamóilo, isobutilcarbamóilo, tert-butilcarbamóilo, dimetilcarbamóilo, dietilcarbamóilo, metiletilcarbamóilo, metilisopropilcarbamóilo, metilisobutilcarbamóilo, etc^.7, alquil (inferior)carbamóilo heterocíclico / p.e. picolilcarbamóilo, piridiletilcarbamóilo, tiazolilmetilcarbamóilo, morfolinometilcarbamóilo, morfolinoetilcarbamóilo, etc.7, N-alquil(inferior)heterocíclico-N-alquil(inferior)carbamóilo /p.e. N-picolil-N-metilcarba· móilo, N-piridiletil-N-metilcarbamóilo, N-morfolinometil-N-etilcarbamóilo, N-morfolinoetil-N-metilcarbamóilo, etc_x7 aralquil(inferior)carbamóilo [_ p.e. benzilcarbamóilo, fenetilcarbamóilo, benzhidrilcarbamóilo, etc_.7, N-aralquil(inferior)-N-alquil(inferior)carbamóilo /p.e. N-benzil-N-metilcarbamóilo, N-fenetil-N-metilcarbamóilo, N-fenetil-N-etilcarbamóilo, etc_x7, N-aril-N-alquil(inferior)carbamóilo /p.e. N-fenil-N-metilcarbamóilo, etc_.7» alcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior)carbamóilo / p.e. metoxicarbonilmetilcarbamóilo, etoxicarbonilmetilcarbamóilo, etoxicarboniletilcarbamóilo, etc_x7, alcoxi(inferior)alquil(inferior)carbamoílo / p.e. metoximetilcarbamóilo, metoxietilcarbamóilo, etoxipropilcarbamóilo, etc_x7, aroilcarbamóilo / p.e. benzoilcarbamóilo, toluoilcarbamóilo, etc.7, heterociclicarbamóilo / p.e. piridilcarbamóilo, morfolinocarbamóilo, tiazolilcarbamóilo, etc_r7» N-heterocíclico-N-alquil(inferior)carbamóilo /^-p.e. N-piridil-N-metilcarbamóilo, N-tiazolil-N-metilcarbamóilo, etc_x7, heterociclicarbonilo, preferivelmente heterociclico-N-ilcarbonilo que contém N, que pode ser substituído por alquilo inferior /p.e. morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo,

4-metil-l-piperazinilcarbonilo, 1,2,3,6-tetraidro-l-piri-1059.940

JL/PE-1594 dilcarbonilo, etc.7, alcoxi(inferior)carbonilo /p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, bexiloxicarbonilo, etc.,7, mono(ou di ou tri)haloalcoxi(inferior)carbonilo j_ p.e. iodoetoxicarbonilo, dicloroetoxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, etc_x7, hidroxialcoxi(inferior )carbonilo /p.e. hidroximetoxicarbonilo, bidroxietoxicarbonilo, bidroxipropoxicarbonilo, bidroxibutoxicarbonilo, etc_x7» aralcoxi(inferior)carbonilo /p.e. benziloxicar bonilo, fenetiloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, benzbidriloxicarbonilo, etc.7, alceniloxi(inferior)carbonilo [_ p.e. viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc_±7, alcanoil(inferior)alcoxi(inferior)carbonilo /p.e. acetilmetoxicarbonilo, propionilmetoxicarbonilo,, acetiletoxicarbonilo, etc_r7, alquil(inferior)sulfonilo / p.e. mesilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, tert-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, etc^7» arilsulfonilo / p.e. fenilsulfonilo, tosilo, etc_r7, ou análogos.

alquiltio inferior apropriado pode ser linear ou ramificado, por exemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, pentiltio , hexiltio , e análogos, entre os quais o alquiltio pode ser mais preferível.

grupo heterociclico apropriado formado por R^X,

R² e o átomo de azoto ligado pode ser análogo aos formados por rIO e o átomo de azoto ligado, conforme atrás exemplif içado.

hidroxialquilo(inferior)apropriado pode ser bidroximetilo, hidroxietilo, bidroxipropilo, hidroxiiso-1159.940

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17. Μ1988 propilo, hidroxibutilo, etc..

alcoxi(inferior)alquil(inferior) apropriado pode ser metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo, etc..

grupo N-protector apropriado pode ser alcanoilo inferior substituído ou não substituído /p.e. formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetilo, etc.,7, ftaloilo, amcoxi(inferior)carbonilo [_ p.e. tert-butoxicarbonilo, tert-arailoxicarbonilo, etc_x7, aralquiloxicarbonilo substituído ou não substituído / p.e. benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, etc_r7, arenosulfonilo substituído ou não substituído /^-p.e. benzenosulfonilo, tosilo, etc_x7, nitrofenilsulfonilo, aralquilo / p.e. tritilo, benzilo, etc.7 ou análogos.

alquileno inferior apropriado pode ser linear ou ramificado, por exemplo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etilmetileno, propilmetileno, e análogos, entre os quais o alquileno C-^-C^ pode ser mais preferível, enquanto que os mais preferíveis são metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno e metilmetileno.

Os sais apropriados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos objecto (I) do presente invento são sais não tóxicos convencionais e incluem um sal de adição de ácido orgânico /p.e. formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc_r7, am sal de adição de ácido inorgânico / p.e. cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.7, um sal com um amino ácido / p.e. sal de ácido aspártico, sal de ácido glutâmico, etc_x7, ou análogos.

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Ϊ7. JUN.fâtítí

Os processos para a preparação dos compostos objecto (I) do presente invento estão descritos a seguir de maneira pormenorizada.

Processo 1 Fase 1 composto (IV) ou o seu sal podem ser preparados por meio da reacção de um composto (II) ou seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal com um composto (III ou o seu derivado reagente no grupo amino ou num sal deste.

Os sais apropriados do composto (IV) podem ser os mencionados para o composto (I).

derivado reagente apropriado no grupo carboxi do composto (II) pode incluir um halogeneto ácido, um anidrido ácido, uma amida activada, um éster activado, etc. Exemplos apropriados dos derivados reagentes podem ser um cloreto ácido; uma azida ácida; um anidrido ácido misturado com um ácido como ácido fosfórico substituído j p.e. ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico balogenado, etc..?» ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, [_ p.e. ácido metanosulfónico, etc_r7, ácido carboxílico alifático / p.e. ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido pentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc_.7 ou ácido carboxílico aromático /~p.e. ácido benzóico, etc.7; um anidrido ácido simétrico; uma amida activada com imidazole, imidazole 4-substituído, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; ou um éster activado !_ p.e. éster cianometílico, éster metoximetílico, éster

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dimetiliminometil / (CH^)₂N=CH27, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenilico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenilico, éster pentaclorofenilico, éster mesilfenilico, éster fenilazofenilico, tioéster fenilico, tioéster p-nitrofenilico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico, etc./, ou um éster com um composto N-hidroxi /^-p.e. N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2-(lH)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalamida, 1-hidroxi-lH-benzotriazole, etc./, θ análogos. Estes derivados reagentes podem ser opcionalmente escolhidos entre eles conforme o tipo do composto (II) a utilizar.

Sais apropriados do composto (II) e o seu derivado reagente podem ser um sal básico como um sal de metal alcalino /^-p.e. sal de sódio, sal de potássio, etc_±7, am sal de metal alcalino-terroso {_ p.e. sal de cálcio, sal de magnésio, etci./, am sal de amónio, um sal básico orgânico / p.e. sal trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclohexilamina, sal de Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, etc./, ou análogos, e um sal de adição de ácido conforme exemplificado para o composto (l).

derivado reagente apropriado no grupo amino do composto (III) pode incluir imino tipo base de Schiff ou 0' seu isómero tipo enamina tautomérica formado pela reacção do composto (III) com um composto carbonilo como aldeído, cetona, etc.; um derivado sililo formado pela reacção do composto (III) com um composto sililo como bis(trimetilsilil)^acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, bis(trimetilsilil)^ureia, etc.; um derivado formado por reacção do composto (III) com tricloreto fosforoso ou fosgénio, etc..

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Os sais apropriados do composto (III) e o seu derivado reagente podem ser os exemplificados para o composto (I).

A reacção efectua-se geralmente num dissolvente convencional como água, álcool, / p.e. metanol, etanol, etc.,7, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetraidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não tenha influência prejudicial na reacção. Este dissolvente convencional pode também ser utilizado numa mistura com água.

Nesta isacção, quando se utiliza o composto (II) numa forma de ácido livre ou na sua forma sal, a reacção efectua-se preferivelmente na presença de um agente de condensação convencional como N,N*-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N’-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida; Ν,Ν'-dietilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil )carbodiimida; N,N'-carbonil bis-(2-me til·· imidazole); pentametilenoceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto fosforoso (cloreto de fosforilo);tricloreto fosforoso; fosforilazida de difenilo; cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior /^_p.e. cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.7, trifenilfosfina; sal 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal intramolecular hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazólio; l-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazole; o denominado reagente de Vilsmeier, preparado pela reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformiato de triclorometilo, oxicloreto fosforoso, cloreto de oxalilo, etc.; ou análogos.

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17.JDN.WÔ

A reacção também se pode efectuar na presença de uma base inorgânica ou orgânica, por exemplo um bicarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)amina, piridina, N-alquil(inferior)morfolina, N,N-dialquil(inf erior)benzilamina, ou análogos.

A temperatura de reacção não é factor decisivo, e a reacção efectua-se geralmente desde arrefecimento até aquecimento.

Fase 2 composto (V) ou o seu sal pode ser preparado submetendo um composto (IV) ou o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.

Sais apropriados do composto (V) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção efectua-se de acordo com um processo convencional como hidrólise, redução ou análogos.

A hidrólise efectua-se preferivelmente na presença de uma base ou um ácido, incluindo ácido Lewis.

As bases apropriadas podem incluir uma base inorgânica e uma base orgânica como um metal alcalino /p.e. sódio, potássio, etc._7, um metal alcalino-terroso /”p.e. magnésio, cálcio, etc_.7, ° seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, hidrazina, trialquilamina / p.e. trimetilamina trietilamina, etc_x7, picolina, 1,5-diazabiciclo/^-4.3.L/non-5-eno, 1,4-diazabiciclo/ 2.2.27octano, 1,8-diazabiciclo / 5.4.07undec-7-eno, ou análogos.

Os ácidos apropriados podem incluir um ácido orgâ-1659.940

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17.

nico /^-p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.,7» um ácido inorgânico /^-p.e. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, fluoreto de hidrogénio, etc./ e um composto sal de adição de ácido /~p.e. cloridrato de piridina, etc_.7·

A eliminação com emprego de ácido Lewis, por exemplo ácido trihaloacético / p.e. ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc./ ou análogos efectua-se preferivelmente na presença de agentes caçadores de catiães /p.e. anisole, fenol, etc./·

A reacção efectua-se em geral num dissolvente como água, um álcool / p.e. metanol, etanol, etc_.7> cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclorometano, tetraidrofurano, uma mistura destes ou qualquer outro dissolventes que não influencie de maneira prejudicial a reacção. Também se pode usar uma base ou ácido líquidos como dissolvente.

A temperatura da reacção não é factor decisivo, e a reacção efectua-se em geral desde arrefecimento até aquecimento.

processo de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir redução química e redução catalítica.

Agentes redutores apropriados para serem utilizados em redução qiímica são uma combinação de metal /p.e. estanho, zinco, ferro, etc./ ou composto metálico /^-p.e. cloreto de crómio, acetato de crómio, etc_,7 θ um ácido orgânico ou inorgânico / p.e. ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc_.7.

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Jl/FE-1594

1JJJW

Catalisadores apropriados para serem utilizados em redução catalítica são catalisadores convencionais como catalisadores de platina /~p.e. placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.,7, catalisadores paládio / p.e. paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.,7, catalisadores níquel /^_p.e. níquel reduzido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.,7, catalisadores cobalto /p.e. cobalto reduzido, cobalto Raney, etc_±7, catalisadores ferro l p.e. ferro reduzido, ferro Raney, etc.,7, catalisadores cobre (_ p.e. cobre reduzido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.,7 θ análogos.

A redução efectua-se geralmente num dissolvente convencional que não prejudica a reacção, por exemplo água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, ou uma mistura destes.

Adicionalmente, no caso de os ácidos mencionados acima destinados a ser utilizados em redução química serem líquidos, também podem ser utilizados como dissolvente.

Além disso, um dissolvente apropriado a utilizar em redução catalítica pode ser o dissolvente mencionado acima, e outro dissolvente convencional como; éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, etc., ou uma mistura destes.

A temperatura de reacção desta redução não é factor decisivo, e a reacção efectua-se em geral desde arrefecimento até aquecimento.

Fase 5 composto (I) objecto da presente invenção ou o

-'859.9^0

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17.JUH.W8

seu sal pode ser preparado fazendo reagir um composto (V) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal com um composto (VI) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal, e, se for necessário, eliminando o grupo N-protector.

Sais apropriados do composto (VI) podem ser um sal básico conforme foi exemplificado para o composto (II).

Esta reacção pode realizar-se aproximadamente da mesma maneira que a Fase 1, e, portanto, o modo de reacção e as condições da reacção j_ p.e. derivados reagentes, agentes de condensação, dissolventes, temperatura de reacção, etc.7 desta reacção são os descritos na Fase 1.

No caso de o grupo imidazolilo do composto (V) ser protegido, o composto (i) objecto da presente invenção pode ser preparado por meio da eliminação ulterior do grupo N-protector do produto da reacçao do composto (V) com o composto (VI).

Esta reacção de eliminação pode ser efectuada de maneira aproximadamente igual à descrita na Fase 2 deste processo, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção j_ p.e. bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção, etc.7 desta reacção são os descritos na Fase 2 deste processo.

Processo 2 composto (lb) objecto da presente invenção ou o seu sal pode ser preparado submetendo um composto (la) ou o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.

-1959.940

JL/PE-1594

Os sais apropriados dos compostos (la) e (Ib) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção de eliminação pode ser efectuada aproximadamente da mesma maneira que a Fase 2 do Processo I, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacçao / p.e. bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção, etc_x7 desta reacção são as indicadas na Fase 2 do Processo 1.

Entre os compostos de partida (VI), alguns deles são novos e podem ser preparados por processos descritos nos seguintes esquemas de reacção.

Processo A

Formação de grupo carbamoiloxi

(VII) (VIII) (IX) ou o seu sal

-2059.940

JL/PE-1594

Processo 3

CH,

N-COO-CH-R

17. JUM.Í988

HOOC-A (X) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal

NH

Z _Rl° (xi) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal r!0

NCO-A (IXa)

-2159.940

JL/PE-1594

Processo C

Eliminação do grupo protector carboxi ,1 (IX)

CH.,

R _x I

N-COO-CH-COOH x

(VI) ou o seu sal em que R e carboxi protegido, e

9 10

R , R , R , R e A sao cada um conforme definido acima.

Entre os compostos (VII), alguns deles são novos e podem ser preparados por processos descritos nos seguintes esquemas de reacção.

Processo D

-2217. <011908

59.940

JL/PE-1594 ---3--- - RN-R

NH

H00C-A (XII) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal (XI) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal

Processo E

R10

NCO-A

R10

N-R

NCO-A (XIII)

Eliminação do grupo

N-protector

R10

NH

NCO-A (XIII)

R (Vila) ou o seu sal

-2359.940

JL/PE-1594

Π. Μ1988

Processo F k 7 N-R'

R5-0H ^X N-R⁷

N-A'

HN-A (XIV) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal

Processo G

RX-NH-A-NH-R a (XVIa)

Processo H

R(XV) ou o seu derivado reagente ou um seu sal (XVI)

R;

γ Alquilaçao inferior a ^XN-R⁷

N-A

Eliminação do grupo N-protector ^X N-R⁷

N-A (XVIb)

R \

R⁹ NH

R^v

N-A (Vllb) ou o seu sal (XVI)

-2417 JUN. 1988

59.940

JL/PE-1594 ' '

em que R e acilo,

R¹² é alquilo inferior, e

R^, R⁹, R⁶, R⁷, R⁹, rIQ _e a são cada um conforme definido acima.

Carboxi protegido apropriado pode ser grupo carboxi protegido por grupo protector convencional como alcoxi (inferior)carbonilo / p.e. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc_±7» aralcoxi(inferior)carbonilo opcionalmente substituído, por exemplo mono ou di ou trifenilalcoxi(inferior)carbonilo que podem ser substituídos por nitro / p.e. benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, benzidriloxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, βΐο_χ7, ou análogos.

Os processos mencionados acima para a preparação dos compostos de partida são explicados de maneira pormenorizada no que se segue.

Processo A composto (IX) pode ser preparado submetendo um composto (VII) ou o seu sal e um composto (VIII) a uma reacção de formação de grupo carbamiloxi.

Sais apropriados do composto (VII) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Estaieacção efectua-se na presença de reagente que introduz grupo carbonilo como fosgénio, composto haloformiato / p.e. cloroformiato de etilo, cloroformiato de triclorometilo, etc.7, N,N’-carbonildiimidazole, compostos

-2559.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1988 carbonilo metálicos / p.e. carbonilo cobalto, carbonilo man· ganes, etc_.7 uma combinação de monóxido de carbono e catalisadores como cloreto de paládio, etc., ou análogos.

Esta reacção efectua-se geralmente num dissolvente como dioxano, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida, ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção.

A temperatura de reacçao não é factor decisivo e a reacção efectua-se em geral desde arrefecimento até aquecimento.

Processo B composto (iXa) pode ser preparado por meio da reacção de um composto (X) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal com um composto (Xi) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal.

Sais apropriados do composto (X) e o seu derivado reagente podem ser os sais básicos exemplificados para o composto (II).

Sais apropriados dos compostos (XI) os seus derivados reagentes podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção pode ser realizada de maneira sproximadamente igual â Fase 1 do Processo 1, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção / p.e. derivados reagentes, agentes de condensação, dissolventes, temperatura de reacção, etc.7 desta reacção são os indicados na Fase 1 do Processo I.

-2659.940

JL/PE-1594

17. JUN. W8

Processo C composto (VI) ou o seu sal pode ser preparado submetendo um composto (IX) a uma reacção de eliminação do grupo carboxi-protector.

Esta reacção pode ser efectuada de maneira aproximadamente igual â Fase 2 do Processo I, e, portanto, o modo de e as condições de reacção [_ p.e. bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção,. etc..7 desta reacção são os indicados na Fase 2 do Processo 1.

Processo D composto (XIII) pode ser preparado por meio da reacção de um composto (XII) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal com um composto (XI) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal.

Sais apropriados do composto (XII) e seu derivado reagente podem ser os sais exemplificados para o composto (II).

Esta reacçao pode ser efectuada de maneira aproximadamente igual à Fase 1 do Processo 1, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção / p.e. derivados reagentes, dissolventes, temperatura de reacçao, etc_r7 desta reacçao são os indicados na Fase 1 do Processo 1.

Processo E composto (Vila) ou o seu sal pode ser preparado submetendo um composto (XIII) a uma reacção de eliminação de grupo N-protector.

-2759.940

JL/PE-1594

Sais apropriados do composto (Vila) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção pode ser efectuada de maneira aproximadamente igual á Pase 2 do Processo 1, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção / p.e. bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção, etc.7 desta reacçao sao os indicados na Fase 2 do Processo 1.

Processo F composto (XVI) pode ser preparado por meio da reacção de um composto (XIV) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal com um composto (XV) ou o seu derivado reagente ou um seu sal.

Sais apropriados do composto (XIV) e o seu derivado reagente podem ser os indicados para o composto (I).

Sais apropriados do composto (XV) e seu derivado reagente podem ser os sais básicos indicados para o composto (II).

Esta reacçao pode ser efectuada de maneira aproximadamente- igual à Fase 1 do Processo I, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção j_ p.e. derivados reagentes, agentes de condensação, dissolventes, temperatura da reacção, etc_x7 desta reacção são as indicadas na Fase I do Processo 1.

Processo G composto (XVIb) ou o seu sal pode ser preparado submetendo um composto (XVIa) ou o seu sal a uma reacção

-2859.940

JL/PE-1594

17. Μ1388 — de alquilação inferior.

Agentes de alquilação inferior apropriados a utilizar nesta reacção podem ser halogeneto de alquilo inferior j_ p.e. iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de propilo, iodeto de butilo, cloreto de butilo, cloreto de pentilo, etc.7» ou análogos.

