FI96202B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä Download PDF

Info

Publication number
FI96202B
FI96202B FI882875A FI882875A FI96202B FI 96202 B FI96202 B FI 96202B FI 882875 A FI882875 A FI 882875A FI 882875 A FI882875 A FI 882875A FI 96202 B FI96202 B FI 96202B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
methanol
chloroform
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
FI882875A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96202C (fi
FI882875A0 (fi
FI882875A (fi
Inventor
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Hiroshi Marusawa
Keisuke Imai
Natsuko Kayakiri
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878714597A external-priority patent/GB8714597D0/en
Priority claimed from GB878725511A external-priority patent/GB8725511D0/en
Priority claimed from GB888805389A external-priority patent/GB8805389D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI882875A0 publication Critical patent/FI882875A0/fi
Publication of FI882875A publication Critical patent/FI882875A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96202B publication Critical patent/FI96202B/fi
Publication of FI96202C publication Critical patent/FI96202C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- 96202
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull substituerad aminokarbonyloxipropionyl-histidylaminoalkoholfö-rening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyy-liaminoalkoholiyhdistettä, jonka kaava on f*^ ,—nh I ΙΓ \
V V* V
R1^ (¾ fH, CH2 (I) N - COO - CH - CON - CH - CONH - CH - CH - R4 R2 ^ ' 1
R R3 OH
jossa R1 on alempi alkyyli valinnaisesti substituoituna substituent ilia hydroksi, alempia alkoksi, fenyyli, alempi alkyylitio tai ryhmällä, jonka kaava on R9 "''"‘N-CO-, R1:L-CO- tai R11-S02~, R10/ [jossa R ja R on kukin vety, fenyyli, syklo(alempi)alkyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, morfoliino tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, alempi alkoksilla, fenyylillä tai morfoliinolla, tai R ja R yhdessä niihin kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostavat morfoliinon, tiomorfoliinon, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyli tai piperatsin-l-yylin, joka on substituoitu alempi alkyylillä, R11 on fenyyli, syklo(alempi)alkyyli, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä alempi alkoksi tai - 96202 2 mono- tai di(alempi)alkyyliamino, tai alempi alkoksi, joka voi olla substituoitu alkanoyylillä tai fenyylil-lä] , tai ryhmä, jonka kaava on: R5 N - R6^ [jossa R5 on vety tai ryhmä, jonka kaava on r9\ N-CO-, R1:L-CO- tai R11-S02-, [jossa R9, R10 ja R11 on edellä määritelty), ja R6 on vety tai alempi alkyyli]; fenyyli; tai amino, joka voi olla substituoitu alempi alkyylillä tai ryhmällä, jonka kaava on R9 N-CO-, R11-CO- tai R11-S02-, R10/ [jossa 9 10 11 R , R ja R on edellä määritelty], ja 2 R on vety tai alempi alkyyli; tai 1 2 R ja R yhdessä niihin kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostavat morfoliinon, tiomorfoliinon, sen 1-oksidin tai 1,1-dioksidin, pyrrolidin-1-yylin, pyratsin-1-yylin, piperidiinon, piperatsin-l-yylin, tiatsolidin- 3-yyli, sen 1-oksidin tai 1,1-dioksidin, oksatsolidin- 3-yylin, perhydropyridatsin-l-yylin, 1,2,3,6-tetrahyd-ropyridin-1-yylin, heksametyleeni-iminon tai 1,4-di-.· atsabisyklo [4.3.0] nona-4-yylin, joista jokainen voi - 96202 3 olla substituoitu alempi alkyylillä, hydroksi(alempi)-alkyylillä, alkoksi(alempi)alkyylillä, morfoliinokar-bonyyli(alempi)alkyylillä, oksolla, bentsoyyliglysyy-lillä, t-butoksikarbonyyli-glysyylillä, asetyylileu-syylillä, t-butoksikarbonyylihistidyylillä tai ryhmällä, jonka kaava on R9 N-CO-, R1:L-CO- tai R11-S02-, [jossa R9, R10 ja R11 on edellä määritelty] ; R3 on vety tai alempi alkyyli; ja R4 on alempi alkyyli; tai sen suolaa.
Tämän keksinnön mukaan saaduilla aminohappojohdoksi11a ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on reniiniä ehkäiseviä aktiivisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä hypertonisina aineina ja terapeuttisina aineina sydämen toiminnanvajavuudesta, erityisesti oraalisessa antamistavassa.
Eräät reniinin inhibiittorit, joilla on samankaltaisia raken-* teitä kuin kohteena olevilla aminohappojohdoksilla, ovat tunnet tuja ja niitä on kuvattu eurooppalaisissa patenttijulkaisuissa no:t 172.346 ja 229.667.
Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetulla menetelmällä: - 96202 4
Vaihe 1 ψ' 9 «σ'9 9Η9 + CH- -ψ γη ΡΗ 7 I 2 I 2 I 2 9Η2 R -N-CH-COOH Η2Ν -CH-CH-R4 R7-N-CH-CONH-CH-CH-R4
I 3 I I I
R 0Η κ OH
[ΪΙ] [III] [IV] tai sen reaktiivinen tai sen reaktiivinen tai sen suola johdos karboksiryh- johdos aminoryhmässä massa tai sen suola tai sen suola
Vaihe 2 /r-N-R8 ^ /n-/ ^ V O Vt T T N-suojaryhmän |
Ch2 CH2 poisto ^h2 CH2 R7-N-CH-CONH-CH-CH-R4 -> H-N-CH-CONH-CH-CH-R4 i3 i U i
R OH R OH
[IV] [V] ‘ tai sen suola tai sen suola
Vaihe 3 R
96202 5 ψ 9 9 CH-5 CH9 R1 ?H2 I 2 | 2 R\ |
H-N-CH-CONH-CH-CH-R4 + N-COO-CH-COOH
l3 I
R3 OH
[V] (VI] tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola karboksiryhmässä tai sen suola 999
-> ! CH2 9H2 CH
I I 1 4
N -COO-CH-CON-CH-CONH- CH-CH-R
2/ «3 I
R R OH
(I] tarvittaessa N-suojaryhmän poisto tai sen suola
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti sopivien esimerkkien avulla keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita edellä tai myöhemmin tässä kuvauksessa on käytetty.
Nimitys "alempi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut ryhmä : kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, iso- butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, metyy-liheksyyli, heptyyli ja vastaava.
Sopiva "syklo(alempi)alkyyli" on syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai vastaava.
• 96202 6
Sopiva "alempi alkoksi" ja "alempi alkoksi"-osa nimityksessä "alempi alkoksikarbonyyli" voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi ja vastaava, joista suositeltava ryhmä voi olla Cx-C4-alkoksi.
Sopiva "mono- tai di(alempi)alkyyliamino" voi olla metyyli-amino, etyyliamino, propyyliamino, isopropyyliamino, butyyli-amino, isobutyyliamino, dimetyyliamino, metyylietyyliamino, metyyli-isopropyyliamino, dietyyliamino tai vastaava.
Sopiva "alempi alkyylitio" voi olla suora tai haarautunut kuten metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyylitio, butyylitio, isobutyylitio, tert-butyylitio, pentyylitio, heksyylitio ja vastaava, joista suositeltava voi olla C^-C^-alkyylitio.
Sopiva "hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla hydroksimetyyli, hybroksietyyli, hydroksipropyyli, hydroksi-isopropyyli, hyd-roksibutyyli ja vastaava.
Sopiva "alempi alkoksi(alempi)alkyyli" voi olla metoksimetyy-li, etoksimetyyli, metoksietyli, etoksietyyli, metoksipropyyli ja vastaava.
Sopiva "N-suojaryhmä" voi olla substituoitu tai substituoima-ton alempi alkanoyyli (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, trifluoriasetyyli jne.), ftaloyyli, alempi alkoksikarbonyyli [esim. tert-butoksikarbonyyli, tert-amyylioksikarbonyyli jne.], substituoitu tai substituoimaton aralkyylioksikarbo-nyyli (esim. bentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksi-: karbonyyli jne.), substituoitu tai substituoimaton areenisul- fonyyli (esim. bentseenisulfonyyli, tosyyli jne.), nitrofenyy-lisulfonyyli, aryylialkyyli (esim. trityyli, bentsyyli jne.) tai vastaava.
96202 7
Kohdeyhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat orgaanisen hapon additiosuola (esim. formiaatti, asetaatti, trifluori-asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseeni-sulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne.), epäorgaanisen hapon additiosuola (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), suola aminohapon kanssa (esim. aspargiinihappo-suola, glutamiinihapposuola jne.) tai vastaava.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla kohdeyhdisteet (I) valmistetaan.
Menetelmä 1 Vaihe 1
Yhdiste (IV) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen aminoryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (IV) sopivien suolojen suhteen voidaan viitata yhdisteen (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin.
Yhdisteen (II) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmässä voi • olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Reaktiivisesta johdoksesta sopivia esimerkkejä voivat olla happokloridi: happoatsidi: sekahappoanhydridi sellaisen hapon kanssa kuin substituoitu fosforihappo (esim. di-alkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dial-kyylifosforihapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, sul-fonihappo (esim. metaanisulfonihappo jne.), alifaattinen karbok-syylihappo (esim. etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoi-happo, pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyy-livoihappo, trikloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen karbok-,· syylihappo (esim. bentsoehappo jne.): symmetrinen happoanhydri- • 96202 8 di; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa: tai aktivoitu esteri (esim. syanometyyliesteri, metoksimetyylieste- + n, dimetyyli-iminometyyli [ (CH3)2N=CH-]-esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyylieste-ri, trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyyli-fenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitio-esteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri jne.) tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa (esim. N1N-dimetyylihydroksyyliamiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyrido-ni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne.) ja vastaavat. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan valita käytetyn yhdisteen (III) laadusta riippuen.
Yhdisteen (II) ja sen reaktiivisen johdoksen sopiva suola voi olla emässuola kuten alkalimetallisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkalimetallisuola (esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiini-suola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, Ν,Ν'-dibent-syylietyleenidiamiinisuola jne.) tai vastaava, ja yhdisteen (I) yhteydessä esimerkkeinä annettu happoadditiosuola.
Yhdisteen (III) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla Schiffin emästyyppinen imino tai sen tautomeerinen ena-miini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (III) reagoimaan karbonyyliyhdisteen kuten aldehydin, keto-nin tai vastaavan kanssa: silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (III) reagoimaan silyyliyhdisteen kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyyli)aset-amidin, bis(trimetyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; ja johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (III) reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin kanssa, ja vastaavat.
• 96202 9
Yhdisteen (III) sopivan suolan ja sen reaktiivisen johdoksen suhteen voidaan viitata yhdisteen (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne.), asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.
Kun yhdistettä (II) käytetään tässä reaktiossa vapaassa happo-muodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esim.
N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-morfolii-noetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosyk-loheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliamino-pro-pyyli)karbodi-imidi; N,N1-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imini; di-fenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imini; etoksiasetyleeni; 1-alkoksi-l-klooriety-leeni; trialkyylifosfiitti, etyylipolyfosfaatti; isopropyylipo- • lyfosfaatti; fosforioksikloridi(fosforyylikloridi); fosforitri- kloridi; difenyylifosforyyliatsidi; tionyylikloridi; oksalyyli-kloridi; alempi alkyylihalogeeni-formaatti (esim. etyylikloori-formaatti, isopropyylikloori-formaatti jne.); trifenyylifosfii-ni; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsolium suola; 2-etyyli-5-(m-sulfenyyli)-isokasatsoliumhydroksidi-molekyylin sisäinen suola; 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; niin kutsuttu Vilsmeierin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fos-geenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksikloridin, oksalyylikloridin jne. kanssa; tai vastaavat.
« • 96202 10
Reaktio voidaan myös suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kuten aikaiimetallibikarbonaatin, tri(alempi)alkyy-liamiinin. Pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di-(alempi)alkyylibenstyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Vaihe 2
Yhdiste (V) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (IV) tai sen suolasta N-suojaryhmä.
Yhdisteen (V) sopivien suolojen suhteen voidaan viitata yhdisteen (I) yhteydessä annettuihin esimerkkeihin. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.
Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emäksen tai hapon, mukaan lukien Lewisin-hapon läsnäollessa.
Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalli (esim. natrium, kalium jne.), maa-alkalimetalli (esim. magnesium, kalsium jne.), sen hydroksidi tai karbonaatti • tai bikarbonaatti, hydratsiini, trialkyyliamiini (esim. trime-tyyliamiini, trietyyliamiini jne.), pikoliini, 1,5-diatsebi-syklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsebisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsebisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo jne.), epäorgaaninen happo (esim. suolahappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety, fluorivety jne.) ja happoadditio-suolayhdiste (esim. pyridiinihydrokloridi jne.).
96202 11
Eliminointi käyttämällä Lewisin-happoa kuten trihalogeeni-etik-kahappoa (esim. trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.) tai vastaavaa suoritetaan mieluummin kationeja sieppaavien aineiden (esim. anisoli, fenoli jne.) läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne.), metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen -kuumentaen.
Eliminointireaktioon sopiva pelkistysmenetelmä voi olla kemiallinen pelkistäminen ja katalyyttinen pelkistäminen.
Sopivia pelkistimiä, joita käytetään kemiallisessa pelkistyksessä, ovat metallin (esim. tina, sinkki, rauta jne.) tai metal-liyhdisteen (esim. kromikloridi, kromiasetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esim. muurahaishappo, etikkahap-po, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueeni-sulfonihap-po, suolahappo, bromivetyhappo jne.) yhdistelmät.
Katalyyttisessä pelkistyksessä käytettäväksi sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit (esim. platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palladiumkatalyytit (esim. sienimäinen palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/barium-sulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytit (esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne), kuparikatalyytit (esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, , Ullman-kupari jne.) ja vastaavat.
12 - 962G2
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Lisäksi siinä tapauksessa että kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät, edellä mainitut hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytettävä sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin tai muu tavanomainen liuotin kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai niiden seos.
Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Vaihe 3
Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (V) tai sen aminoryhmän reaktiivinen johdos tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VI) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa ja tarvittaessa poistamalla N-suojaryhmä.
Yhdisteen (VI) sopivien suolojen suhteen viitataan yhdisteen (II) yhteydessä esimerkkeinä annettuihin emässuoloihin.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden (esim. reaktiivisen johdokset, kondensointiaineet, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin vaiheessa 1 selitettyihin tietoihin.
Siinä tapauksessa, että yhdisteen (V) imidatsolyyliryhmä on suojattu, kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa poistamalla lisäksi yhdisteen (V) ja yhdisteen (VI) reaktiotuotteista N-suojaryhmä.
« 96202 13 Tämä eliminointireaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin tämän menetelmän vaihe 2. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja reaktio-olosuhteiden (esim. emäkset, hapot, pelkisti-met, katalyytit, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan tämän menetelmän vaiheessa 2 selitettyihin tietoihin.
Eräät lähtöyhdisteistä (VI) ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla menetelmillä.
Menetelmä A
I Karabamoyylioksi ryhmän muodosta-
Ri CH2 minen Ri f H2 ^NH + HO-CH-R12----► N-COO-CH-R12 R2 ^ [VII] [VIII] [IX] tai sen suola
Menetelmä B
Q
R2 F1! \ R\ 1 12 + 7™ N-COO-CH-R12 / HOOC-A' r1 [X] [XI] tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen aminoryhmässä tai sen suola suola 14 - 96202
V
D2 CH2
R\ I
R9^ N-COO-CH-R12 _^ NCO-A ^
Rio/ [IXa]
Menetelmä C
Karboksiryhmän suoja-CH ryhmän poisto CH2
R VN-COO-CH-R12 -----------------► R XN-COO-CH-COOH
R^ [IX] [VI] 12 joissa R on suojattu karboksi ja 12 9 10 R , R , R , R ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
Eräät yhdisteistä (VII) ovat uusia ja, ne voidaan valmistaa * seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla menetelmillä.
Menetelmä D
R2 R9 x 7 v : N-R7 + NH -> HOOC-A^ R10^ [XII] [XI] tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola aminoryhmässä tai sen suola - 96202 15 R2 R9 ^N-R7
NCO-A
R10' [XIII]
Menetelmä E
R2 N-suojaryhmän R2 c \ . \
R9 N-R7 poisto R9 NH
\ / x /
NCO-A -> NCO-A
R10^ R10^ [XIII] [Vila] tai sen suola
Menetelmä E
/-^7 + R>-r7 HN-A N-AX 1 R6/ R6 [XIV] [XV] [XVI] : tai sen reaktiivinen tai sen reaktiivi- johdos aminoryhmässä nen johdos tai sen tai sen suola suola 96202 16
Menetelmä G
t—*1—1 alfcyl°lnti »is N-A^
Rla/ [XlVa] [XVIb]
Menetelmä H
R2^ N - suojaryhmän R2
R5 N-R7 poisto R5 NH
^ \ /
N-A -> N-A
r y c' R6 R6 [XVI] [Vllb] tai sen suola jossa R5a on asyyli R13 on alempi alkyyli ja R2, R5, R6, R7, R9, R1:L0 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä.
Sopiva "suojattu karboksi" voi olla tavanomaisella suojaryhmällä suojattu karboksiryhmä kuten alempi alkoksikarbonyyli (esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, sekbutoksikarbonyyli, isobutoksikarbonyyli, t tert-butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, neopentyylioksi-karbonyyli, heksyylioksikarbonyyli jne.), valinnaisesti substi-tuoitu ar(alempi)alkoksikarbonyyli, esim. mono- tai di- tai trifenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla (esim. bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, bentshydryylioksikarbonyyli, trityylioksikarbonyyli jne.) tai vastaavat.
17 962G2
Seuraavassa on selvitetty yksityiskohtaisesti edellä mainittuja menetelmiä, joilla lähtöyhdisteitä valmistetaan.
Menetelmä A
yhdiste (IX) voidaan valmistaa muodostamalla yhdisteeseen (VII) tai sen suolaan ja yhdisteeseen (VIII) karbamoyylioksiryhmä.