Esta reacção efectua-se geralmente na presença de uma base como um metal alcalino / p.e. sódio, potássio, etc.7, um metal alcalino-terroso / p.e. magnésio, cálcio, etc.7, o seu hidreto ou hidróxido, alcóxido de metal alcalino /”p.e. metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, etc.,7, ou análogos.

Esta reacção efectua-se geralmente num dissolvente convencional como água, álcool j_ p.e. metanol, etanol, propanol, etc_±7» tetraidrofurano, dioxano, acetato de etilo, cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, éter dietílico ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacção. E no caso de o agente de alquilação inferior mencionado acima ser líquido, também pode ser utilizado como dissolvente.

A temperatura de reacção não é factor decisivo, e a reacção efectua-se em geral em arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento moderado ou forte.

Processo H composto (Vllb) ou o seu sal podem ser preparados submetendo um composto (XVI) a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.

Sais apropriados do composto (Vllb) podem ser os

-2959.940

JL/PE-1594 iLaar indicados para o composto (I).

Esta reacção pode ser efectuada de maneira aproximadamente igual à Pase 2 do Processo 1, e, portanto, o modo de reacção e as condições de reacção /p.e. bases, ácidos, agentes redutores, catalisadores, dissolventes, temperatura de reacção, etc./ desta reacção são os indicados na Pase 2 do Processo 1.

Os compostos obtidos pelos processos indicados acima podem ser isolados e purificados por um processo convencional, por exemplo pulverização, recristalização, cromatografia de coluna, reprecipitação, e análogos.

Deve observar-se que o composto (I) e os outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devidos a átomos de carbono assimétricos, e todos esses isómeros e suas misturas estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os compostos (i) objecto da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm actividades inibitórias fortes contra renina, e são utilizáveis como um hipotensor e um agente terapêutico em colapso cardíaco, especialmente para administração por via oral.

Para fins terapêuticos, os compostos (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser utilizados numa forma de preparação farmacêutica que contém um dos referidos compostos, como ingrediente activo, em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável como um excipiente sólido ou líquido, orgânico ou inorgânico, apropriado para administração oral, parentérica ou externa. As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas,

-5059.940

JL/PE-1594 comprimidos, drageias, grânulos, solução, suspensão, emulsão, ou análogos. Se se desejar, nestas preparações podem incluir-se substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes molhantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos correntemente utilizados.

Embora a dosagem dos compostos (I) varie conforme a idade o o estado do paciente, uma dose única média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (i) pode ser eficaz para o tratamento de hipertensão e colapso cardíaco. Em geral, quantidades entre 0,1 mg/corpo e aproximadamente 1.OOOmg/corpo podem ser administradas por dia.

A fim de mostrar a utilidade do composto (i) objecto da presente invenção, indicam-se a seguir os dados de experiência de alguns compostos representativos do composto (I),

Compostos de Experiência (1) 2 (S)-/N-(2(S)-Morfolinocarboniloxi-3-fenilpropionil)-L-histidil7amino-l-ciclobexil-5(S)-hidroxi-6-metilheptano.

(2) 2(S)-/ N^í;><'-(2(S)-Morfolinocarboniloxi-3-fenilpropionil) -N*-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (3) 2(s)-/ N^-^2(s)-(N-Metoxicarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi )-3-fenilpropionilj'-N'^x-_metil-L-bistidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-3159.940

JL/PE-1594 (4) 2(S)-/ 2(s)-(2(R)-Metoxicarbonilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionilj-N -metil-L-h'istidil/-amino -l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (5) 2(s)-/~N^-/~2(s)-í N-(2-Morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxij-3-fenilpropionil7-N-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (6) 2(s)-/~N^lX-/ 2(S )-^N-(2-Dimetilaminocarboniletil)-N-met il amino carbonil oxij -3-fenilpropionil7-N^!*-inetil-L-histidil/amino-1-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metilhepta no (7) 2( s)-/^-N^lX'-/~2 (S)-[N-(Limetilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxij - 3-f enilpropionil7-N^k-met il-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (8) 2(S)-/ N^Á-/ (2(s)-[N-(4-Picolilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxij -3-fenilpropionil7-N^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (9) 2(s)-/ N^-^2(s)-(2(R)-Dimetilaminocarbonilpirrolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionilj -N^-metil-L-histidil7 amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (10) 2(S)-/^-N^X-í2(S)-(6(s)-2-0xo-l,4-diazabiciclo/^-4.3.0/nonano-4-carboniloxi/-3-fenilpropionilj-N -metil-L-histidil/amino-l-cicloxehil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (11) 2(s)-/^-N^-52(s)-(4-Metil-3-oxopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionil/-N -metil-L-histidil7-amino-l-ciclohexil-5(S)-hidroxi-6-metilheptano

-32. 17.MW8

59.940 Λ._: _

JL/PE-1594 (12) 2(SΝ^Λ — {2(S)-(3-0xopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionilj-N ^X-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (13) 2(S)-/ N^-^2(s)-(N-Isobutoxicarhonilmetil-N-metilamino carboniloxi)-3-fenilpropionil}-N^X-metil-L-histid il7~ amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (14) 2(S)-/ Ν^Λ-Γ2(S)-(N-Metil-N-fenetiloxicarbonil* \ 7 metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionilr-N -metil-L-histidil7^amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (15) 2(S)-N^-/ 2(s)—N-Metil-N-(2-oxopropoxicarbonilmetil)aminocarboniloxij-3-fenilpropionil7-N ^-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (16) 2(S)-N*-/ 2(s)-/ N-^2-(Etoxicarbonilmetilaminocarbonil)etilj -N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^t<-metil-L-histidil7aniino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (17) 2(s)-/ N^X-/ 2(S)-/ N-^2-(2-Picolilaminocarbonil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^!X-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano _ A r (18) 2(s)-/ N -/ 2(s)-5N-(2-Tiomormofolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxij-3-fenilpropionil7~N -metil-L-histidil/amino-l-ci clohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (19) 2(s)-/ N*-/ 2(S)-^N-(2-Morfolinocarboniletil)-N-metilamino carbonil oxi} -3-fenilpropionil7-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-3359.940

JL/PE-1594 (20) 2(S)-/^-N^y-Í2(S)-(N'-Isobutoxicarbonil-N,N-dimetilhidrazinocarboniloxi )-3-f enil pro pi onilf-N -met il-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S )-hidroxi-6-metilheptano (21) 2(S)-/^_N^CA-/”2 ( S)-·! N'-(Isopropilcarbamoil )-N,N' -dimeL ι X tilhidrazinocarboniloxiz-3-fenilpropionil7-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (22) 2(S)-/ N^K- 2(S)-(2-Isopropilcarbamoilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionil^-N^-meti1-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (23) 2(S)-/”N -/ 2(S)-/ N-Metil-N-/ 2-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilamino[etil7aminocarboniloxi7-5~fenilpropionil7' -N -metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (24) 2(S)-/”N*-/^-2(s)-/^-N-Metil-N-{2-(N-isobutiril-N-metilamino)-etiljaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7~N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (25) 2(S)-/N*-/ 2(S)-/ N-Metil-N-^2-(N-isovaleril-N-metilamino)etilj aminocarboniloxi7~5-f en ilpropionilZ-N*-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (26) 2(S)-/-N*-/“2(s)-/N-£2-(N-Metil-N-fenilcarbamoil)etil^-N-metilaminocarboniloxi73~f θη ilpropionil7-N'^r'-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(s)-hidroxi-6-metilheptano

-5459.940

JL/PE-1594 (27) 2( S)-/~N^C<-/^-2(s)-/^-N-(2-(N-Metil-K-isobutilcarbamoil )etil-N-metilaminocarboniloxi7-3-feniIpropionil7~N *-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-3( S)-hidroxi-6-metilheptano (29) 2(S)-/ Ν^λ-/ 2(s)-/ N—^4-(N-Metil-N-isopropilcarbamoil)

-6-metilheptano (30) 2(S)”/”Ν^Λ-/’2(S)-£N-(4-1 sopropilcarbamoilbutil )-N-metilaminocarboniloxi^-3-f enilpropionil7-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (31) 2(s)-/ N*-/ 2(s)-/ N-Metil-N-/ 3-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoJpropil7aminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N ^X-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (32) 2(S)-/ 2-( S)-^N-Metil-N-(3-morf olinocarbonilpropil )aminocarboniloxij -3-fenilpropionil7-N^íK'-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-β-metilheptano (33) 2(S)-/N^ÍÍ-/^_2(s)-/^-N-Metil-N-^3-(N-isopropil-N-metilcarbamoil )propilj aminocarboniloxi7-3-f enilpropionil )-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-3559.940

JL/PE-1594

17. JUN.

-5(S)-hidroxi-6-metilheptano (35) 2(s)-/^-N^-/2(s)-^ N-(4-Morfolinocarbonilbutil)-N-metil

dil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (36) 2(S)-/ N*-/ 2(S)-^N*-(Morfolinocarbonil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxij-3-fenilprpionil7-L-histidil7amino-l-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (37) 2(s)-/N-/2(s)-/ N-/2-/N-^2-(2-Piridil)etilj-N-metilaminocarbonil7θtil7N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil/-N -metil-L-histidil/amino-1-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (38) 2(S)-/ N^-/ 2(s)-/ N-£2-(l,2,3,6-Tetraidropiridina-l-

-hidroxi-6-metilheptano (39) 2(S)-/ N*-/ 2(s)-[N-(2-Isopropilaminocarboniletil)-N-met il amino carbonil oxij -3-fenilpropionil7-N^C<-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (40) 2(S)-/~N^X-/“2(s)-jN-(2-Isopropilsulfoniletil)-N-metilamino carbon iloxij - 3-fenilpropionil7-N^x-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-3659.940 17. Jl/ií-titííU.

JL/PE-1594

Experiência 1

Método da Experiência

Colheu-se plasma humano de voluntários do sexo masculino previamente tratados sem medicamentos e utilizados em grupo. Utilizou-se sal dissódio de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) como anticoagulante. Mediu-se a actividade renina do plasma como a proporção de formação de angi otensina (Ang I) depois de incubação (37- C) da renina endogénea e angiotensionogéneo em plasma a pH 6,0. A mistura de incubação continha 250 yil de plasma, 5 /ul de fluoreto de (fenilmetil)sulfonilo, 30 ^1 de tampão (sódio, potássio-f osf ato, pH 6,0), e 15 jul de uma concentração apropriada de composto de experiência em 50% de veículo álcool etílico-água. 0 Ang I formado depois de 90 minutos de incubação foi medido por radioimunoexperiência (RIA) que foi efectuada com um estojo comercial, RENCTK 100 (fabricado por Comis sariado da Energia Atómica). Incubaram-se amostras em duplicado e mediu-se cada tubo em duplicado na RIA. A inibição percentual de actividade de renina de plasma foi calculada fazendo a comparação da quantidade de Ang I produzida com e sem um composto de experiência. A concentração do composto de experiência que inibiu a actividade renina de plasma em 50% (IC^q) foi determinada pelo método de Probit. Resultados de Experiência

Composto de Experiênc ia	IC₅₀ (M)
(D	1,9 x 10⁸

-3759.940

JL/PE-1594

17. JIA.ídtíò

— ' ------ (2)	8,0 x 10“⁸
(3)	5,5 x 10⁸
(4)	1,5 x 10”⁸
(5)	2,5 x IO^-8
(6)	4,1 x 10^-8
(7)	4,0 x IO^-8
(8)	4,6 χ 10“⁸
(9)	5,0 x IO^-8
(10)	2,1 χ IO^-8
(11)	1,9 χ 10^-8
(12)	2,9 x 10⁸
(15)	5,4 x 10⁸
(14)	4,8 x 10⁸
(15)	5,5 x 10⁸
(16)	5,8 χ 10⁸
(17)	5,5 x 10⁸
(18)	5,0 x 10“⁸
(19)	4,8 x IO^-9
(20)	7,0 x IO^-8
(21)	4,5 x IO^-8

-5859.940

JL/PE-1594

17. JlJA. btfu

(22)	6,3 x 10^-8
(23)	4,0 χ IO⁹
(24)	8,7 x IO⁹
(25)	1,4 x IO^-8
(26)	2,4 x 10⁸
(27)	4,6 x IO^-8
(28)	4,4 χ IO^-8
(29)	1,6 χ 10⁸
(30)	6,4 χ IO^-9
(31)	1,3 x IO^-8
(32)	1,5 x IO^-8
(33)	1,7 x IO^-8
(34)	7,5 x IO’⁹
(35)	5,3 x IO⁹
(36)	9,8 χ IO^-9
(37)	3,8 x 10“⁸
(38)	4,4 x IO^-8
(39)	3,7 x 10⁸
(40)	5,7 x IO^-8

-3959.940

JL/PE-1594

Experiência 2

Método da Experiência

Utilizaram-se macacos cinomolgos (Macaca fasei cularis) com o peso de aproximadamente 2,5-5,5 kg. Fez-se a eliminação de sódio por meio da administração de furosemida, 15 mg/kg por viasubcutânea um dia antes, e, em seguida, 10 mg/kg intravenosamente 50 minutos antes da administração do composto de experiência.

Dissolveram-se compostos de experiência em ácido clorídrico equimolar diluído (ph 5-6) e administraram-se por via oral a macacos conscientes e treinados colocados em cadeiras restritivas com punho pneumático colocado em volta do braço para medição oscilométrica da tensão arterial média (MAP) (Modelo BP-205 NPJ, fabricado por Nippon Colin).

A MAP foi medida a 0 (linha de base de prédosagem),

0,5 1, 2, 5, 4 e 6 horas depois da administração do composto de experiência. 0 efeito hipotensor máximo foi calculado como a descida percentual máxima da MAP em relação ao valor de prétratamento.

Colheram-se amostras de sangue a 0, 0,5 1, 2, 4 e 6 horas depois de dosagem a partir da veia antecubital do macaco em sal dissódio de tubos revestidos com EDTA, centrifugaram-se durante 10 min. (5000 rpm, 4² C) e obteve-se plasma para determinação de actividade renina do plasma (PRA). Mediu-se a PRA como a proporção de formaçao de Ang I com o princípio descrito na Experiência 1. Misturaram-se 100 μΐ de plasma amostra com 100 yul da solução de inibidores angiotensinase (5mM de sulfato de 8-hidroxiquinolina e 5mM de 2,5-dimercaptopropanol, SB-REN-1, SORIN BIOMELICA,

-4059.940

JL/PE-1594 ,17. Μ1988

Itália). Metade (100 /il) da mistura foi incubada a 57- C durante uma hora e determinou-se o Ang I formado por meio de um estojo RIA comercial (DINABOTT). A metade restante (100 /il) da mistura de reacção foi mantida a 4- C durante uma hora para medir e corrigir para a Ang I preexistente no plasma. A inibição percentual de PRA foi calculada pela fórmula seguinte:

Inibição (%) = (1- B,

4 ^A57 ^A4 ) x 100

Α^γ·. a quantidade de angiotensina I formada por incubação a 57⁵ C de plasma colhido antes da dosagem do composto de experiência

A^: a quantidade de angiotensina I formada por conservação a 4- C de plasma colhido antes de dosagem do composto de experiência a quantidade de angiotensina I formada por incubação a 57² C de plasma colhido depois de dosagem do composto de experiência : a quantidade de angiotensina I formada por conservação a 4- C de plasma colhido depois de dosagem do composto de experiência

Resultados da Experiência

-4159.940

JL/PE-1594

17.JWf.JS8b

Composto de Experiência	Dose /mg/kg(po^7	Efeito hipotensor máximo (%)	Inibi ção máxima de PRA (%)
(5)	32	18	92
(23)	3,2	19	99
(24)	3,2	15	93

As Preparações e Exemplos que se seguem são apresentados com o fim de descrever preparações preferíveis dos compostos (I) objecto da presente invenção, e as preparações dos referidos compostos não estão limitadas às Preparações e Exemplos que se seguem.

Nas Preparações e Exemplos que se seguem, utilizou-se como placa de CCD Kieselgel 60F 254 (Marca Registada: fabricada por Merck & Co.) (espessura: 0,25 mm).

Preparação 1

A uma mistura de N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanina (1,02 g) e morfolina (0,48 g) em cloreto de metileno seco, adicionou-se cloridrato de N-eti1-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,05 g), e manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a -solução com solução aquosa a 1% de acido cítrico, solução saturada de bicarbonato de sódio, e solução saturada de cloreto de sódio. Em seguida, a solução foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob

-4259.940

JL/PE-1594

17. «1988 pressão reduzida para se obter 4-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanil)morfolina (1,36 g).

Rf: 0,57 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V).

Preparação 2

Uma solução de 4-(N-t-butoxicarbonil-N-met il-/?-alanil )morfolina (1,37 g) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi mantida em agitação a O² C durante 1 hora. Evaporou-se o dissolvente para se obter sal de ácido 4-(N-metil-/3-alanil)morfolina trifluoroacético (1,44 g).

Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V)

Preparaçao 3

Obtiveram-se os compostos seguintes, de acordo com uma maneira análoga à da Preparação 1.

(1) Obteve-se 4-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-$-alanil)tiomorfolina (798 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metϋ-β-alanina (610 mg) e tiomorfolina (372 mg).

Rf: 0,79 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (2) Obteve-se 2-/ (N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanil )amino7tiazole (639 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (610 mg) e 2-aminotiazole (361 mg).

Rf: 0,63 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-4359.940 '^=^

JL/PE-1594 (3) Obteve-se 2-/^-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanil )aminometil/piridina (902 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (610 mg) e 2-picolilamina (389 mg).

Rf : 0,55 (clorof órmio :metanol, 9:1, V/V) (4) Obteve-se 4-/ 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-al anil )aminoetil7morfolina (931 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (610 mg) e 4-(2-aminoetil)morfolina (469 mg).

Rf: 0,53 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (5) Obteve-se 2-/^-2-£N-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanil)-N-metilaminoJ etil/piridina (1,08 g) ..a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (711 mg) e 2-(2-metilaminoetil)piridina (572 mg).

Rf: 0,61 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (6) Obteve-se l-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanil )-4-metilpiperazina (460 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-P-alanina (711 mg) e 4-metilpiperazina (421 mg).

Rf: 0,45 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (7) Obteve-se 2-/^_N-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-/=-alanil )-N-metilamino7piridina (324,3 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-P-alanina (508 mg) e

2-(metilamino)piridina (325 mg).

Rf: 0,63 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-4459.940

JL/PE-1594 (8) Obteve-se 3-/ (N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanil )aminometil7piridina (1,03 g) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-p-alanina (711 mg) e 3-picolilamina (454 mg).

Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (9) Obteve-se 1-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-P-alanil)-1,2,3,6-tetraidropiridina (645 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (813 mg).e

1,2,3,6-tetraidropiridina (399 mg).

Rf: 0,68 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (10) Obteve-se N-isopropil-N^-t-butoxicarbonil-N^-metil-^-alaninamida (893 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (813 mg) e isopropilamina (284 mg).

Rf: 0,62 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (11) Obteve-se éster etílico de (N-t-butoxicarbonil-N-metil -^-alanil)-glicina (830 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (600 mg) e cloridrato de éster etílico de glicina (495 mg).

Rf: 0,50 (acetato de etilo) (12) Obteve-se NjN-dimetil-N^-t-butoxicarbonil-N^-metil-P-alaninamida (1,15 g) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (1,02 g) e cloridrato de dimetilamina (0,45 g).

Rf: 0,50 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V) (13) Obteve-se 4-(N-t-butoxicarbonilsarcosil)morfolina (386 mg) a partir de N-t-butoxicarbonilsarcosina

-4517

59.940

JL/PE-1594 (284 mg) e morfolina (144 mg).

Rf: 0,66 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V) (14) Obteve-se 4-(N-t-butoxicarbonil-N-metil-D-alanil)morfolina (738,4 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-N-metil-D-alanina (610 mg) e morfolina (290 mg).

Rf: 0,41 (acetato de etilo:n-bexano, 3:1, V/V) (15) Obteve-se 2-/’N-(N-t-butoxicarbonilsarcosil )-N-metilamino7etilbenzeno (897,4 mg) a partir de N-t-butoxicarbonilsarcosina (568 mg) e N-metil-N-fenetilamina (446 mg).

Rf: 0,47 (acetato de etilo:n-hexano, 3:1, V/V) (16) Obteve-se N,Ν-dimetil-N’’-t-butoxicarbonilsarcosinamida (1,08 g) a partir de N-t-butoxicarbonilsarcosina (0,95 g) e cloridrato de dimetilamina (0,45 g).

Rf: 0,41 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V) (17) Obteve-se N-n-butil-N^X-t-butoxicarbonilsarcosinamida (581 mg) a partir de N-t-butoxicarbonilsarsoeina (473 mg) e n-butilamina (201 mg).

Rf: 0,50 (acetato de etilo:benzeno:ácido acético,

20:20:1, V/V) (18) Obteve-se 4-/ (N-t-butoxicarbonilsarcosi1)aminometil7piridina (595,3 mg) a partir de N-t-butoxicarbonilsarcosina (473 mg) e 4-picolilamina (297 mg).

pf: 115-116² C

Rf: 0,50 (metanol:clorofórmio, 1:6, V/V)

-4659.940

JL/PE-1594 í7-3Dfíf90ô (19) Obteve-se N, N-dimetil-N^t-butoxicarbonil-D-prolinamida (559,1 mg) a partir de N-t-butoxicarbonil-D-prolina (455 mg) θ cloridrato de dimetilamina (180 mg).

Rf : 0,27 (acetato de etilo:benzeno:ácido acético,

20:20:1, V/V)

Os grupos t-butoxicarbonilo dos compostos obtidos nesta Preparação foram eliminados de maneira análoga à da Preparação 2, e, assim, os compostos sal de ácido trifluoroacético obtidos foram utilizados como compostos de partida na Preparaçao 35.

Preparação 4 (1) A uma solução de N-t-butoxicarbonilsarcosinal (1,50 g) e cloridrato de éster metílico de glicina (1,63 g) em metanol (60 ml) adicionou-se uma solução de cianoboroidreto de sódio (544 mg) em metanol (10 ml) à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em agitação toda a noite à mesma temperatura. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml), e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna de gel de álica (clorofórmio como eluente) para se obter éster metílico de N-/ 2-(N-t-butoxicarbonil-N-meti lamino)etil/gli cina (1,04 g) na forma de óleo.

Rf: 0,69 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V)

-4759.940

JL/PE-1594 (2) Uma solução de éster metílico de N-/^_2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etil7glicina (1,06 .g) em ácido trifluoroacético (15 ml) foi mantida em agitação a 0² C durante 1 hora. Depois de evaporação do dissolvente in vacuo, dissolveu-se o resíduo em amoníaco 6N em metanol (20 ml). Manteve-se a solução em agitaçao à temperatura ambiente durante 30 minutos, e concentrou-se in vacuo para se obter 1-metil-2-piperazinona (490 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,28 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 5 (1) Obteve-se éster metílico de N-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-pirrolidinilmetil)glicina (808 mg) de maneira análoga à da Preparação 4-(l) a partir de N-t-butoxicarbonilprolinal (1,99 g) e cloridrato de éster metílico de glicina (1,88 g).

Rf: 0,31 (acetato de etilo) (2) Obteve-se 6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciclo/^-4.3.07nonano (410 mg) de maneira análoga â da Preparação 4-(2) a partir de éster metílico de Ν-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-pirrolidinilmetil)glicina (800 mg).

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V)

Preparaçao 6

A uma solução de dicloridrato de Ν,Ν'-dimetilhidrazina (940 mg) e trietilamina (2,15 g) em cloreto de metileno (30 ml), que foi arrefecida para O² C, adicionou-se cloro-4859.940

JL/PE-1594

7..Μ1988 formiato de isobutilo (970 mg). Manteve-se a mistura em agitação a 0^e C durante 1 hora. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solqção com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de sódio, Evaporou-se o dissolvente para se obter N-isobutoxicarbonil·-N,N'-dimetilhidrazina (922 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,78 (clorofórmio:metanol:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 7

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à da Preparação 6.

(1) Obteve-se N-(morfolinocarbonil)-N,N'-dimetilhidrazina (1,70 g) a partir de dicloridrato de N,N'-dimetilhidrazina (1,33 g) e cloreto de morfolinocarbonilo (1,50 g).

Rf: 0,52 (clorof órmio :metanol, 10:1, V/V) (2) Obteve-se N-bènziloxicarbonil-N-N’-dimetilhidrazina (4,78 g) a partir de dicloridrato de N,N'-dimetilhidrazina (4,00 g) e cloreto de benziloxicarbonilo (4,8 ml).

Rf: 0,56 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (3) Obteve-se 1-benziloxicarbonilpirazolidina (8,26 g) a partir de dicloridrato de pirazolidina (5,81 g) e cloreto de benziloxicarbonilo (6,624 g).

Rf: 0,61 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-49,____-17 μ m

59.940 ' /-'Ãk

JL/PE-1594 (4) Obteve-se 1-benziloxicarbonilperhidropiridazina (9,20 g) a partir de dicloridrato de perhidropiradizina (6,68 g) e cloreto de benziloxicarbonilo (7,125 g).

Rf: 0,29 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V)

Preparaçao 8

A uma solução de dicloridrato de N,N'-dimetilhidrazina (1,55 g) e trietilamina (2,02 g) em tetraidrofurano seco (20 ml), que foi arrefecida para 0^ C, adicionou-se isocianato de isopropilo (851 mg). A mistura foi mantida em agitação a O² C durante 2 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio Evaporou-se o dissolvente para se obter N-(isopropilcarbamoil)-N,N’-dimetilhidrazina (771 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 9

Obteve-se N-(benzilcarbamoil)-N,N’-dimetilhidrazina (1,07 g) de maneira análoga à da Preparaçao 8 a partir de dicloridrato de N,Ν'-dimetilhidrazina (1,55 g) e isocianato de benzilo (1,55 g).

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

-5059.940

JL/PE-1594

Preparaçao 10

A uma solução de N-benziloxicarbonil-N,N’-dimetilhidrazina (1,2 g) em tetraidrofurano seco (20 ml) adieionou-se isocianato de metilo (352 rçg) a 0² C. Manteve-se a mistura em agitação a O² C durante 6 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) e água (2 ml). Hidrogenou-se a solução sobre paládio sobre carbono a 10% (100 mg) à pressão de 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 hora. Filtrou-se a solução e concentrou-se em vácuo para se obter N-(metilcarbamoil)-N,N’-dimetilhidrazina (592 mg) na forma de óleo.

Rf : 0,42 (clorof órmio-.metanol, 10:1, V/V )

Preparaçao 11

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à da Preparação 10.

(1) 1-Isopropilcarbamoilpirazolidina (845 mg) a partir de

1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,237 g) e isocianato de isopropilo (510,6 mg).

Rf: 0,52 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (2) 1-Metilcarbamoilpirazolidina (774 mg) a partir de

1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,237 g) e isocianato de metil (354 jul) ·

Rf: 0,42 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V)

-5159.940

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Μ1988

Preparação 12

A uma solução de N-benziloxicarbonil-N,N'-dimetilhidrazina (1,6 g) em tolueno (50 ml) adicionou-se cloroformiato de triclorometilo (0,555 ml). Depois de a solução ter sido mantida em refluxo durante 50 minutos, adieionaram-se-lhe dimetilamina (672 mg) e trietilamina (2,0 g) a 02 C. Manteve-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de evaporação do dissolven te, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml), lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em metanol (20 ml) e água (20 ml). A solução foi hidrogenada sobre paládio sobre carbono a 10% (100 mg) à pressão de 5 atmosferas de hidrogénio durante 1 hora. Piltrou-se a solução e concentrou-se in vácuo para se obter N-(N,N-dimetilcarbamoil)-N,N'-dimetilbidrazina (820 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 15

A uma solução de N-t-butoxicarbonilsarcosinal (5,46 g) em tetraidrofurano seco (100 ml) que foi arrefecida até -782 c, adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de isopentilmagnésío preparado a partir de brometo de isopentilo (50,8 g) e magnésio (4,86 g) em tetraidrofurano seco (200 ml). Depois de completada a adição, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se á mesma temperatura durante 4 horas. Depois de lhe ter sido adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (200 ml), extraiu-se a mistura resultante com éter dietíli-5259.940

JL/PE-1594 ^}2-Μϊ988— co (300 ml x 2). 0 extracto combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 20% em n-hexano como eiuente) para se obter l-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-2-hidroxi-5-metilhexano (3,96 g).

Rf : 0,53 (hexano:acetato de etilo 2:1, V/V)

Preparação 14

A uma solução de 1-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-2-hidroxi-5-metilhexano (2,45 g) e trietilamina (3,03 g) em dimetil sulfóxido (20 ml), adicionou-se complexo enxofre trióxido de piridina (4,77 g) com arrefecimento por meio de banho gelado. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação até ao dia seguinte, à temperatura ambiente, despejou-se a mistura de reacção em água gelada (100 ml). Extraiu-se a mistura com éter dietilico (100 ml x 2). Lavou -se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 20% em n-nexano como eluente) para se obter l-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-2-oxo-5-meti1hexano (2,15 g).

Rf: 0,73 (hexano:acetato de etilo, 5:2, V/V)

Preparação 15

A uma solução de N-t-butoxicarbonil-N,N'-dimetiletilenodiamina (1,0 g) e trietilamina (537 mg) em cloreto

-5359.940

JL/PE-1594 i7/jtóe de metileno (20 ml) que foi arrefecida para 02 C, adicionou -se cloreto de morfolinocarbonilo (794 mg). Agitou-se a mistura a 02 C durante 1 hora. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou N-t-butoxicarbonil-N'-(morfolinocarbonil)-N,N’ -dimetileno diamina (1,11 g) na forma de óleo.

Rf: 0,62 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 16

Obtiveram-se os seguintes compostos de maneira análoga à da Preparaçao 15.

(1) N-t-3utoxicarbonil-N'-isobutiril-Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (1,42 g) a partir de N-t-butoxicarbonil-N,N'-dimetiletilenodiamina (1,2 g) e cloreto de isobutirilo (668 ml).

Rf: 0,31 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (2) N-t-Butoxicarbonil-N'-isovaleril-N,N’-dimetiletilenodiamina (1,17 g) a partir de N-t-butoxicarbonil-N,Ν'-dimetiletilenodiamina (850 mg) e cloreto de isovalerilo (0,55 ml).

Rf: 0,75 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (3) 1-/ N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino7-4-/~N-(morfolinocarbonil)-N-metilamino7butano (478 mg) a partir de 1-/ N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino7-4-metilami-5459.940

JL/PS-1594 nobutano (500 mg,) e cloreto de morfolinocarbonilo (363 mg).

Rf: 0,30 (acetato de etilo) (4) 1-/ N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino7-5-/ N-(morfolino carbonil )-N-metilamino7-3-/ N-(morfolinocarbonil)-N-metilamino/propano (930 mg) a partir de 1-/ N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino7-3-metilaminopropano (600 mg), cloreto de morfolinocarbonilo (444 mg) e trietilamina (301 mg).

Rf: 0,34 (acetato de etilo) (5) 1-/ N-(t-Butoxicarbonil)-N-metilamino7-5-/^_N-(morfolinocarbonil)-R-metilamino7pentano (881 mg) a partir de 1-/ N-(t-butoxicarbonil)-N-metilamino7-5-metilaminopentano (576 mg), cloreto de morfolinocarbonilo (374 mg) e trietilamina (253 mg).

Rf : 0,74 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 17

A uma misturo de ácido 5-(N-t-butoxicarbonilamino)valérico (2,173 g) e morfolina (1,045 g) em cloreto de metileno anidro (22 ml), adicionou-se cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,30 g) em porçoes, â temperatura de 0-5^Q 0. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação durante 3 horas à mesma temperatura, evaporou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico 0,5N (100 ml), água (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso (100 ml), água (100

-5559.940

JL/PE-1594

^.,-17. JUN. 1988 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporaçao do dissolvente proporcionou 4-/ 5-(N-(N-t-butoxicarbonilamino ) valer il/morf ol ina (1,668 g) na forma de óleo.

Rf: 0,37 (acetato de etilo)

Preparação 18

A uma solução de 4-/ 5-(N-t-butoxicarbonilamino)valeril7morfolina (1,656 g) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (20 ml) adicionaram-se bidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral: 347 mg) e iodeto de metilo (2,462 g) à temperatura de 0-5² C em atmosfera de azoto, λ mistura de reacção, depois de ter sido mantida em agitação durante 6 horas ã temperatura ambiente, adicionaram-se acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml). Lavou-se a camada orgânica com ácido cloridríco 0,5N (200 ml), água (200 ml), bicardonato de sódio aquoso (200 ml), água (200 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (200 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 4-/^-5-(N-metil-N-t-butoxicarbohilamino)valeril7morfolina (1,093 g) na forma de óleo.

Rf: 0,38 (acetato de etilo)

Preparaçao 19

A uma mistUEa de N-t-butoxicarbonil-N-metil-/3-alanina (6,097 g) e trietilamina (4,18 ml) em acetato de etilo (60 ml) adicionou-se 2-bromoacetofenona (5,972 g) em porções à temperatura de O-5² C. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação toda a noite â temperatura ambiente,

-5659.940

JL/PE-1594

UJtJlCbtío evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo (200 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,5N (200 ml), água (200 ml), bicarbonato de sódio aquoso (200 ml), água (200 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (200 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou éster fenacílico de N-t-butoxicarbonil-N-metil-6-alanina (8,54 g) na forma de óleo.

Rf: 0,55 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V)

Preparaçao 20 (1) Obteve-se N-isopropil-5-(N-t-butoxicarbonilamino)valeramida (1,524 g) de maneira análoga à da Preparação 17 a partir de ácido 5-(N-t-butoxicarbonilamino)valérico (2,175 g) e isopropilamina (675 mg).

pf: 95,5-952 C

Rf: 0,46 (acetato de etilo) (2) Obteve-se N-isopropil-N-metil-5-(N-metil-N-t-butoxicarbonilamino)valeramida (1,599 g) de maneira análoga à da Preparação 18 a partir de N-isopropil-5-(N-t-butoxicarbonilamino)valeramida (1,502 g) e iodeto de metilo (4,951 g).

Rf: 0,19 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V)

Preparação 21 (1) Obteve-se 5-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)vaierato de metilo (565 mg) de maneira análoga à da Preparação

59.940

JL/PE-1594 a partir de acido 5-(N-t-butoxicarbonilamino)valérico (2,716 g) e iodeto de metilo (14,20 g).

Rf: 0,62 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (2) Uma mistura de 5-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)valerato de metilo (557 mg) em metanol (6 ml) e solução de hidróxido de sódio IN (3,41 ml) foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a solução in vacuo, e despejou-se o resíduo em água (20 ml)e éter dietilico (20 ml). Separou-se a camada aquosa e acidificou-se com ácido clorídrico IN, e extraiu-se com acetato de etilo (20 ml x 3). Colheu-se o extracto e lavou-se com água (40 ml x 2) e solução saturada de cloreto de sódio (40 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou ácido 5-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)valérico (470 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (3) Obteve-se N-isopropil-5-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)valeramida (384 mg) de maneira análoga à da Preparação 17, a partir de ácido 5-(N-t-butoxicarbotiiil-N-metilamino)valérico (454 mg) e isopropilamina (132 mg).

Rf: 0,17 (n-bexano:acetato de etilo, 1:1, V/V)

Preparação 22 (1) Obteve-se 4-/ 4-(N-t-butoxicarbonilamino)butiril7-3859.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1988 morfolina (1,73 g) de maneira análoga à da Preparação

17, a partir de ácido 4-(N-t-butoxicarbonilamino)butírico (2,03 g) e morfolina (0,88 g).

Rf: 0,50 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (2) Obteve-se 4-/~4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)butiril7morfolina de maneira análoga à da Preparação

18.

Rf: 0,58 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparaçao 23 (1) Obteve-se N-isopropil-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)butiramida (3,13 g) de maneira análoga à da Preparação 17, a partir de ácido 4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)butírico (3,26 g) e isopropilamina (0,91 g).

Rf: 0,62 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (2) Obteve-se N-isopropil-N-metil-4-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)butiramida de maneira análoga à da Preparação 18.

Rf: 0,72 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparaçao 24 (1) Obteve-se éster metilico de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (15,12 g) de maneira análoga ã da Preparação 18, a partir de N-t-butoxicarbonil-/>-5959.940

JL/PE-1594

17. JbH. ibtítí

-alanina (28,38 g) e iodeto de metilo (102,1 g),

Rf: 0,61 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (2) A uma solução de éster metílico de N-t-butoxicarbonil-N-metil-^-alanina (3,911 g) em metanol (20 ml) e água (20 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (6,81 g) em porções a 4² C e a mistura foi mantida em agitaçao à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a solução in vacuo, e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (100 ml) e ácido clorídrico 0,5N (lOOml). Lavou-se a camada orgânica separada com ácido clorídrico 0,5N (100 ml), água (100 ml), e solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio.

A evaporação do dissolvente proporcionou 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propanol (2,48 g) na forma de óleo.

Rf: 0,28 (n-bexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (3) Uma solução de 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propanol (2,40 g) e trietilamina (2,07 g) em cloreto de metileno (25 ml) foi arrefecida até O² C e tratada com cloreto de metanosulfonilo (1,883 g). A solução, depois de ter sido agitada durante uma hora à temperatura de O-4² C, foi evaporada in vacuo. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (25 ml) e água (50 ml). Lavou-se a camada orgânica separada com ácido clorídrico 0,5N (50 ml), água (50 ml), bicarbonato de sódio aquoso (50 ml), água (50 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou metanosulfonato de 3-(N-t-6059.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1908

-butoxicarbonil-N-metilamino)propilo (3,742 g) na forma de óleo.

Rf: 0,18 (acetato de etilo) (4) A uma suspensão mantida em agitação de hidreto de sódio (336 mg: dispersão a 60% em óleo) em tetraidrofurano anidro (12 ml) adicionou-se uma solução de metanosulfonato de 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propilo (2,139 g) em tetraidrofurano (10 ml), gota a gota, durante 5 minutos. A mistura, depois de ter sido mantida em agitação durante 30 minmutos, foi arrefecida até 0^e C, e adicionou-se 2-metil-l-propanotiol (758 mg),gota a gota, à temperatura de 0-5^e C. Em seguida deixou-se,a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se em aggtação durante 24 horas. Juntaram-se mais 168 mg de hidreto de sódio e 379 mg de 2-metil-l-propanotiol, além da situação descrita acima. Depois de a mistura ser mantida em agitação durante mais 16 horas, evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo resultante em acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,5N (100 ml), água (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso (100 ml), água (100 ml), e solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (6:4 V/V) para se obter sulfureto de

3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propil isobutil o (595 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,83 (n-hexano: acetato de etilo, 1:1, V/\^r)

-6159.940

JL/PE-1594

17JWÍWPreparaçao 25 (1) A uma solução de 2-(N-t-butoxicarbonil)aminoetanotiol (3,55 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2,2N (10 ml) com arrefecimento por meio de banho gelado. A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante minutos, seguidamente adicionou-se-lhe uma solução de 2-iodopropano (3,74 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (2 ml), com arrefecimento por meio de banho gelado.

A mistura, depois de ter sido mantida em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, foi despejada em água gelada (20 ml). Neutralizou-se a mistura com ácido clorídrico a 10%, e, em seguida, extraiu-se com acetato de etilo (40 ml x 2). Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo (8:1, V/V) para proporcionar sulfureto de

2-(N-t-butoxicarbonilamino)etil isopropilo (3,88 g).

Rf: 0,46 (hexano:acetato de etilo, 5:1, V/V) (2) Obteve-se sulfureto de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etil isopropilo de maneira análoga à da Preparação 18.

Rf^ 0,55 (hexano:acetato de etilo, 5:1, V/V)

Preparação 26 (1) A uma solução de N-t-hutoxicarbonil-N-metil-/³-alanina (610 mg) em cloreto de metileno seco (10 ml), que foi

-62_ 17. JUNJ9Q8

59.940

JL/PE-1594 arrefecida até O² C, adicionaram-se cloreto de oxalilo (439 ml) e tres gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. Depois de evaporaçao do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno seco (10 ml) e 2-mercaptopiridina (350 mg) ã solução a O² C. Manteve-se a mistura em agitaçao a mesma temperatura durante 4 horas. 0 resíduo, depois da evaporação do dissolvente, foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) e a.solução foi lavada com écido clorídrico 0,5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propanotioato de S-2-piridilo (490 mg), na forma de pó amorfo.