Yhdisteen (VII) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä edellä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan karbonyyliryhmän liittävän reagenssin läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi fosgeeni, halogeenifor-maattiyhdiste (esim. etyyliklooriformaatti, trikloorimetyyli-klooriformaatti jne.), N,N'-karbonyylidi-imidatsoli, metalli-karbonyyliyhdisteet (esim. kobolttikarbonyyli, magnaanikarbo-nyyli jne.), hiilimonoksidin ja katalyyttien kuten palladium-kloridin jne. yhdistelmä tai vastaavat.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten di-oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa, kloroformissa, metyleenikloridissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
• *
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä B
* Yhdiste (IXa) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (X) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XI) tai sen aminoryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
96202 18
Yhdisteen (X) ja sen reaktiivisen johdoksen sopivat suolat voivat olla samoja emässuoloja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (II) yhteydessä.
Yhdisteiden (XI) ja sen reaktiivisen johdoksen sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 1 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden (esim. reaktiiviset johdokset, kondensointiaineet, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheessa 1.
Menetelmä C
Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (IX) karboksiryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 2 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden (esim. emäs, hapot, pelkistimet, katalyytit, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheen 2 yhteydessä.
Menetelmä D
Yhdiste (XIII) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XII) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XI) tai sen aminoryhmän reaktiivisen johdoksen * tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (XII) ja sen reaktiivisen johdoksen sopivien suolojen suhteen voidaan viitata samoihin emässuoloihin kuin mitä on annettu yhdisteen (II) yhteydessä.
- 96202 19 Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 1 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden (esim. reaktiiviset johdokset, kondensointiaineet, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheessa 1.
Esimerkki E
Yhdiste (Vila) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (XIII) N-suojaryhmä.
Yhdisteen (Vila) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 2 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden (esim. emäkset, hapot, pelkistimet, katalyytit, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheessa 2.
Menetelmä F
Yhdiste (XVI) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XIV) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan · yhdisteen (XV) tai sen reaktiivisen johdoksen tai suolan kanssa.
Yhdisteen (VIX) ja sen reaktiivisen johdoksen sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Yhdisteen (XV) ja sen reaktiivisen johdoksen sopivat suolat voivat olla samoja emässuoloja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (II) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 1 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olo- - 96202 20 suhteiden (esim. reaktiiviset johdokset, kondensointiaineet, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheessa 1.
Menetelmä G
Yhdiste (XVIb) tai sen suola voidaan valmistaa alempi-alkyloi-malla yhdiste (XVIa) tai sen suola.
Sopivia alempi-alkylointiaineita, joita voidaan tässä reaktiossa käyttää, voivat olla alempi alkyylihalogenidi (esim. metyylijo-didi, etyylijodidi, propyylijodidi, butyylijodidi, butyyliklori-di, pentyylikloridi jne.) tai vastaavat.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen kuten alkalime-tallin (esim. natrium, kalium jne.), maa-alkalimetallin (esim. magnesium, kalsium jne.), hydridin tai sen hydroksidin, alka-limetallialkoksidin (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium tert-butoksidi jne.) tai vastaavan läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, pro-panoli jne.), tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa, N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyy-·· lisulfoksidissa, dietyylieetterissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa että edellä mainittu alkylointiaine on neste, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
: Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan taval lisesti jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
21 - 96202
Menetelmä H
Yhdiste (Vllb) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (VXI) tai sen suolasta N-suojaryhmä.
Yhdisteen (Vllb) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavoin kuin vaihe 2 menetelmässä 1. Sen vuoksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden (esim. emäkset, hapot, pelkistimet, katalyytit, liuottimet, reaktiolämpötila jne.) suhteen viitataan vastaaviin seikkoihin, jotka on annettu menetelmän 1 vaiheessa 2 .
Edellä mainituilla menetelmillä saadut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan kuten pulverisoimalla, kiteyttämällä uudelleen, pylväskromatografisesti, saostamalla uudelleen tai vastaavasti.
Huomattakoon, että yhdiste (I) ja muut yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman stereoisomeerin johtuen asymmetrisistä hiili-atomeista. Kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset sisälty-·: vät tämän keksinnön piiriin.
Kohdeyhdisteillä (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on voimakas reniiniä ehkäisevä aktiivisuus. Ne ovat hyödyllisiä hypotensiivisenä aineena ja terapeuttisena aineena sydämen toiminnan vajavuudessa, erityisesti oraalisessa antamis-• tavassa.
Terapeuttista käyttöä varten voidaan käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käyttää farmaseuttisena preparaattina, joka sisältää aktiivisena ainesosana jotakin mainittua yhdistettä seoksena 22 962C2 oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivan, farmaseuttisesti hyväksyttävän kanta,an kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kapseleita, tabletteja, lääke-rakeita, rakeita, liuoksia, suspensioita, emulsioita tai vastaavia. Haluttaessa näihin preparaatteihin voidaan laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita tai emulgointi-aineita, puskureita tai muita yleisesti käytettyjä lisäaineita.
Vaikkakin yhdisteiden (I) annostus vaihtelee riippuen potilaan iästä ja kunnosta, hypertonian ja sydämen toimintavajavuuden hoidossa tehokas keskimääräinen yksittäisannos voi olla noin 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ja 1000 mg yhdistettä (I). Yleisesti sanoen päivää kohti annettava määrä voi olla välillä 0,1 mg/paino-kg ja noin 1000 mg/paino-kg.
Kohdeyhdisteen (1) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on annettu farmakologisia testiarvoja eräille tyypillisille yhdisteille (I) .
Testatut yhdisteet (1) 2(S)-[Na-(2(S)-Morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionyyli)-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyylihep- ·· taani (2) 2(S)-[Na-(2(S)-Morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-l-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6- me tyy1iheptaani * (3) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-Metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyliaminoka- rbonyylioksi) -3-fenyylipropionyyli} -Na-metyyli-l-histidyyli] -amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani 96202 23 (4) 2(S)-(Να-{2(S)-(2(R)-Metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (5) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (6) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(2-Dimetyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (7) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(Dimetyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyy-liaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-l-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (8) 2(S)- [Na-[(2(S)-{N-(4-Pikolyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (9) 2(S)- [Na-{2(S)-(2(R)-Dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidiini-1-karbonyylioksi)-3-fenyylilpropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (10) 2(S)- [Na-{2(S)-(6(S)-2-0kso-l,4-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani- 4-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}]-Na-metyyli-L-histidyy-li]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (11) 2(S)-[Na-{2(S)-(4-Metyyli-3-oksopiperatsiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (12) 2(S)- [Na-{2(S)-(3-Oksopiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani - 96202 24 (13) 2(S)-[Να-{2(S)-(N-Isobutoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli-aminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (14) 2(S)-[Na-{2(S)-(N-Metyyli-N-fenetyylioksikarbonyylimetyy-liaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-his-tidyyli]araino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (15) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-Metyyli-N-(2-oksopropoksikarbonyylime-tyyli)aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (16) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(2-(Etoksikarbonyylimetyyliaminokarbo-nyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli] -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi- 6-metyyliheptaani (17) 2(S)-[Na-[2(S)-(N-{2-(2-Pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (18) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-Tiomorfolinokarbonyylietyyli)-N-metyy-1i aminokarbonyylioksi}-3-f enyy1iprop ionyy 1i]-Na-me tyy1i-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (19) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi} -3-fenyylipropionyyli]-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (20) 2(S)-[Na-{2(S)-(Ν'-Isobutoksikarbonyyli-Ν,Ν'-dimetyyli- • hydratsinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L- histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (21) 2(S)- [Na-[2(S)-{Ν' -(Isopropyylikarbamoyyli)-N,N'dimetyyli-hydrat s inokarbonyyl ioks i} - 3 - f enyy 1 ipropionyyl i ] - N01 -me t yyl i - L -histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani - 96202 25 (22) 2(S)- [Να-{2(S)-(2-Isopropyylikarbamoyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (23) 2(S)-[Na-[2(S)-(N-Metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli] aminokarbonyylioksi] -3-fenyyli-propionyyli] -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyy1iheptaani (24) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyli-amino)etyyli]aminokarbonyylioksi}-3-fenyyli-propionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (25) 2(S)- [Na-(2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-isovaleryyli-N-metyyli-amino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6- metyy1iheptaani (26) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-{2-(N-Metyyli-N-fenyylikarbamoyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani ·· (27) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-{2-(N-Metyyli-N-isobutyylikarbamoyyli)- etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (28) 2(S)- [Na-{2(S)-(3-Oksopiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyyli-* propionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani 26 • P62C2 (29) 2(S)-[Να-[2(S)-[N-{4-(N-Metyyli-N-isopropyylikarbamoyyli)-butyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6- metyyliheptaani (30) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(4-Isopropyylikarbamoyylibutyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (31) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-[3-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyy1iamino}propyy1i]aminokarbonyylioksi ] - 3 - fenyy1ipropionyy-li]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani (32) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-Metyyli-N-(3-morfolinokarbonyylipropyy-li) aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (33) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-(3-(N-isopropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)propyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani (34) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-[4-{n-(morfolinokarbonyyli)-N- » : metyyliamino}butyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-
Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-me tyy1iheptaani (35) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(4-Morfolinokarbonyylibutyyli)-N-metyy-liaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (36) 2(S)-[Na-[2(S)-{N1-(Morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani - 96202 27 (37) 2(S)- [Να-[2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyyli)etyyli}-N-metyy-liaminokarbonyyli]etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (38) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-{2-(1.2.3.6-Tetrahydropyridiini-1-kar-bonyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-nyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (39) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(2-Isopropyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (4 0) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(2-Isopropyylisulfonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi }-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
Tsgti 1
Testimenetelmä
Ihmisplasmaa otettiin vapaaehtoisilta miehiltä, joita ei oltu hoidettu millään lääkkeellä, ja tätä plasmaa käytettiin yhteisenä lähteenä. Antikoagulanttina käytettiin etyleenidiamiini-* tetraetikkahapon (EDTA) dinatriumsuolaa. Plasman reniiniaktii-visuus mitattiin angiotensiini I:n (Ang I) muodostumisnopeutena sen jälkeen kun oli inkuboitu (37°) endogeenistä reniiniä ja angiotensinogeeniä plasmassa pH-arvossa 6,0. Inkubointiseos sisälsi 250 μΐ plasmaa, 5 μΐ (fenyylimetyyli)sulfonyylifluori-dia, 30 μΐ puskuria (natrium, kalium-fosfaatti, pH 6,0) ja 15 μΐ testattavaa yhdistettä 50-prosenttisessa etyylialkoholivesi-vehikkelissä. 90 minuutin inkuboinnin jälkeen muodostunut Ang I mitattiin RIA (radioimmunoassay) -menetelmällä, joka suoritettiin kaupallisella kitillä. RENCTK 100 (valmistaja Commissariat A L'energic Atomique). Näytteitä inkuboitiin duplikaatteina ja jokainen koeputki mitattiin kaksinkertaisena RIA:ssa. Plasman 28 9C2C2 reniiniaktiivisuuden ehkäisyprosentti laskettiin vertaamalla testattavan yhdisteen kanssa muodostunutta Ang I:n määrää tapaukseen, jossa testattavaa yhdistettä ei ollut. Testattavan yhdisteen se konsentraatio, joka ehkäisi 50-prosenttisesti plasman reniiniaktiivisuuden (IC50) , määritettiin Probit-menetelmällä.
Testin tulokset
Testattu yhdiste_IC50 (M) (1) 1,9 x 10~8 (2) 8,0 x 10'8 (3) 3,3 x 10'8 (4) 1,3 x 10‘8 (5) 2,5 x 10'8 (6) 4,1 x 10"8 (7) 4,0 x 10"8 (8) 4,6 x 10‘8 (9) 3,0 X 10'8 (10) 2,1 x 10"8 (11) 1,9 x 10"8 (12) 2,9 x 10-8 (13) 3,4 X 10'8 (14) 4,8 x 10"8 (15) 3,3 x 10"8 (16) 3,8 x 10‘8 (17) 3,3 x 10~8 (18) 3,0 x 10'8 (19) 4,8 x 10'9 (20) 7,0 x 10"8 (21) 4,3 X 10'8 (22) 6,3 x 10'8 (23) 4,0 x 10"9 (24) 8,7 x 10-9 (25) 1,4 x 10'8 (26) 2,4 x 10'8 (27) 4,6 x 10"8 96202 29 (28) 4,4 x ΙΟ"8 (29) 1,6 χ ΙΟ'8 (30) 6,4 χ ΙΟ'9 (31) 1,3 χ ΙΟ"8 (32) 1,5 χ ΙΟ'8 (33) 1,7 χ ΙΟ'8 (34) 7,5 χ ΙΟ'9 (35) 5,3 χ ΙΟ'9 (36) 9,8 χ 10'9 (37) 3,8 X ΙΟ"8 (38) 4,4 χ ΙΟ"8 (39) 3,7 χ 10'8 (40) 5,7 χ ΙΟ"8
Testi 2
Testimenetelmä Käytettiin cynomolgus-uros- tai naarasapinoita (Macaca fascicu-laris), joiden paino oli noin 2,5 - 3,5 kg. Natriumin ehtyminen saatiin aikaan antamalla furosemidia 15 mg/kg subkutaanisti 1 päivä ennen testattavan yhdisteen antamista ja sen jälkeen 10 mg/kg intravenöösisti 30 minuuttia ennen yhdisteen antamista.
Testattavat yhdisteet liuotettiin laimeaan yksimooliseen suola-* happoon (pH 5-6) ja annettiin oraalisesti valveilla oleville ja koulutetuille apinoille, jotka oli laitettu kiinnitystuoleihin. Apinoiden käsivarren ympärillä oli pneumaattinen muhvi, jonka avulla mitattiin oskilometrisesti keskimääräinen valtimoveren-paine (MAP) (Model BP-203 NPJ, valmistaja Nippon Colin).
MAP mitattiin tunteina 0 (annostelua edeltävä perusviiva), 0,5, 1, 2, 3, 4 ja 6 testattavan yhdisteen antamisen jälkeen. Maksimaalinen hypotensiivinen vaikutus laskettiin MAP:n maksimaalisena prosentuaalisena laskuna käsittelyä edeltävästä arvosta.
- 96202 30
Verinäytteet otettiin annostelun jälkeen tunteina 0, 0,5, 1, 2,
4 ja 6 apinan ulommasta kyynärlaskimosta päällystettyjen koeputkien EDTA:n dinatriumsuolaan, sentrifugoitiin 10 minuuttia (3000 kierrosta minuutissa, 4°C) ja saadusta plasmasta määritettiin plasman reniiniaktiivisuus (PRA). PRA mitattiin Ang I:n muodos-tumisnopeutena samalla periaatteella kuin mitä kuvattiin testissä 1. 100 μΐ näyteplasmaa sekoitettiin 100 μ1:η kanssa angioten-sinaasi-inhibiittien (3 mM 8-hydroksikinoliinisulfaatti ja 5 mM
2,3-dimerkaptopropanoli, SB-REN-1, SORIN BIOMEDICA, Italia) liuosta. Puolet (100 μΐ) seoksesta inkuboitiin 37°C:ssa yhden tunnin ajan ja muodostunut Ang I määritettiin kaupallisen RIA-kitin (DINABOTT) avulla. Reaktioseoksen toista puoliskoa (100 μΐ) pidettiin 4°C:ssa 1 tunti plasmassa jo olevan Ang I:n mittaamiseksi ja arvon korjaamiseksi. PRA:n ehkäisyprosentti laskettiin seuraavan kaavan avulla: D37-D4
Ehkäisyprosentti = (1- - ) x 100 A37"A4 A37: muodostunut angiotensiini I -määrä inkuboitaessa 37°C:ssa plasmaa, joka otettiin ennen testattavan yhdisteen annostelua A4: muodostunut angiotensiini I -määrä pidettäessä 4°C:ssa ·1 plasmaa, joka otettiin ennen testattavan yhdisteen annostamista D37: muodostunut angiotensiini I -määrä inkuboitaessa 37°C:ssa plasmaa, joka otettiin testattavan yhdisteen annostelun jälkeen D4: muodostunut angiotensiini I -määrä pidettäessä 4°C:ssa plasmaa, joka otettiin testattavan yhdisteen annostelun jälkeen - 96202 31
Testin tulokset.
Testattu Annos Suurin hypotensii- PRA:n suurin yhdiste [tng/kg(Po)] vinen vaikutus (%) ehkäisy-% (%) (5) 32 18 92 (23) 3,2 19 99 (24) 3,2 15 93
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu kohdeyh-disteiden (I) suositeltavien valmistustapojen havainnollistamiseksi .
Seuraavissa valmistusesimerkeissä ja esimerkeissä käytetty TLC-levy oli Kieselgel 60F 254 (Tavaramerkki: valmistaja Merck &
Co.) (Paksuus: 0,5 mm).
Valmistusesimerkki 1 N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniinin (1,02 g) ja morfo-liinin (0,48 g) seokseen kuivassa metyleenikloridissa lisättiin N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (1,05 g) ja seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliase-·* taattiin. Liuos pestiin 1% sitruunahapon vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, sen jälkeen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-(N-t-butok-sikarbonyyli-N-metyyli-S-alanyyli)morfoliinia (1,36 g).
Rf : 0,57 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V)
Valmistusesimerkki 2 4-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alanyyli)morfoliinin (1,37 g) liuosta trifluorietikkahapossa (20 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 1 96202 32 tunti. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4-(N-metyyli-β-alanyyli)morfoliini-trifluorietikkahapposuolaa (1,44 g).
Rf : 0,17 (kloroformi : metanoli: etikkahappo, 8:1:1. V/V)
Valmistusesimerkki 3
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 1.
(1) 4-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-fi-alanyyli)tiomorfOliini (798 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alaniinista (610 mg) ja tiomorfoliinista (372 mg).
Rf : 0,79 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (2) 2-[(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alanyyli)amino]-tiat-soli (639 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli^-alanii-nista (610 mg) ja 2-aminotiatsolista (361 mg).