Rf: 0,61 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (2) A uma solução de 3-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)propanotisto de S-2-piridilo (490 mg) em tetraidrofurano seco (20 ml), que foi arrefecida para O² C, adicionou-se gota a gota uma solução de brometo de isobutilmagnésio, preparada a partir de brometo de isobutilo (1,13 g) e magnésio (200 mg) em tetraidrofurano seco (30 ml), e manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Despejou-se a mistura de reacção em cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml). A pasta resultante foi extraída com éter dietilico (50 ml x 2), e o extracto combinado foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para se obter l-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-3-οχο-5-metil-bexano (400 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,64 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V)

-6359.940

JL/PE-1594

I7.JUN.1988

Preparação 27 (1) Uma mistura de etilenodiamina (508 g) e isobutirato de metilo (87,15 g) foi mantida em agitação á temperatura de 802 C durante 15 horas. Depois de separado o excesso de etilenodiamina sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml).

material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado e destilado para se obter N-isobutiriletilenodiamina (84,45 g).

p.e.: 106-1082 C/lmmHg (2) Uma solução de di-t-butilcarbonato (157,5 g) em cloreto de metileno (ljQ foi adicionada gota a gota a uma solução de N-isobutiriletilenodiamina (82,02 g) em cloreto de metileno (1JO, com arrefecimento por meio de banho gelado. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação durante 5 horas, à temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo a partir de n-hexano-acetato de etilo (2:1, V/V, 1,6^) para proporcionar N-t-butoxicarbonil-N'-isobutiriletilenodiamina (117,6 g).

p.f.: 116-1172 C (5) Obteve-se N-t-butoxicarbonil-N’-isobutiril-N,N¹-dimetiletilenodiamina (129 g) de maneira análoga à da Preparação 18, a partir de N-t-butoxicarbonil-N’-isobutiletilenodiamina (105 g), iodeto de metilo (85,2 ml) e hidreto de sodio a 60% (58,5 g).

Rf: 0,59 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

-64J7.JW.1988

59.940

JL/PE-1594

Eliminaram-se os grupos t-butoxicarbonilo dos compostos obtidos nas Preparações 13 a 27, de maneira análoga à da Preparação 2, e, assim, os compostos sal de ácido trifluoroacético obtidos foram utilizados como compostos de partida na Preparação 33.

Preparaçao 28

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à da preparação 15.

(1) l-Acetil-2-benziloxicarbonilperhidropiridazina (647 mg) a partir de cloreto de acetilo (195,5 >ul) e 1-benziloxicarbonilperbidropiridazina (550,7 mg).

Rf: 0,68 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (2) l-Benziloxicarbonil-2-but irilperhidropiridazina (782 mg) a partir de cloreto de butirilo (287,3 >ul) e 1-benziloxicarbonilperhidropiridazina (550,7 mg).

Rf: 0,79 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (3) l-Benziloxi-2-isobutirilperbidropiridazina (320 mg) a partir de 1-benziloxicarbonilperhidropiridazina (220,3 mg) e cloreto de isobutirilo (116 /il).

Rf: 0,84 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (4) l-3enzoil-2-benziloxicarbonilperhidropiridazina (350 mg) a partir 1-benziloxicarbonilperbidropiridazina (220,3 mg) e cloreto de benzoílo (127 pl).

Rf: 0,76 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-65J7.JUN.I988

59.940 ο ·

JL/PE-1594 ' (5) l-Benziloxicarbonil-2-ciclohexilcarbonilperbidropiridazina (427 mg) a partir de 1-benziloxicarbonilperbidropiridazina (220,3 mg) e cloreto de ciclohexiIcarbonil (148 μΎ).

Rf: 0,83 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (6) l-Acetil-2-benziloxicarbonilpirazolidina (222 mg) a partir de cloreto de acetilo (78,2 /il)e 1-benziloxicarbonilpirazolidina (206,2 mg).

Rf: 0,66 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (7) l-Benziloxicarbonil-2-isobutirilpirazolidina (1,796 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,237 g) e cloreto de isobutirilo (696 /il).

Rf: 0,82 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (8) l-3enziloxicarbonil-2-metoxiacetilpirazolidina (973 mg) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (825 mg)' e cloreto de metoxiacetilo (366 yUl).

Rf: 0,74 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (9 ) 1-3enziloxicarbonil-2-morfolinocarbonilpirazclidina (1,797 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,237 g) e cloreto de morfolinocarbonilo (0,897 g).

Rf : 0,76 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

Preparação 29

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga

-6659.940

JL/PE-1594

I7.MWÔ à da Preparação 1.

(1) 1-Benziloxicarbonil-2-(4-dimetilaminobutiril)pirazolidina (1,47 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,237 g) e cloridrato de ácido 4-dimetilaminobutírico (1,01 g).

Rf: 0,62 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (2) 1-Benziloxicarbonil-2-benzoilaminoacetilpirazolidina (1,36 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (825 mg) e ácido hipárico (717 mg).

Rf: 0,68 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (3) l-Benziloxicarbonil-2-(N-t-butoxicarbonil-L-leuc il)pirazolidina (4,25 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (2,475 g) e N-t-butoxicarbonil-L-leucina (2,988 g).

Rf: 0,88 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (4) l-Benziloxicarbonil-2-(N-acetil-L-leucil)pirazolid ina (2,35 g) a partir de 1-benziloxicarbonilpirazolidina (1,718 g) e N-acetil-L-leucina (1,442 g).

Rf: 0,70 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (5) 1-Benziloxicarbonil-2-(14^-t-bu to xi carbonil-N^lm-tosil-L-histidil)pirazolidina (2,442 g) a partir de 1-Benziloxicarbonilpirazolidina (2,475 g) e N^x-t-butoxicarbonil-N^^m-tosil-L-histidina (4,913 g).

Rf: 0,72 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-6759.940

JL/PE-1594

17. JUN.1988

Eliminaram-se os grupos benziloxicarbonilo dos compostos obtidos nas Preparações 28 e 29 de maneira análoga à da Preparação 10, e, assim, os compostos obtidos foram utilizados como compostos de partida na Preparação 55.

Preparação 50

Obteve-se t-butoxicarbonilglicilpiperazina (2,15 g) de maneira análoga à da Preparaçao 1, a partir de piperazina (1,054 g) e t-butoxicarbonilglicina (2,102 g).

P.f. : 169-170,52 C

Rf : 0,48 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

Preparação 51

A uma solução de 2(S)-hidroxi-5-fenilpropionato de benzilo (256 mg) em tetraidrofurano seco (10 ml), adicionou-se cloroformiato de triclorometilo (0,122 ml). Manteve-se a mistura em refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura para OS C, e adicionou-se-lhe morfolina (548 mg). Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 5 horas. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (40 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo a 25% em n-hexano como eluente) para se obter 2(s)-morfolinocarboniloxi-5-fenilpropionato de benzilo (567 mg) ns forma de óleo.

Rf: 0,52 (acetato de etilo:n-hexano, 2:1, V/V)

-6817.JUN.1988

59.940 .

JL/PE-1594

Preparaçao 52

Λ uma solução de 2(S)-hidroxi-3-fenilpropionato de benzilo (513 mg) em tetraidrofurano seco (10 ml), adicionou-se cloroformiato de triclorometilo (0,244 ml). Manteve-se a mistura em refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura para 0² C, e adicionou-se-lhe uma solução de sal de ácido 4-(N-metil-/-alanil)morfolina trifluoroacético (1,44 g) e trietilamina (701 mg) em tetraidrofurano seco (10 ml). Manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico a 50%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna com gel de silica (acetato de etilo a 50% em n-hexano como eluente) para se obter 2(s)-/^-N-(2-morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (726 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,49 (acetato de etilo)

Preparação 55

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à das Preparações 31 ou 32.

(1) 2 (S)-(N,N-dietilaminocarboniloxi)-3~fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,64 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V)

-6959.940

JL/PE-1594

Μ. 1988 (2 ) 2(s)-(2-metoxietilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,63 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (3) 2(s)-(N-Metoxicarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,29 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (4 ) 2 (S)-/^-N-(2-¹-Hidroximetil)-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,67 (acetato de etilo) (5) 2(S)-(N'-Acetil-N'-metil-N-metilhidrazinocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,38 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (6) 2(S )-2(S)-Metoxicarbonilpirrolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,36 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (7) 2 ( S) - (N-n-But il-ΙΊ-etil amino carbon iloxi )-3-f enilpropionato de benzilo

Rf: 0,69 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (8) 2(S)-(N-Metil-N-fenetilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,58 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V)

-7059.940

JL/PE-1594

17. JUfTÍ988 (9) 2(S)-2(R)-Metoxicarbonilpirrolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,35 (n-bexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (10) 2(S)-(N-n-Butil-N-metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,67 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (11) 2(s)-(N-Metil-N-fenilaminocarboniloxi)-3~fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,65 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (12) 2(s)-(2(s)-Hidroximetilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,19 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (13) 2(S)-Hexametilenoiminocarboniloxi-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,62 (n-hexano .-acetato de etilo, 2:1, V/V) (14) 2(S)-(2(R)-Hidroximetilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,16 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (15) 2(s)-/ N-(1(R)-Morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,58 (n-hexano:acetato de etilo, 1:3, V/V)

-7159.940

JL/PE-1594 (16) 2(s)-/ N(2-Dimetilaminocarbonileti1)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,43 (acetato de etilo) (17) 2(S)-(Ν-Morfolinocarbonilmetil-N-metil-aminocanboni1oxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,35 (acetato de etilo) (18) 2(S)-(N-Limetilaminocarbonilmeti1-N-meti laminocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,44 (acetato de etilo) (19) 2(S)-/^_N-(n-Butilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

p.f.: 48-50« C

Rf: 0,61 (acetato de etilo:n-hexano, 3:1, V/V) (20) 2(s)-/ N-(4-Picolilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

p.f.: 98-100« C

Rf: 0,60 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V) (21) 2(s)-/ N-(N-Metil-N-fenetilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,52 (n-hexano:acetato de etilo: 1:3, V/V) (22) 2(S)-(2(R)-Dimetilaminocarbonilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,31 (acetato de etilo)

-7217. Μ1988

JL/PE-1594 (23) 2(s)-(6(S)-2-Gxo-l,4-diazabiciclo/ 4.3.Q7nonano-4-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Hf: 0,42 (acetato de etilo) (24) 2(s)-(4-Metil-3-cxopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,41 (acetato de etilo) (25) 2(S)-(3-0xopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,38 (acetato de etilo) (26) 2(S)-(Ν-Isobutoxicarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi )-3-f enilpropionato de benzilo

Rf: 0,69 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (27) 2(s)-(N-Metil-N-fenetiloxicarbonil-metilaminocarboniloxi )-3-f enilpropionato de benzilo

Rf: 0,72 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (28) 2(s)-/ N-Metil-N-(5-metil-2-oxohexil)-aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,62 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (29) 2(S)-/~N-Metil-N-(2-hidroxi-5-metilhexil)-aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,42 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V)

-7359.940

JL/PE-1594 (30) 2(S)-/ N-Metil-N-(2-oxopropoxicarbonilmetil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf : 0,82 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (31) 2(S)—/N—2-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)etilj-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf : 0,88 (clorof órmio'.metanol, 10:1, V/V) (32) 2(S)-2(S)-Metoximetilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,92 (acetato de etilo) (33) 2(s)-/ N-^2-(2-Morfolinoetilaminocarbonil)-etilJ-R-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,59 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (34) 2(s)-/ N-^2-(2-Picolilaminocarbonil)etilJ -N-metilaminocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,21 (acetato de etilo) (35) 2(s)-/ N-/ 2-l N-^2-(2-Piridil)etilj- N-metilaminocarbonil7etil7-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,15 (acetato de etilo)

-7417 M Mb

59.940 .;<7

JL/PE-1594 (36) 2(s)-1 N-^2-(3-Picolilaminocarbonil)etilj-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato

Rf: 0,11 (acetato de etilo) (37) 2(s)-/ N-/^_2-pí-(2-Piridil )-N-meti laminocarbonilj etil7-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,25 (acetato de etilo) (38) 2(S)-/^-N-(2-Isopropilaminocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,67 (acetato de etilo) (39) 2(s)-/ N—^2-(4-Metilpiperazina-l-carbonil)-etil|-N-metilaminocarboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (40) 2(s)-/ N-(2-Tiomorfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,76 (acetato de etilo) (41) 2(s)-/ N-^2-(2-Tiazolilaminocarbonil)etilj-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,83 (acetato de etilo) (42) 2(s)-/ N-^2-(l,2,3,6-tetraidropiridina-l-carbonil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,83 (acetato de etilo)

59.940

JL/PE-1594

17. JUN. ídtío (43) 2(S)-(2-Isopropilcarbamoilpirazolidina-1 -carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,73 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (44) 2(s)-/ N'-(Metilcarbamoil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,68 (acetato de etilo) (45) 2(S)-/ N¹— (N,Ν-Dimetilcarbamoil)-R,N’-dimetilbidrazinocarboniloxi7-3-fenilpripionato de benzilo

Rf: 0,79 (acetato de etilo) (46) 2(S)-/ N'-(Morfolinocarbonil)-N,N’-dimetilhidrazinocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (47) 2(s)-/ N'-(lsopropilcarbamoil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboníloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,77 (acetato de etilo) (48) 2(s)-N’-(Benzilcarbamoil)-N,N’-dimetilbidrszinocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,42 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (49) 2(s)-(N'-Isobutoxicarbonil-Ν,Ν’-dimetilhidrazinocarboniloxi )-3-f enilpropionato de benzilo

Rf : 0,36 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

-7659.940

JL/PS-1594

17. juíí. ooo (50) 2(S)-/^-N-(2-Hidroxieti1)-N-etilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,64 (acetato de etilo) (51) 2(S)-/ N-Metil-N-/2-^N-(morf ol inocarbonil )-N-metilaminoj-etil7aniinocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,43 (acetato de etilo) (52) 2(S)-/ N-Metil-N-^2-(N-isobutiril-N-metilamino)etiljaminocarboniloxi7^_3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,57 (acetato de etilo) (53) 2(S%/N-Metil-N-[2-(N-isovaleril-N-metilamino)etilj aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,34 (acetato de etilo) (54) 2(S)-/ N-Metil-N-/ 4—£N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoj-butil7aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,34 (acetato de etilo) (55) 2(S)-/ N-(4-Morf olinocarbonilbutil )-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,34 (acetato de etilo) (56) 2(s)-(3-Hidroxipiperidinocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo (490 mg), a partir de 2(S)-bidroxi-3-fenilpropionato de benzilo (513 mg), cloridrato

-7759.940

JL/PE-1594

17. Μ1988 de 3-hidroxipiperidina (551 mg) e trietilamina (405 mg)

Rf: 0,70 (acetato de etilo) (57) 2(s)-/ N-Metil-N-(2-fenaciloxicarboniletil)aminocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,78 (acetato de etilo) (58) 2(s)-/ N-^4-(N-Metil-M-isopropilcarbamoil)butil^-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,59 (acetato de etilo) (59) 2(s)-/ N-(4-Isopropilcarbamoilbutil)-N-metilaminocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,56 (acetato de etilo) (60) 2(S)-/~N-Metil-N-/ 3-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoJ--propil7aminocarboniloxi7-3-f enilpropionato de benzilo

Rf: 0,31 (acetato de etilo) (61) 2(s)-/ N-Metil-N-(3-morfolinocarbonilpropil)aminocarboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,20 (acetato de etilo:n-bexano, 5:1, V/v) (62) 2(S)-/ N-Metil-N-^3-(N-isopropil-N-metilcarbamoil)propiljaminocarboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo Rf: 0,48 (acetato de etilo:n-hexano, 5:1, V/V)

-7859.940

Jl/PE-1594

17. JUJUftío (65) 2(s)-/”N-Eetil-N-|2-(N-t-butoxi carbon il-N-metilamino)etiljaminocarboniloxi7-5-fenilpropionato de benzilo (1,6 g) a partir de 2(S)-hidroxi-5-fenilpropionato de benzilo (1,56 g) e N-t-butoxicarbonil-Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (1,0 g).

Hf: 0,59 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (64) 2(s)-/^_N-(5-Isobutiltiopropil)-N-meti1aminocarboniloxi7~5-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,55 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V) (65) 2(s)-/ N-Metil-N-/ 5-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoj -p en til/amino carbonil oxi 7-5-f enilpropionato de benzilo

Rf: 0,45 (acetato de etilo) (66) 2(S)-/ N-Metil-N-(5-isopropilcarbamoilpropil)-aminocarboniloxi7~5-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,52 (acetato de etilo:n-hexano, 5:1, V/V) (67) 2(s)-/^-N-Metil-N-(5-oxo)-5-metilhexil)aminocarboniloxi7-5-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,52 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V) (68) 2(s)-/^-N-(2-Isopropiltioetil)-N-metilaminocarboniloxi7' -5-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,46 (n-hexano:acetato de etilo, 2:1, V/V)

-7917. JÍIft. ιϋΟυ

59.940 JL/PE-1594 (69) 2(s)-(2-Acetilperhidropiridazina-l-carboniloxi)-3fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,41 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (70) 2(s)-(2-Butirilperhidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,68 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (71) 2(s)-(2-Isobutirilperbidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,66 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (72) J(S)-(2-Benzoilperbidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,66 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (73) 2(S)-(2-0iclohexilcarbonilperhidropiridazina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,72 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (74 ) 2(s)-(2-acetilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fen ilpropionato de benzilo

Rf : 0,25 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (75 ) 2(S)-(2-Isobutirilpira zolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf : 0,50 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V)

-8059.940

JL/PE-1594 (76) 2(S)-(2-Metoxiacetilpirazolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,20 (acetato de etilo:n-bexano, 1:1, V/V) (77) 2(s)-/ 2-(4-Dimetilaminobutiril)pirazolidina-1-carboniloxi7“3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (78) 2(s)-(2-Benzoilaminoacetilpirazolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,19 (acetato de etilo:n-bexano, 1:1, V/V) (79) 2(s)-(2-Metilcarbamoilpirazolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf : 0,67 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (80) 2(s)-(2-Morfolinocarbonilpirazolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,45 (acetato de etilo) (81) 2(s)-/ 2-(N-t-butoxicarbonil-L-leucil)-pirazolidina-l-carboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,50 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (82) 2(S)-/ 2-(N^xAcetil-L-leucil)-pirazolidina-l-carboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,30 (acetato de etilo)

-8159.940

JL/PE-1594

17. Μ1988

(85) 2(S)-/”2-(lA-t-Butoxicarbonil-N^im-tosil-L-histidil)pirazolidina-l-carboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,18 (acetato de etilo:n-bexano, 1:1, V/V) (84) 2(S)-(4-Metilpiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,25 (acetato de etilo) (85) 2(S)-(4-Metilcarbamoilpiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,21 (acetato de etilo) (86) 2(S)-/ 4-(t-Butoxicarbonilglicil)piperazina-l-carboniloxi7~3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,33 (acetato de etilom-hexano, 1:1, V/V) (87) 2(s)-/^-4-(Morfolinocarbonil)piperazina-l-carboniloxi7~ -3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,49 (acetato de etilo) (88) 2(S)-(3-Hidroxipirrolidina-l-carbnniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,61 (acetato de etilo) (89) 2(s)-(2-0xazolidinona-3-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,41 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V)

-8259.940

JL/PE-1594

17.JUN.1888

(90) 2(S) - (1,2,3,6-Tetraidropiridina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,81 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (91) 2(s)-(3-Tiazolidinacarboniloxi)-3-f enilpropi onato de benzilo

p.f.: 75-75,5² C

Rf: 0,75 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V) (92) 2(s)-Tiomorfolinocarboniloxi-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,82 (acetato de etilo:n-bexano, 1:1, V/V) (93) 2(S)-(2-(R)-Metil-3(R)-dimetilcarbamoilmorfolinocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,64 (acetato de etilo) (94 ) 2(s)-(2(S)-Isobutil-4-metil-3-oxopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,73 (acetato de etilo) (95) 2(S)-6(S)-3(S)-Morfolinocarbonilmetil-2-oxo-l, 4-diazabiciclo/^-4.3.o7nonano-4-carbnniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo

Rf: 0,78 (clorofórmio:metano, 10:1, V/V)

-8317. JUN.1988

59.94C

JL/PE-1594 ~

Preparaçao 54

A uma solução de 2(s)-/ N-Metil-N-(2-fenaciloxicarboniletil)aminocarboniloxi7^-3-fenilpropionato de benzilo (1,0 g) em ácido acético (10 ml), adicionou-se zinco em pé (1,0 g) em porções, à temperatura ambiente. Depois de a solução ter sido mantida em agitação durante 2 horas, foi-lhe adicionado zinco em pó (0,2 g). A mistura de reacção foi mantida em agitação até ao dia seguinte à mesma temperatura e filtrada, e o filtrado foi evaporado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e ácido clorídrico 0,5N (30 ml). Extraiu-se a camada orgânica com solução de hidróxido de sódio IN (20 ml x 3). Acidificou-se o extracto aquoso combinado para pH 2 com ácido clorídrico IN e extraiu-se com clorofórmio (50 ml x 3). Lavou-se o extracto com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 2(S)-/^-N-metil-N-(2-carboxietil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (543 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,11 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

Preparação 35

A uma mistura de 2(S)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (460 mg) e isobutilamina (143 ml) em cloreto de metileno anidro (10 ml) adicionou-se cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (274 mg) em porções, a 0-5² C. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação à mesma temperatura durante 3 horas, evaporou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml).

-8459.940

JL/PE-1594 f 7. JUN. 1988

Lavou-se a solução com ácido clorídrico O,5N (30 ml), água (30 ml), bicarbonato de sódio aquoso (30 ml), água (30 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (30 ml) sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 2(s)-/ N-metil-N-(2-isobutilcarbamoiletil)aminocarboniloxi/-3-fenilpropionato de benzilo (440 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,59 (acetato de etilo)

Preparação 36

Prepararam-se os compostos seguintes de maneira análoga à da Preparação 35.

(1) 2(s)-/ N-^2-(N-Metil-N-fenilcarbamoil)etil}-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropionato de benzilo (510 mg) a partir de 2(s)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)aminocarbcniloxi/-3-fenilpropionato de benzilo (460 mg) e N-metilanilina (154 mg).

Rf: 0,74 (acetato de etilo) (2) 2(s)-/^-N-[2-(N-Metil-N-isobutilcarbamoil)etil}-Nmetilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de ben&ilo (586 mg) a partir de 2(s)-/ N-metil-N-(2-earboxietil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (846 mg) e N-metil-N-isobutilamina (230 mg).

Rf: 0,70 (acetato de etilo)

-8559.940

JI/PE-1594 z7.1lM.-fí88 (3) 2( S)-/^_N-/^-2-^N-Netil-N-(2-picolil )carbamoilJ-etil7-Nmetilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (941 mg) a partir de 2(S)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (771 mg) e N-metil-N-(2-picolil)amina(257 mg).

Rf: 0,26 (acetato de etilo) (4 ) 2(S)-/~N-(2-ciclopentilcarbamoiletil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (534 mg) a partir de 2(S)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)-aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (578 mg) e ciclopentilamina (154 mg).

Rf: 0,33 (acetato de etilo) (5) 2(S)-/ N-^2-(2-Metoxietilcarbamoil)etil}-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (517 mg) a partir de 2(S)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (578 mg) e 2-metoxietilamina (136 mg).

Rf: 0,60 (acetato de etilo) (6) 2(S)-/~N-(2-Morfolinocarbamoileti1)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (721 mg) a partir de 2(S)-/ N-metil-N-(2-carboxietil)- * aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato (787 mg) e 4-aminomorfolina (251 mg).

Rf: 0,09 (acetato de etilo)

-8659.940

JL/PE-1594

1ΓΜΐ98ΰ

Preparação 57

A uma solução de 2(S)-(3-hidroxipiperidinocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo (477 mg) em cloreto de metileno (10 ml), adicionou-se dicromato de piridínio (0,99 g) e manteve-se a mistura em agitação ã temperatura ambiente até ao dia seguinte. Passou-se a mistura através de uma coluna Florisil (Marca Registada: fabricada por Floridin Co.) (malba 60-100) com éter dietilico e em seguida cloreto de metileno como eluente. Concentração sob pressão reduzida proporcionou 2(S)-(3-oxopiperidinocarboniloxi)-3-fenilpropionato (278 mg).

Rf: 0,65 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/v)

Preparação 58

Obteve-se 2(S)-(3-oxopirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo de maneira análoga à da Preparação 37.

Rf: 0,55 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, V/V)

Preparação 59

A uma solução em cloreto de metileno (3 ml) gelada de 2(s)-/ N-(5-isobutiltiopropil)-R-metilaminocarboniloxi7“ -3-fenilpropionato de benzilo (120 mg), adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (117 mg) em porçoes. Depois de terminada a adição, retirou-se o banho de gelo e manteve-se a mistura de reacção em agitação durante 4 horas. Diluiu-se a solução com acetato de etilo (20 ml) e lavou-se com bisulfato de sódio aquoso a 10% (20 ml x 2), água (20 ml), bicar-8759.940

JL/PE-1594 bonato de sódio aquoso saturado (20 ml x 2),água (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, e, em seguida, secou-se sobre sulfate de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 2(s)-/ N-(3-isobutilsulfonilpropil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (145 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,15 (n-hexano:acetato de etilo, 1:1, λ⁷/λ^Γ)

Preparação 40

Obteve-se 2(s)-/ N-(2-isopròpilsulfoniletil)-N-meti1aminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo de maneira· análoga à da Preparação 39.

Rf: 0,58 (acetato de etilo: n-hexano, 2:1, V/V)

Preparação 41

A uma solução de 2(S)-(3-tiazolidinacarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo (371 mg) em cloreto de metileno (7 ml), que foi arrefecida a 02 C, adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico a 80% (215 mg). Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. Em seguida adicionaram-se-lhe solução aquosa de sulfito de sódio a 10% e cloreto de metileno, e separou-se a mistura. A camada aquosa separada foi extraída com cloreto de metileno (2 vezes). 0 extracto combinado foi lavado com solução saturada de carbonato hidrogénio de sódio e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos foram lavados com n-hexano para dar 2(s)-( 1-oxo-8859.940 '

JL/PE-1594

17.-M1988'—

-tiazolidina-3-carboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo (350 mg).

p.f.: 84-85² C

Rf: O,J9 (acetato de etilo)

Preparaçao 42

Obteve-se 2(S)-(1-oxotiomorfolinocarboniloxi )-5-f enilpropionato de benzilo de maneira análoga à da Preparação

41.

p.f.: 100-101² C

Rf: 0,24 (acetato de etilo)

Preparação 43

A uma solução de 2(s)-(3-tiazolidinacarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo (371 mg) de cloreto de metileno (7 ml) adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico a 80% (431 mg). A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. Em seguida, adicionaram-se-lhe soluçqo aquosa de sulfito de sódio e cloreto de metileno, e separou-se a mistura. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. 0 extracto combinado foi lavado duas vezes com solução saturada de carbonato de hidrogénio de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2(S)-(1,1-dioxotiazolidina-3-carboniloxi)-3-fenilpropionato (330 mg).

p.f.: 110,5-111,5² C

Rf: 0,84 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-8917 M. lyyo

59.940

JL/PE-1594

Preparaçao 44

Obteve-se 2(S)-(l,1-dioxotiomorfolinocarboniloxi)-3-fenilpropionato de benzilo de maneira análoga à da Preparação 43.

p.f.: 77-782 c

Rf: 0,46 (acetato de etilo:n-hexano, 1:1, V/V)

Preparação 45

Hidrogenou-se uma solução de 2(S)-morfolinocarboniloxi-3-fenilpropionato de benzilo (300 mg) em metanol (20 ml) sobre paládio sobre carbono a 10% (70 mg) à pressão de 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 hora. Piltrou-se a solução e concentrou-se in vacuo para se obter ácido 2(s)-morfolinocarboniloxi-3-fenilpropiónico (220 mg) na forma de óleo.

Rfί 0,59 (clorofórmio:metanol:acido acético, 8:1:1, V/V).

Preparaçao 46

Hidrogenou-se uma solução de 2(s)-/ N-(2-morfolinocarbonil etil )-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (726 mg) em metanol (150 ml) e água (10 ml) sobre paládio sobre carbono a 10% (80 mg) à pressão de 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 bera. Filtrou-se a solução e concentrou-se in vacuo para se obter ácido 2(s)-/^-N-(2-morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7-5-fenilpropiónico (573 mg).

-9059.940

JL/PE-1594

JUN. 19 88 _-**· -r—

p.f.: lJO-124^ 0

Rf : 0,67 (clorof órmio :met-anol :ácido acético,

8:1:1, V/V)

Preparação 47

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à das Preparações 45 ou 46.

(1) Ácido 2(s)-(N,N-dietilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,71 (clorofórmio:metano:ácido acético, 8:1:1,

V/V) (0) Ácido 2(S)-(2-metoxietilaminocarboniloxi)-3~fenilpropiónico

Rf: 0,55 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 8:1:1,

V/V) (3) Ácido 2(S)-(N-metoxicarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,60 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 8:1:1,

V/V) (4) Ácido 2(s)-/^-N-(2-bidroxietil)-N-metilaminocarboniloxi7-3~fenilpropiónico

Rf: 0,38 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1,

V/V)

-9159.940

JL/PE-1594 ¹?· M latfo (5) Ácido 2(s)-(N’-acetil-N’-metil-N-metilhidrazinocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,64 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1,

V/V) (6) Ácido 2(s)-(2(s)-metoxicarbonilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf : 0,50 (clorof órmio:metanol :ácido acético, 16:1:1,

V/V) (7) Ácido 2(S)-(N-n-butil-N-etilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,49 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1,

V/V) (8) Ácido 2(S)-(N-metil-N-fenetilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol: ácido acético, 16:1:1,

V/V) (9) Ácido 2(S)-(2(R)-metoxicarbonilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,50 (clorofórmio:metanol:ácido acético, 16:1:1,

V/V) (10) Ácido 2(S)-(N-n-butil-N-metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropióni co

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol:acido acético, 16:1:1,

V/V)

9211JUN. )y8tí

59.94 0

JL/PE-1594 (11) Ácido 2(S)-(N-metil-N-fenilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,52 (clorofórmioimetanol:ácido acético,

16:1:1. V/V) (12) Acido 2(S)-(2(S)-bidroximetilpirrolidina-l-carboniloxi )-3-fenilpropiónico

Rf: 0,31 (clorofórmio:metanol:ácido acétido,

16:1:1. V/V) (13) Ácido 2(S)-hexametilenoiminocarboniloxi-3-fenilpropiónico

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (14) Ácido 2(S)-(2(R)-bidroximetilpirrolidina-l-carboniloxi )-3-fenilpropiónico

Rf: 0,28 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (15) Ácido 2(s)-/ N-(l-R)-morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,26 (raetanol/clorofórmio, 10%, V/V)

0,75 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V) (16) Ácido 2(S)-/ N-(2-dimetilaminocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropióni co

-9359.940

JL/PE-1594

17. Μ.1988

p.f.: 158-1442 C

Rf: 0,65 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V) (17) Ácido 2(s)-(N-morfolinocarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-5-fenilpropiónico

Rf: 0,16 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V)

0,55 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V) (18) Ácido 2(S)-(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-5-f enilpropiónico

Rf: 0,51 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1,V/V) (19) Ácido 2(s)-/ N-(n-butilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi7-5-f enilpropiónico

Rf: 0,55 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1. V/V) (20) Ácido 2(s)-/ N-(4-picolilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi7-5-fenilpropiónico

Rf: 0,08 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V) (21) Ácido 2(s)-/ N-(N-metil-N-fenetilaminocarbonilmetil)-N-metilaminocarboniloxi/-5-f enilpropiónico

Rf: 0,66 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1. V/V)

-9459.940

JL/PE-1594

17. Μ1988 (22) Ácido 2(S)-(2(R)-dimetilaminocarbonilpirrolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf : 0,38 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, v/v) (23) Ácido 2(s)-6(S)-2-oxo-l,4-djazabiciclo/^-4.3.0/nonano-4-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (24) Ácido 2(s)-(4-metil-3-oxopiperazina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,25 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (25) Ácido 2(S)-(3-oxopiperazina-l-carboniloxi)-5-fenilpropiónico

Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (26) Ácido 2(S)-(N-isobutoxicarbonilmeti1-N-metilaminocarboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,29 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (27) Ácido 2(s)-(N-metil-N-fenitiloxicarbonilmetilaminocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,31 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

-9559.940

JL/PE-1594 (28) Ácido 2(S)-/ N-metil-N-(5-metil-2-oxobexil)aminocar17 JUN. J908 boniloxi7-3-f en ilpropiónico

Rf: 0,18 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (29) Ácido 2(S)-/^-N-metil-N-(2-bidroxi-5-metilhexil )aminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico

Rf : 0,19 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (30) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-(2-oxopropoxicarbonilmetil)aminocarboniloxi7-3-f enilpropiónico

Rf: 0,24 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (31) Ácido 2(s)-/^-N-^2-(etoxicarbonilmetilaminocarbonil)etil(-N-metilaroinocarboniloxi7“3-fenilpropiónico

Rf: 0,14 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (32) Ácido 2(S)-(2(S)-metoximetilpirrolidina-l-carboniloxi)

-3-f enilpropiónico

Rf: 0,57 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (33) Ácido 2(S)-/ N-^2-(2-morfolinoetilarainocarbonil)etil

-9659.940

JL/PE-1594 í7.jM«88 (34) ácido 2(S)-/ N-^2-(2-picolilaminocarbonil)etil^-N-metilaminocarboniloxi7~3-f enilpropiónico

Rf: 0,31 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (35) Ácido 2(s)-/ N-/ 2-/ N- ^2-(2-piridil)etil}-N-metilaminocarbonil7et il7-N-me tilam-inocarbonil oxi/-3-f enil propiónico

Rf: 0,31 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (36) Ácido 2(S)—/ N-'[2-(3-picolilãminocarbonil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi7~3-fenilpropiónico

Rf: 0,16 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (37) Ácido 2(S)-/ N-/ 2-jN-(2-piridil)-N-metilaminocarbonilj-etil/-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,34 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, v/v) (38) Ácido 2(s)-/ N-(2-isopropilaminocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi/-3-f enilpropiónico

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (39) Ácido 2(S)-/ N-£2-(4-metilpiperazina-l-carbonil)etilj-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico

Rf: 0,12 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1. , V/V)

-9717. Μ Ι9θδ

59.940

JL/PE-1594 (40) Ácido 2( S)-(2-isopropilcarbamoilpirazolidina-l-carbo-r niloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,54 (clorofórmlo:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (41) Ácido 2(s)-/ Ν'-(metilcarbamoil)-N,Ν'-dimetilhidrazino carboniloxi/-3-f eni1propiónico

Rf: 0,51 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (42) Ácido 2(S)-/ N’-(N,N-dimetilcarbamoil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxi7-3-f enilpropiónico

Rf: 0,63 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (43) Ácido 2(S)-/ N'-(morfolinocarbonil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxi7-3-f enilpropiónico

Rf: 0,08 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (44) Ácido 2(s)-/ N'-(isopropilcarbamoil)-N,N'-dimetilbidrazinocarboniloxi7~3-fenilpropiónico

Rf: 0,53 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (45) Ácido 2(s)-/ N'-(benzicarbamoil)-N,N'-dimetilhidrazino carbonil oxi7-3-f enilpropi ónico

Rf: 0,40 (acetato de etilo:benzeno:ácido acético,

20:20:1, V/V)

-9859.940

JL/PE-1594 (46) Ácido 2(S)-(N’-isobutoxicarbonil-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,34 (acetato de etilo:benzeno:ácido acétic®,

20:20:1, V/V) (47) Ácido 2(S)-/ N-(2-hidroxietil)-N-etilaminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico

Rf: 0,32 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (48) Ácido 2(S)-/ N-metil-N-/ 2-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoj etil7aminocarboniloxi7~3-fenilpropiónico

Rf: 0,33 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (49) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-^2-(N-isobutiril-N-metilamino)etil}aminocarboniloxi7~3-fenilpropiónico

p.f.: 1O4-1O9² C

Rf: 0,43 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (50) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-^2-(N-isovaieril-N-meti1amino)etilj aminocarboniloxi7~3-f en ilpropiónico

Rf: 0,54 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (51) Ácido 2(S)-/~N-metil-N-/ 4-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilamino butil/aminocarboniloxi7^-3-fenilpropiónico

Rf: 0,21 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

-9959.920

JL/RR-1592

JUN. wti (52) Ácido 2(S)-/^-N-^2-(N-metil-N-fenilcarb8moil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico

Rf: 0,25 (clorofórmioimetenol:ác?d o acético,

16:1:1, V/V) (53) Ácido 2(S)-/~N-{ 2-(N-metil-N-isobutilcarbamoil )etilj -N-m e t il am i η o c a rb on il ox i7^—3 -f en i1prop ióni c o

Rf: 0,35 (clorofórmioimetanollácido acético,

16:1:1, V/V) (54) Ácido 2(S)-/^-N-(4-morfolinocarbonilbutil)-N-metólamino carbon i loxi 7- 5-f enilpropióni co

Rf: 0,27 (clorofórmioimetanoliacido acético,

16:1:1, V/V) (55) Ácido 2(S)-(3-oxopiperid1nocarboniloxi)-3~fenilpropió ni co

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (56) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-(2-isobutilcarbamoiletil)aminocarboniloxi7^-3-f enilpropi ónico

Rf: 0,24 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (57) Acido 2(3)-/ N-^4-(N-metil-N-isopropilcarbamoil)butil)J-N-metilaminocarboniloxi7-3-f enilpropióni cc

Rf: C,44 (clorofórmio:metsnol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (5S) Ácido 2(3)-/ N-(4-isopropilcarbamoiIbutil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropi ónico

Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

-10059.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1988 (59) Ácido 2(S)-/^-N-me t il-N—3-pl-(morf olinocarbonil )-N-metilamino^prcpil/aminocarbonil oxi 7-3-f enilpropionato

Rf: 0,21 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (60) Ácido 2(s)-/^_N-metil-N-(3-morfolinocarbonilpropil)aminocarboniloxi73-f enilpropiónico

Rf: 0,18 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (61) Ácido 2(S)-/ N-metil-N-Í3-(R-isopropil-N-metilcarbamoil)propilj aminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico Rf: 0,19 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (62) Ácido 2(S)-N-metil-N-^2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino )et ilj aminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico

Rf: 0,52 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (63) Ácido 2(s)-/ N-/ 2-pí-metil-N-(2-picolil)carbamoilJetil/-N-metilaminocarbonoiloxi7~3-f enilpropióni co

Rf: 0,19 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (64) Ácido 2(S)-/ N-(2-ciclopentilcarbamoiletil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fen ilpropiónico

Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol:acido acético

16:1:1, V/V)

-10159.940

JL/PE-1594

JUN. 1988 (65) Ácido 2(s)-/ N-^2-(2-metoxieti

-metilaminocarboniloxi7^_3-f enilpropiónico

Rf: 0,21 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (66) Ácido 2(s)-/ N-(2-morfolinocarbamoiletil)-N-metilamino carboniloxi7~3-fenilpropiónico

Rf: 0,16 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (67) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-/ 5-jN-(morfolinocarbonil)-N-metilamino

-3-f enilpropiónico

Rf: 0,33 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (68) Ácido 2(s)-/ N-metil-N-(3-isopropilcarbamoilpropil)aminocarboniloxi7~3~f enilpropiónico

Rf: 0,16 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (69) Ácido 2(S)-/ N-metil-N-(3-oxo-5-metilbexil)aminocarboniloxi7~3-fenilpropi ónico

Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (70) Ácido 2(S)-(2-acetilperhidropiridazina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,41 (cloroformio:metanol:ácido acético

16:1:1, V/V)

-10253.940

JL/PE-1594 (71) Ácido 2(S)-(2-butirilperbidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf : 0,52 (clorofórmio:metanol:ácido acético

16:1:1, V/V) (72) Acido 2(S)-(2-isobutirilperbidropiridazina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,49 (clorofórmio:ácido acético:metanol,

16:1:1, V/V) (73) Ácido 2(S)-(2-benzoilperbidropiridazina-l-carboniloxi7-3-fenilpropióni co