Rf : 0,63 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (3) 2-[(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alanyyli)aminometyy-li]pyridiini (902 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-β-alaniinista (610 mg) ja 2-pikolyyliamiinista (389 mg).
Rf : 0,55 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) ·’ (4) 4-[2-[N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-p-alanyyli)-amino- etyyli]morfoliini (931 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-p-alaniinista (610 mg) ja 4-(2-aminoetyyli)morfoliinista (469 mg) .
Rf : 0,53 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (5) 2-[2-{N-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-P-alanyyli)-N-metyyliamino}etyyli]pyridiini (1,08 g) saatiin N-t-butoksi-karbonyyli-N-metyyli-p-alaniinista (711 mg) ja 2-(2-metyyli-aminoetyyli)pyridiinistä (572 mg).
Rf : 0,61 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) 33 - 96202 (6) 1-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alanyyli)-4-metyyli-piperatsiini (460 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alaniinista (711 mg) ja 4-metyylipiperatsiinista (421 mg).
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (7) 2-[N-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alanyyli)-N-metyyli-amino]pyridiini (324,3 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniinista (508 mg) ja 2-(metyyliamino)pyridiinistä (325 mg).
Rf : 0,63 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (8) 3-[(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alanyyli)aminometyy-li]pyridiini (1,03 g) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-β-alaniinista (711 mg) ja 3-pikolyyliamiinista (454 mg).
Rf : 0,43 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (9) 1-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-p-alanyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (645 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniinista (813 mg) ja 1,2,3,6-tetrahydropyridiinistä (399 mg).
Rf : 0,68 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (10) N -1 sopropyyl i -Na -1 -but oksikarbonyyl i -N01 - me tyy 1 i-β-alani i-niamidi (893 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-β-alaniinista (813 mg) ja isopropyyliamiinista (284 mg).
Rf : 0,62 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (11) (N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli^-alanyyli)glysiinietyy-liesteri (830 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-β-alaniinista (600 mg) ja glysiinietyyliesteri-hydrokloridista (495 mg) .
Rf : 0,50 (etyyliasetaatti) (12) N,N-Dimetyyli-Na-t-butoksikarbonyyli-Na-metyyli-β-alanii-niamidi (1,15 g) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-β- • 96202 34 alaniinista (1,02 g} ja dimetyyliamiini-hydrokloridista (0,45 g). Rf : 0,50 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) (13) 4-(N-t-Butoksikarbonyylisarkosyyli)morfoliini (386 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyylisarkosiinista (284 mg} ja morfo-liinista (144 mg).
Rf : 0,66 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) (14) 4-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-D-alanyyli)morfoliini (738,4 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-D-alaniinista (610 mg) ja morfoliinista (290 mg).
Rf : 0,41 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 3:1, V/V) (15) 2-[N-(N-t-Butoksikarbonyylisarkosyyli)-N-metyyliamino]-etyylibentseeni (897,4 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyylisarko-siinista (568 mg) ja N-metyyli-N-fenetyyliamiinista (446 mg).
Rf : 0,47 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 3:1, V/V) (16) N.N-Dimetyyli-Na-t-butoksikarbonyylisarkosiiniamidi (1,08 g) saatiin N-t-butoksikarbonyylisarkosiinista (0,95 g) ja dimetyy-liamiinihydrokloridista (0,45 g).
Rf : 0,41 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) (17) N-n-Butyyli-Na-t-butoksikarbonyylisarkosiiniamidi (581 mg) ·* saatiin N-t-butoksikarbonyylisarkosiinista (473 mg) ja n-butyy- liamiinista (201 mg).
Rf: 0,50 (etyyliasetaatti:bentseeni:etikkahappo, 20:20:1, V/V) (18) 4-(N-t-Butoksikarbonyylisarkosyyli)aminometyyli]pyridiini • (595,3 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyylisarkosiinista (473 mg)
ja 4-pikolyyliamiinista (297 mg). sp. : 115-116°C
Rf: 0.50 (metanoli:kloroformi, 1:6, V/V) - 96202 35 (19) N,N-Dimetyyli-Na-t-butoksikarbonyyli-D-proliiniamidi (559,1 mg) saatiin N-t-butoksikarbonyyli-D-proliinista (455 mg) ja dimetyyliamiinihydrokloridista (180 mg).
Rf: 0,27 (etyyliasetaatti:bentseeni:etikkahappo, 20:20:1, V/V) Tässä valmistusesimerkissä saatujen yhdisteiden t-butoksikarbo-nyyliryhmät poistettiin samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 2 ja näin saatuja trifluorietikkahapposuola-yhdisteitä käytettiin lähtöyhdisteinä valmistusesimerkissä 33.
Valmistusesimerkki A
(1) N-t-butoksikarbonyylisarkosinaalin (1,50 g) ja glysiinime-tyyliesteri-hydrokloridin (1,63 g) liuokseen metanolissa (60 ml) lisättiin natriumsyanoboorihydridin (544 mg) liuos metanolissa (10 ml) ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin yön yli samassa lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointlaineena kloroformi), jolloin saatiin N-[2- (N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)etyyli]glysiinimetyyliesteri (1,04 g) öljynä.
Rf: 0,69 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1. V/V) (2) N-[2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)etyyli]glysiini-metyyliesterin (1,06 g) liuosta trifluorietikkahapossa (15 ml) sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös liuotettiin 6N ammoniakkimetanolissa • (20 ml). Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuut tia ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin l-metyyli-2-pipe-ratsinoni (490 mg) öljynä.
Rf: 0,28 (kloroformi :metanoii, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 5 36 - 96202 (1) N-(N-t-butoksikarbonyyli-2(S)-pyrrolidinyylimetyyli)glysii-nimetyyliesteri (808 mg) saatiin valmistusesimerkin 4-(1) mukaisella tavalla N-t-butoksikarbonyyliprolinaalista (1,99 g) ja glysiinimetyyliesteri-hydrokloridista (1,88 g).
Rf: 0,31 (etyyliasetaatti) (2) 6(S)-2-okso-1,4-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani (410 mg) saatiin valmistusesimerkin 4-(2) mukaisella tavalla N-(N-t-butoksikarbonyyli-2 (S)-pyrrolidinyylimetyyli)glysiinimetyyliesteristä (800 mg).
Rf: 0,52 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) Valmistusesimerkki 6 N,N'-dimetyylihydratsini-dihydrokloridin (940 mg) ja trietyyli-amiinin (2,15 g) liuokseen metyleenikloridissa (30. ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin isobutyyliklooriformaattia (970 mg). Seosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin N-isobutoksykarbonyyli-N,N'-dimetyylihyd-ratsiini (922 mg) öljynä.
„ Rf: 0,78 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 7 • Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 6 mukaisella •« tavalla.
(1) N-(morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyylihydratsini (1,70 g) saatiin N,N'-dimetyylihydratsini-dihydrokloridista (1,33 g) ja morfolinokarbonyylikloridista (1,50 g).
Rf : 0,52 (kloroformi-.metanoii, 10:1, V/V) 96202 37 (2) N-bentsyylioksikarbonyyli-Ν,Ν'-dimetyylihydratsini (4,78 g) saatiin N,N'-dimetyylihydratsini-dihydrokloridista (4,00 g) ja bentsyylioksikarbonyylikloridista (4,8 ml).
Rf: 0,56 (kloroformi :metanoii, 10:1, V/V) (3) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidini (8,26 g) saatiin pyratsolidini-dihydrokloridista (5,81 g) ja bentsyylioksikar-bonyylikloridistä (6,624 g).
Rf: 0,61 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (4) 1-bentsyylioksikarbonyyliperhydropyridatsiini (9,20 g) saatiin perhydropyridatsiini-dihydrokloridista (6,68 g) ja bentsyylioksikarbonyylikloridista (7,123 g).
Rf: 0,29 (heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 8
Isopropyyli-isosyanaattia (851 mg) lisättiin N,N'-dimetyyli-hydratsini-dihydrokloridin (1,33 g) ja trietyyliamiinin (2,02 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuok-sella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin ·’ haihdutettiin, jolloin saatiin N-(isopropyyli-karbamoyyli)-N,N'-dimetyylihydratsini (771 mg) öljynä.
Rf: 0,48 (kloroformi:metanoli. 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 9 N-(bentsyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyylihydratsini (1,07 g) saatiin valmistusesimerkin 8 mukaisella tavalla N,N'-dimetyy-lihydratsini-dihydrokloridista (1,33 g) ja bentsyyli-isosyanaatista (1,33 g).
Rf: 0,47 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 10 38 962 C2 N-bentsyylioksikarbonyyli-N,Ν'-dimetyylihydratsinin (1,2 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0°C:ssa metyyli-isosyanaattia (352 mg). Seosta sekoitettiin 6 tuntia 0°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Liuos pestiin peräkkäin 5-prosentti-sella suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jäännös liuotettiin liuottimen haihduttamisen jälkeen metanoliin (20 ml) ja veteen (2 ml). Liuos hydrattiin 10% palladium/hiilellä (100 ml) 3 ilmakehän vetypaineessa tunnin ajan. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin N-(metyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsini (592 mg) öljynä.
Rf: 0,42 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 10.
(1) 1-isopropyylikarbamoyylipyratsolidini (845 mg) 1-bentsyyli-oksikarbonyylipyratsolidinista (1,237 g) ja isopropyyli-isosyanaatista (510,6 mg).
Rf: 0,52 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (2) 1-metyylikarbamoyylipyratsolidini (774 mg) 1-bentsyylioksi-karbonyylipyratsolidinista (1,237 g) ja metyyli-isosyanaatista (354 μΐ).
. Rf: 0,42 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
Valmistusesimerkki 12
Trikloorimetyyliklooriformaattia (0,553 ml) lisättiin N-bentsyy-lioksikarbonyyli-N,N'-dimetyylihydratsinin (1,6 g) liuokseen tolueenissa (30 ml). Liuosta refluksoitiin 30 minuuttia, minkä • 96202 39 jälkeen siihen lisättiin 0°C:ssa dimetyyliamiinia (672 mg) ja trietyyliamiinia (2,0 g). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Liuos pestiin peräkkäin 5-prosenttisella suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin metanoliin (20 ml) ja veteen (20 ml). Liuos hydrattiin 10% palladium/hiilellä (100 mg) 3 ilmakehän vetypaineessa tunnin ajan. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin N-(Ν,Ν-dimetyylikarbamo-yyli-N,N'-dimetyylihydratsini (820 mg) öljynä.
Rf: 0,4 7 (kloroformi .-metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 13 N-t-butoksikarbonyylisarkosinaalin (3,46 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), joka oli jäähdytetty -78°C:een, lisättiin tipoittain isopentyylimagnesiumbromidin liuos, joka oli valmistettu isopentyylibromidista (30,8 g) ja magnesiumista (4,86 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml). Lisäyksen tapahduttua annettiin reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia. Seokseen lisättiin kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridia (200 ml) ja saatu seos uutettiin dietyylieetterillä (300 ml x 2). Yhdistetty uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointiaineena 20% etyyliasetaatti N-heksaanissa), jolloin saatiin 1-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-2-hydroksi-5-metyyliheksaani (3,96 g).
Rf: 0,53 (heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) t \
Valmistusesimerkki 14
Rikkitrioksidi-pyridini-kompleksia (4,77 g) lisättiin jäähau-teessa jäähdyttäen 1-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)- 2-hydroksi-5-metyyliheksaanin (2,45 g) ja trietyyliamiinin • 96202 40 (3,03 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen (100 ml). Seos uutettiin dietyylieetterillä (100 ml x 2). Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti silikageelillä (eluointiaineena 20% etyyliasetaatti n-heksaanissa), jolloin saatiin 1-(N-t-butoksi-karbonyy-li-N-metyyliamino)-2-okso-5-metyyliheksaani (2,15 g).
Rf: 0,73 (heksaani:etyyliasetaatti, 5:2, V/V)
Valmistusesimerkki 15 N-t-butoksikarbonyyli-N,N'-dimetyylietyleenidiamiinin (1,0 g) ja trietyyliamiinin (537 mg) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin morfolinokarbonyyliklori-dia (794 mg). Seosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 5-prosenttisella suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Haihduttamalla liuotin saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N'-(morfo-linokarbonyyli)-N,N'-dimetyylietyleenidiamiini (1,11 g) öljynä.
Rf: 0,62 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 16
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 15.
96202 41 (2) N-t-Butoksikarbonyyli-N'-isovaleryyli-Ν,Ν'-dimetyylietylee-nidiaraiini (1,17 g) N-t-butoksikarbonyyli-N,N'-dimetyylietylee-nidiamiinista (850 mg) ja isovaleryylikloridistä (0,55 ml).
Rf: 0,75 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (3) 1-[N-(t-Butoksikarbonyyli)-N-metyyliamino]-4-[N-(morfolino-karbonyyli)-N-metyyliamino]butaani (478 mg) 1-[N-(t-butoksikar-bonyyli)-N-metyyliamino]-4-metyyliaminobutaanista (500 mg) ja morfolinokarbonyylikloridista (363 mg).
Rf: 0,30 (etyyliasetaatti) (4) 1-[N-(t-Butoksikarbonyyli)-N-metyyliamino]-3-[N-(morfolino-karbonyyli)-N-metyyliamino]propaani (930 mg) 1-[N-(t-butoksikar-bonyyli)-N-metyyliamino]-3-metyyliaminopropaanista (600 mg), morfolinokarbonyylikloridista (444 mg) ja trietyyliamiinista (3 01 mg) .
Rf: 0,34 (etyyliasetaatti) (5) 1-[N-(t-Butoksikarbonyyli)-N-metyyliamino]-5-[N-(morfolino-karbonyyli)-N-metyyliamino]pentaani (881 mg) 1-[N-(t-butoksikar-bonyyli)-N-metyyliamino]-5-metyyliaminopentaanista (576 mg), morfolinokarbonyylikloridista (374 mg) ja trietyyliamiinista (253 mg).
Rf: 0,74 (Kloroformi :metanoii, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 17 5-(N-t-Butoksikarbonyyliamino)valeriaanahapon (2,173 g) ja morfoliinin (1,045 g) seokseen vedettömässä metyleenikloridissa (22 ml) lisättiin annoksittain N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)karbodi-imidihydrokloridia (2,30 g) 0-5°C:ssa. Sekoitettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja veteen (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (100 ml). vedellä (100 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suo- 96202 42 laliuoksella (100 ml), ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihduttamalla liuotin saatiin 4-[5-(N-t-butoksikarbonyyliamino)-valeryyli]morfoliinia (1,668 g) öljynä.
Rf: 0,37 (etyyliasetaatti)
Valmistusesimerkki 18 4-[5-(N-t-Butoksikarbonyyliamino)-valeryyli]morfoliinin (1,656 g) liuokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin typen alla natriumhydridiä (60% dispersio mineraali-öljyssä: 347 mg) ja metyylijodidia (2,462 g) 0-5°C:ssa. Sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos lisättiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja veteen (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (200 ml), vedellä (200 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (200 ml), vedellä (200 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 4-[5-(N-metyyli-N-t-butoksikarbonyyliamino)valeryyli]morfoliinia (1,093 g) Öljynä.
Rf: 0,38 (etyyliasetaatti)
Valmistusesimerkki 19 N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniinin (6,097 g) ja tri-etyyliamiinin (4,18 ml) seokseen etyyliasetaatissa (60 ml) lisättiin 2-bromiasetofenonia (5,972 g) annoksittain 0-5°C:ssa. Sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Liuos pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (200 ml), vedellä (200 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (200 ml), vedellä (200 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (200 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniinife-nasyyliesteriä (8,54 g) öljynä.
Rf: 0,53 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 20 43 9C202 (1) N-Isopropyyli-5-(N-t-butoksikarbonyyliamino)valeramidi (1,524 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkkissä 17 5-(N-t-butoksikarbonyyliamino)valeriaanahaposta (2,173 g) ja isopropyyliamiinista (673 mg).
sp.: 93,5-95°C
Rf: 0,46 (etyyliasetaatti) (2) N-Isopropyyli-N-metyyli-5-(N-metyyli-N-t-butoksikarbonyyli-amino)valeramidi (1,399 g) saatiin samalla tavalla kuin valmis-tusesimerkissä 18 N-isopropyyli-5-(N-t-butoksikarbonyyli-amino)-valeramidista (1,502 g) ja metyylijodidista (4,951 g).
Rf: 0,19 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 21 (1) Metyyli 5-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)valeraatti (563 mg) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 18 5-(N-t-butoksi-karbonyyliamino)valeriaanahaposta (2,716 g) ja metyylijodidista (14,20 g).
Rf: 0,62 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) (2) Metyyli 5-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)valeraatin • (557 mg) seosta metanolissa (6 ml) ja IN natriumhydroksidiliuok- sessa (3,41 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja saatu jäännös kaadettiin veteen (20 ml) ja dietyylieetteriin (20 ml). Vesikerros erotettiin ja tehtiin happameksi IN suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml x 3). Uute otettiin talteen ja pestiin peräkkäin vedellä (40 ml x 2) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (40 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 5-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)valeriaanahappoa (470 mg) öljynä.
Rf: 0,43 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 44 (3) N-Isopropyyli-5-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)va-leramidi (384 mg) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimer-kissä 17 5-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)valeriaana-haposta (454 mg) ja isopropyyliamiinista (132 mg).
Rf: 0,17 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 22 (1) 4-[4-(N-t-Butoksikarbonyyliamino)butyryyli]morfoliini (1,73 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 17 4-(N-t-butoksikarbonyyliamino)voihaposta (2,03 g) ja morfo-liinista (0,88 g).
Rf : 0,50 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) (2) 4-[4-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)butyryyli)-morfoliini saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 18.
Rf: 0,58 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 23 (1) N-Isopropyyli-4-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-butyramidi (3,13 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 17 4-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)voihaposta (3,26 g) ja isopropyyliamiinista (0,91 g).
• Rf: 0,62 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (2) N-Isopropyyli-N-metyyli-4-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyy-liamino)butyramidi saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 18.
. Rf: 0,72 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) • «
Valmistusesimerkki 24 (1) N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-S-alaniini-metyyliesteri (15,12 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 18 - 96202 45 N-t-butoksikarbonyyli-6-alaniinista (28,38 g) ja metyylijodi-dista (102,1 g).
Rf: 0,61 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) (2) N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyli-3-alaniini-metyyliesterin (3.911 g) liuokseen metanolissa (20 ml) ja vedessä (20 ml) lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (6,81 g) 4°C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja 0,5N suolahapon (100 ml) kesken. Erotettu orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (100 ml), vedellä (100 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)propanoli (2,48 g) öljynä.
Rf: 0,28 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) (3) 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)propanolin (2,40 g) ja trietyyliamiinin (2,07 g) liuos metyleenikloridissa (25 ml) jäähdytettiin 0°C:een ja käsiteltiin metaanisulfonyylikloridilla (1,883 g). Liuosta sekoitettiin 1 tunti 0 - 4°C:ssa, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (25 ml) ja veden (50 ml) kesken. Erotettu orgaaninen kerros • pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (50 ml), vedellä (50 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (50 ml) , vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 3-(N-t-butok-sikarbonyyli-N-metyyliamino)propyylimetaanisulfonaatti (3,742 g) öljynä.
Rf: 0,18 (etyyliasetaatti) (4) Natriumhydridin (336 mg: 60% dispersio öljyssä) sekoitettuun suspensioon vedettömässä tetrahydrofuraanissa (12 ml) lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-amino)propyylimetaanisulfonaatin (2,139 g) liuos tetrahydrofu- - 96202 46 raanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin tipoittain 0 - 5°C:ssa 2-metyyli-l-propaanitiolia (758 mg). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin 24 tuntia. Natriumhydridiä lisättiin vielä 168 mg ja samoin 379 mg 2-me-tyyli-l-propaanitiolia edellä mainituissa olosuhteissa, sekoitettiin vielä 16 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Liuos pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (100 ml), vedellä (100 ml),' vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) , kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä eluoimalla n-heksaanin ja etyyliasetaatin (6:4 V/V) seoksella, jolloin saatiin 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-propyyli-isobutyylisulfidi (595 mg) öljynä.
Rf: 0,83 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 25 (1) 2,2N natriumhydroksidin (10 ml) liuos lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 2-(N-t-butoksikarbonyyli)aminoetaanitiolin (3,55 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen 2-jodipropaanin (3,74 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (2 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen (20 ml). Seos neutraloitiin 10% suolahapolla ja seuraavaksi uutettiin etyyliasetaatilla (40 ml x 2). Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin (8:1, V/V) seoksella, jolloin saatiin 2-(N-t-butoksikarbonyyliamino)-etyyli-isopropyy-lisulfidi (3,88 g).
Rf: 0,46 (heksaani:etyyliasetaatti, 5:1, V/V) 96202 47 (2) 2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)etyyli-isopropyyli-sulfidi saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 18.
Rf: 0,55 (heksaani:etyyliasetaatti, 5:1, V/V)
Valmistusesimerkki 26 (1) N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-p-alaniinin (610 mg) liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin oksalyylikloridia (439 ml) ja kolme pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös kuivaan metyleenikloridiin (10 ml) ja liuokseen lisättiin 0°C:ssa 2-merkaptopyridiniä (350 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 4 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 0,5% suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin S-2-pyridyyli 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyy-liamino)propaanitioaatti (490 mg) amorfisena jauheena.
Rf: 0,61 (n-heksaani .-etyyliasetaatti, l.-l, V/V) (2) S-2-pyridyyli 3-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-pro-paanitioaatin (490 mg) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin tipoittain • isobutyylimagnesiumbromidin liuos, joka oli valmistettu isobu-tyylibromidista (1,13 g) ja magnesiumista (200 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiin (50 ml). Saatu liete uutettiin . dietyylieetterillä (50 ml x 2) ja yhdistetty uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)-3-okso-5-metyyliheksaani (400 mg) öljynä.
Rf: 0,64 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V)
Valmistusesimerkki 27 - 96202 48 (1) Etyleenidiamiini (308 g) ja metyyli-isobutyraatin (87,15 g) seosta sekoitettiin 15 tuntia 80°C:ssa. Ylimääräinen etyleenidiamiini poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin ja tislattiin, jolloin saatiin N-isobutyryylietyleenidiamiini (84,45 g).
kp.: 106-108°C/lmmHg (2) Di-t-butyylidikarbonaatin (137,5 g) liuos metyleeniklori-dissa (1 1) lisättiin tipoittain N-isobutyryylietyleenidiamiinin (82,02 g) liuokseen metyleenikloridissa (1 1) samalla jäähdyttäen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen n-heksaani-etyyliasetaatista (2:1, V/V, 1.6 1), jolloin saatiin N-t-butoksikarbonyyli-N'-isobuty-ryylietyleenidiamiini (117,6 g).
sp.: 116 -117°C
(3) N-t-butoksikarbonyyli-N'-isobutyryyli-Ν,Ν'-dimetyylietylee-nidiamiini (129 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimer-kissä 18 N-t-butoksikarbonyyli-N'-isobutyylietyleenidi-amiinista (105 g), metyylijodidista (85,2 ml) ja 60% natriumhydridistä (38,3 g).
Rf: 0,59 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkeissä 13 - 27 saatujen yhdisteiden t-butoksi-karbonyyliryhmät poistettiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä 2 ja näin saatuja trifluorietikkahapposuola-yhdis-teitä käytettiin lähtöyhdisteinä valmistusesimerkissä 33.
Valmistusesimerkki 28
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 15.
- 96202 49 {1) 1-Asetyy1i - 2-bentsyylioks ikarbonyyliperhydropyridät s i ini (647 mg) asetyylikloridista (195,5 μΐ) ja 1-bentsyylioksikar-bonyyli-perhydropyridatsiinista (550,7 mg).
Rf: 0,68 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (2) 1-Bent syylioks ikarbonyyli-2-butyryyliperhydropyridät s i ini (782 mg) saatiin butyryylikloridista (287,3 μΐ) ja 1-bentsyyli-oksikarbonyyliperhydropyridatsiinista (550,7 mg).
Rf: 0,79 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (3) 1-Bent syylioks ikarbonyyli-2 -i sobutyryyliperhydropyridät s i ini (320 mg) 1-bentsyylioksikarbonyyliperhydropyridatsiinista (220,3 mg) ja isobutyryylikloridista (116 μΐ) .
Rf : 0,84 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (4) 1-Bent soyy1i-2-bent syylioks ikarbonyyliperhydropyridät s i ini (350 mg) 1-bentsyylioksikarbonyyliperhydropyridatsiinista (220,3 mg) ja bentsoyylikloridista (127 μΐ) .
Rf: 0,76 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (5) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-sykloheksyylikarbonyyliperhyd-ropyridatsiini (427 mg) 1-bentsyylioksikarbonyyli-perhydropyri-datsiinista (220,3 mg) ja sykloheksyylikarbonyylikloridista (148 μΐ).
• Rf: 0,83 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (6) 1-Asetyyli-2-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiini (222 mg) asetyylikloridista (78,2 μΐ) ja 1-bentsyylioksi-karbonyylipyrat-solidiinista (206,2 mg).
Rf: 0,66 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (7) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-isobutyryylipyratsolidiini (1,796 g) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiinista (1,237 g) ja isobutyryylikloridista (696 μΐ).
Rf: 0,82 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) • 96202 50 (8) 1-Bentsyylioksikarbonyyli-2-metoksiasetyylipyratsolidiini (973 mg) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiinista (825 mg) ja metoksiasetyylikloridista (366 μΐ).
Rf: 0,74 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (9) 1-Bentsyylioksikarbonyyli-2-morfolinokarbonyylipyratsoli-diini (1,797 g) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiinista (1,237 g) ja morfolinokarbonyylikloridista (0,897 g).
Rf: 0,76 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
Valmistusesimerkki 29
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 1.
(1) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-(4-dimetyyliaminobutyryyli)-pyratsolidiini (1,47 g) 1-bentsyylioksikarbonyyli-pyratsoii-diinista (1,237 g) ja 4-dimetyyliaminovoihappo-hydrokloridista (1,01 g).
Rf: 0,62 (kloroformi :metanoii, 9:1, V/V) (2) 1-Bentsyylioks ikarbonyyli-2-bentsyyliaminoasetyylipyrat solidiini (1,36 g) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiinistä (825 mg) ja hippurihaposta (717 mg).
Rf: 0,68 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (3) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-(N-t-butoksikarbonyyli-L-leusyy-li)pyratsolidiini (4,25 g) 1-bentsyylioksikarbonyyli-pyratsoli-diinista (2,475 g) ja N-t-butoksikarbonyyli-L-leusiinista (2,988 g).
Rf: 0,88 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (4) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-(N-asetyyli-L-leusyyli)pyratsolidiini (2,35 g) 1-bentsyylioksikarbonyylipyratsolidiinista (1,718 g) ja N-asetyyli-L-leusiinista (1,442 g).
Rf: 0,70 (kloroformi:metanoli, 9:1,V/V) 96202 51 (5) l-Bentsyylioksikarbonyyli-2-(Na-t-butoksikarbonyyli-Nim-tosyyli-L-histidyyli)pyratsolidiini (2,442 g) 1-bentsyylioksi-karbonyylipyratsolidiinista (2,475 g) ja Na-t-butoksikarbonyyli-Nim-tosyyli-L-histidiinista (4,913 g).
Rf: 0,72 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
Valmistusesimerkeissä 28 ja 29 saatujen yhdisteiden bentsyyli-oksikarbonyyliryhmät poistettiin samalla tavalla kuin valmis-tusesimerkissä 10 ja näin saatuja yhdisteitä käytettiin lähtöaineina valmistusesimerkissä 33.
Valmistusesimerkki
t-Butoksikarbonyyliglysyylipiperatsiini (2,13 g) saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkissä 1 piperatsiinista (1,034 g) ja t-butoksi-karbonyyliglysiinistä (2,102 g), sp.: 169-170,5°C
Rf: 0,48 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
Valmistusesimerkki 31
Trikloorimetyyliklooriformaattia (0,122 ml) lisättiin bentsyyli 2(S)-hydroksi-3-fenyylipropionaatin (256 mg) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta refluksoitiin 18 tuntia.
• Seos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin morfolinia (348 mg). Seosta sekoitettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (40 ml). Liuos pestiin Peräkkäin 5% suolahapolla.
'. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointiaineena 25% etyyliasetaatti n-heksaanissa), jolloin saatiin bentsyyli 2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipro-pionaatti (367 mg) öljynä.
Rf: 0,52 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 2:1, V/V)
Valmistusesimerkki 32 96202 52
Trikloorimetyyliklooriformaattia (0,244 ml) lisättiin bentsyyli 2(S)-hydroksi-3-fenyylipropionaatin (513 mg) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta refluksoitiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin 4-(N-metyyli-β-alanyyli)morfoliini-trifluorietikkahapposuolan (1,44 g) ja trietyyliamiinin (701 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Liuos pestiin peräkkäin 50% suolahapolla.
IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointiaineena 50% etyyliasetaatti n-heksaanissa), jolloin saatiin bentsyyli 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionaatti (726 g) öljynä.
Rf: 0,49 (etyyliasetaatti)
Yalmistusesimerkki-3^
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 31 tai 32.
(1) Bentsyyli 2(S)-(Ν,Ν-dietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionaatti
Rf : 0,64 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (2) Bentsyyli 2(S)-(2-metoksietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyy- •t lipropionaatti ** Rf: 0,63 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (3) Bentsyyli 2(S)-(N-metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyliamino-karbonyylioks i)-3 -fenyylipropionaa11 i
Rf: 0,29 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) - 96202 53 (4) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-hydroksietyyli)-N-metyyliamino-karbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,67 (etyyliasetaatti) (5) Bentsyyli 2(S)-(Ν'-asetyyli-N'-metyyli-N-metyylihydratsino-karbonyyli oksi)-3-fenyylipropi onaa11 i
Rf: 0,38 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) (6) Bentsyyli 2(S)-(2(S)-metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,36 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (7) Bentsyyli 2(S)-(N-n-butyyli-N-etyyliaminokarbonyylioksi)-3-f enyylipropionaa11 i
Rf: 0,69 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (8) Bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyylioksi)-3 -f e nyy1ipropionaa11 i
Rf: 0,58 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (9) Bentsyyli 2(S)-(2(R)-metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,35 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (10) Bentsyyli 2(S)-(N-n-butyyli-N-metyyliaminokarbonyylioksi)- 3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,67 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (11) Bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-fenyyliaminokarbonyylioksi)-3 -fenyylipropionaatti *’ Rf: 0,65 (n-heksaani: etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (12) Bentsyyli 2(S)-(2(S)-hydroksimetyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,19 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) 96202 54 (13) Bentsyyli 2(S)-heksametyleeni-iminokarbonyylioksi-3-fenyy-lipropionaatti
Rf: 0,62 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (14) Bentsyyli 2(S)-(2(R)-hydroksimetyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,16 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (15) Bentsyyli 2(S)-[N-(1(R)-morfolinolinokarbonyylietyyli)-N-metyy1i aminokarbonyy1ioks i]-3-fenyylipropionaa11 i
Rf: 0,58 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:3, V/V) (16) Bentsyyli 2(S)-(N-(2-dimetyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi3 -3 -fenyylipropionaa11i
Rf: 0,43 (etyyliasetaatti) (17) Bentsyyli 2(S)-(N-morfolinokarbonyylimetyyli-N-metyyli-aminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,35 (etyyliasetaatti) (18) Bentsyyli 2(S)-(N-dimetyyliaminokarbonyylimetyyli-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,44 (etyyliasetaatti) (19) Bentsyyli 2(S)-(N-(n-butyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
sp.: 48-50°C
Rf : 0,61 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 3:1, V/V) (20) Bentsyyli 2 (S) - [N- (4-pikolyyl iaminokarbonyyl ime tyyli) -N-*· metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
sp.: 98-100°C
Rf : 0,60 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) 96202 55 (21) Bentsyyli 2(S)-[N-(N-metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyyli-metyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyyliPropionaatti Rf: 0,52 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:3, V/V) (22) Bentsyyli 2(S)-(2(R)-dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidiini-1-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,31 (etyyliasetaatti) (23) Bentsyyli 2(S)-(6(S)-2-okso-l,4-diatsabisyklo[4.3.0]-nonaani- 4 -karbonyy1ioks i)-3 -fenyy 1ipropionaat t i
Rf : 0,42 (etyyliasetaatti) (24) Bentsyyli 2(S)-(4-Metyyli-3-oksopiperatsiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,41 (etyyliasetaatti) (25) Bentsyyli 2(S)-(3-oksopiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3 -fenyylipropionaatti
Rf: 0,38 (etyyliasetaatti) (26) Bentsyyli 2(S)-(N-isobutoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli-aminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,69 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (27) Bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-fenetyylioksikarbonyyli-tnetyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,72 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (28) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(5-metyyli-2-oksoheksyyli)-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,62 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (29) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-hydroksi-5-metyyliheksyy-li) aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,42 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) 96202 56 (30) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-oksopropoksikarbonyylime-tyyli)-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,82 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (31) Bentsyyli 2(S)-[N-{2 -(etoksikarbonyylimetyyliaminokarbo-nyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-naatti
Rf: 0,88 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (32) Bentsyyli 2(S)-(2(S)-metoksimetyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,92 (etyyliasetaatti) (33) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(2-morfolinoetyyliaminokarbonyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti Rf: 0,59 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (34) Bentsyyli 2(S)- [N-{2-(2-pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}-N-metyy 1i aminokarbonyy1ioks i]-3 -fenyylipropionaa11i
Rf: 0,21 (etyyliasetaatti) (35) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-[N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-N-metyyli-aminokarbonyyli]etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,15 (etyyliasetaatti) (36) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(3-pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,11 (etyyliasetaatti) *' (37) Bentsyyli 2(S)-[N-[2-{N-(2-pyridyyli)-N-metyyliaminokarbo- nyyli}-etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-naatti
Rf: 0,25 (etyyliasetaatti) 96202 57 (38) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-isopropyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,67 (etyyliasetaatti) (39) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(4-metyylipiperatsiini-l-karbonyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,47 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (40) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-tiomorfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi] -3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,76 (etyyliasetaatti) (41) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(2-tiatsolyyliaminokarbonyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,83 (etyyliasetaatti) (42) Bentsyyli 2(S)-(N-{2-(1,2,3,6-tetrahydropyridiini-l-karbo-nyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3 fenyylipropionaatti
Rf: 0,83 (etyyliasetaatti) (43) Bentsyyli 2(S)-(2-isopropyylikarbamoyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,73 (kloroformirmetanoli, 9:1, V/V) (44) Bentsyyli 2(S)-[N1-(metyylikarbamoyyli)-N,N’-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,68 (etyyliasetaatti) (45) Bentsyyli 2(S)-[Ν' -(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-N,N'dime-• tyylihydratsinokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,79 (etyyliasetaatti) (46) Bentsyyli 2 (S)- [Ν'-(morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,36 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) - 96202 58 (47) Bentsyyli 2(S)-[N'-(isopropyylikarbamoyyli)-N1N'dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi3 -3 -fenyylipropionaatti
Rf: 0,77 (etyyliasetaatti) (48) Bentsyyli 2(S)-[Ν'-(bentsyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,42 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (49) Bentsyyli 2(S)-(Ν'-isobutoksikarbonyyli-Ν,Ν'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,36 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (50) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-hydroksietyyli)-N-etyyliaminokarbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,64 (etyyliasetaatti) (51) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti Rf: 0,43 (etyyliasetaatti) (52) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyli-amino)etyyli}aminokarbonyylioksi3-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,57 (etyyliasetaatti) (53) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-(N-isovaleryyli-N-metyyli-amino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3 -f enyylipropionaatt i
Rf: 0,64 (etyyliasetaatti) (54) Bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-[4-{N-(morfoiinokarbonyyli)-N- · metyyliaminojbutyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,34 (etyyliasetaatti) (55) Bentsyyli 2(S)- [N-(4-morfolinokarbonyylibutyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,34 (etyyliasetaatti) 96202 59 (56) Bentsyyli 2(S)-(3-hydroksipiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti (490 mg) bentsyyli 2(S)-hydroksi-3-fenyyli-propionaatista (513 mg), 3-hydroksipiperidiini-hydrokloridista (551 mg) ja trietyyliamiinista (405 mg)
Rf: 0,70 (etyyliasetaatti) (57) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-fenasyylioksikarbonyyli-etyyli)aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,78 (etyyliasetaatti) (58) Bentsyyli 2(S)-[N-{4-(N-metyyli-N-isopropyylikarbamoyyli)-butyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,59 (etyyliasetaatti) (59) Bentsyyli 2(S)-[N-(4-isopropyylikarbamoyylibutyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,56 (etyyliasetaatti) (60) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-[3-[N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino]propyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti Rf: 0,31 (etyyliasetaatti) (61) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(3-morfolinokarbonyyli-propyy-li)aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,20 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 5:1, V/V) (62) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-[3-(N-isopropyyli-N-metyyli-karbamoyyli)propyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti Rf: 0,48 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 5:1, V/V) (63) Bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-{2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliamino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (1,6 g) bentsyyli 2(S)-hydroksi-3-fenyylipropionaatista (1,36 g) ja N-t-butoksikarbonyyli-N,N'-dimetyylietyleenidiamiinista (1,0 g).