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (74) Ácido 2(3)-(2 -ciclohexilcarbonilperhidropiridazina-1-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,55 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (75) Ácido 2(S)-(2-acetilpirazolidina-l-carboniloxi)-5-fenilpropiónico

Rf: 0,22 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/v) (76) Ãcido 2(s)-(2-iscbutirilcarbonilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

-103 Ι7;Μ IStíb

59.940 -------JL/PE-159⁴ (77) Ãcido 2(S)-(2-metoxiacetilpirazolidina-l-carboniloxi )-3-f en ilpropiónico

Rf: 0,32 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1;1, V/V) (78) Ácido 2(s)-/^_2-(4-dimetilaminobutiril)pirazolidina-l-carboniloxi7~3-f enilpropiónico

Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol:écido acético

16:1:1, V/V) (79) Ácido 2(S)-(2-benzoilaminoacetilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,32 (clorofórmio:metanol:ácido acético

16:1:1, V/V) (80) Ácido 2(s)-(2-metilcarbamoilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf : 0,48 (clorof órmio'.metanol: ácido acético,

16:1:1, V/V) (81) Ácido 2(S)-(2-morfolinocarbonilpirazolidina-l-carboni1oxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,21 (clorofórmio:metanol:acido acético,

16:1:1, V/V) (82) Ácido 2(s)-/ 2-(N-t-butoxicarbnnil-l-leucil)pirazolidina-l-carboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

-10459.9^0 '.....^iytítí

JL/PE-1594 ' (83) Acido 2(s)-/ 2-(N-acetil-L-leucil)pirazolidina-l-carboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,22 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (84) Ácido 2(S)-/ 2-N^-t-butoxicarbonil-N^^m-tosil-Lhistidil)pirazolid ina-1-carboni1oxi7-3-fenilpropiónico

Rf : 0,16 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (85) Ácido 2(s)-(4-metilpipera.zina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,18 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (86) Ácido 2(s)-(4-metilcarbamoilpiperazina-l-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf : 0,11 (clorofórmio:metanol:ácido acético

16:1:1, V/V) (87) Ácido 2(S)-/ 4-(t-butoxicarbonilglicil)piperszina-l-carboniloxi/-3-f enilpropiónico

Rf: 0,24 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (88) Ácido 2(s)-/ 4-(morfolinocarbonil)piperazina-l-carboniloxi/-3-f enilpròpionico

Rf: 0,13 (clorofórmio:metanol,16:1;1,V/V)

-10559.940 17rdUN.Ί98Γ~

JL/PE-1594 (89) Ácido 2(S)-(3-oxopirrolidina-l-carboniloxi)-3~fenilpropiónico

Rf: 0,46 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (90) Ácido 2(s)-(2-oxazolidinona-3-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf : 0,15 (clorof órmiozmetanol :ácido acético,

16:1:1, V/V) (91) Ácido 2(s)-(2(R)-metil-3(R)-dimetilcarbonilmorfolinocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (92) Ácido 2(S)-(2(s)-isobutil-4-metil-3-oxopiperazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,45 (clorofórmiozmetanol:ácido acético,

30:1:1, V/V) (93) Ácido 2(S)-(6(S)-3(S)-morfolinocarbonilmetil-2-οχο-1,4-diazabiciclo/ 4.3.Ç/nonano-4-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,10 (clorofórmiozmetanol, 10:1, V/V)

-10659.940

JL/PE-1594

Preparação 48

A uma solução de 2(s)-/ N-(2-tiomcrfolinccarboniletil) -N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropionato de benzilo (418 mg) em metanol (5 ml), que foi arrefecida para O² 0, adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sodio IN (1,33 ml). A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Depois da evaporação de metanol, a solução aquosa básica residual foi lavada com clorofórmio (5 ml x 2). Seguidamente, acidificou-se a solução aquosa para pH 2 com ácido clorídrico a 5%, e extraiu-se com acetato de etilo (10 ml x 2). 0 extracto foi lavado com água (10 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida para se obter ácido 2(S)-/~N-(2-tiomorfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi/-3-fenilpropiónico (315 mg).

Rf: 0,56 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

Preparação 49

A uma solução de 2(S)-/ N-(2-isopropiltioetil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionato de benzilo (623 mg) em etanol (10 ml) adicionou-se hidróxido de potássio IN (3 ml) à temperatura ambiente, e manteve-se a. mistura em agitação a mesma temperatura durante 1 hora. Concentrou-se a solução em vácuo, e repartiu-se o resíduo entre água (20 ml) e éter dietilico (20 ml). Separou-se a camada aquosa e acidificou-se até pH 2 com ácido clorídrico a 10%, e extraiu-se o produto com clorofórmio (20 ml x 2). Lavou-se o extracto com água (30 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou

-10759.940 ^iíMSaB—

JL/PE-1594 ácido 2(S)-/ K-(2-isopropiltioetil)-R-metilaminocarbcniloxi7^-3-fenilpropiónico (485 mg).

Rf: 0,84 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

8:1:1, V/V)

Preparação 50

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à das Preparações 48 ou 49.

(1) Ácido 2(s)-/ N-^2-(2-tiazolilaminocarbonil)etií}-N-metilaminocarboniloxi7~3-fenilpropióni co

Rf : 0,56 (cl orof órm io :rr. etanol: áci do acético,

16:1:1, V/V) (2) Ácido 2(s)-/ N-^2-(1,2,3,6-tetraidropiridina-l-carbonil)-etilJ -N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (3) Ácido 2(3)-/ N-(3-isobutiltiopropil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico

Rf: 0,38 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (4) Ácido 2(S)-/ N-(3-isobutilsulfonilpropil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fen ilpropi ónic o

Rf: 0,14 (clorofórmioimetanol:ácido acético,

16:1:1, V/V)

-1~859.940

JL/PE-1594 (5) Acido 2(S)-/ N-(2-isopropilsulfoniletil)-R-metilaminocarboniloxi7-3-fenilprcpiónico

Rf: 0,58 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (6) Ácido 2(s)-(l,2,3,6-tetraidropiridina-l-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf : 0,37 (clorof órmio-.metanol :ácido acético,

16:1:1, V/V) (7) Ácido 2(s)-(3-tiazolidinacarboniloxi)-3-fenilpropiónico

Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol:ácido acético,

16:1:1, V/V) (8) Ácido 2(S)-(1-oxotiazolidina-3-carboniloxi)-3-fenilpropiónico

p.f.: 148,5-149,5° C

Rf : 0,17 (clorofórmio :metanol :ácido acético,

16:1:1, V/V) (9) Ácido 2(s)-(l,l-dicxotiazolidina-3-carboniloxi)-3-f enilpropiónico

Rf: 0,19 (acetato de etilo) (10) Ácido 2(S)-tiomorfolinocarboniloxi-3-fenilpropiónico

Rf : 0,54 (clorof órmio: metanol: ácido acético,

16:1:1, V/V)

-10911 JUN. btíb

59.940 ......--7JL/PE-1594 (11) Ácido 2(S)-(l-oxotiomorfolinccarboniloxi)-3-fenilpropiónico

p.f.: 162-163- C

Rf: 0,19 (clorofórmio: metanol: ácido acético,

16:1:1, V/V) (12) Ácido 2(s)-(l,l-dioxotiomcrfolinocarboniloxi)-3-fenilpropiónico

p.f.: 92,5-93,52 0

Preparação 51 (1) A uma solução de N-t-butoxicarbonil-L-ciclohexilalanina (7,73 g) em tetraidrofurano seco (200 ml), que foi arrefecida para -782 c, adicionou-se gota 3 gota uma solução de isopentil brometo de magnésio preparado a partir de brometo isopentilo (46,4 g) e magnésio (7,47 g) em tetraidrofurano seco (500 ml). Depois de terminada a adição, deixou-se a mistura de reacçao aquecer até à temperatura ambiente, durante 2 horas, e despejou-se em cloreto de amónio aquoso saturado (500 ml). Extraiu-se a mistura resultante com éter (500 ml x 2), e combinou-se o extracto, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um óleo (10,1 g). Purificou-se 0 resíduo com cromatografis de coluna de gel de sílica (1 kg) (acetato de etilo a 10% em hexano como eluente), para se obter 2(S)-t—butoxicarbonilamino-l-ciclohexil-3(3)-hidrox i-6-metiIheptano (3,03 g).

Rf: 0,67 (benzeno:acetato de etilo, 4:1, V/V)

Zx/_D : -23,462 (c 1,0, MeOH)

-11c-₉ 94A _J7-M.1988

JL/PE-1594 (2) Uma solução de 2(s)-t-butoxicarbonilamino-l-ciclohexil-2(S)-hidroxi-6-metilheptano (600 mg) em ácido trifluoroacético (10 ml) foi mantida em agitação a C² 0 durante 30 minutos. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a solução com solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se em vácuo para se obter 2(s)-amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (412 mg)na forma de óleo.

Rf : 0,63 (clorofórmio:metanol jácido acético,

8:1:1, V/V) (3) A uma solução de N^-t-butoxicarbonil-N^-metil-N^lm-tosil-L-histidina (2,77 g) θ 2(s)-amino-l-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metilheptano (1,49 g) em cloreto de metileno seco (60 ml) que foi arrefecida para O² C, adicionou-se N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,25 g). Kanteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (200 ml) e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 0,5%, solução saturada de bicarbonato de sódio e água sucessivamente, secou-se sobre sulfate de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida.

resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol a 1% em clorofórmio como eluente) para dar 2(s)-(N^iK'-t-butoxicarbonil-N^>-metil-N^^m-tosil-L-histidil)amino-1-ciclohexi1-s(S)-hidroxi-6-metilb eptano (1,61 g) na forma de pó amorfo.

p.f.: 55-58° C

Rf: 0,56 (benzeno:acetato de etilo:ácido acético,

20:20;l, V/V)

-11159.9^0

JL/PE-1594

17JM88— (4) Uma solução de 2(S)-(N ^-t-butoxi carbonil-U^-metil-N^iín- tosil-L-histidil)amino-l-ciclohexil-3 (S)-hidroxi-6-me ti 1heptano (1,20 g) em ácido trifluoroacético (20 ml) foi mantida em agitaçao à temperatura de -5² 0 durante 3 horas. Depois de concentração da mistura em vácuo, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (lOOml). lavou-se a solução com solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo para se obter 2(S)-(N^-metil-U^^m-tosil-l-histi dil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (982 mg) na forma de óleo.

Rf: 0,67 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Preparação 52 (1) Uma solução de 2(S)-t-butoxicarbonilamino-l-ciclohexil-3-hidroxi-6-metilheptano (100 g) em cloreto de hidrogénio (58,2 g)/dioxano (400 ml) fci mantida em agitação á temperatura de 20 a 30² 0 durante 1,5 horas. Adicionaram-se-lhe cloreto de metileno (500 ml) e água (500 ml) e extraiu-se a camada aquosa separada com cloreto de metileno (300 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com ácido clorídrico a 5% (400 ml), amoníaco aquoso a 25% (300 ml) e água (3θ0 ml) sucessivamente. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo oleoso em álcool isopropílico (420 ml). Adicionou-se a referida solução gota a gota a uma solução de ácido L-tartárico (34,4 g) em água (52 ml) e álcool isopropílico (570 ml) à temperatura de 70 a 802 C. Depois de arrefecimento, os precipitados resultantes foram colhidos por filtração e secos para se obter sal de ácido L-tartárico impuro de 2(S)-amino-1-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (51,9 g),

-11259·940

JL/PE-1594

I TJUftwe ·

p.f.: 114-119² C \ -9,5 (c=l,0, metanol hídrico a 50%) (2) Dissolveu-se este composto impuro (51,9 g) em álcool iscpropílico (986 ml) em refluxo. Filtrou-se a solução e adicionourse água (52 ml) ao filtrado. Depois de arrefecimento, colheram-se os precipitados resultantes por filtração e secaram-se para se obter sal de ácido L-tartárico purificado de 2(s)-aroino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (46,7 g).

p.f.: 119-122° C /^-íX_7|)5 ’· -10,5² (c=l,0, metanol hídrico a 50%) (3) A uma mistura de sal de ácido L-tartárico purificado de 2(S)-amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (46,7 g) e cloreto de metileno (374 ml) adicionaram-se amoníaco aquoso a 25% (140 ml) e água (47 ml). Lavou-se a camada orgânica separada com água (140 ml) e evaporou-se o dissolvente para se obter 2(s)-amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (28,1 g).

Exemplo I

A uma solução de ácido 2(3)-morfolinccarboniloxi-3-fenilpropiónico (86 mg) e 2(s)-(N^Cx-metil-N^^m-tosil-L-histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metiIheptano (150 mg) em cloreto de metileno seco (20 ml), que foi arrefecida para 0^s C, adicionou-se cloridrato de N-etilN’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg). Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 6 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml). A solução foi lavada com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M

-113JL/PE-1594 ¹¹· Μ. ΐϋϋο

e água sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Depois de o resíduo ter sido dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml), adicicnou-se cloridrato de piridina (326 mg) à solução à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 2 horas. Depois de evaporaçao do dissol vente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml). Lavou-se a solução com água, solução de bicarbonato de sódio 1M e água, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida, purificou-se o resíduo com cromatografia de camada delgada com gel de silica (clorof órmio :metanol, 8:1, \^T/\^T) para se obter 2(S)-/ N'-(2(S)-morfolinocarboniloxi-3-fenilpropi onilo)-N -metil-L-histidil/amino-l-ci clohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (98,2 mg) na forma de pó amorfo.

p.f. : 91-952 C

Rf: 0,61 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V)

Exemplo 2

A uma solução de ácido 2(s)-/ N-(2-morfolinocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico (449 mg) e 2( S)-(N^-metil-N^;'‘^m-tosil-L-his tidil )amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (300 mg) em cloreto de metileno seco (30 ml), que foi arrefecida para 02 C, adicionou-se cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg). Manteve-se a. mistura em agitação a 52 C até ao dia seguinte. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml). Lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamenie, seccu-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de o resíduo ter sido dissolvido em N,N-diroetil-11459.940

JL/PE-1594

11- Jíià'. tooo formamida (20 ml), adicionou-se cloridrato de piridina (650 mg) à solução à temperatura ambiente. Manteve-se a mis tura em agitação à mesma temperatura durante 2 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml). Lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo com cromatografia de camada delgada com gel de sílica (clorof órmio zmetanol,

6:1, V/V) para se obter 2(s)-/^_N'^?C-/ 2(S )-^N-(2-morfolinocarboniletil )-N-metilaminocarboniloxij -3-f enilpropionil7N ^-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3-(S)-hidroxi-6-metilheptano (221 mg) na forma de pó amorfo.

p.f.: 80-87² C

Rf: 0,48 (clorofórmiozmetanol, 6:1, V/V)

Exemplo 3

A uma solução de acido 2(S)-/ N-metil-N-/ 2-^N-(morfolinocarbonil)-N-metilaminoJetil7aminocsrboniloxi7-3-fenilpropiónico (222 mg) em cloreto oemetileno seco (10 ml), oue foi arrefecida para O² 0, adieionaram-se cloreto de oxalilo (0,051 ml) e três gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno seco (5 ml) e adicionou-se a solução a uma solução de 2(s)-(N^-metil-N^lm-tcsil-L-histidil )am.i&o-l-ci clohexil-3(3) -bidroxi-6-metilheptano (300mg) e trietilamina (57 mg) em cloreto de metileno (10 ml) à temperatura de O² 0. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 3 horas. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solução com ácido clorídrico

-115~ 17 M lyytí

59.9^0 .....⁼'

JL/PE-1594

á.5%, solução de bicarbonato de sódio 1K e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de o resíduo ter sido dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se cloridra to de piridina (650 mg) à solução à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em agitação á mesma temperatura durante 2 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sodio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo com cromatografia de camada delgada de gel de sílica (clorofórmioimetanol, 9:1, V/V) para se obter 2(s)-/ N^-/ 2(S)/N-metil-N-/^-2-jN-(morf olinocarbonil)-N-metilaminoetil/aminocarboniloxi/-3~

-fenilpropionil7-N^-metil-L-histidl l7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (297 mg) na forma de pó amorf o.

p.f.: 69-74² 0

Rf : 0,45 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Exemplo 4

A uma solução de ácido 2(s)-/ N-metil-N-{2-(N-isobutiril-N-metilamino)etilJaminocarboniloxi7~3-fenilpropiónico (217 mg) em cloreto de metileno seco (20 ml), que foi arrefecida para O² 0, adicionaram-se cloreto de oxalilo (0,054 ml) e três gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Depois da evaporação do dissolvente,dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno seco (5 ml) e adicionou-se a solução a uma solução de 2(S)-(N^X-metil-N^lm-tosil-L-histidil)amino-Pciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (300 mg) e trietilamina (63 mg) em cloreto de metileno (10 ml) à tem-11659.9^0

JL/PE-1594

17. JUN. 1986 peratura de 0^s C. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 3 horas. Depois ca evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5%, solução de bicarbonato de sódio 1M e agua sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Depois de o residuo ter sido dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml), adicionou-se-lhe cloridrato de piridina (650 mg) à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em agitaçao à mesma temperatura durante 2 horas. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo com cromatografia de camada delgada com gel de sílica (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) para se obter 2(s)-/ N¹*-/ 2(3)-/ N-metil-N-^2-(N-isobutiril-K-metil amino) eti l] aminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7~ -N -metil-l-histi dll7-amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilbeptano (295 mg) na forma de pó amorfo.

p.f.: 68-72° G

Rf: 0,46 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Exemplo 5

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à dos Exemplos 1 a 4.

(1) 2(S)-/ N^-[2(S)-(N,N-Dietilaminocarboniloxi)-3-fenilpropioniloj- -N^-meti 1-I-b is ti dil/amino-l-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-117JL/PE-159⁴

p.f.: 75-79^ç 0

Rf : 0,61 (clorof órmio zmetanol, 6:1, V/V) (2)

p.f.: 80-84- C

Rf: 0,45 (clorofórmiozmetanol, 6:1, V/V) (3) 2(S)-/^-N^-^2(S)-(N-Metoxicarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-3-f enilpropionilJ-N^-metil-L-histidil/amino-l-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilbeptano

p.f.: 84-87² 0

Rf: 0,55 (clorofórmiozmetanol, 6:1, V/V) (4) 2(S)-/ N^-/ 2(S)-^N-(2-Hidroxietil)-N-metilaminocar-

p.f.: 82-86° 0

Rf: 0,57 (clorofórmiozmetanol, 6:1, V/V) (5) 2(S)-/ N*-^2(S)-(R'-Acetil-N’-meti1-N-metil-hidrazino carbonil oxi)-3-f en ilpropionilJ-N ^-metil-L-bistid ii amino-l-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 88-92° C

Rf : 0,68 (clorofórrnio:metanol, 6:1, V/V )

-11859.940

JL/PE-1594 t Jtlíi. ijòú

p.f.: 71-762 c

Rf : 0,31 (clorof órmio :meta nol, 10:1, V/V) (7) 2(S)-/ N^x-|2(S)-(N-n-3util-N-etilaminocarbcniloxi)-3-f enilpropionilj -N^-met il-L-bi sti d il/amino-l-ciclohexi 1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 67-712 C

Rf: 0,27 (clorofórmiozmetanol, 10:1, V/V) (8) 2(S)-/ i/-^2(S)-(N-Metil-N-fenetilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionilj -N^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 66-692 0

Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (9) 2(5)-/ N*--^2( S)-(2(R)-Metoxicarbonilpirrolidina-1-carboniloxi )-3-f eniIpropi onilj -N^-meti 1-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hid roxi-6-metilheptanc

p.f.: 73-792 0

Pf : 0,41 (clorofórmio zmetanol, 10:1, V/V) (10) 2(S)-/ N^-·)2( S)-M-n-Buti 1-N-metilaminocarbonilox i )“ C j

-3-fenilpropionil(-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexiI-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 67-712 0

Pf: 0,40 (clorof órmio zmetanol, 10:1, V/V) (11) 2(3)-/ N‘^:Á-^2(S)-(N-r<etil-K-fenilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionilj-N* -met il-L-hi stid il/amino-l-cicl 0hexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-11959.940 — Wô

JL/PE-1594

p.f.: 85-872 0

Rf: 0,58 (clorof órmio :metanol, 10:1, V/V) (12) 2(s)-/ l'/^A-^2(S)-(2(S)-Hidroximetilpirrolidina-l-carbo niloxi)-5-f enil pro pi onilj -N ^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-5(S)-hj droxi-6-metilheptano

p.f.: 94-1012 C

Rf : 0,29 (clorof órmio-.metanol, 10:1, V/V ) (15) 2(S)-/ N^-(2(S)-Hexametilenoiminocarboniloxi-5-fenilpropionil )-^-me ti 1-L-his ti dil /amino-l-cicl ohexi 1-5(S)-hidroxi-6-metilbeptano

p.f.: 71-772 C

Rf: 0,56 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (14) 2(s)-/ N^-^2(s)-(2(R)-Hidroximetilpirrolidina-l-carbo· niloxi )-5-fenilpropionilJ-L^A -meti1-L-histidil/-amino-l-ciclohexil-5(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 95-992 C

Rf : 0,50 (clorof órmio-.metanol, 10:1, V/V) (15) 2(S)-/ Ν^ιλ-/ 2 ( S)-[ N- (1 (R )-Morf ol inocarbonil et il )-N-metilaminocarboniloxij· -5-f enilpropionil/-N^X-metil-L-hi stidil/amino-l-ciclohexi1-5(S)-hidroxs-6-metilheptano

p.f.: 92-972 0

Rf : 0,42 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V) (16) 2(s)-/ N -/ 2(s)-^N-(2-Dimetilaminocarboniletil)-N-metilaminocarboniloxij - 5-f enil pro pionil7-ik-niet il-120, 17.JUN.S88

59.940

JL/PE-1594

-L-bistidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 55-602 0

Rf: 0,39 ( clorof órmio :metanol, 6:1, V/V) (17) 2(5)-/ Ν^Λ- ^2( 3)-(N-Morf olinocarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-3-fenilpropionilj-N ^X-_metil-L-histidi/7 amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 91-942 0

Rf: 0,49 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V) (18) 2(s)-/ N‘^x-^2(S)-(N-Dimetilsminocarbonilmetil-N-metilaminocarboniloxi)-3-f enilpropionilJ-N ^x-metil-L-histidil7amino-l-ci clobexil-3( S)-hidroxi -6-meti lhepta.no

p.f.: 79-832 c

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V) (19) 2(s)-/ N¹*'-/ 2(s)-^N-(n-Butilaminocarbonilmetil)-N-me til amino carboni loxij - 3-fen ilpropi oniloZ-N^-meti1-L-hi stidil7amino-l-ciclohexi1-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 77-812 c

Rf : 0,55 (cl orof órmio .-metanol, 6:1, V/V) (20) 2(3)-/ K^X-/ 2( 3)-'ÍN-(4-?icolilaminocarbonilmetil )-Nλ cy

-me til amino carbonil oxi λ-3-f enilpropionil7-N-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 80-892 C

Rf: 0,36 (clorofórmio:metanol, 6:1, N/N)

-12159.940

JL/PE-1594 (21) 2(s)-/ N'^/'2(S)—[N-Metil-N-fenetilaminocarbonilmetil) - lí-me ti lam inocarbon il ox i J-3-fen ilpropionil7-R^tX-met il-L-histidil7 amino--l-ciclohexil-3( S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 72-802 0

Rf : 0,42 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V) (22) 2 (S)-/^-N*2(S)-(2(R)-Dimetilaminocarbonilpirrolidina-1-carboniloxi)-3-fenilpropionilj -N^X-metil-L-histidil7 amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 100-102° c

Rf : 0,70 (clorof órmio:metsnol, 6:1, V/v) (23) 2(s)~Z N-^2(S)-(6(s)-2-Oxo-l,4-diazabicicio/ 4.3.Q7 nonano-4-carboniloxi)-3~fenilpropionil^-N^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 91-962 c

Rf: 0,42 (metanol/clorofórmio, 10%, V/V) (24) 2(S)-/ N^íX-_<Í2(S)-(4-Metil-3-oxopiperazina-l-carboniloxi)- 3-f enilpr opi onilj- -M -met il-L-histidi l/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilbeptano

p.f.: 81-852 C

Rf: 0,38 (clorof órmio:metanol, 10:1, V/V) (25) 2(s)-/ N^x-^2(s)-(3-0xopiperazina-l-carboniloxi)-3-f eni Ipropi onilj -N ^X-met il-L-hist id il7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-β-metilheptano

-12259.940

JL/PE-1594 «88

p.f.: 108-1122 c

Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (26) 2(S)-/^_E^A-[2(S)-(N-Isobutoxicarbonilmeti1-N-metilam inocarbon iloxi )-3-fenilpropionilj-N*-meti1-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 58-60² C

Rf : 0,62 (clorof órmio: me tanol, 10:1, V/V) (27) 2(s)-/ N*-^2(S)-(N-Metil-N-fenetiloxicarbonilmetilaminocarboniloxi)-3-f enilpropionilj-N^-metil-L-histidil7a.mino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi -6-metilheptano

p.f.: 54-57- 0

Rf: 0,64 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (28) 2(3)-/ N^- l_ 2(S)-|N-Metil-N-(5-metil-2-oxohexi 1 ^mino carbonil oxi}-3-f enilpropionil7-N^<K-metil-L-hi stid il 7 amino-l-ciclohexi1 — 3(S)-hidroxi-6-metii heptano

p.f.: 65-67- 0

Rf: 0,38 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (29) 2(S)-/ 2(S)-^N-Metil-N-(2-hidroxi-5-metilhexil)aminocarboniloxij-3-f en ilpropi onilZ-N^-meti1-L-histidil/amino-l-ciclohexi1-3 (3 )-hidroxi -6-metilheptano

p.f.: 76-782 C

Rf: 0,24 (clorofórmio:metanol, 1Ο:Ί, V/V) (30) 2(S)-/ 2(s)-)N-Metil-N-(2-oxcpropoxicarbonilmetil) amino carbon i 1 oxi 3-f en i lpropi onil7^_N *-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptar.o

-12359.940

JL/PE-1594

ρ.

65-68°

Rf: 0,78 (clorof ormic:metancl, 10:1, V/V) (31) 2 (S)-/”N/”2(3)-1_ N-^2-(Stoxicarbonilmetilaminccarbonil)etil^-N-metilaminocarboniloxi7-3-feni1pro pi onil7-N^-nietil-L-bistid il7amino-l- ciclohexi 1-3 (S)-hidroxi- 6-metilhepiano

p.f.: 72-75- 0

Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (32) 2(3)-/ N^X-^2(s)-2(3)-Netoximetilpirrolidina-l-carboniloxi )-3-f enilprcpionilJ-N'^Á-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 72-772 C

Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (33) 2(S)-/ft^X-/ 2(3)-/ N--Í2-(2-Morfolinoetilaminocarbonil) etilJ-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N -metil-L-bistidil/amino-l-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 6O-642 C

Rf: 0,26 (clorofórmio:metaOl, 9:1, V/V) (34) 2(3)-/ N^-/ 2(S)-/ N-^2-(2-Picolilaminocarbonil )etill

Λ/ J

-N-metilaminocarbonilox/7^-3-f en ilpropionil7~N -metil-L-histidil/amino-l-ciclohexi1-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 64-682 0

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-124C Ο Ο Λ Ο

JI/PE-1594

ÕJWH988 (35) 2(S)-/N^X-/2(S)-/ Ν-/'2-/ N-['2-(2-?iridil)etilj-Ν-met ilaminocarbonil7etil7-N-meti Iaminocarbonilox/7-3-fenilpropionil7-N^-metil-L-histi dil/amino-l-ciclobexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 55-58° C

Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (36) 2(S)-/ N^X-/ 2(s)-/ N-^2-(3-Picolilaminocarbonil )etil^ -N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^A-metil-L-histidil/amino-l-ci clobexil-3(S)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f.: 67-712 0

Rf: 0,44 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (37) 2(s)-/ N^-/ 2(3)-/ N-/ 2-£n-(2-Piridil )-N-meti laminocarbonilíetil7-N-metilaminoe arbcniloxi/-3-fen ilpropionil7~N -metil-L-histidil7aminc-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metiIbeptano

p.f.: 73-77² C

Rf: 0,27 (clorofórmioimetanol, 9:1, V/V) (38) 2(s)-/ N^-/ 2(S)-^N-(2-Isopropilaminocarboniletil)-N-metilamino carboniloxiy-3-fenilpropionil7-N^Ò!'-metil-L-bistid il7amino-l-ciclohexil-3(3)-hidrox:-6-metilheptano

p.f.: 78-832 0

Rf : 0,49 (clorof órmio :metanol, 9:1, V/V) (39) 2(S)-/ N^/ 2(S)-/ N-^2-(4-Metilpiperazina-l-carbonil)etilj-N-metilaminocarboniloxi/-3-f enilpropil7-12559.940 17. JUN. 1988

JL/PE-1594

-N -metil-L-histidil/aminc-l-ciclc-hexil-^(3)-hidroxi -6-metilheptano

p.f.: 65-71- C

Rf: 0,17 (clorof órmio imetanol, 9:1, V/V) (40) 2(3)-/ ΐΛ-/^-2(3)-^N-(2-Tiomorfolinocarboniletil)-N-me til amino carbonil oxi )-3-f eni lpropi onil7~N^ft-me til-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 66-722 C

Rf: 0,45 (clorofórmio imetanol, 9:1, V/V) (41) 2(s)-N°^<-/ 2(s)-/ N-^2-(2-Tiazolilaminocarbonil)etil}-N-m etil amino carbonil oxi_7^_ 3-f en ilpropionil7-N ^-metil-L-histidil/amino-l-ci clohexil-3(S)-hid roxi-6-metilheptano

p.f.: 100-1062 0

Rf : 0,45 (clorofórmio ime tanol, 9:1, V/V) (42) 2(3)-/ ίΛ-/ 2(S)-/ N-|2-(1,2,3,6-Tetraidropirid?na-1carbonil)etilJ-N-raetilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^-metil-L-histidi17amino-l-ciclohexil-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 67-732 C

Rf i 0,48 (clorof órmio'.metanol, 9:1, V/V) (43) 2(3)-/ N-*^(s)-(2-Isopropilcarbamoilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionil^-N ^x-metil-L-histidil7amino-l-ciclhexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-12659.940

JL/PE-1594

p.f.: 86-89² C

Rf : 0,46 (cloroformio:metsnol, 9:1, V/V) (44 ) 2(3)-/^-Ν^λ-/^-2(s)-(Ν' -(Metilcarbamoil)-N,N'-dimet11^c 1 Of bidrazinocarboniloxij -3-fenilpropionil/-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(s)-hid roxi-6-metilheptano

p.f. : 112-116° C

R,f: 0,50 (clorofórmio:metsnol, 10:1, V/V) (45) 2(s)-/ N^a-/ 2(s)-[~N’-(N,N-Dimetilcarbamoil)-N,N'-dimetilbidrazinocarboniloxiV-3-fen ilpropi onil7-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 75-79- 0

Rf: 0,5⁴ (clorofórmiozmetanol, 6:1, V/V) (46) 2(s)-/ N*-/ 2(S)-'-(Morfolinocarbonil)-N,N’-dimetilhidrazinocarbonilcxiJ-3-fenilpropionilZ-N*-metil-L-bistidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metilheptano

p.f.: 86-922 c

Rf: 0,42 (cloroformio:metanol, 10:1, V/V) (47) 2(s)-/ N*-/ 2(s)-^N’-(Isopropilcarbamoil)-N,R'-dimetilbidrazinocarboniloxij-3-í enilpropionil/-íX-metil-L-bi stidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metilheptano

p.f.: 94-99² C

Rf: 0,54 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/V)

-12759.94U _J7.JUN.t986

JL/PE-1594 ~ (48) 2(s)-/ N°^<'-/~'2(s)-jN'-Benzilcerbamoil)-N,N'-dimetilhidrazinocarboniloxi}-3-fenilprcpionil7-N^A-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(5)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f. : 99-1O4² 0

Pf: 0,31 (clorofórmio:metano, 6:1, V/V) (49) 2(s)-/ iJ-^2(s)-(N'-Isobutoxicarbonil-Ν,Ν’-dimetilhidrazinocarboniloxi )-3-f enilpropionil^ -N^K-meti 1-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-Widroxi-6-met ilheptano

p.f.: 74-772 0

Rf: 0,24 (clorofórmioimetanol, 10:1, V/V) (50) 2(5)-/ N*-/ 2(S)-^N-(2-Hidroxieti1)-N-etilaminocarboniloxij -3-f enilpropionil_7-K^A-meti 1-L-hi stidi l/amino-l-ciclchexil-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 80-842 0

Rf: 0,53 (clorof órmio imetanol, 6:1, V/V) (51) 2(3)-/^_K^ú<-/2(s)-/^_H-Metil-N-f 2-(N-isovaieril-N-metilamino) etil j aminocarboniloxi/“3-f enilpropionil/-N^x-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 68-722 c

Rf: 0,44 (clorofórmioimetanol, 10:1, V/V) (52) 2(5)-/ N^-/ 2(5)-/ N-Metil-H-/ 4-{N-(morfol.inocarbonil)-N-metilamino} butil7aminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N'^<-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

-12859.S4C

JL/rE-1594

p.f.: 64-67² 0

Rf: 0,35 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (53) 2(s)-/ N*-/ 2(s)-/ N-^2-(N-Ketil-N-fenilcarbamoil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi7-3-f en ilpropionj l/-N^-metil-L-histid il7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 67-71² 0

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (54) 2(s)-/ N¹*-/ 2(s)-/ N-^2-(N-Metil-N-isobutilcarbamoil)etilJ-N-metilaminocarboniloxi/-3-f enilpropionil/-N^ -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 73-79² 0

Rf: 0,50 (clorofórmio:metsnol, 9:1, V/V) (55) 2(0 )-/~N^<!<-/~2( S)-^N-(4-Morfolinocarbonilbutil)-N-metilaminocarboniloxiJ-3-fenilpropionil7-ií'^í-metil-L-bistidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-meti 1heptano

p.f.: 72-785 C

Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (56) 2(S)-/ N-^2(s)-(3-0xopiperidinocarboniloxi)-3-fenilpropionilJ-N^-metil-L-histidil7^amino-l-ciclohexil-3(S)-hi droxi-6-metilheptano

p.f.: 86-90² 0

Rf: 0,41 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-12959.940

JL/PE-1594 ' (57) 2(s)-/ N^X-/ 2(s)-/^_N-Eetil-N-(2-isobutilcarbamoiletil) aminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7~N^-metil-L-histidil/ amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 79-83² C

Rf : 0,54 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (58) 2(S)-/ N^x-/ 2(s)-/ N-{4-(N-Metil-N-isopropilcarbamoil) butilj-N-metilaminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-metil-L-histidil/amino-l-ci clohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 64-71² C

Rf : 0,46 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (59) 2(s)-/ N*-/ 2(s)-^N-(4-Isopropilcarbamoilbutil)-K-metilaminocarboniloxij-3-f enilpropionil/-N*-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 74-802 C

Rf: 0,41 (clorofórmio:metsnol, 9:1, V/V) (60) 2(s)-/ N*-/ 2(5)-/ N-Eetil-N-/ 3-{lí-morfolinocarbonil)-N-metilaminoIpropil7aminccarboniloxi7-3-fenilpropionil/-N -metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil3(S)-hidroxi-6-metilheptan0

p.f.: 62-662 c

Rf: 0,5i (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (61) 2(s)-/ N -/ 2(s)-^K-Metil-N-(3-morfolinocarbonilpropil )aminocarboniloxi] -3-f enilpropionil/-!^-metil-L-histidil/amino-l-cicPohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-13059.940 JL/13-1594

p.f.: 60-63« C

Rf: 0,39 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (62 ) 2 (5)-/-17^-/-2( S)-/ N-Metil-N- ^3- (N-isoprcpi 1-N-me ti Ιο arbamo il )propil > am inocarbonil oxi/-3-f enilpropionil/,7 ^ — —

-N -metil-L-histidi1/amino-1-ciclobexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 70-73« 0 :Rf: 0,41 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (63) 2(s)-/ N^-/ 2(S)-/ N-Metil-N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etil}aminocarboniloxi/-3-fenilpropionil /-N^-metil-L-bistidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 61-65« 0

Rf: 0,50 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (64) 2(s)-/-N^-/-2(s)-/N-/^_2-[N-Metil-N-(2-picolil)carbamoilJetil/-N-metilaminoc arboniloxi/-3-fen ilpropionil/-N^eç-metil-l—histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-met ilheptano

p.f.: 65-69« 0

Rf: 0,48 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (65) 2(S)-/ ΐΛ-/ 2(s)-^N-(2-Ciclopentilcarbamoiletil)-N-metilaminocarboniloxi}-3-fenilpropionil/-N^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f. : 86-92« 0

Rf: 0,68 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-13159.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1980

-N-metilaminocarboniloxi7“3-f enilpropionil7-N -metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f.: 68-742 C

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol, 9:1, v/v) (67) 2(S)-/N^/-/2(S)-f N-(2-Morfolinocarbamoiletil)-N-

-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f.: 92-982 c

Rf: 0,39 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (68) 2(s)-/ R ^-/ 2(S)-{N-(3-Isobutiltiopropil)-N-metilaminocarboniloxi] -3-f enilpropionil7-N^-meti 1-L-bistidíl/sm ino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 62-682 C

Rf: 0,53 (69) 2(S)-/ N^K-/ 2(S)-'í'I\^T-(3-Isobutilsulfonilpròpil)-N-me t i1am ino c arc on i1oxi j -3-f en i1pro p i on i17-X-metil-L-histidil7smino-l-cicloliexil-3( S)-bid roxi-6-metilbeptsno

p.f.: 77-82° c

Rf: 0,57 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-132J?.JUN.Wo

59.940 Ο

JL/RR-1594 (70) 2(s)-/ N^-/ 2(5)-/ N-Netil-N-/ 5-fa-(mcrfolinocartonil)-N-metilaminoj pentil/sminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^-meti1-L-histidi l73mino-l-cicl'ohexil-3( S)-hidroxi-6-metilheptsno

p.f.: 58-612 0

Rf: 0,33 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (71) 2(s)-/ N^-/ 2(s)-^N-Met.il-Il-(3-isopropi Icarbamoilpropil) amino carbonil oxi J - 3-f en ilpropionil7-N ^metil-L-histidil7amino-l-ci clohexil-3(S)-hidrcxi-6-meti1heptano

p.f.: 62-662 c

Rf : 0,38 (clorof órmio :meta.nol, 10:1, V/V) (72) 2 (s) -/N^X-/^_2 (S)-{ TJ-Keti 1-N-(3-oxò-5-metilhexi 1 )aminocsrboniloxi} -3-fenilprcpionil7-N*ⁱ-metil-L-hi3tidil7smino-l-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metilheptano

p.f. : 68-722 c

Rf : 0,32 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (73) 2(5)-/ N**—/ 2(s)-{N-(2-Isopromiltioetil)-N-metilaminocarboniloxij-5-fenilpropionil7~N -meti1-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 70-74- 0

Rf : 0,46 (clorof ormio:metanol, 10:1, V/V) (74) 2(S)-/ N¹*-/ 2(s)-^N-(2-Isopropilsulfoniletil)-N-metil aminocarbon iloxiJ-3-f en ilpropi onil7~N ^-meti 1-L-histidil7amino-l-ciclobexil-5(S)-hidroxi-6-metilheptano

-13359.940 ----JL/PS-1594

p.f.: 63-712 c

Rf : 0,42 (clorof órmio :met,anol, 10:1, V/V) (75) 2(S)-/ N'^>'-^2(s)-(2-Acetilperhidropiridazina-i-carboniloxi)-3-fenilpropionilj— N*-metil-L-hi stid il?amino-1-ci clohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 80-84- 0

Rf: 0,39 (clorofórmiozmetanol, 9:1» V/V) (76) 2(S)-/ N¹^- 2(s)-(2-Butirilperhidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionilj -N ^-meti1-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptan o

p.f.: 73-772 C

Rf: 0,58 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (77) 2(S)-/ N^-^2(s)-(2-Isobutirilperhidropiridazina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionil^-N^-metil-L-histidil/amino-l-ci clohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 73-81° C