Rf: 0,59 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) 96202 60 (64) Bentsyyli 2(S)-[N-(3-isobutyylitiopropyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,53 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) (65) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-[5-(N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino)pentyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,43 (etyyliasetaatti) (66) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(3-isopropyylikarbamoyyli-propyyli)-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,32 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 5:1, V/V) (67) Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(3-okso-5-metyyliheksyyli)-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,52 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (68) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-isopropyylitioetyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,46 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 2:1, V/V) (69) Bentsyyli 2(S)-(2-asetyyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,41 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (70) Bentsyyli 2(S)-(2-butyryyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,68 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (71) Bentsyyli 2(S)-(2-isobutyryyliperhydropyridatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,66 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (72) Bentsyyli 2(S)-(2-bentsoyyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,66 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) - 96202 61 (73) Bentsyyli 2(S)-(2-sykloheksyylikarbonyyliperhydro-pyridat-s i ini-1-karbonyylioksi)-3 -fenyylipropionaatt i
Rf: 0,72 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (74) Bentsyyli 2(S)-(2-asetyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,25 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (75) Bentsyyli 2(S)-(2-isobutyryylipyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,50 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (76) Bentsyyli 2(S)-(2-metoksiasetyylipyratsolidiini-l-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,20 (etyyliasetaatti : n-heksaani, 1:1, V/V) (77) Bentsyyli 2(S)-[2-(4-dimetyyliaminobutyryyli)-pyratsoli-diini-1-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,17 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (78) Bentsyyli 2(S)-(2-bentsoyyliaminoasetyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,19 (etyyliasetaatti:n-heksaanil 1:1, V/V) (79) Bentsyyli 2(S)-(2-metyylikarbamoyylipyratsolidiini-1-karbonyyl ioksi) -3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,67 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (80) Bentsyyli 2(S)-(2-morfolinokarbonyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti *’ Rf: 0,45 (etyyliasetaatti) (81) Bentsyyli 2(S)- [2-(N-t-butoksikarbonyyli-l-leusyyli)pyrat-solidiini-1-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,50 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) 96202 62 (82) Bentsyyli 2(S)-[2-(N-asetyyli-L-leusyyli)pyratsolidiini-1-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,30 (etyyliasetaatti) (83) Bentsyyli 2(S)- [2-(Na-t-butoksikarbonyyli-Nim-tosyyli-l-histidyyli)pyratsolidiini-l-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,18 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) (84) Bentsyyli 2(S)-(4-metyylipiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,25 (etyyliasetaatti) (85) Bentsyyli 2(S)-(4-metyylikarbamoyylipiperatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,21 (etyyliasetaatti) (86) Bentsyyli 2(S)-[4-(t-butoksikarbonyyliglysyyli)-piperat-siini-1-karbonyylioks i]-3-fenyy1ipropionaat t i
Rf: 0,33 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) (87) Bentsyyli 2(S)-[4-(morfolinokarbonyyli)piperatsiini-1-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatt i
Rf: 0,49 (etyyliasetaatti) (88) Bentsyyli 2(S)-(3-hydroksipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionaatti
Rf: 0.61 (etyyliasetaatti) (89) Bentsyyli 2(S)-(2-oksatsolidinoni-3-karbonyylioksi)-3- “ fenyylipropionaatti
Rf: 0,41 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) (90) Bentsyyli 2(S)-(1,2,3,6-tetrahydropyridiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf: 0,81 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) • 96202 63 (91) Bentsyyli 2(S)-(3-tiatsolidiinikarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionaatti
sp.: 75-75,5°C
Rf : 0,75 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) (92) Bentsyyli 2(S)-tiomorfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropio-naatti
Rf : 0,82 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) (93) Bentsyyli 2(S)-(2(R)-metyyli-3(R)-dimetyylikarbamoyyli-morfolinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,64 (etyyliasetaatti) (94) Bentsyyli 2(S)-(2(S)-isobutyyli-4-metyyli-3-oksopiperat-siini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,73 (etyyliasetaatti) (95) Bentsyyli 2(S)-(6(S)-3(S)-morfolinokarbonyylimetyyli-2-okso-l,4-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-4-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti
Rf : 0,78 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 34
Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-fenasyylioksikarbonyylietyyli)-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatin (1,0 g) liuokseen etikkahapossa (10 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain sinkkipölyä (1,0 g). Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin sinkkipölyä (0,2 g). Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa yön yli ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja 0,5N suolahappoon (30 ml). Orgaaninen kerros uutettiin IN natriumhyd-roksidiliuoksella (20 ml x 3). Yhdistetty vesiuute tehtiin hap-pameksi IN suolahapolla pH-arvoon 2 ja uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 96202 64 bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-[2-karboksietyyli)aminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionaatti (543 mg) öljynä.
Rf : 0,11 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 35
Bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)aminokarbonyyli-oksi] -3-fenyylipropionaatin (460 mg) ja isobutyyliamiinin (143 ml) seokseen vedettömässä metyleenikloridissa (10 ml) lisättiin annoksittain 0 - 5°C:ssa N-etyyli-N'-(3-dimetyyliami-nopropyyli)-karbodi-imidi-hydrokloridia (274 mg). Sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin 0,5N suolahapolla (30 ml), vedellä (30 ml), vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (30 ml), vedellä (30 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-isobutyylikarbamoyylietyyli)aminokarbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionaattia (440 mg) öljynä.
Rf : 0,59 (etyyliasetaatti)
Valmistusesimerkki 36
Seuraavat yhdisteet valmistettiin valmistusesimerkin 35 mukai-• sella tavalla.
(1) Bentsyyli 2(S)-[N(2-(N-metyyli-N-fenyylikarbamoyyli)etyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (510 mg) bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)-aminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionaatista (460 mg) ja N-metyylianiliinista (154 mg).
Rf: 0,74 (etyyliasetaatti) (2) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(N-metyyli-N-isobutyylikarbamoyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (586 mg) bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)amino- il »tt i dii if I i l il , , j - 96202 65 karbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatista (846 mg) ja N-metyyli-N-isobutyyliamiinista (230 mg).
Rf: 0,70 (etyyliasetaatti) (3) Bentsyyli 2 (S)- [N-[2-{N-metyyli-N-(2-pikolyyli)karbamoyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyy1ioksi]-3 - fenyy1ipropionaa11 i (941 mg) bentsyyli 2(S)-(N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)amino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatista (771 mg) ja N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amiinista (257 mg).
Rf: 0,26 (etyyliasetaatti) (4) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-syklopentyylikarbamoyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (543 mg) bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)aminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionaatista (578 mg) ja syklopentyyliamiinistä (154 mg).
Rf: 0,33 (etyyliasetaatti) (5) Bentsyyli 2(S)-[N-{2-(2-metoksietyylikarbamoyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (517 mg) bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)aminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionaatista (578 mg) ja 2-metoksietyyliamii-nista (136 mg).
Rf: 0,60 (etyyliasetaatti) « (6) Bentsyyli 2(S)-[N-(2-morfolinokarbamoyylietyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatti (721 mg) bentsyyli 2(S)-[N-metyyli-N-(2-karboksietyyli)aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatista (787 mg) ja 4-aminomorfolinista (251 mg). Rf: 0,09 (etyyliasetaatti) • ·
Valmistusesimerkki 37
Bentsyyli 2(S)-(3-hydroksipiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionaatin (477 mg) liuokseen metyleenikloridissa (10 ml) lisättiin pyridiniumdikromaattia (0,99 g) ja seosta sekoitettiin 96202 66 ympäristön lämpötilassa yön yli. Seos johdettiin Florisil (tavaramerkki: valmistaja Floridin Co.) (60-100 mesh) -pylvään läpi käyttämällä eluointiaineena dietyylieetteriä ja sen jälkeen metyleenikloridia. Väkevöimällä alipaineessa saatiin bentsyyli 2(S)-(3-oksopiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti (278 mg) .
Rf: 0,65 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V) Valmistusesimerkki 38
Bentsyyli 2(S)-(3-oksopyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyyli-propionaatti saatiin valmistusesimerkin 37 mukaisella tavalla.
Rf: 0,55 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 39 m-Klooriperbentsoehappoa (117 mg) lisättiin erittäin bentsyyli 2(S) -[N-(3-isobutyylitiopropyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]- 3-fenyylipropionaatin (120 mg) jäissä jäähdytettyyn metyleeni-kloridi (3 1)-liuokseen. Lisäyksen tapahduttua poistettiin jääh-dytyshaude ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja pestiin peräkkäin 10% vesipitoisella natriumbisulfaatilla (20 ml x 2), vedellä (20 ml), kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (20 ml x 2), vedellä (20 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin bentsyyli 2(S)-[N-(3-isobutyylisulfonyylipropyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi) -3 -f enyylipropionaatti (145 mg) öljynä.
Rf: 0,15 (n-heksaani:etyyliasetaatti, 1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 40
Bentsyyli 2(4)-[N-{2-isopropyylisulfonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi) -3 -fenyylipropionaatti saatiin valmistus-esimerkin 39 mukaisella tavalla.
Rf: 0,58 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 2:1, V/V) 96202 67
Valmistusesimerkki 41
Bentsyyli 2(S)-(3-tiatsolidinikarbonyylioksi)-3-fenyylipropio-naatin (371 mg) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen metyleeniklori-dissa (7 ml) lisättiin 80% m-klooriperbentsoehappoa (215 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin 10% natriumsulfiitin vesiliuosta ja metyleeniklo-ridia ja seos erotettiin. Erotettu vesikerros uutettiin metylee-nikloridilla (2 kertaa). Yhdistetty uute pestiin peräkkäin nat-riumvetykarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saadut kiteet pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin bentsyyli 2(S)-(l-okso-tiatsolidini-3-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionaatti (350 mg), sp.: 84 -85°C
Rf: 0,29 (etyyliasetaatti)
Valmistusesimerkki 42
Bentsyyli 2(S)-(1-oksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatti saatiin valmistusesimerkin 41 mukaisella tavalla, sp.: 100-101°C Rf: 0,29 (etyyliasetaatti) *' Valmistusesimerkki 43 80% m-klooriperbentsoehappoa (431 mg) lisättiin bentsyyli 2(S)-(3-tiatsolidinikarbonyylioksi)-3-fenyylipropionaatin (371 mg) liuokseen metyleenikloridissa (7 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Sen jälkeen lisättiin 10% natriumsulf iitin vesiliuosta ja metyleenikloridia ja seos erotettiin. Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetty uute pestiin peräkkäin 2 kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin 96202 68 saatiin bentsyyli 2(S)-(1,l-dioksotiatsolidini-3-karbonyyliok-si)-3-fenyylipropionaatti (330 mg). sp.: 110,5-111,5°C Rf: 0,84 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
Valmistusesimerkki 44
Bentsyyli 2(S)-(1,1-dioksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-fenyy-lipropionaatti saatiin valmistusesimerkin 43 mukaisella tavalla, sp.: 77-78°C
Rf: 0,46 (etyyliasetaatti:n-heksaani, 1:1, V/V) Valmistusesimerkki 45
Bentsyyli 2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionaatin (300 mg) liuos metanolissa (20 ml) hydrattiin 10% palladium/-hiilellä (30 mg) kolmen ilmakehän vetypaineessa yhden tunnin ajan. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionihappo (220 mg) öljynä.
Rf: 0,59 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) Valmistusesimerkki 46
Bentsyyli 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliami-nokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatin (726 mg) liuos metanolissa (150 ml) ja vedessä (10 ml) hydrattiin 10% palladium/-hiilellä (80 mg) kolmen ilmakehän vetypaineessa yhden tunnin aikana. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2(S)- [N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo (573 mg). sp.: 120-124°C
Rf: 0,67 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) 96202 69
Valmistusesimerkki 47
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkissä 45 tai 46.
(1) 2(S)-(N,N-Dietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropioni-happo
Rf: 0,71 (kloroformi:metanoii:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (2) 2(S)-(2-Metoksietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropio-nihappo
Rf: 0,55 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (3) 2(S)-(N-Metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyliaminokarbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,60 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (4) 2(S)-[N-(2-Hydroksietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,38 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (5) 2(S)-(Ν'-Asetyyli-N'-metyyli-N-metyylihydratsinokarbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,64 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) « (6) 2(S)-(2(S)-Metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,50 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (7) 2(S)-(N-n-Butyyli-N-etyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo
Rf: 0,49 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (8) 2(S)-(N-Metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,52 (kloroformi : me tanoli .-etikkahappo, 16:1:1, V/V) - 96202 70 (9) 2(S)-(2(R)-Metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3 - fenyylipropionihappo
Rf: 0,50 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (10) 2(S)-(N-n-Butyyli-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo
Rf: 0,52 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (11) 2(S)-(N-Metyyli-N-fenyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo
Rf: 0,52 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (12) 2(S)-(2(S)-Hydroksimetyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,31 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (13) 2(S)-Heksametyleeni-iminokarbonyylioksi-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,52 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (14) 2(S)-(2(R)-Hydroksimetyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3 - fenyylipropionihappo
Rf: 0,28 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (15) 2(S)-[N-(1(R)-Morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,26 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) 0,75 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) . (16) 2(S)-[N-(2-Dimetyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyliamino-
karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo sp.: 138-144°C
Rf : 0,63 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) 96202 71 (17) 2(S)-(N-Morfolinokarbonyylimetyyli-N-metyyliaminokarbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,16 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) 0,53 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (18) 2(S)-(N-Dimetyyliaminokarbonyylimetyyli-N-metyyliaminokar-bonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,51 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (19) 2(S)-[N-(n-Butyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,53 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (20) 2(S)-[N-(4-Pikolyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliamino-karbonyy1ioks i]-3 -fenyylipropionihappo
Rf: 0,08 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (21) 2(S)-[N-(N-Metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,66 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (22) 2(S)-(2(R)-Dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,38 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) h (23) 2(S)-(6(S)-2-okso-l,4-diatsabisyklo[4.3.0] nonaani-4-kar-bonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,44 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (24) 2(S)-(4-Metyyli-3-oksopiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-*· fenyylipropionihappo
Rf: 0,25 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (25) 2(S)-(3-oksopiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,30 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) - 96202 72 (26) 2(S)-(N-Isobutoksikarbonyylimetyyli-N-metyyliaminokarbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,29 (kloroformi :metanoii, 10:1, V/V) (27) 2(S)-(N-Metyyli-N-fenetyylioksikarbonyylimetyyliaminokar-bonyy1ioksi)-3 -fenyy1ipropionihappo
Rf: 0,31 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (28) 2(S)-[N-Metyyli-N-(5-metyyli-2-oksoheksyyli)aminokarbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,18 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (29) 2(S)-[N-Metyyli-N-(2-hydroksi-5-metyyliheksyyli)aminokar-bonyy1ioks i]-3 -fenyylipropionihappo
Rf: 0,19 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (30) 2(S)-[N-Metyyli-N-(2-oksopropoksikarbonyylimetyyli)amino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,24 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (31) 2(S)-[N-{2-(Etoksikarbonyylimetyyliaminokarbonyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo Rf : 0,14 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) ·’ (32) 2(S)-(2(S)-Metoksimetyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3- fenyylipropionihappo
Rf: 0,57 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (33) 2(S)-(N-(2-(2-Morfolinoetyyliaminokarbonyyli)etyyli)-N- . metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,16 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (34) 2(S)-[N-{2-(2-Pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0.31 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 73 (35) 2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbo-nyyli]etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropioni-happo
Rf: 0,31 (kloroformirmetanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (36) 2(S)-[N-(2-(3-Pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli)-N-metyyli-aminokarbonyy1ioks i]-3 -fenyy1ipropionihappo
Rf: 0,16 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (37) 2(S)-[N-[2-{N-(2-Pyridyyli)-N-metyyliaminokarbonyyli}-etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyy1ipropionihappo Rf: 0,34 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (38) 2(S)-[N-(2-Isopropyyliaminokarbonyylietyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,40 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (39) 2(S)-[N-{2-(4-Metyylipiperatsiini-l-karbonyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,12 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (40) 2(S)-(2-Isopropyylikarbamoyylipyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,54 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (41) 2(S)-[Ν' -(Metyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyylihydratsino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,51 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (42) 2(S)-[Ν' -(Ν,Ν-Dimetyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyylihydrat- s inokarbonyylioksi]-3 - fenyylipropionihappo Rf: 0,63 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (43) 2(S)-[N1-(Morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo Rf: 0,08 (kloroformi .-metanoli, 10:1, V/V) 96202 74 (44) 2(S)-[N1 -(Isopropyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsi-nokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,53 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (45) 2(S)-[Ν' -(Bentsyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyylihydratsino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,40 (etyyliasetaatti:bentseeni:etikkahappo, 20:20:1, V/V) (46) 2(S)-(N1-Isobutoksikarbonyyli-Ν,Ν'-dimetyylihydratsinokar-bonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,34 (etyyliasetaatti:bentseeni:etikkahappo, 20:20:1, V/V) (47) 2(S)-[N-(2-Hydroksietyyli)-N-etyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,32 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (48) 2(S)-[N-Metyyli-N-[2-(N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyli-amino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,33 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (49) 2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyliamino)-etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
sp. : 104 -109°C
Rf : 0,43 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (50) 2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-isovaleryyli-N-metyyliamino)-etyyli}aminokarbonyylioksi]-3 -fenyylipropionihappo
sp.: 108-110°C
Rf : 0,54 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (51) 2(S)-[N-Metyyli-N-[4-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyli-aminojbutyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,21 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 75 (52) 2(S)-[N-{2-(N-Metyyli-N-fenyylikarbamoyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,25 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (53) 2(S)-(N-{2-(N-Metyyli-N-isobutyylikarbamoyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,35 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (54) 2(S)-[N-(4-Morfolinokarbonyylibutyyli)-N-metyyliaminokar-bonyylioks i]-3 -fenyylipropionihappo
Rf : 0,27 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (55) 2(S)-(3-Oksopiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,52 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (56) 2(S)-[N-Metyyli-N-(2-isobutyylikarbamoyylietyyli)-amino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,24 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (57) 2(S)-[N-{4-(N-Metyyli-N-isopropyylikarbamoyyli)butyyli}-N-metyyliaminokarbonyyliokai)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (58) 2(S)-[N-(4-Isopropyylikarbamoyylibutyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,30 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (59) 2(S)-[N-Metyyli-N-[3-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyli-aminojpropyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,21 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (60) 2(S)-[N-Metyyli-N-(3-morfolinokarbonyylipropyyli)-amino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,18 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) - 96202 76 (61) 2(S)-[N-Metyyli-N-{3-(N-isopropyyli-N-metyylikarbamoyyli)-propyyli}aminokarbonyylioks i]-3 -fenyylipropionihappo
Rf : 0,19 (kloroformitmetanoli, 10:1, V/V) (62) 2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyli-amino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,52 (kloroformi:metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (63) 2(S)-[N-[2-{N-Metyyli-N-(2-pikolyyli)karbamoyyli}etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioks i]-3 -fenyylipropionihappo
Rf : 0,19 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (64) 2(S)-[N-(2-Syklopentyylikarbamoyylietyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,30 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (65) 2(S)-[N-{2-(2-Metoksietyylikarbamoyyli)etyyli}-N-metyyli-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,21 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (66) 2(S)-[N-(2-Morfolinokarbamoyylietyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,16 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) ' (67) 2(S)-[N-Metyyli-N-[5-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyli- amino}pentyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo Rf : 0,33 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (68) 2(S)-[N-Metyyli-N-(3-isopropyylikarbamoyylipropyyli)- . aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,16 (kloroformi : met anoi i, 10:1, V/V) (69) 2(S)-[N-Metyyli-N-(3-okso-5-metyyliheksyyli)aminokarbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,17 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 77 (70) 2(S)-(2-Asetyyliperhydropyridatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,41 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (71) 2(S)-(2-Butyryyliperhydropyridatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,52 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (72) 2(S)-(2-Isobutyryyliperhydropyridatsiini-l-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,49 (kloroformi:etikkahappo:metanoli, 16:1:1, V/V) (73) 2(S)-(2-Bentsoyyliperhydropyridatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,47 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (74) 2(S)-(2-Sykloheksyylikarbonyyliperhydropyridatsiini-l-kar-bonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,55 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (75) 2(S)-(2-Asetyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo
Rf : 0,22 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (76) 2(S)-(2-Isobutyryylikarbonyylipyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,36 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (77) 2(S)-(2-Metoksiasetyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,32 (kloroformi : met anoi i -.etikkahappo, 16:1:1, V/V) (78) 2(S)-[2-(4-Dimetyyliaminobutyryyli)pyratsolidiini-l-karbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,17 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 78 (79) 2(S)-(2-Bentsoyyliaminoasetyylipyratsolidiini-l-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,32 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (80) 2(S)-(2-Metyylikarbamoyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3 -fenyylipropionihappo
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (81) 2(S)-(2-Morfolinokarbonyylipyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,21 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (82) 2(S)-[2-(N-t-Butoksikarbonyyli-l-leusyyli)pyratsolidiini-1-karbonyylioksi]-3 - fenyylipropionihappo
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (83) 2(S)-[2-(N-Asetyyli-L-leusyyli)pyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,22 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (84) 2 (S) - [2- (Na-t-Butoksikarbonyyli-N:''m-tosyyli-L-histidyyli) -pyratsolidiini-1-karbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf: 0,16 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (85) 2(S)-(4-Metyylipiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo
Rf : 0,18 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (86) 2(S)-(4-Metyylikarbamoyylipiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,11 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (87) 2(S)-[4-(t-Butoksikarbonyyliglysyyli)piperatsiini-l-karbo-nyylioksi]-3 - fenyylipropionihappo
Rf : 0,24 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) . 96202 79 (88) 2(S)-(4-(Morfolinokarbonyyli)piperatsiini-l-karbonyyliok-si]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,13 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (89) 2(S)-(3-Oksopyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,46 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (90) 2(S)-(2-Oksatsolidinoni-3-karbonyylioksi)-3-fenyylipropio-nihappo
Rf : 0,15 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (91) 2(S)-(2(R)-Metyyli-3(R)-dimetyylikarbonyylimorfolinokarbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 30:1:1, V/V) (92) 2(S)-(2(S)-Isobutyyli-4-metyyli-3-oksopiperatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 30:1:1, V/V) (93) 2(S)-(6(S)-3(S)-Morfolinokarbonyylimetyyli-2-okso-l,4-di-atsabisyklo [4.3.0]nonaani-4-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,10 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 48
Bentsyyli 2 (S)- [N- (2-tiomorfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliami-nokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionaatin (418 mg) liuokseen meta-nolissa (5 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin IN nat-riumhydroksidin vesiliuosta (1,33 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt emäksinen vesiliuos pestiin kloroformilla (5 ml x 2). Sen jälkeen vesiliuos tehtiin happameksi PH-arvoon 2 5% suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml x 2). Uute pestiin vedellä (10 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesili- 96202 80 uoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2(S)-[N-(2-tiomorfolinokarbonyyli-etyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappoa (31 mg) .
Rf : 0,6 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) Valmistusesimerkki 49
Bentsyyli 2(S)-[N-(2-isopropyylitioetyyli)-N-metyyliaminokar-bonyylioksi]-3-fenyylipropionaatin liuokseen (623 mg) etanolissa (10 ml) lisättiin IN kaliumhydroksidia (3 ml) ympäristön lämpötilassa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden (20 ml) ja dietyylieetterin (20 ml) kesken. Vesikerros erotettiin ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2 10% suolahapolla ja tuote uutettiin kloroformilla (20 ml x 2). Uutteet pestiin vedellä (30 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 2(S) -[N-(2-isopropyylitioetyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi]- 3-fenyylipropionihappoa (48 mg). Rf : 0,84 (kloroformi^etanoli :etikkahappo, 8:1:1, V/V)
Valmistusesimerkki 50
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-* merkissä 48 tai 49.
(1) 2(S)-[N-(2-(2-Tiatsolyyliaminokarbonyyli)etyyli)-N-metyyli-aminokarbonyylioks i]-3 -f enyylipropionihappo
Rf : 0,56 (kloroformi:motanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (2) 2(S)-[N-{2 -(1.2,3.6-Tetrahydropyridiini-l-karbonyyli)etyyli }-N-metyyliaminokarbonyylioksi] -3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 81 (3) 2(S)-[N-(3 -Isobutyylitiopropyyli)-N-metyyliaminokarbonyyli-oksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (4) 2(S)-[N-(3-Isobutyylisulfonyylipropyyli)-N-metyyliaminokar-bonyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,14 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (5) 2(S)-[N-(2-Isopropyylisulfonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbo-nyylioksi]-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,58 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (6) 2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
Rf : 0,37 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (7) 2(S)-(3-Tiatsolidiinikarbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (8) 2(S)-(1-Oksotiätsolidiini-3-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
sp.: 148,5-149,5°C
Rf : 0,17 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) (9) 2(S)-(1,l-Dioksotiatsolidiini-3-karbonyylioksi)-3-fenyyli- propionihappo
Rf : 0,19 (etyyliasetaatti) (10) 2(S)-Tiomorfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionihappo Rf : 0,54 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) « > (11) 2(S)-(1-Oksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionihappo
sp.: 162-163°C
Rf : 0,19 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 16:1:1, V/V) 96202 82
(12) 2(S)-(1,1-Dioksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionihappo sp.: 92,5-93,5°C
Valmistusesimerkki 51 (1) N-t-butoksikarbonyyli-L-sykloheksyylialaninaalin (7,73 g) -78°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin tipoittain isopentyylimagnesiumbromidin liuos, joka oli valmistettu isopentyylibromidista (46,4 g) ja magnesiumista (7,47 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (500 ml). Lisäyksen tapahduttua annettiin reaktioseoksen lämmetä ympäristön lämpötilaan 2 tunnin aikana ja kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiin (500 ml). Saatu seos uutettiin eetterillä (500 ml x 2) ja uute yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (10,1 g). Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (1 kg) (eluointlaineena 10% etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin 2(S)-t-butoksikarbonyyliamino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (3,03 g).
Rf: 0,67 (bentseeni:etyyliasetaatti, 4:1, V/V) [a]20D: -23,46° (c 1,0, MeOH) (2) 2(S)-t-butoksikarbonyyliamino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-• 6-metyyliheptaanin (600 mg) liuosta trifluorietikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml). Liuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, , jolloin saatiin 2(S)-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6- *' metyyliheptaani (412 mg) öljynä.
Rf: 0,63 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (3) Na-t-butoksikarbonyyli-Na-metyyli-Nim-tosyyli-L-histidiinin (2,77 g) ja 2(S)-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (1,49 g) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa 96202 83
metyleenikloridissa (60 ml) lisättiin N-etyyli-N'-(3-dimetyy-liaminopropyyli)karbodi-imidiä (1,25 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (200 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 0,5% suolahapolla, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti silikageelillä (eluointiaineena 1% metanoli kloroformissa), jolloin saatiin 2(S)-(Na-t-butoksikarbonyyli-Na-metyyli-Nim-tosyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (1,61 g) amorfisena jauheena, sp.: 55-58°C
Rf: 0,56 (bentseeni:etyyliasetaatti:etikkahappo, 20:20:1, V/V) (4) 2 (S) - (Na-t-butoksikarbonyyli-Na-metyyli-Nim-tosyyli-L-his-tidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (1,20 g) liuosta trifluorietikkahapossa (20 ml) sekoitettiin 3 tuntia -5°C:ssa. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Liuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä jolloin saatiin 2(S)-(Na-metyy-li-Nim-tosyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi- 6-metyyliheptaani (982 mg) öljynä.
Rf: 0,67 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Valmistusesimerkki 52 (1) 2(S)-t-butoksikarbonyyliamino-l-sykloheksyyli-3-hydroksi-6-metyyliheptäänin (100 g) liuosta kloorivety (58,2 g)/dioksaa-nissa (400 ml) sekoitettiin 1,5 tuntia 20-30°C:ssa. Liuokseen lisättiin metyleenikloridia (500 ml) ja vettä (500 ml) ja eronnut vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (300 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin peräkkäin 5% suolahapolla (400 ml). 25% ammoniakkivedellä (300 ml) ja vedellä (300 ml). Liuotin haihdutettiin ja öljymäinen jäännös liuotettiin isopro-pyylialkoholiin (420 ml). Tämä liuos lisättiin tipoittain L-vii- 96202 84 nihapon (34,4 g) liuokseen vedessä (52 ml) ja isopropyylialkoho-lissa (570 ml) 70-80°C:ssa.
Jäähdyttämisen jälkeen otettiin saatu sakka talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2(S)-amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin puhdistamaton L-viinihapposuola (51,9 g) . sp.: 114-119°C
[a]25D: -9,5° (c=l,0, 50% vedetön metanoli) (2) Tämä puhdistamaton yhdiste (51,9 g) liuotettiin refluksoitu-vaan isopropyylialkoholiin (986 ml). Liuos suodatettiin ja suo-dokseen lisättiin vettä (52 ml). Jäähdyttämisen jälkeen otettiin saatu sakka talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2(S)-amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-metyyliheptaanin puhdistettu L-viinihapposuola (46,7 g).
sp.: 119-122°C
[a]25D: -10,5° (c=l,0, 50% vedetön metanoli) (3) 2(S)-amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (46,7 g) puhdistetun L-viinihapposuolan ja metyleenikloridin (374 ml) seokseen lisättiin 25% ammoniakkivettä (140 ml) ja vettä (47 ml). Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä (140 ml) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2(S)-amino-1-• sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (28,1 g).
Esimerkki 1 2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionihapon (86 mg) ja 2 (S) - (Na-metyyli-N1Tn-tosyyli-L-histidyyli) amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (150 mg) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (60 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 6 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin metyyli-asetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin 5% suolahapolla.
96202 85
IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (20 ml) ja liuokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa pyridinhydrokloridia (326 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin vedellä. IM natriumbikarbonaatin liuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatografisesti silika-geelillä (kloroformi:metanoli, 8:1, V/V), jolloin saatiin 2{S)-[Na-(2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (98,2 mg) amorfisena jauheena, sp.: 91-95°C
Rf: 0,61 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V)
Esimerkki 2 2(S)-[N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyyli-oksi] -3-fenyylipropionihapon (449 mg) ja 2 (S) - (Na-metyyli-Nlin-tosyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (300 mg) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (30 ml) lisättiin N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia (140 mg). Seosta sekoitettiin yön yli 5°C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin 5% suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (20 ml), minkä jälkeen ympäristön lämpötilassa liuokseen lisättiin pyri-diinihydrokloridia (650 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatografisesti silikageelillä (kloroformi:meta- 96202 86
noli, 6:1, V/V), jolloin saatiin 2(S)-[Να-[2(S)-{N-(2-morfoli-nokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipro-pionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (221 mg) amorfisena jauheena, sp.: 80-87°C
Rf: 0,48 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V)
Esimerkki 3
Oksalyylikloridia (0,051 ml) ja kolme pisaraa N,N-dimetyyli-formamidia lisättiin 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyy-liamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappoa (222 mg) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös kuivaan metyleenikloridiin (5 ml) ja liuos lisättiin 0°C:ssa 2 (S) - (N^metyyli-N^-tosyyli-L-histi-dyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptäänin (300 mg) ja trietyyliamiinin (57 mg) liuokseen metyleenikloridissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 5% suolahapolla. IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (10 ml), minkä jälkeen liuokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa pyridiinihydrokloridia (650 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbo-· naattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja ' väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatogra-fisesti silikageelillä (kloroformi :metanoii, 9:1, V/V), jolloin saatiin 2(S)- [Na-[2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-nyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hyd-roksi-6-metyyliheptaani (297 mg) amorfisena jauheena.
96202 87
sp. : 6 9-74 °C
Rf: 0,45 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Esimerkki 4
Oksalyylikloridia (0,054 ml) ja kolme pisaraa Ν,Ν-dimetyyli-formamidia lisättiin 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[N-metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyliamino)-etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihappoa (217 mg) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Jäännös liuotettiin kuivaan metyleenik-loridiin (5 ml) liuottimen haihduttamisen jälkeen ja liuos lisättiin 0°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 2(S)-(Na-metyyli-Nim-tosyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyy-liheptaania (300 mg) ja trietyyliamiinia (63 mg) metyleenikloridissa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 5% suolahapolla. IM nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (15 ml), minkä jälkeen siihen lisättiin ympäristön lämpötilassa pyridinihydrokloridia (650 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin ohutlevykormatografisesti silikagee-lillä (kloroformi: metanoli, 9:1, V/V), jolloin saatiin 2(S)-[Na-[2(S)-[N-metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyliamino)etyyli}-aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-* dyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (295 mg) amorfisena jauheena, sp.: 68-72°C
Rf : 0,46 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 88
Esimerkki 5
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 1-4.
(1) 2 (S) - [N01- {2 (S) - (Ν,Ν-Dietyyliaminokarbonyylioksi) -3-fenyyli-propionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 75-79°C
Rf : 0,61 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (2) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Metoksietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli] amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 80-84°C
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (3) 2(S)-[Na-{2(S)-(N-Metoksikarbonyylimetyyli-N-metyyliamino-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 84-87°C
Rf : 0,55 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (4) 2(S)-[Na-[2(S)-(N-(2-Hydroksietyyli)-N-metyyliaminokarbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 82-86°C
Rf : 0,57 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) .. (5) 2(S)-[Na-{2(S)-(Ν'-Asetyyli-N'-metyyli-N-metyylihydratsino- * karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-
amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 88-92°C
Rf : 0,68 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) - 96202 89 (6) 2(S)-[Να-{2(S)-(2(S)-Metoksikarbonyylipyrrolidiini-1-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 71-76°C
Rf : 0,31 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (7) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-n-Butyyli-N-etyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 67-71°C
Rf : 0,27 (kloroformi:metanoii, 10:1, V/V) (8) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-Metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyylioksi)-3 -fenyylipropionyyli}-l^-metyyli -L-histidyyli]amino-1-syklo-heksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 66-69°C
Rf : 0,30 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (9) 2(S)-[Na-{2(S)-(2(R)-Metoksikarbonyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp. : 73 -79°C
Rf : 0,41 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (10) 2(S)-[Na-{2(S)-(N-n-Butyyli-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli} -Na-metyyli-L-histidyyli] amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 67-71°C
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) • (11) 2(S)-[Na-{2(S)-(N-Metyyli-N-fenyyliaminokarbonyylioksi)-3-
fenyylipropionyyli} -^-metyyli-L-histidyyli] amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 83-87°C
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 90 (12) 2(S)-[Να-{2(S)-(2(S)-Hydroksimetyylipyrrolidiini-1-karbo-nyylioksi)-3 - fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 94 -101°C
Rf : 0,29 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (13) 2(S)-[Na-(2(S)-Meksametyleeni-iminokarbonyylioksi-3-fenyylipropionyyli) -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-
3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 71-77°C
Rf : 0,36 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (14) 2(S)-[Na-{2(S)-(2(R)-Hydroksimetyylipyrrolidiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 93 -99°C
Rf : 0,30 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (15) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(1(R)-Morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyy-
liaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-n“-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 92-97°C
Rf : 0,42 (kloroformi :metanoii, 6:1, V/V) ‘ (16) 2(2)- [Na-[2(S)-{N-(2-Dimetyyliaminokarbonyylietyyli)-N-
metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 55-60°C
Rf : 0,39 (kloroformiimetanoli, 6:1, V/V)
(17) 2(S)-[Na-{2(S)-(N-Morfolinokarbonyylimetyyli-N-metyyli-aminokarbonyylioks i)-3 -fenyylipropionyy1i}-Na-metyy1i-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 91-94°C
Rf : 0,49 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) 96202 91 (18) 2(S)- [Μα-{2(S)-(N-Dimetyyliaminokarbonyylimetyyli-N-metyy-
liaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyli-heptaani sp.: 79-83°C
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (19) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(n-Butyyliaminokarbonyylimetyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyli-heptaani
sp.: 77-81°C
Rf : 0,55 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (20) 2 (S) - [N01- (2 (S) - {N- (4-Pikolyyliaminokarbonyylimetyyli) -N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyli-heptaa-ni
sp.: 80-89°C
Rf : 0,36 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (21) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(N-Metyyli-N-fenetyyliaminokarbonyyli-metyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli] N°-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-
metyyliheptaani sp.: 72-80°C
Rf : 0,42 (kloroformi:metanoii, 6:1, V/V) (22) 2(S)- [Na-{2(S)-(2(R)-Dimetyyliaminokarbonyylipyrrolidiini-l-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 100-102°C
Rf : 0,70 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (23) 2 (S) - [N01- {2 (S) - (6 (S) -2-okso-l, 4-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani- 4-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani 96202 92
sp.: 91-96°C
Rf : 0,42 (metanoli/kloroformi, 10%, V/V) (24) 2(S)-[Na-{2(S)-(4-Metyyli-3-oksopiperatsiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 81-85°C
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (25) 2(S)-[Na-{2(S)-(3-oksopiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 108-112°C
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
(26) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-Isobutoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli-aminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp. : 58-6 0°C
Rf : 0,62 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
(27) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-Metyyli-N-fenetyylioksikarbonyylimetyy-liaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 54 -57°C
Rf : 0,64 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (28) 2(S)-[N0-{2(S)-(N-Metyyli-N-(5-metyyli-2-oksoheksyyli)-aminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
: sp.: 65-67°C
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (29) 2(S)- [Na-(2(S)-(N-Metyyli-N-(2-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-aminokarbonyylioks i}-3 -f enyylipropionyy1i]-Nametyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 76-78°C
Rf : 0,24 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) - 96202 93 (30) 2(S)- [Na-[2(S)-(N-Metyyli-N-(2-oksopropoksikarbonyyli-
metyyli)aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 65-68°C
Rf : 0,78 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (31) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-{2-(Etoksikarbonyylimetyyliaminokarbonyy-li)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyy1iheptaani
sp.: 72 -75°C
Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (32) 2(S)-[Na-{2(S)-(2(S)-Metoksimetyylipyrrolidiini-l-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp. : 72 -77°C
Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (33) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-{2-(2-Morfolinoetyyliamino-karbonyyli) -etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-
metyy1iheptaani sp.: 60-64°C
Rf : 0,26 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) ; (34) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-(2-(2-Pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}N-
1 metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 64-68°C
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) 96202 94 (35) 2(S)- [Να-[2(S)-[N-[2-[N-{2-(2-Pyridyyli)etyyli}-N-metyyli-aminokarbonyyli]etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyy-lipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-
3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 55-58°C
Rf : 0,17 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (36) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-{2-(3-Pikolyyliaminokarbonyyli)etyyli}N-
metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 67-71°C
Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (37) 2(S)-[Na-[2(S)-(N-[2-{N-(2-Pyridyyli)-N-metyyliaminokarbo-nyyli}etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropio-nyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi- 6-metyyliheptaani
sp.: 73 -77°C
Rf : 0,27 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (38) 2(S)-(Na-[2(S)-{N-(2-Isopropyyliaminokarbonyylietyyli)-N-
metyy1iaminokarbonyy1ioks i}-3-fenyy1ipropionyy1i]-Na-metyy1i-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 78-83°C
' Rf : 0,49 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (39) 2(S)-[Na-(2(S)-(N-{2-(4-Metyylipiperatsiini-l-karbonyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani
: sp.: 65-71°C
Rf : 0,17 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (40) 2(S)-(Na-[2(S)-(N-(2-Tiomorfolinokarbonyylietyyli)-N- metyyli aminokarbonyylioksi}-3 -fenyylipropionyyli]-Na-metyy1i - L -histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 6 6 -72°C
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) 96202 95 (41) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-{2-(2-Tiatsolyyliaminokarbonyyli)etyyli)-
N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli-Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-metyyliheptaani sp.: 100-106°C
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (42) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-{2-(1,2,3,6-Tetrahydropyridiini-l-karbo-nyyli)etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-nyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroks i-6-metyyliheptaani
sp.: 67-73°C
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (43) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Isopropyylikarbamoyylipyratsolidiini-1-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 86-89°C
Rf : 0,46 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (44) 2(S)- [Na-{2(S)-(Ν' -(Metyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyyli-hydrat s inokarbonyy1ioksi}-3-f enyy1iprop ionyy1i]-Na-me tyy1i-L- * histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 112 -116°C
Rf : 0,50 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (45) 2(S)- [Na-[2(S)-(Ν' -(N,N-Dimetyylikarbamoyyli)-N,N'-dime-tyylihydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli- : L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyylihep- taani
sp.: 75-79°C
Rf : 0,54 (kloroformi:metanoii, 6:1, V/V) 96202 96
(46) 2(S)-[Να-[2(S)-{Ν' -(Morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani sp. : 86 -92°C
Rf : 0,42 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (47) 2(S)-[Na-[2(S)-{Ν' -(Isopropyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyy-
lihydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 94 -99°C
Rf : 0,54 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (48) 2(S)-[Na-(2(S)-{Ν' -(Bentsyylikarbamoyyli)-N,N'-dimetyyli-
hydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 99-104°C
Rf : 0,31 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) (49) 2(S)- [Na-{2(S)-(Ν'-Isobutoksikarbonyyli-Ν,Ν'-dimetyylihyd-ratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histi-dyyli] amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 74-77°C
Rf : 0,24 (kloroformi:metanoii, 10:1, V/V) * (50) 2(S)-(Na-[2(S)-{N-(2-Hydroksietyyli)-N-etyyli-aminokarbonyy-
lioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 80-84°C
Rf : 0,53 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) 1 (51) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-{2-(N-isovaleryyli-N-metyyli-
* amino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp. : 6 8 -72°C
Rf : 0,44 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 97 (52) 2(S)- [N0-[2(S)-(N-Metyyli-N-[4-{N-(morfolino-karbonyyli)-N-metyyliamino}butyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropio-nyyli]-I^-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 64-67°C
Rf : 0,53 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (53) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-{2-(N-Metyyli-N-fenyy1ikarbamoyy1i)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 67-71°C
Rf : 0,47 (kloroformirmetanoli, 9:1, V/V) (54) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-{2-(N-Metyyli-N-isobutyylikarbamoyyli)-etyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 73-79°C
Rf : 0,50 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (55) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(4-Morfolinokarbonyylibutyyli)-N-metyy
liaminokarbonyylioksi} -3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 72-78°C
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (56) 2(S)-[Na-{2(S)-(3-Oksopiperidinokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli- ; 3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 86 -90°C
Rf : 0,41 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (57) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-Metyyli-N-(2-isobutyylikarbamoyyli-etyyli)aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L- ' histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 79-83°C
Rf : 0,54 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) 96202 98 (58) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(4-(N-Metyyli-N-isopropyylikarbamoyyli)-butyyli}-N-metyyliaminokarbonyylioksi] -3-fenyylipropionyyli] -N01-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 64-71°C
Rf : 0,46 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (59) 2(S)- [Na-(2(S)-{N-(4-Isopropyylikarbamoyylibutyyli)-N-
metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 74-80°C
Rf : 0,41 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (60) 2(S)-[Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-[3-{N-(morfolino-karbonyyli)N-metyyliamino}propyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli] -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi- 6-metyyliheptaani
sp.: 62-66°C
Rf : 0,51 (kloroformi:metanoii, 10:1, V/V) (61) 2(S)-[Na-[2(S)-(N-Metyyli-N-(3-morfolinokarbonyylipropyy- ·' li)aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-
dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 60-63°C
Rf : 0,39 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (62) 2(S)- [Na-[2(S)-(N-Metyyli-N-(3-(N-isopropyyli-N-metyylikar-bamoyyli)propyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyyli-propionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani
Sp.: 70-73°C
Rf : 0,41 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 99 (63) 2 (S) - [Να- [2 (S) - [N-Metyyli-N- {2 - (N-t-butoksikarbonyyli-lime tyyliamino) etyyli] }aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-l^-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyy1iheptaani
sp.: 61-65°C
Rf : 0,50 (kloroformi:metanoii, 10:1, V/V) (64) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-[2-{N-Metyyli-N-(2-pikolyyli)-karbamo-yyli}etyyli]-N-metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli] -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi- 6-metyyliheptaani
sp.: 65-69°C
Rf : 0,48 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (65) 2(S)- [Na-(2(S)-{N-(2-Syklopentyylikarbamoyylietyyli)-N-
metyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 86-92°C
Rf : 0,68 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (66) 2(S)- [Na-[2(S)-(N-{2-(2-Metoksietyylikarbamoyyli)etyyli}-N-
metyyliaminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 68-74°C
* Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (67) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(2-Morfolinokarbamoyylietyyli)-N-metyyli-
aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 92 -98°C
* Rf : 0,39 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
(68) 2(S)- [Na-[2(S)-{N-(3-Isobutyylitiopropyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi }-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 62-68°C
96202 100
Rf : 0,53 (kloroformirmetanoli, 9:1, V/V) (69) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(3-Isobutyylisulfonyylipropyyli)-N-
metyyliaminokarbonyylioksi})-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 77-82°C
Rf : 0,57 (kloroformirmetanoli, 9:1, V/V) (70) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-Metyyli-N-[5-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}pentyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli] -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hyd-roks i- 6-metyyliheptaani
sp.: 58-61°C
Rf : 0,33 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) (71) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-Metyyli-N-(3-isopropyylikarbamoyyli-pro-
pyyli)aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 62-66°C
Rf : 0,38 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) (72) 2(S)-(Na-[2(S)-{N-Metyyli-N-(3-okso-5-metyyliheksyyli)-
aminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 6 8 -72°C
Rf : 0,32 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) (73) 2(S)- [Na-{2(S)-(N-(2-Isopropyylitioetyyli)-N-metyyliamino-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 70-74°C
Rf : 0,46 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (74) 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-Isopropyylisulfonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L- :· histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani II ! It r HU |:HIU i
sp.: 68 -71°C
Rf : 0,42 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) 96202 101 (75) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Asetyyliperhydropyridatsiini-l-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 80-84°C
Rf : 0,39 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (76) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Butyryyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 73 -77°C
Rf : 0,58 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (77) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Isobutyryyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 73 -81°C
Rf : 0,36 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (78) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Bentsoyyliperhydropyridatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 77-82°C
Rf : 0,4 9 (kloroformi .-met anoi i, 9:1, V/V) (79) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Sykloheksyylikarbonyyliperhydropyridat-
siini-1-karbonyylioksi) -3-fenyy1ipropionyyli}-N°-metyy1i-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 70-76°C
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (80) 2(S)-[Na-{2(S)- (2-Asetyylipyratsolidiini-1-karbonyylioksi)- 3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek- .. syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 77-82°C
Rf : 0,30 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) 96202 102 (81) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Isobutyryylipyratsolidiini-l-karbonyyli-oksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 66-73°C
Rf : 0,33 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (82) 2(S)- [Na-{2(S)-(2-Metoksiasetyylipyratsolidiini-l-karbonyy-lioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 80-84°C
Rf : 0,34 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (83) 2(S)-[Na-[2(S)-{2-(4-Dimetyyliaminobutyryyli)-pyratsoli-diini-l-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histi-dyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 58-63°C
Rf : 0,05 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (84) 2(S)-[N-{2(S)-(2-Bentsoyyliaminoasetyylipyratsolidiini-1-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 98-102°C
Rf : 0,35 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (85) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Metyylikarbamoyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 80-83°C
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (86) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Morfolinokarbonyylipyratsolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]- .. amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 79-87°C
Rf : 0,28 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) 96202 103 (87) 2(S)- [Na-[2(S)-{2-(N-t-Butoksikarbonyyli-L-leusyyli)-pyratsolidiini-1-karbonyylioksi}-3 -fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 83-89°C
Rf : 0,3 9 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) (88) 2(S)- [Na-[2(S)-{2-(N-Asetyyli-L-leusyyli)pyratsolidiini-1-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 58-93°C
Rf : 0,26 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (89) 2 (S)- [Na- [2 (S)-{2-(Na-t-Butoksikarbonyyli-L-histidyyli) -pyratsolidiini-1-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 74 -81°C
Rf : 0,21 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (90) 2(S)- [Na-{2(S)-(4-Metyylipiperatsiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-l^-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 82 -86°C
Rf : 0,19 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (91) 2(S)- [Na-{2(S)-(4-Metyylikarbamoyylipiperatsiini-l-karbo-nyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 107-112°C
Rf : 0,37 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) 96202 104 (92) 2(S)- [Να-[2(S)-{4-(t-Butoksikarbonyyliglysyyli)piperatsiini-1-karbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 84-89°C
Rf : 0,19 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (93) 2(S)- [Na-[2(S)-{4-(Morfolinokarbonyyli)piperatsiini-l-kar-bonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 81-88°C
Rf : 0,24 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (94) 2(S)-[Na-{2(S)-(3-oksopyrrolidiini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli} -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 80-84°C
Rf : 0,40 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (95) 2(S)-[Na-{2(S)-(2-Oksatsolidinoni-3-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 82 -89°C
Rf : 0,25 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (96) 2(S)- [Na-{2(S)-(1,2,3,6-Tetrahydropyridiini-1-karbonyylioksi) -3-fenyylipropionyyli} -N01 -metyyli-L-histidyyli] amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 69-74°C
Rf : 0,38 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (97) 2(S)-[Na-{2(S)-(3-Tiatsolidiinikarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 76-82°C
Rf : 0,34 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) li : au i Siili i i i m · · • · 96202 105 (98) 2(S)- [Να-{2(S)-(l-Oksotiatsolidiini-3-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-N0-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek-syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 90-96°C
Rf : 0,22 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (99) 2(S)-[Na-{2(S)-(1,l-Dioksotiatsolidiini-3-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli] amino-1-sykloheksyy-li-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 8 9-95°C
Rf : 0,32 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (100) 2(S)-[Na-{2(S)-(Tiomorfolinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli} -Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp. : 78 -82°C
Rf : 0,36 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (101) 2(S)-(Na-(2(S)-(1-Oksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-
fenyylipropionyyli)-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 90 -96°C
Rf : 0,23 (kloroformi:metanoii, 9:1, V/V) • (102) 2(S)-[Na-{2(S)-(1,1-Dioksotiomorfolinokarbonyylioksi)-3-
fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 99-103°C
Rf : 0,31 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V)
(103) 2(S)- [Na-{2(S)-(2(R)-Metyyli-3(R)-dimetyylikarbamoyyli-morfolinokarbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 92-97°C
Rf : 0,45 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) * 96202 106 (104) 2(S)- [Να-{2(S)-(2(S)-Isobutyyli-4-metyyli-3-oksopiperat-
siini-l-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 88-92°C
Rf : 0,50 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (105) 2(S)-[Na-{2(S)-(6(S)-3(S)-Morfolinokarbonyylimetyyli-2-okso-1,4-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani-4-karbonyylioksi)-3-fenyylipropionyyli}-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp. : 113 -117°C
Rf : 0,37 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Esimerkki 6 (1) N-t-butoksikarbonyyli-L-histidiinin (363 mg) ja 2(S)-amino-l-sykloheksyyli-3 (S) -hydroksi-6-metyyliheptaanin (294 mg) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml) lisättiin difenyylifosforyyliatsidin (390 mg) liuos kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) ja trietyyliamiinia (144 mg). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 10% sitruunahappo-liuoksella, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja *" vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä, jolloin saatiin 2(S)-(N-t-butoksikarbonyyli-L-histidyy-li) amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (384 mg) amorfisena jauheena. sp.: 96-100°C Rf: 0,47 (kloroformi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (2) 2(S)-(n-t-butoksikarbonyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3 (S) -hydroksi-6-metyyliheptaanin (383 mg} liuosta tri-fluorietikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös liuotettiin .. etyyliasetaattiin (20 ml). Liuos pestiin natriumbikarbonaatin 96202 107
kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2(S)-(L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (275 mg) amorfisena jauheena, sp.: 126-130°C
Rf: 0,11 (kloroformi :metanoii:etikkahappo, 8:1:1, V/V) (3) 2(S)-morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipropionihapon (120 mg) ja 2(S)-(L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptäänin (142 mg) 0°C:een jäähdytettyyn seokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin liuos, joka sisälsi difenyylifosforyyliatsidia (108 mg) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) ja trietyyliamiinia (40 mg). Seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin ohutlevykromatografisesti silikageelillä (kloroformi:metanoli. 6:1. V/V), jolloin saatiin 2 (S) - [Na-(2 (S) -morfolinokarbonyylioksi-3-fenyylipriopionyyli)-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani (177 mg) amorfisena jauheena.
Rf: 0,63 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) ·’ Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 6.
(1) 2(S)-[Na-{2(S)-(N,N-dietyyliaminokarbonyylioksi)-3-fenyyli-propionyyli}-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani sp.: 73 -77°C
Rf: 0,49 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V) • « 96202 108 (2) 2(S)- [Να-[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-metyyliami-nokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli)-L-histidyyli]amino-1-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp. : 82 -86°C
Rf: 0,49 (kloroformi:metanoli, 9:1, V/V) (3) 2(S)-[Na-[2(S)-{Ν' -(morfolinokarbonyyli)-N,N'-dimetyyli-hydratsinokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli]-L-histidyyli]-amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani
sp.: 76-80°C
Rf: 0,48 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Esimerkki 8
2(S)-[Na-[2(S)-[N-metyyli-N-{2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyy-liamino)etyyli)aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-N -metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptäänin (114 mg) liuosta trifluorietikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 2(S)-[Na-[2(S)-(N-metyyli-N-(2-metyyliaminoetyyli)-aminokarbonyylioksi} -3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S) -hydroksi- 6 -metyyliheptaania (88 mg) amorfisena jauheena, sp.: 6 5-6 8°C
Rf: 0,20 (kloroformi:metanoli, 6:1, V/V)
Esimerkki 9 (1) 2(S)-(Na-t-butoksikarbonyyli-Na-metyyli-N^m-tosyyli-L-histi-dyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (200 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (2 1) ja metanolissa (500 ml) lisättiin 1-hydroksibentsotriatsolia (128,1 g) ja 3-(N,N-dimetyyliamino)propyyliamiinia (32,3 g) ympäristön lämpöti- 96202 109 lassa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 16 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (800 ml) ja liuos pestiin peräkkäin natriumbikarbonaatin IM liuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin trifluorietik-kahappoon (500 ml) ja metyleenikloridiin (500 ml) ja liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös veteen (l 1). Liuokseen lisättiin neutraalisuuteen asti 28% ammoniumhydroksidia, minkä jälkeen liuos uutettiin metyleenikloridilla (1 1x2). Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin dietyylietteristä (2 1), jolloin saatiin 2(S)-(Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (46,0 g).
Rf: 0,16 (kloroformi .-metanoli .-etikkahappo, 8:1:1, V/V) (2) 2(S)-(Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaanin (900 mg) ja trietyyliamiinin (494 mg) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml) lisättiin 0°C:ssa trityylikloridia (696 mg). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 2(S)-(Na-metyyli-Nim-trityyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)hydroksi-6-metyyliheptaani (1,46 g) amorfisena jauheena.
Rf: 0,43 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V) (3) 2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyli-aminojetyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionihapon (976 mg) 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (20 ml) lisättiin oksalyylikloridia (0,22 ml) ja kolme pisaraa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja lisättiin 0°C:ssa 2(S)-(Na-metyyli-Nim-trityyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6- 96202 110 metyyliheptäänin (1,40 g) ja N-metyylimorfolinin (502 mg) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja liuos pestiin peräkkäin 5% suolahapolla, IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 2(S)-[Na-[2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyy-liamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-Nim-trityyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (2,21 g) amorfisena jauheena.
Rf: 0,80 (kloroformirmetanoli, 10:1, V/V) (4) 2(S)- [Na-[2(S)-(N-metyyli-N-(2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-Nim-trityyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaania (1,00 g) liuotettiin 50% etikkahap-poon (20 ml) ja liuosta kuumennettiin 1 tunti 60°C:ssa. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen erotettiin saatu trife-nyylikarbinoli suodattamalla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja liuos pestiin peräkkäin IM natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (eluointi-aineena 5% metanoli kloroformissa), jolloin saatiin 2(S)-(Na-[2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}-etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-N -metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani (700 mg) amorfisena jauheena.
Rf: 0,45 (kloroformi:metanoli, 10:1, V/V)
Esimerkki 10 4N kloorivetyä dioksaaniliuoksessa (1,9 ml) lisättiin 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-mor-folinokarbonyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-.. fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-1-syklohek- 96202 111 syyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaania (4,55 g) etanolissa (50 ml). Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin etanolista (5 ml) ja etyyliasetaatista (150 ml), jolloin saatiin 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-morfolinokarbonyylietyyli)-N-me t yy 1iaminokarbonyy1ioksi}-3-fenyylipropionyy1i]-Na-metyy1i-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyylihep-taani-monohydrokloridi (3,93 g), sp.: 175-177°C [a]20D: -51,93° (c 1,0, MeOH)
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 10 mukaisella tavalla.
(1) 2(S)-[Na-(2(S)-{N-metyyli-N-{2-(N-isobutyryyli-N-metyyli-amino)etyyli}aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli)amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani-monohydrokloridi
sp.: 118-122°C
(2) 2(S)- [Na-[2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfolinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli]aminokarbonyylioksi]-3-fenyylipropionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaani-monohydrokloridi
sp. : 108 -116°C
• · -

Claims (4)

96202 112
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä, jonka kaava (I) on O rT O V v V „1 CH. CH. CH. 11 R \ I I 2 I 2 N - COO - CH - CON - CH - CONH - CH - CH - R4 R2 ^ I 1 R R3 OH jossa R1 on alempi alkyyli valinnaisesti substituoituna substituent ilia hydroksi, alempia alkoksi, fenyyli, alempi alkyylitio tai ryhmällä, jonka kaava on R9 N-CO-, R1:L-CO- tai R11-S02-, R10^ [jossa 9 10 R ja R on kukin vety, fenyyli, syklo(alempi)alkyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, morfoliino tai alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu alkoksikarbonyylillä, alempi alkoksilla, fenyylillä tai morfoliinolla, tai R ja R yhdessä niihin kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostavat morfoliinon, tiomorfoliinon, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyli tai piperatsin-l-yylin, joka on substituoitu alempi alkyylillä, • 11 R on fenyyli, syklo(alempi)alkyyli, alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu ryhmällä alempi alkoksi tai mono- tai di(alempi)alkyyliamino, tai alempi alkoksi, joka voi olla substituoitu alkanoyylillä tai fenyylillä] , tai ryhmä, jonka kaava on: R5 96202 113 \ N - R6^ [jossa R5 on vety tai ryhmä, jonka kaava on RV N-CO-, R1:L-CO- tai R1:l-S02-, [jossa R9, R10 ja R11 on edellä määritelty), ja R6 on vety tai alempi alkyyli]; fenyyli; tai amino, joka voi olla substituoitu alempi alkyylillä tai ryhmällä, jonka kaava on r9\ N-CO-, R1:L-CO- tai R1:L-S02-, [jossa Q 1 Q 11 R , R ja R on edellä määritelty], ja 0 R on vety tai alempi alkyyli; tai 1 2 R ja R yhdessä nuhin kiinnittyneen typpiatomin kanssa muodostavat morfoliinon, tiomorfoliinon, sen 1-oksidin tai 1,1-dioksidin, pyrrolidin-l-yylin, pyratsin-1-yylin, piperidiinon, piperatsin-l-yylin, tiatsolidin- 3-yyli, sen 1-oksidin tai 1,1-dioksidin, oksatsolidin- 3-yylin, perhydropyridatsin-l-yylin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yylin, heksametyleeni-iminon tai 1,4-diatsabisyklo[4.3.0]nona-4-yylin, joista jokainen voi olla substituoitu alempi alkyylillä, hydrok-si(alempi)alkyylillä, alkoksi(alempi)alkyylillä, mor-foliinokarbonyyli(alempi)alkyylillä, oksolla, bentso-yyliglysyylillä, t-butoksikarbonyyli-glysyylillä, 96202 114 asetyylileusyylillä, t-butoksikarbonyylihistidyylillä tai ryhmällä, jonka kaava on r9\ N-CO-, R1:L-CO- tai R1:L-S02-, R10^ [jossa R9, R10 ja R11 on edellä määritelty]; R3 on vety tai alempi alkyyli; ja R4 on alempi alkyyli; tai sen suolaa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava (V) on ry' ^ I I (v) CK2 ch2 H - N - CH - CONH - CH - CH - R4 I I R3 OH q jossa R on vety tai N-suojaryhmä, ja 3 4 R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava (VI) on «‘s Γ· N - COO - CH - COOH Ra/ j ossa 1 2 R ja R tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä, tai sen karbok-siryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa ja tarvittaessa poistetaan N-suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola. 96202 115
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2(S)-[Na-[2(S)-{N-(2-morfoliinokarbo-nyylietyyli)-N-metyyliaminokarbonyylioksi}-3-fenyylipropionyyli-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaania tai sen hydrokloridia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2(S)-[Na-[2(S)-[N-metyyli-N-[2-{N-(morfoliinokarbonyyli)-N-metyyliamino}etyyli]aminokarbonyyli-oksi] -3-fenyylipropionyyli-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3 (S)-hydroksi-6-metyyliheptaania tai sen hydrokloridia .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2(S)- [Na-[2(S)-[N-metyyli-N-{2-[N-iso-butyryyli-N-metyyliamino]etyyli Jaminokarbonyylioksi]-3-fenyyli-propionyyli]-Na-metyyli-L-histidyyli]amino-l-sykloheksyyli-3(S)-hydroksi-6-metyyliheptaania tai sen hydrokloridia. 96202 116
FI882875A 1987-06-22 1988-06-16 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä FI96202C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878714597A GB8714597D0 (en) 1987-06-22 1987-06-22 Peptide compounds
GB8714597 1987-06-22
GB8725511 1987-10-30
GB878725511A GB8725511D0 (en) 1987-10-30 1987-10-30 Peptide compounds
GB8805389 1988-03-07
GB888805389A GB8805389D0 (en) 1988-03-07 1988-03-07 New peptide compounds process for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882875A0 FI882875A0 (fi) 1988-06-16
FI882875A FI882875A (fi) 1988-12-23
FI96202B true FI96202B (fi) 1996-02-15
FI96202C FI96202C (fi) 1996-05-27

Family

ID=27263470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882875A FI96202C (fi) 1987-06-22 1988-06-16 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4921855A (fi)
EP (1) EP0300189B1 (fi)
JP (1) JPH0625147B2 (fi)
KR (1) KR950003926B1 (fi)
CN (1) CN1026892C (fi)
AR (1) AR247733A1 (fi)
AT (1) ATE113585T1 (fi)
AU (1) AU617674B2 (fi)
DE (1) DE3851986T2 (fi)
DK (1) DK340088A (fi)
ES (1) ES2067456T3 (fi)
FI (1) FI96202C (fi)
HK (1) HK18796A (fi)
HU (2) HU202212B (fi)
IE (1) IE65807B1 (fi)
IL (1) IL86782A (fi)
NO (1) NO175371C (fi)
PH (1) PH27181A (fi)
PT (1) PT87754B (fi)
RU (1) RU1801107C (fi)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0236734A3 (de) * 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
EP0326364B1 (en) * 1988-01-26 1994-06-22 Sankyo Company Limited Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use
US5151513A (en) * 1988-04-29 1992-09-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
US4900746A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5246959A (en) * 1988-07-01 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5229369A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
AU616282B2 (en) * 1988-07-01 1991-10-24 G.D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
EP0355331A3 (en) * 1988-07-01 1991-08-14 G.D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5229420A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US4900745A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US4902706A (en) * 1988-07-01 1990-02-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as antihypertensive agents
NO892728L (no) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Aminoalkyl-aminokarbonyl-aminodiolaminosyre derivater somanti-hypertensive midler.
JPH03204860A (ja) * 1989-05-02 1991-09-06 Japan Tobacco Inc レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体
ES2086341T3 (es) * 1989-09-12 1996-07-01 Hoechst Ag Derivados de aminoacidos con propiedades inhibidoras de la renina, procedimiento para su preparacion, agentes que los contienen y su utilizacion.
US5104869A (en) * 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5180725A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy
US5223514A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5215996A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5210095A (en) * 1989-12-04 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5216013A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5231111A (en) * 1989-12-04 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
US5212175A (en) * 1989-12-04 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217988A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives
US5171751A (en) * 1989-12-04 1992-12-15 G. D. Searle & Co. Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5217991A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217989A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223534A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223512A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223532A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives
US5175170A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. β-amino acid derivatives
US5175181A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5179102A (en) * 1989-12-04 1993-01-12 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives
IE66574B1 (en) * 1989-12-04 1996-01-24 Searle & Co Heterocyclic acyl aminodiol beta-amino acid derivatives
US5147888A (en) * 1989-12-04 1992-09-15 G. D. Searle & Co. N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives
US5254682A (en) * 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
US5278161A (en) * 1990-06-28 1994-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
CA2044564A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
IL99389A0 (en) * 1990-09-17 1992-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ZA921381B (en) * 1991-03-01 1992-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of amino acid derivatives
WO1992017456A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative and salt thereof
US5227401A (en) * 1991-10-29 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5223535A (en) * 1991-10-29 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
GB9127041D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
JP2578044B2 (ja) * 1992-03-14 1997-02-05 呉羽化学工業株式会社 フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤
US5523410A (en) * 1992-07-02 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate for synthesis and production of amino acid derivative
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5246969A (en) * 1992-07-20 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5373017A (en) * 1992-08-14 1994-12-13 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5298505A (en) * 1992-08-14 1994-03-29 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension
US5312838A (en) * 1992-09-21 1994-05-17 G. D. Searle & Co. β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
JP3134936B2 (ja) * 1992-10-16 2001-02-13 沖電気工業株式会社 衝撃センサ
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5383540A (en) * 1993-10-04 1995-01-24 Ford Motor Company Torque converter bypass clutch piston-pump drive for an automatic transmission
US5416119A (en) * 1993-10-25 1995-05-16 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5432201A (en) * 1993-11-22 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5780494A (en) * 1994-11-14 1998-07-14 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US6750344B1 (en) * 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
DE10032878A1 (de) * 2000-07-06 2002-01-17 Bayer Ag Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier
MY145713A (en) 2005-09-09 2012-03-30 Smithkline Beecham Corp Hexahydropyrazino [2,1-c][1,4]oxazin-8(1h)-yl pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2677668T3 (es) 2010-11-16 2018-08-06 Texas Heart Institute Agonistas que mejoran la unión de células que expresan integrina a receptores de integrina
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4073905A (en) * 1971-07-19 1978-02-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
US4652551A (en) * 1984-06-22 1987-03-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4845079A (en) * 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
JPS61236770A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
EP0206807A3 (en) * 1985-06-28 1988-01-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPS63503380A (ja) * 1986-01-16 1988-12-08 アボット・ラボラトリーズ ペプチド類似体
EP0244083A3 (en) * 1986-04-01 1989-11-15 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
US4656269A (en) * 1986-04-15 1987-04-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Histidine derivatives
US4895834A (en) * 1986-12-15 1990-01-23 Warner-Lambert Company Renin inhibitors III

Also Published As

Publication number Publication date
EP0300189A3 (en) 1990-08-22
AU1819088A (en) 1988-12-22
AU617674B2 (en) 1991-12-05
NO175371B (no) 1994-06-27
ES2067456T3 (es) 1995-04-01
CN1030411A (zh) 1989-01-18
IE65807B1 (en) 1995-11-15
PT87754A (pt) 1988-07-01
CN1026892C (zh) 1994-12-07
FI96202C (fi) 1996-05-27
IL86782A0 (en) 1988-11-30
DE3851986T2 (de) 1995-03-09
KR890000434A (ko) 1989-03-14
NO882732D0 (no) 1988-06-21
DK340088A (da) 1988-12-23
KR950003926B1 (ko) 1995-04-20
JPH0625147B2 (ja) 1994-04-06
DK340088D0 (da) 1988-06-21
HU211977A9 (en) 1996-01-29
ATE113585T1 (de) 1994-11-15
IL86782A (en) 1993-04-04
NO175371C (no) 1994-10-05
AR247733A1 (es) 1995-03-31
FI882875A0 (fi) 1988-06-16
IE881778L (en) 1988-12-22
PT87754B (pt) 1992-10-30
US5142048A (en) 1992-08-25
RU1801107C (ru) 1993-03-07
PH27181A (en) 1993-04-16
HUT47917A (en) 1989-04-28
HK18796A (en) 1996-02-09
US4921855A (en) 1990-05-01
EP0300189B1 (en) 1994-11-02
HU202212B (en) 1991-02-28
DE3851986D1 (de) 1994-12-08
EP0300189A2 (en) 1989-01-25
FI882875A (fi) 1988-12-23
NO882732L (no) 1988-12-23
JPS6419071A (en) 1989-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96202B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta substituoitua aminokarbonyylioksipropionyyli-histidyyliaminoalkoholiyhdistettä
US4963530A (en) Renin inhibitor peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5453423A (en) Heterocyclic amines useful in the therapy of asthma and imflammation of the respiratory tract
US4548926A (en) Hypotensive peptides and their use
US4914129A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
US8772244B2 (en) Tubulin inhibitors
CZ187895A3 (en) Amino acid derivatives, medicaments containing said derivatives and process for preparing thereof
EP0539591A1 (en) Benzodiazepine derivatives
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
US5523410A (en) Intermediate for synthesis and production of amino acid derivative
FI91863C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolyylipiperidiiniyhdisteitä
US5223489A (en) Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
RU2057124C1 (ru) Производные аминокислот, их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения
RU2070195C1 (ru) Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
EP1123283A1 (en) Thiazole-derivatives
JPH06172318A (ja) 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法
JPH0616645A (ja) 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法
CA2388686A1 (en) Vla-4 integrin antagonists
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives
JPH1081671A (ja) 新規ペプチド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.