Rf: 0,36 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (78) 2(s)-/ N^K-{2(S)-(2-Benzoilperhidropiridazina-l- carbon il ox i) -3-f enil pro pi onil)· -R^-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexi1—3(S)-hidroxi-6-metilheptan o

p.f.: 77-82° C

Rf: 0,49 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (79) 2(s)-/ N°^<-^2(s)-(2-Ciclohexilcarbonilperhidropiridazina-1-carboniloxi)-3-fenilpropi onilJ-R^-metil-L-hi stidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

-13459.940

JL/PE-1594

UM8S8

p.f.: 70-762 c

Rf : 0,38 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (80) 2(S)-/N^2(3)-(2-Acetilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-f enilpropionilJ-lJ-metil-L-bistidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-bidroxi-6-metiIbeptano

p.f. : 77-82° c

Rf: 0,30 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (81) 2(s)-/ N*-Í2(3)-(2-Isobutirilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionilJ-N -metil-L-bistidil/amino-l-ciclobexil-3(S)-bidroxi-6-metiIbeptano

p.f. : 66-732 0

Rf: 0,33 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (82) 2(3)-/ N^<-^2(S)-(2-?<etoxiacetilpirazolidina-l-carboIX niloxi )-3-f enilpropi onil ó-N -meti 1-1-bi stid il/amino-1-c i cloh exi1-3(3)-b i d rcx i-6-me t ilb ept an 0

p.f.: 80-842 0

Rf: 0,34 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (83) 2(3)-/ iX-/ 2(5)-^2-(4-Pimetilaminobutiril)pirazolid ina-l-carboniloxiJ-3-f enilpropi onilZ-N^-metil-L-bistidil/amino-l-ciclobexil-3(5)-hidroxi-6-metiIbeptano

p.f.: 58-632 0

Rf: 0,05 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (84) 2(3)-/ N^<><-^2(3)-(2-3enzoilaminoacetiipirazolidina-l-carboniloxij-3-fenilpropionil7~N Xnetil-L-bistidil7amino-l-ciclobexi1-3(S)-hidroxi-6-metilbeptano

-135-

(85) 2(s)-/ R‘^X-^2(S)-(2-Ketilcarbamoilpirazolidina-l- carbon iloxi )-3-fenilprõpi onilj -N me t il-L-histidil7 amino-l-ciclohexil-3(3)-hi droxi-6-metilheptano

Rf: 0,40 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (86) 2(S)-/ N^-^2(S)-(2-Korfolinocarbonilpirazolidina-l-carboniloxi)-3-fenilpropionilj -N^x-met il-L-histidil7“ amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 79-872 0

Rf: 0,28 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (87) 2(S)-/ N*-/ 2(5)-{2-(R-t-Butoxicarbonil-L-leucil)-

-metil-L-histidil/amino-l-cielohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 83-892 0

Rf : 0,39 (clorof órmio :metan ol, 9:1, V/V) (88) 2(3)-N*-/^_2(s)-/2-(N-Acetil-L-leucil)pirazolidina-l-carboniloxiJ-3-f enilpropionil7-N^-met il-L-histi dil7~ amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 85-932 C

Rf: 0,26 (clorofòrmio:metanol, 9:1, V/V) (89) 2(S)-/N ^o<-/2(S)-{2-(N ^-t-Butoxicarbonil-L-his tid il)pirazolidina-1-carboniloxi J-3-fen ilpropionil7-N^-metil-L-histidil7smino-l-ciclohexil-3(s)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 74-815 c

Rf: 0,21 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V)

-13659.940

JL/PE-1594 (90) 2(S)-/^-N*-(S)-(4-Ketilpiperazina-l-carboniloxi )-3-f enilpropionil^ -N ^-meti 1-L-hi sti d: l/a.mino-1-c iclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 82-86° C

Rf: 0,19 (cl orof órmio jmetanol, 9:1, V/V) (91) 2(S)-/ N*-^2( 5)-(4-Metilcarbamoilpiperazina-l-carbonil oxi)-3-fenilpropionil}-N^5<'-metil-L-histidil7smino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 107-1122 0

Rf: 0,37 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (92) 2(S)-/ N*-/ 2(S)-í4-(t-Butoxicarbonilglicil)piperazina-1-carboniloxij-3-fenilpropionil7-N -metil-l-histid il7amino-l-ciclohexil-3( S)-hidroxi-6-meti lhepta.no

p.f.: 84-89² 0

Rf: 0,19 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (93) 2(S)-N*-/ 2(s)--Í4-(Morf olinocarbor.il )piperazina-l-carboniloxiV-3-fen:1propioni1/-R -metil-L-histidi1Ζητώ ino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 81-88° C

Rf: 0,24 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (94) 2(3)-/ K°^<-^2(s)-(3-0xopirrolidin3-l-carboniloxi)-3-f enilpropionilj—R^-metil-L-histidil/amino-l-ci clchexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 80-84° CRf: 0,4o (clorofórmiocmetanol, 9:1, V/V)

-13759.940

JL/PE-1594 _r 17.MJ98Ô (35) 2(S)-N^-^2(S)-(2-0xazolid: nona-3-carboniloxi)-3-f enilpropionil J-lk-me ti 1-L-his tid il/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 82-902 c

Rf : 0,25 (clorof órmio :metan ol, 9:1, Y/V) (96) 2(s)-/ ík-^2(s)-(1,2,5,6-Tetraidropiridina-l-carboniloxi )-3-f enil propionil^j-N^-me ti 1-L-his t idil/amino/-l-ciclohexil-5(S)-hidroxi-6-metilheptan o

p.f.: 69-742 C

Rf: 0,38 (clorofórmio:metanol, 9:1, V/V) (97) 2(s)-/ N*- ^2( s)-(3-Tiazolidinacarboniloxi )-3-f enilpropionil j-N^-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptao o

p.f.: 76-82° _C

Rf: 0,34 ( clorof órmio :me tan ol, 9:1, V/V) (98) 2(s)-/ R^X-^2(S)-(l-0xotiazolidina-3-carboniloxi)-3-f enilpropi onilj-R^-metil-L-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 90-962 c

Rf: 0,22 (clorofórmioimetanol, 9:1, V/V) (99) 2(s)-/n'^<- 2(3)-(1,l-Dioxotiazolidina-3-carboniloxi)-3-f enilprcpion ilÁ-lk-met il-L-histidil/amino-l-ciclchexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 89-952 0

Rf: 0,32 (clorofórmioimetanol, 9:1, V/V)

-13859.940

JL/PE-1594 (100) 2(s)-/ N -£2(S)-Tiomorfolinocarboniloxi)-3-fenilpro· pionilj -X-metil-L-his tidil7^amino-l-ci clohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 78-822 c

Rf : 0,36 (clorof órmio :metanol, 9:1, V/V) (101) 2(s)-/ N^X-^2(s)-(l-0xotiomorfolinocarboniloxi)-3-fenilpropionilj-X-metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f.: 90-962 c

Rf: 0,23 (clorofórmiozmetanol, 9:1, V/V) (102) 2(s)-/ N-,>2 (S)-(1,1-bi oxoti omorf ol inocarboniloxi )-3-f enilpropionilj-lX-metil-L-his tidil/amino-1-ci cl ohexil-3(Ξ)-hidroxi-6-metilheptano

p.f. : 99-1032 C

Rf : 0,31 (clorofórmioimetanol'; 9:1, V/V) (103) 2(S/2(3)-( 2(R)-Metil-3(R)-dimetilcarbamoilmorf ol inocarboniloxi )-3-f en i Ipropi onilJ-N ^-metil-L-bistidil7amino-l-ci clohexil-3(S)-hidroxi-β-metilheptano

p.f.: 92-972 C

Rf: 0,45 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (104 ) 2(3)-/'ΐΧ-{2(3)-(2(3)-Isobutil-4-metil-3-cxopiperazina-l-carboniloxi )-3-f er.ilpropionilj -N^meti 1-L-histidil7amino-l-oiclohexil-3(3)-hidroxi-6-meti1heptano

p.f.: 88-922 c

Rf: 0,50 (clorofórmiozmetanol, 10:1, N/N)

-13959,

JL/PE-1594

17. Μ ΰ8ϋ (105) 2(s)-/N^-|2(S)-(6(S)-3(S)-Morfolinocarbcnilmetil-2-οχο-1,4-diazabic icic/ 4.3.07nonano-4-csrboniloxi)η X

-3-fenilpropiolj-N -metil-L-histidil/amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.· 113-1172 C

Rf : 0,37 (cl orof órm ic zmetanol, 10:1, Y/Y)

Exemplo 6 (1) A uma solução de N-t-butoxi carbonil-L-his tid ina (363 mg) e 2(S)-amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-meti1heptano (294 mg) em N,N-dimetilíormamida seca (30 ml), que foi arrefecida para 02 0, adicionaram-se uma solução de difenil fosforilazida (390 mg)em Ν,Ν-dimetilformamida seca (5 ml) e trietilamina (144 mg). Manteve-se a mistura em agitaçao até ao dia seguinte a temperatura ambiente. Depois de evaporação do dissolvente, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com solução de ácido cítrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo com cromatografia de coluna com gel de sílica (clorofórmio como eluente) para se obter 2(3)-(N-t-butoxicarbonil-L-histidil)amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-6-metilheptan0 (384 mg) ns forma de pó amorfo.

p.f.: 96-1002 0

Rf: 0,47 (clorofórmio:metanol:acido acético,

8:1:1, V/V) (2) Uma solução de 2(S)-(N-t-butoxicarbonil-L-histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (383 mg)

-14017.JUN.1988

59.940 —,. .—

JL/PE-1594 em ácido trifluoroacético (10 ml) foi mantida em agitação a 02 C durante 30 minutos. Depois de concentração da mistura em vácuo, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a solução com solução saturada de bicarbonato de sodio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo para se obter 2 (s)-(L-histidi1)amino-l-ciclohexil-3(3)-hidroxi-6-metilheptano (275 mg) na forma de pé amorfo.

p.f.: 126-1302 C

Rf: 0,11 (clorofórmio:metan ol:ácido acético,

8:1:1, V/V) (3) A uma mistura de ácido 2(S)-morfolinocarbonilcxi-3-fenilpropiónico (120 mg) e 2(S)-(L-histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (142 mg) em N,N-dimetilformamida seca (20 ml), çue foi arrefecida para O⁵ 0, adicionaram-se uma solução de difenil fosforilazida (108 mg) em Ν,Ν-dimetilfcrmamida seca (5 ml) e trietilamina (40 mg). Manteve-se a mistura em agitação durante 1 horas à temperatura ambiente. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (30 ml). Lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo com cromatografia de camada delgada com gel de sílica (clorof órmio:raetanol, 6:1, V/Υ) para se obter 2(5)-/ E ** - (2 ( 3 )-morf ol inccarboniloxi-3-f en ilpri onil )-L-hi st id i17amino-1-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (177 mg) na forma de pó amorfo.

Rf: 0,63 (clorofórmio:metanl, 6:1, V/V)

-141-

17. JUN. 1988 ;xemplo 7

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira aneloga à do Exemplo 6.

(D

-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 73-772 _C

Rf : 0,49 (clorof órmiozmetan ol, 6:1, N/Ν') (2) 2(s)-/ N*-/ 2(S)-^N-(2-Morfolinocarboniletil)-M-metilaminocarboniloxiJ-3-fenilpropionil7-L-bistidil7amino-l-ciclohexil-3(5)-hidroxi-6-metilheptano

p.f.: 82-862 C

0,49 (cloroformio:metanol, 9:1, V/V) (3) 2(3)-/ N*-/ 2(s)-^R'-(liorfolinocarbonil)-N,R'-d imetilhidrazinocarboniloxij - 3-f en iIpropionil7-1-histidil7amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-raetilheptano

p.f.: 76-802 C

0,48 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V)

Exemplo 8

Uma solução de 2 (S )-/^_N *-Γ2 ( 3)-/^-N-metil-N-[2-(N-t-

-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (114 mg) em ácido trifluoro-14259.940

JL/PE-1594

Μ1988 acético (10 ml) foi mantida em agitação a 02 C durante 1 hora. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (20 ml) e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sodio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 2 (S )-/^_N ^-/*2 ( S )-j_N-meti 1-’

-N- (2-met il am ino et il) amino carbon iloxi! -3-fenilpropionil7D( _ o -N -metil-L-histid il/amino-l-ciclohexi1-3(S)-hidroxi-ó-metilheptano (88 mg) na forma de pó amorfo.

p.f.

65-682 G

0,20 (clorofórmio:metanol, 6:1, V/v)

Exemplo 9 (1) A uma solução de 2(s)-(N -t-butoxicarbonil-N -meti 1-N ⁿ-tosil-L~histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (200 g) em tetraidrofurano (2 £) e metanol (500 ml) adicionaram-se l-hidroxibenzotriazole (128,1 g) e 3-(N,N-dimetilamino)propilamina (32,3 g) a temperatura ambiente. Manteve-se a mistura em agitação â mesma temperatura durante 16 horas. Depois de evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (800 ml) e lavou-se a solução ccm solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissclveu-se o resíduo em ácido trifluoroacético (500 ml) e cloreto de metileno (500 ml) e manteve-se a solução em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em água (lA). Depois de se ter adicionado hidróxido de amónio a 28% s solução para se tornar neutra, extraiu-se a solução com cloreto de metileno (1Á x 2). Lavou-se o extracto combinado com solução de bicarbonato de sódio 1M e agua sucessiva-14355.920 J W8

JL/PE-1594 mente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Cristalisou-se o resíduo a partir de éter dietílico (2/) para se obter 2(3)-(11 -metil-L-histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (46,0 g).

Rf: 0,16 (clorofórmioimetanollácido acético,

3:1:1, V/V) (2) A uma solução de 2(S)-(N -metil-L-histidil)amino-l-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptanc (900 mg) e trietilamina (494 mg) em cloreto de metileno (20 ml) adicionou -se cloreto de tritilo (696 mg) a O² C. Manteve-se a mistura em agitação á mesma temperatura durante 1 hora. Depois da evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml)e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do dissolvente proporcionou 2(S)-(R^><-metil-N^lm-tritil-L-histidil) amino-l-c iclohexil-3 (‘S)-hidroxi-6-me ti lhep tano (1,46

g) na forma de pó amorfo.

Rfi 0,43 (clorofórmioimetanol, 10:1, V/V ) (3) A uma solução de acido 2(s)-/ N-metil-N-/^-2-[R-(morf olinocarbonil)-N-metilaminoJetil7aminocarboniloxi7-3-fenilpropiónico (976 mg) em cloreto de metileno seco (20 ml) que foi arrefecida para 0^ f, adicionaram-se cloreto de oxalilo (0,22 ml) e três gotas de N,N-dimetilformamida. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 1 hora e adicionou-se a una solução de 2 (S)- (N *-met il-N^¹⁷-tritil-L— hi s tidil) amino-l-c icl ohexil3(3)-hidroxi-6-metilheptano (1,40 g) e N-metilmorfolina (502 mg) em cloreto de metileno (20 ml) a temperatura de O² 0. Manteve-se a mistura em agitação à mesma temperatura durante 1 hora. Depois da evaporação do dissolvente, dise

-14459.940 1⁷ JPít ®88

JL/PE-1594 solveu-se o resíduo em acetato de etilo (30 ml) e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5/, solução de biearbcnatc de sodio 1M e água sucessivamente, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Λ evaporaçao do dissolvente proporcionou 2 ( 3)-/^_N^x-/^-2 (S )-N-rr.eti 1-D-/ 2-(K-(Morfcl inocarbonil )-K-metilamino)etil/amdnocarboniloxi/-3-fenilpropionil/-R -metil-N^^m-tritil-L-Listidil7amino-l-ciclohexil-3(5)-hidrcxi-metilheptano (2,21 g) na forma de pó amorfo.

Rf: 0,80 (clorofórmio:metanol, 10:1, V/V) (4) Lissolveu-se 2(s)-/ N^-/ 2(5)-/ Metil-N-/ 2-£íI-morf olinocarbonil)-N-metilamino}eti17aminocarboniloxi7-3-fenilpropion.il7-N -metil-N^lr,;-triti 1-L-histidil/amino-1-ciclohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptano (1,00 g) em ácido acético a 50% (20 ml) e aqueceu-se a solução a 602 C durante 1 hora. Depois de arrefecimento para a temperatura ambiente, o trifenilcarbinol resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sodio 1M e água sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica (metanol a 5/ em clorofórmio como eluente) para se obterem 2(s)/ -j_ 2(s)-/ N-metil-N-/ 2-p-]-(moríolinocarbonil)-N-metilaminoyetil7aminocarboniloxi7-3-fenilpropionil7-N^í<-metil-L-histidil7^ami^no“2-ciclohexil-3(G)-hidrcxi-ó-meti1hepzano (700 mg) na forms de pó amorfo.

Rf: 0,45 (clorofórmiozmetanol, 10:1, V/V)

-14559.940

JL/PE-1594 ¹⁷ JUN. 1988 ixemplo 10

boniletil)-Ν-πί e t i 1 am inoc ar bon il ox i J-3-f enil propi onil 7-Ir -metil-L-histidil7amino-1-c iclohexi1-3( 3 )-hidroxi-6-metilbeptano (4,55 g) em etanol (50 ml) que foi arrefecida para 02 C, adicionou-se cloreto de hidrogénio 4N em solução de dioxano (1,9 ml). Lepois de a mistura ter sido mantida em agitaçao à mesma temperatura durante 10 minutos evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se 0 resíduo a partir de etanol (5 ml) e acetato de etilo (150 ml) para se obter 2(3)-/ 2 ( S)-{n- (2-mor^;

-f olinocarboniletil )-K-metilaminocarboniloxi- 3-f enilpropionil7-N*-metil-I,-histidil7amino-l-ciclohexil-3 (S)-hidroxi-6-metilheptano monocloridrato (3,93).

p.f.: 175-1772 c

Z\7|°: -51,932 (c=l,0 EeOH)

Exemplo 11

Obtiveram-se os seguintes compostos de maneira analoga à do Exemplo 10.

p.f.: 118-122° c

-14659.54c

JL/PE-1594

17.JUN.J988

-b -metil-L-histid il/amino-l-ciclohexil-3( 5 )-hidrcxi -6-metiIbeptano monocloridrato

p.f.: 108-1162 C depósito dos correspondentes pedidos pare c invento acima descrito foi efectuado ns Grã-2retanha em 22 de Junho de 1987 sob c N2 8714597; em 30 de Outubro de 1987 sob o N2 8725511; e em 7 de Março de 1988 sob ο N2 8805389.

Claims

1§.- Processo para a preparação de um composto de fórmula geral:

em oue é alquilo inferior opcionalmente substituído por um substituinte escolhido entre o grupo constituído por acilo, hidroxi, alcoxi inferior, arilo, alquiltio inferior e um grupo com a fórmula:

-14753.940

JL/PE-1594

17. JUN. 1988

-N

5 ' ' em que R e hidrogénio ou acilo e

R^ é hidrogénio ou alouilo inferior;

arilo; ou amino opcionalmente substituído por substituinte(s) escolhido(s) de entre o grupo constituído por alquilo inferior e acilo; e é hidrogénio ou alquilo inferior ; ou

R³ e R^ são considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por substituinte(s) escolhido(s) de entre o grupo constituído por alquilo inferior, hidroxialquilo(infericr ), alcoxi inferior alquilo(inferior), acil alquilo (inferior), oxo e acilo;

R e hidrogénio ou alquilo inferior; e é alquilo inferior;

ou do seu sal, caracterizado por compreender

a) a reacção de um composto com a fórmula geral:

R⁵ OH

8 ^z ' em que R é hidrogénio ou um grupo N-protector,

-14859.940

JL/PE-1594 .17. JUNjytfb e

m /

R'' e R sao cada um como se definiu atras, ou do seu derivado reactivo no grupo amino ou de um seu sal com um composto de fórmula geral:

R^J

N-OOO-CH-COOH

R^£ em que R⁴ e R7 sao como se definiu atrás, ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, e, se for necessário, a eliminação do grupo N-protector para se obter um; composto com a fórmula geral:

em que R⁴, R², R⁴ e R⁴ sao cada um como se definiu atrás, ou o seu sal, ou

-14959.940

JL/PE-1594 \ Z

b) a sujeição de um composto de formula geral!

± J

em q ue R⁷ é um grupo R-protector, A é um alquileno inferior, e o? R¹ e Pt sao como se definiu atras, ou d o seu sal, à reacçao de eliminação do grupo IJ para se obter um composto de fórmula geral: