FI91863C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolyylipiperidiiniyhdisteitä - Google Patents

Description

91863

Menetelmå valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolyylipipe-ridiiniyhdisteitå - Forfarande får framstållning av terapeutiskt verksamma indolylpiperidinderivat

Esillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettå, jonka kaava (I) on: a\ N-A-NHCO-B-R1 (I)

H

jossa R1 on fenyyli substituoituna yhdellå tai useammalla ryhmållå seuraavista: alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkanoyylioksi, alempi alkoksikarbonyylioksi, halogeeni ja alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, ja B on alempi alkenyleeni, tai sen suolaa.

Tarkemmin sanoen keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa indolyylipiperidiiniyhdisteitå, joilla voidaan hoitaa aller-geenisia tauteja ihmisillå ja elåimillå.

Eråitå indolyylipiperidiiniyhdisteitå, joilla on allergeeniaa ehkåisevå aktiivisuus, on jo tunnettu, kuten on kuvattu brit-tilåisesså patenttihakemuksessa n:o 2093455.

Erååt amidijohdokset, joilla on allergiaa ehkåisevå aktiivisuus, on jo tunnettu, kuten on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 157420.

Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla menetelmillå.

91863 2

Menetelma 1 tai sen reaktiivinen

Cjohdos karboksiryhmassa N-A-NK,. tai sen suola γ t) nr- / w ‘—-

H

[II] [I] tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola aminoryhmasså tai sen suola

Menetelma 2

Hydroksiryhman suojaryhman poistasminen

Ql^JJ 0,'A"NHC°'B'Ra ~ "ØJ—

H H

[la] [Ib] tai sen suola tai sen suola «

Menetelma 3

Asylointi αί 'N—A—NHCO-P-R1 -r~ \ ^li-A-NHCC'-B-R1

Η H

[Id _ Ud] tai sen suola tai sen suola 1! 91863 3 jossa R1a on fenyyli substituoituna suojatulla alempi alkoksi (alempi) alkoksi (alempi) alkoksilla, alempi alkoksi-(alempi)alkoksi(alempi)alkoksilla ja halogeenilla, alempi alkoksi(alempi)alkoksi(alempi)alkoksilla ja alempi alkoksilla tai alempi alkoksi(alempi)alkoksi (alempi) alkoksilla ja alempi alkoksilla, R1^ on fenyyli substituoituna hydroksilla, hydroksilla ja halogeenilla, hydroksilla ja alempi alkyylilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, R1C on fenyyli substituoituna hydroksilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, R1d on fenyyli substituoituna alempi alkoksikarbonyylil-la, tai asyylioksilla valittuna alempi alkanoyyliok-sista ja alempi alkoksikarbonyylioksista ja alemmal-la alkoksilla, ja R1, A ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edellå.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla tåmån keksinnon piiriin kuuluvia mååritelmiå, joita tåsså julkaisussa on kåytetty.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomista ryhmåå, ellei toisin ole mainittu.

..: Sopiva "asyylioksi" voi olla alempi alkanoyylioksi, esim.

formyylioksi, asetyylioksi, propionyylioksi, butyryylioksi, isobutyryylioksi, valeryylioksi, isovaleryylioksi, pivaloyy-lioksi, heksanoyylioksi, 3,3-dimetyylibutyryylioksi jne.

Sopiva "halogeeni" on fluori, kloori, bromi ja jodi.

Sopiva "alempi alkoksi" voi olla suora tai haarautunut kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai vastaava, joista suositeltu on C1-C4 alkoksi ja kaikkein suositelluin metoksi.

91863 4

Sopiva "alempi alkyleeni" voi olla suora tai haarautunut kuten metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, etyyliety-leeni, propyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni tai vastaa-va.

Sopiva "alempi alkenyleeni" voi olla vinyleeni, propenyleeni, butenyleeni, pentenyleeni, butadienyleeni, pentadienyleeni tai vastaava.

Kohdeyhdisteen [I] sopivat farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Niitå ovat metallisuola kuten alkalimetallisuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne] ja maa-alkalimetallisuola [esim. kalsium-suola, magnesiumsuola jne], happoadditiosuola kuten orgaanisen hapon additiosuola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, fumaraatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne], epåorgaanisen hapon additiosuola [esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaat-ti, fosfaatti jne], suola aminohapon kanssa [esim. aspara-giinihapposuola, glutamiinihapposuola jne] ja vastaava.

Yhdisteiden [la], [Ib] ja [Ic] suoloista menetelmisså 2 ja 3 on huomattava, ettå nåmå yhdisteet sisåltyvåt yhdisteen [I] piiriin. Sopivat esimerkit nåiden yhdisteiden suoloista voivat siten olla samoja kuin mitå on annettu kohdeyhdisteen [I] yhteydesså.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiå, joilla esillå keksinnon mukaisia kohdeyhdisteitå [I] valmiste-taan.

Mene t elmå

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [II] tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmåsså tai sen suola reagoimaan yhdisteen [III] tai sen karboksiryhmån reak-tiivisen johdoksen tai suolan kanssa.

li 91863 5

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen [II] aminoryhmåsså voi olla Schiff'in emåstyyppinen iraino tai sen tautomeerinen enamiinityyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II} reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis-(trimetyylisilyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyy-li)asetamidin, bis(trimetyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; ja johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin kanssa, tai vastaava.

Yhdisteen [II] ja sen reaktiivisen johdoksen sopivien suolojen suhteen voidaan viitata happoadditiosuoloihin, joista on annettu esimerkkejå yhdisteen [I] yhteydesså.

Yhdisteen [III] sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmåsså voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Reaktiivisista johdoksista voivat olla sopivia esimerkkejå happokloridi; happoatsidi; sekahappoanhydridi sellaisten happojen kanssa kuin substituoi-tu fosforihappo [esim. dialkyylifosforihappo, fenyylifosfori-happo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halo-genoitu fosforihappo jne], dialkyylifosforihapoke, rikkihapo-ke, tiorikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo [esim. metaanisul-fonihappo jne], alifaattinen karboksyylihappo [esim. etikka-happo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloori-etikkahappo jne] tai aromaattinen karboksyylihappo [esim. bentsoehappo jne] ,- symmetrinen happoanhydridi, aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, *· triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri [esim.

syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminome-tyyli [ (CH3)2N+=CH-]esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloori-fenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitio- 91863 6 esteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyra-nyyliesteri, pyridyyliesteri, karboksiraetyyliesteri, 8-kino-lyylitioesteri jne], tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa [esim. N,N-dimetyylihydroksiamiini, l-hydroksi-2-(IH)-pyrido-ni, N-hydroksi-sukkinimidi, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne] ja vastaava. Nåmå reaktiiviset johdok-set voidaan haluttaessa valita nåistå kåytettåvån yhdisteen [III] laadun perusteella.

Yhdisteen [III] ja sen reaktiivisen johdokset sopiva suola voi olla emåssuola kuten alkalimetallisuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne], maa-alkalimetallisuola [esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola jne], ammoniumsuola, orgaanisen emåksen suola [esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridii-nisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiinisuola, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinisuola jne], tai vastaava.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedesså, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilisså, klorofor-missa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofu-raanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, pyri-diinisså tai misså muussa tahansa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Nåitå tavanomaisia liuottimia voidaan kåyttåå myos seoksena veden kanssa.

Kun tåsså reaktiossa yhdiste [III] kåytetåån vapaan hapon muodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen låsnåollessa. Nåitå ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyy-li-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosykloheksyyli)karbodi-imidi/ N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi; N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli) ,* pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasety-leeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyy-lipolyfosfaatti,· isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi li 91863 7 (fosforyylikloridi); fosforitrikloridi; difenyylifosforyyli-atsidi; difenyylifosfiinikloridi; tionyylikloridi; oksalyyli-kloridi; alempi alkyylihalogeeniformaatti [esim. etyylikloori-formaatti, isopropyyliklooriformaatti jne]; trifenyylifosfii-ni; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola; 2-etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatsoliumhydroksidi-molekyylinsisåinen suola; 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatso-li; niin kutsuttu Vilsmeierin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyyliklori-din, fosgeenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksi-kloridin jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myos epåorgaanisen tai orgaanisen emåksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi alkyy-li)-amiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan låsnåollessa.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan taval-lisesti jååhdyttåen - låmmittåen.

Menetelmå 2

Yhdiste [Ib] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [la] tai sen suolasta hydroksiryhmån suojaryhmå.

Tåmå reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmållå, kuten hydrolysoimalla, pelkiståmållå tai vastaavasti.

Hydrolyysi suoritetaan emåksen ja hapon, mukaan lukien Lewis'in hapon låsnåollessa.

i Sopiva emås voi olla epåorgaaninen emås ja orgaaninen emås kuten alkalimetalli [esim. natrium, kalium jne.], maa-alkali-metalli [esim. magnesium, kalsium jne.], niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini [esim. trime-tyyliamiini, trietyyliamiini jne.], pikoliini, 1,5-diatsabi- 91863 8 syklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai vastaava.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.] ja epåorgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety, fluorivety jne.].

Eliminointi kåyttåmållå Lewis'in happoa, kuten trihalogeeni-etikkahappo [esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietik-kahappo jne.] tai vastaava suoritetaan mieluummin kationeja sieppaavien aineiden [esimerkiksi anisoli, fenoli jne.] låsnå-ollessa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedesså, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], metyleenik-loridissa, kloroformissa, tetrafluorimetaanissa, tetrahydrofu-raanissa, nåiden seoksessa tai misså tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liottimena voidaan kåyttåå myos nestemåistå emåstå tai happoa. Reaktio-låmpotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jååhdyttåen - kuumentaen.

Eliminointireaktiossa kåytettåvå pelkistysmenetelmå voi olla .. kemiallinen pelkiståminen ja katalyyttinen pelkiståminen.

Sopivia pelkistimiå, joita voidaan kåyttåå kemiallisessa pelkiståmisesså, ovat metallin [esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.] tai metalliyhdisteen [esimerkiksi kromikloridi, kromiasetaatti jne.] ja orgaanisen tai epåorgaanisen hapon [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.] yhdistelmåt.

Katalyyttiseen pelkiståmiseen sopivia katalyyttejå ovat ta-vanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit [esim. plati- l! 91863 9 nalevy, sienimåinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.], palladiumkata-lyytit [esim. sienimåinen palladium, palladiummusta, palla-diumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palla-dium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.], nikkelikatalyytit [esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.], kobolttikatalyytit [esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.], rautakatalyytit [esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.], kuparikatalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.] ja vastaa-va.

Pelkiståminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedesså, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformami-dissa tai niiden seoksessa. Siinå tapauksessa, ettå edellå mainitut, kemiallisessa pelkiståmisesså kåytettåvåt hapot ovat nestemåisiå, niitå voidaan lisåksi kåyttåå my5s liuottimena. Katalyyttiseen pelkiståmiseen kåytettåvå liuotin voi myos olla edellå mainittu liuotin tai muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai nåiden seos.

Tåmån pelkiståmisen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reak-tio suoritetaan tavallisesti jååhdyttåen - kuumentaen.

* «

Menetelmå 3

Kohdeyhdiste [Ic] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [Ib] tai sen suola reagoimaan asylointiaineen kanssa.

Sopivia asylointiaineita ovat vastaavat karboksyylihappo- tai sulfonihappoyhdisteet, jotka voidaan esittåå kaavalla R2-OH, jossa R2 on asyyli, ja niiden reaktiiviset johdokset.

Sopiva "asyyli" voi olla sama asyyliryhmå, josta edellå on annettu esimerkkejå "asyylioksin" yhteydesså.

• · 91863 10

Mainitut sopivat reaktiiviset johdokset voivat olla johdokset yhdisteen [III] karboksiryhmisså, joista edellå on annettu esimerkkejå. Tållaisten reaktiivisten johdosten laatu voidaan valita liitettåvån asyyliryhmån laadun perusteella.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenisså, tolu-eenissa, pyridiinisså, dietyylieetterisså, dioksaanissa, tet-rahydrofuraanissa, asetonissa, asetonitriilisså, etyyliase-taatissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai misså tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinå tapauksessa, ettå asylointiaine on neste, sitå voidaan kåyttåå myos liuottimena. Siinå tapauksessa, ettå karboksyylihappoyhdisteet kåytetåån asylointiaineena vapaan hapon tai suolan muodossa, reaktio on suositeltavaa suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin tai vastaavan låsnåollessa. Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reaktio voidaan suorittaa jååhdyttåen, ympå-riston låmpotilassa tai kuumentaen.

Tåmå reaktio suoritetaan mieluummin epåorgaanisen emåksen esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatin tai vety-karbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin låsnåollessa tai orgaanisen emåksen, esimerkiksi tertiåårisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, N-metyylimorfoliinin tai N,N'-dimetyylianiliinin låsnåollessa.

Erååt låhtoyhdisteet [II] ja [III] ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seuraavissa reaktiokaavioissa havainnollistetuilla : menetelmillå.

li 91863 11

Menetelmå A

R3-A-X [V] .—. tai sen suola / \ ^

Ocr^> ϋσ^“

H

H

[IV] [VI] tai sen suola tai sen suola

Aminoryhmån suojaryhraån / ' -1—V N-A-NH„ poistaminen I |l | '—' Δ

H

Vaihe 2 [II] -> tai sen suola

Menetelmå B

0

C2H5° \ II

P-CH2-B'-R4 [VIII] R1-CHO (Wittig'in reaktio) -> R1-CH=CH-B'-R4 [VII] Vaihe 1 [IX] tai sen suola tai sen suola I » »

Karboksiryhmån suojaryhmån

poistaminen R1-CH=CH-B'-COOB

Vaihe 2 [Illa] -> tai sen suola » * 1 91863 12 joissa R3 on suojattu amino, R4 on suojattu karboksi, B' on alempi alkyleeni tai alempi alkenyleeni, X on poistuva ryhmå, R1 ja A tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå.

Sopiva "suojattu amino" voi olla asyyliamino kuten substituoi-tu tai substituoimaton alempi alkanoyyliamino [esim. formyyli-amino, asetyyliamino, propionyyliamino, trifluoriasetyyliamino jne.], ftaloyyliamino, alempi alkoksikarbonyyliamino [esim. tert-butoksikarbonyyliamino, tert-amyylioksikarbonyyliamino jne.], substituoitu tai substituoimaton aralkyylioksikarbonyy-liamino [esim. bentsyylioksikarbonyyliamino, p-nitrobentsyyli-oksikarbonyyliamino jne.], substituoitu tai substituoimaton areenisulfonyyliamino [esim. bentseenisulfonyyliamino, tosyy-liamino jne.], nitrofenyylisulfonyyliamino tai vastaava, aralkyyliamino [esim. trityyliamino, bentsyyliamino jne.] tai vastaava.

Sopiva "suojattu karboksi" voi olla karboksiryhma suojattuna tavanomaisella suojaryhmållå kuten alempi alkoksikarbonyyli [esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyy-li, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, sek-butoksikar-bonyyli, iso-butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli, pen-tyylioksikarbonyyli, neopentyylioksikarbonyyli, heksyylioksi-·· karbonyyli jne.], valinnaisesti substituoitu ar(alempi)alkoksikarbonyyli , esimerkiksi mono- tai di- tai trifenyyli(alempi) alkoksikarbonyyli , joka voi olla substituoitu nitrolla [esim. bentsyylioksikarbonyyli, 4-nitrobentsyylioksikarbonyy-li, bentshydryylioksikarbonyyli, trityylioksikarbonyyli jne.] tai vastaava.

« ·

Sopiva "poistuva ryhmå" voi olla happotåhde kuten halogeeni [esim. kloori, bromi, fluori ja jodi], sulfonyylioksi [esim. mesyylioksi, tosyylioksi, fenyylisulfonyylioksi jne.] tai vastaava. 1 li · 91863 13

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti låhtoyhdisteiden valmistusmenetelmiå.

Menetelmå A Vaihe 1

Yhdiste [VI] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [IV] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [V] tai sen suolan kanssa.

Yhdisteiden [IV], [V] ja [VI] sopivat suolat voivat olla happoadditiosuoloja, joista on annettu esimerkkejå yhdisteen [I] yhteydesså.

Tåmå reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, kuten vedesså, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.], dioksaanissa, tetrahydro-furaanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrakloorimetaanissa tai misså tahansa muussa tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti tåhån reaktioon, tai nåiden seoksissa.

Reaktio suoritetaan ympåriston låmpotilassa, låmmittåen tai kuumentaen, vaikkakaan reaktiolåmpotila ei ole kriittinen.

:*· Tåmå reaktio voidaan myds suorittaa epåorgaanisen emåksen, esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin tai alkalimetallikarbonaatin tai -vety-karbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin låsnåollessa tai orgaanisen emåksen, esimerkiksi tertiåårisen amiinin, •« ·· kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai N,N-dimetyylianiliinin låsnåollessa.

Tåmå reaktio voidaan suorittaa myos alkalimetallihalogenidin kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin låsnåollessa.

Vaihe 2 91863 14

Yhdiste [II] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [VI] tai sen suolasta aminoryhman suojaryhmå.

Tama eliminointireaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan.

Tåmån reaktion reaktiotavan [esim. hydrolyysi, pelkiståminen jne.] ja reaktion olosuhteiden [esim. happo, etnas, katalyytti, liuotin, reaktiolåmpotila jne.] suhteen voidaan viitata tie-toihin, jotka koskevat aminoryhman suojaryhmån tavanomaisia eliminointireaktioita.

Menetelmå B Vaihe 1

Yhdiste [IX] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [VII] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [VIII) kans-sa.

Yhdisteiden [VII] ja [IX] sopivat suolat voivat olla samoja kuin rnita on annettu esimerkkeja yhdisteen [III] yhteydesså.

Tåmå reaktio on nk. Wittig'in reaktio. Reaktiotavan ja reaktion olosuhteiden suhteen viitataan tavanomaiseen Wittig'in reaktion vastaaviin tietoihin.

• « I

Vaihe 2

Yhdiste [III] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [VIII] tai sen suolasta karboksiryhmån suojaryhmå.

• « Tåmå eliminointireaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Tåmån reaktion reaktiotavan [esim. hydrolyysi, pelkiståminen jne.] ja reaktion olosuhteiden [esim. happo, emås, katalyytti, liuotin, reaktiolåmpotila jne.] suhteen voidaan viitata tietoihin, jotka liittyvåt karboksiryhmån suojaryhmån tavanomaiseen eliminointireaktioon.

n 91863 15

Edellå mainituilla menetelmillå 1, 2, 3, A ja B saadut yhdis-teet voidaan eriståå ja puhdistaa tavanomaisella menetelmållå, kuten pulverisoimalla, kiteyttåmållå uudelleen, pylvåskromato-graafisesti, saostamalla uudelleen tai vastaavasti.

Huomattakoon, ettå kukin kohdeyhdiste [I] ja låhtoyhdiste voi sisåltåå yhden tai useamman stereoisomeerin johtuen asymmetri-sestå hiiliatomista (-atomeista) ja/tai hiili-hiili-kaksoissi-doksesta (so. Z-isomeeri ja E-isomeeri). Kaikki tållaiset iso-meerit ja niiden seokset sisåltyvåt tåmån keksinnon piiriin.

Uudella indolyylipiperidiiniyhdisteellå [I] ja sen farmaseut-tisesti hyvåksyttåvillå suoloilla on allergiaa ehkåisevå aktiivisuus, ja ne ovat hyodyllisia allergiatautien, kuten allergeenisen astman, allergeenisen riniitin, allergeenisen konjuktiviitin, kroonisen urticarian tai vastaavien hoidossa tai profylaksiassa.

Tåmån keksinnon mukaista yhdistettå [I] ja sen farmaseuttises-ti hyvåksyttåvåå suolaa voidaan kåyttåå tavanomaisina kiintei-nå, puolikiinteinå tai nestemåisinå farmaseuttisina valmistei-na seoksena oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antami-seen sopivien tavanomaisten orgaanisten tai epåorgaanisten kantajien tai apuaineiden kanssa. Aktiiviset ainesosat voidaan sekoittaa tavanomaisten, toksittomien, farmaseuttisesti hyvåk-syttåvien kantajien kanssa muodon ollessa esimerkiksi tabletti, pelletti, kapseli, laastari, lååkepuikko, liuos, emulsio tai suspensio tai mikå tahansa kåyttoon sopiva muoto. Kåytto-kelpoiset kantajat eivåt rajoitu mihinkåån mååråttyyn ryhmåån. Siten voidaan kåyttåå kiinteiden, puolikiinteiden tai neste-måisten valmisteiden valistamiseen sopivia tavanomaisia kanta-jia, kuten vettå, glukoosia, laktoosia, arabikumia, gelatii-nia, mannitolia, tårkkelyspastaa, magnesiumtrisilikaattia, talkkia, maissitårkkelystå, keratiinia, kolloidaalista sili-kaa, perunatårkkelystå ja ureaa tai muita kantajia. Myos apuaineita, stabilointiaineita, sakeuttimia ja våriaineita sekå aromiaineita voidaan lisåtå.

91863 16 Tåmån keksinnon mukaisten kohdeyhdisteiden [I] annos tai terapeuttisesti tehokas måårå voi vaihdella riippuen kunkin yksittåisen hoidettavan potilaan iåstå ja oireista. Yleises-ti sanoen aktiivisia ainesosia annetaan taudin hcpitamista vårten påivåannoksena, joka on noin 0,1 - 1100 mg/kg, mieluum-min 0,1 - 10 mg/kg.

Seuraavassa on annettu farmakologisten testien tuloksia eråil-1ε tyypillisille kaavan [I] mukaisille yhdisteille (yhdisteet A-F) kohdeyhdisteen [I] hyodyllisyyden osoittamiseksi, sekå tunnetuille yhdisteille, yhdiste 1 (EP 58 975) ja yhdiste 2 (EP 157 420).

Testatut yhdisteet

Yhdiste A: 1-{4-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]butyyli}-4-(3-indolyy-li)piperidiini

Yhdiste B: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyy-li)piperidiini

Yhdiste C: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyyli)piperidiini

Yhdiste D: 1-{2-[5-(4-asetoksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyy-li)piperidiini • ·

Yhdiste E: 1-{2-[5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4-(3-indolyyli)piperidiini •.

il 91863 17

Yhdiste F: 1-{2-[5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli}-4 -(3-indolyyli)piperidiini

Yhdiste 1: 1-{2-[5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyli]aminoetyyli}-4-bentshydrok-sipiperidiini

Yhdiste 2: N-{2-[4-(3-indolyyli)piperidiino]etyyli}bents- imidatsoloni

Testi 1

Antagonistinen vaikutus anafylaktiseen astmaan marsuilla Kåytettiin Hartley-kannan urosmarsuja, joiden paino oli 305 - 400 g. Nåmå elåimet herkistettiin injisoimalla intra-venoosisti 0,5 ml elåintå kohti kaniinin antiseerumia munan-valkuaisen albumiinia vastaan (PCA-vasta-alne-tiitteri 4.000).

24 tunnin kuluttua elåimet laitettiin yksitellen 5,3 litran muovikammioihin. Kaupallisen suihkutuslaitteen avulla jokai-seen kammioon suihkutettiin 0,16 ml/min. 5-prosenttista munan-valkuaisen albumiinin liuosta aerosolina 2 minuutin ajan.

30 minuuttia ennen munanvalkuaisen albumiinin liuoksen suih-kuttamista annettiin testattu yhdiste eri konsentraatioissa.

·· Jokainen annosryhmå sisålsi 5 elåintå. Anafylaksiaan kohdistu-va profylaktinen vaikutus ilmoitettiin testatun yhdisteen kullekin annetulle konsentraatiolle ED50-arvona, joka mååri-tettiin niiden marsujen lukumåårån avulla, jotka olivat elossa våhintåån 2 tuntia antigeenin suihkuttamisen jålkeen.

• · ·’ Nåin saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa.

• I

91863 18

Testin tulokset

Testattu yhdiste Profylaktinen vaikutus ED50 (mg/kg) A 0,5 C 0,5 1 > 100

Testi 2

Anti-SRS-A-aktiivisuus

Peritoneaaliset eksudaattisolut keråttiin glykogeenillå in-jisoiduista SD-rotista ja såådettiin Tyrod'in liuoksella 1 x 107 solua/ml tiheyteen. 1 ml solususpensiota inkuboitiin indometasiinin (10 μτη/ml) ja testattavan yhdisteen kunkin eri konsentraation kanssa 10 minuuttia ja sen jålkeen inkuboitiin vielå 10 minuuttia Ca++-jonoforin (A23187, 1 μτη/ml) kanssa. Supernatantti otettiin talteen sentrifugoimalla ja SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis)-aktiivisuus mååritet-tiin marsun eristetyn ileumin supistuvuutena mepyramiinin, atropiinin ja metysergidin låsnåollessa.

Tulokset ilmoitettiin SES-A:n synteesiå tai peritoneaalisista eksodaattisoluista vapautumista 50 % ehkåisevånå konsentraa-:·· tiona.

Testattu yhdiste Inhiboida konsentraatio IC50 (μg/ml) B 0,91 C 0,68 !i D 0,6 E 0,23 F 0,65 2 50

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit havainnollistavat *. yksityiskohtaisemmin esillå olevaa keksintoå.

91863

Valmistusesimerkki 1 19

Seosta, joka sisålsi 4-(3-indolyyli)piperidiiniå (7,88 g), N-(2-bromietyyli)ftalimidiå (10,0 g) ja natriumvetykarbonaat-tia (3,64 g) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (93 ml), kuumennettiin 68 - 74°C:ssa 4 tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos kaadettiin jååveteen (1000 ml). Saatu sakka otet-tiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 1-(2-ftalimidoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini (5,53 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 1,3 - 3,4 (HH,m), 3,77 (2H, t, J=6,0Hz) , 6.8 - 7,8 (5H,m), 7,89 (4H,m), 10,73 (IH,s) MASSA: 373 (M+), 213 Valmistusesimerkki 2 4-(3-Indolyyli)piperidiinin (7,47 g), N-(3-bromipropyyli)-ftalimidin (10,0 g) ja natriumvetykarbonaatin (3,45 g) seosta kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (88 ml) kuumennettiin 70°C:ssa 2 tuntia. Jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos kaadettiin veteen (880 ml) ja uutettiin kloroformin ja metanolin (10:1 v/v) seoksella. Orgaaninen kerros pestiini kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnos pylvåskromatografoitiin ’* silikageelillå (290 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (20:1 v/v). Kohdeyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdis-tettiin ja våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen 1-(3-ftalimidopropyyli-4-(3-indolyyli)piperidiini (5,83 g).

V 4 •l IR (Nujoli): 3360, 1770, 1704, 1040, 735, 712 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,0 - 3,1 (13H,m), 3,67 (2H,t,J=6,0Hz), 6.8 - 7,6 (5H,m), 7,6 - 8,0 (4H,m), 10,63 (IH,S) 91863

Valmistusesimerkki 3 20 1-(4-ftalimidobutyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini saatiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkisså 2.

IR (Nujoli): 3400 - 3300 (leveå), 1770, 1700 (leveå) cm'1

Valmistusesimerkki 4 1-(2-ftalimidoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (6,3 g) ja hydratsiini-monohydraatin (2,2 g) seosta etanolissa (250 ml) refluksoitiin 70 minuuttia. Jååhdyttåmisen jålkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos kåsiteltiin 5 % natriumhydroksidiliuoksella (300 ml) ja uutet-tiin etyyliasetaatilla (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magne-siumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin 1-(2-amino-etyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini (3,74 g).

IR (Nujoli): 3350, 1596, 953, 733 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,5 - 3,4 (15H,m), 6,8 - 7,8 (5H,m), 8,5 (IH,br,s) MASSA: 243 (M+) , 213

Valmistusesimerkki 5

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-*. merkisså 4.

(1) 1-(3-aminopropyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3360, 3150, 1377, 1225 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,3 - 3,2 (17H,m), 6,7 - 7,7 (5H,m), 10.67 (IH, s) (2) 1-(4-aminobutyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3390, 3150, 1110, 897, 736 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,0 - 3,2 (19H,m), 6,7 - 7,6 (5H,m), 10.67 IH,s) li 91863

Valmistusesimerkki 6 21 4-hydroksi-3,5-dimetyylibentsaldehydin (5 g), N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinin (6,9 ml), (2-metoksietoksi)metyylikloridin (4,26 ml) ja 1,2-dikloorietaanin (65 ml) seosta refluksoitiin 5 tuntia. Reaktioseos pestiin vedellå ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuottimen poistamisen jålkeen jåånnos pylvåskro-matografoitiin silikageelillå ja eluoitiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin (8:2 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettå sisåltå-våt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa, jolloin saatiin 4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylibentsaldehy-diå (6,54 g).

IR (puhdas): 2900, 1690, 1600, 1130, 1100, 960, 740 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,30 (6H,s), 3,32 (3H,s), 3,75, 4,0 (kukin 2H,m), 5,19 (2H,m), 7,60 (2H,s), 9,93 (IH,s)

Valmistusesimerkki 7

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkisså 6.

(1) 2,5-di-isopropyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsalde-hydi IR (Nujoli): 2950, 1690, 1595, 1585, 955 cm-1 • (2) 4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylibentsaldehydi IR (puhdas). 2950, 1690, 1600, 1590, 980 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 2,31 (3H,s), 3,38 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,41 (2H,s), 7,15 - 7,85 (3H,m), 9,90 (IH,s) (3) 3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1700, 1595, 1570, 950 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,30 (3H,m), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,53 (2H,s), 7,2 - 7,9 (3H,m), 9,88 (IH,s) 91863 22 (4) 3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 2900, 1705, 1590, 1560, 920, 810 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,4 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 5,38 (2H,s), 7,82 (2H,s), 9,85 (lH,s) (5) 3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1690, 1585, 950, 850, 785, 750 cm"1 MR (CDCI3, δ): 3,40 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,95 (3H,s), 5,38 (2H,s), 7,2 - 7,6 (3H,m), 10,53 (1H,s) MASSA (m/e) : 240 (M+) , 89, 59 (6) 3,5-di-tert-butyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]bentsaldehydi IR (puhdas): 1695, 1595, 945 cm'1 Valmistusesimerkki 8

Sekoitettuun suspensioon, joka sisålsi 60 % nariumhydridia (1,01 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml), lisåttiin tipoittain 80 % trietyyli-4-fosfonokrotonaattia (6,57 g) alle 10°C:ssa inertin kaasukehån alia. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkå jålkeen tåhån lisåttiin 4-[(2-metoksietoksi)metoksi)- 3,5-dimetyylibentsaldehydin (5,0 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) alle 10°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, minkå jålkeen se våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos liuotettiin sen jålkeen etyyliasetaattiin (100 ml), pestiin natriumkloridin kyllåstetyllå vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnos pylvåskromatografoitiin silikageelillå (130 g) ja eluoitiin n-heksaanin ja etyyliasetaatin (7:3 v/v) seoksella. Kohdeyh-distettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa, jolloin saatiin siirappimainen etyyli 5-{4-[(2-metoksietoksi) metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadi-enoaatti (5,28 g).

IR (puhdas): 2950, 1710, 1620, 1600, 970, 865 cm"1

II

• »

Valmistusesimerkki 9 91863 23

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkisså 8.

(1) Etyyli 5-{3,5-di-isopropyyli-4-[(2-metoksietoksi)metok-si]-fenyyli}-(2F,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (Nujoli): 1710, 1625, 1595, 965, 870 cm'1 NMR (CDC13, 6): 1,25 (12H,d,J=8Hz), 1,31 (3H,t,J=8Hz), 3,45 (2H, sekstetti, J=8Hz), 3,43 (3H,s), 3,7 , 4,0 (kukin 2H,m), 4,25 (2H,q,J=8Hz), 5,03 <2H,s), 6,0 (1H,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (5H,m) MASSA (m/e): 362 (M+) , 89, 59 (perus) (2) Etyyli 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti NMR (CDCI3, δ): 1,31 (3H,t,J=8Hz), 2,25 (3H,s), 3,35 (3H,s), 3,7, 3,9 (kukin 2H,m), 4,25 (2H,g,J=8Hz), 5,31 (2H,s), 5,95 (1H,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m) MASSA (m/e) . 320 (M+) , 276, 89, 59 (3) Etyyli 5-{3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 2900, 1710, 1630, 1600, 1055, 980 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,31 (3H,t,J=8Hz), 3,35 (3H,s), 3,7, 3,9 (kukin 2H,m), 4,28 (2H,q,J=8Hz), 5,33 (2H,s), 5,97 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m) (4) Etyyli 5-{3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-fenyyli} -(3E,4E)-2,4-pentadienoaatti

Sp.: 67 - 69°C (kiteytettiin uudelleen tolueenin ja etyy-liasetaatin (8:1) seoksesta) IR (Nujoli): 1710, 1630, 1454, 1000, 925, 860, 800 cm-1 91863 24 NMR (CDC13, δ): 1,30 (3H,t,J=8Hz), 3,38 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 5,29 (2H,s), 6,03 (IH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (5H,m) MASSA (m/e): 376 (M+2), 375 (M+l), 374 (M+), 89 (perus) (5) Etyyli 5-{3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti

Sp.: 48 - 49°C (kiteytettiin uudelleen n-heksaanin ja di-isopropyylietterin seoksesta) IR (Nujoli): 1720, 1623, 1000, 945, 840 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,35 (3H,t,J=7Hz), 3,4 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,86 (3H,s), 4,27 (2H,q,J=7Hz), 5,25 (2H,s), 6,03 (IH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (6H,m) (6) Etyyli 5-{4-metoksi-3-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 1710, 1625, 1600, 1000 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,36 (3H,t,J=7Hz), 3,4 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 3,90 (3H,s), 4,25 (2H,q,J=7Hz), 5,31 (2H,s),m 5,98 (lH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,8 (6H,m) (7) Etyyli 5-(3,5-di-tert-butyyli-3-[(2-metoksietoksi)metok- ·. si] fenyyli} - (2E, 4E) -2,4-pentadienoaatti IR (puhdas): 1710, 1625 cm'1

Valmistusesimerkki 10

Etyyli 5-{4- [ (2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadienoaatin (5,28 g) sekoitettuun liuokseen metanolissa (55 ml) lisåttiin natriumhydroksidin (6,32 g) liuos vedesså (18 ml) alle 20°C:ssa. Reaktioseosta sekoitet-tiin 1 tunti, minkå jålkeen se våkevoitiin alipaineessa. Jåån-nos liuotettiin veteen (200 ml) ja såådettiin pH-arvoon 4 10-prosenttisella suolahappoliuoksella. Saatu sakka otettiin « « il 91863 25 talteen suodattaraalla ja pestiin vedellå, jolloin saatiin keltainen jauhemainen 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3,5-dimetyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo (4,13 g).

Sp.: 88 91°C

IR (Nujoli): 2650, 1675, 1615, 1595, 1000, 970, 860 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,30 (6H,s), 3,43 (3H,s), 3,7, 4,0 (kukin 2H,m), 5,05 (2H,s), 5,95 (IH,d,J=15Hz), 6,75 - 7,8 (5H,ra), 10,25 (lH,m) MASSA (m/e): 306 (M+), 89 (perus)

Seuraavat esimerkit saatiin samalla tavalla kuin valmistusesi-merkisså 10.

(1) 5-{3,5-di-i sopropyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyy-li}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 96 - 113°C

IR (Nujoli): 2600, 1685, 1615, 1595, 1100, 1080, 970 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,25 (12H,d,J=8Hz), 3,45 (2H, sekst.

J=8Hz), 3,43 (3H,s), 3,7, 4,0 (kukin 2H,m), 5,03 (2H,s), 6,0 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,8 (5H,m), 10,13 (lH,m) MASSA (m/e): 362 (M+), 89, 59 (perus) (2) 5-{4-[(2-metoksietoksi)metoksi]-3-metyylifenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 117 - 119°C

IR (Nujoli): 2600, 1670, 1600, 1000, 930 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 5,32 (2H,s), 5,98 (IH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,8 (6H,m), 8,7 (IH, m) (3) 5-{3-kloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(3E,4E)- 2,4-pentadieenihappo

Sp.: 130 - 135°C

IR (Nujoli): 2600, 1680, 1615, 1590, 1050, 995 cm'1 91863 26 NMR (CDCI3, δ): 3,30 (3H,s), 3,6, 3,9 (kukin 2H,m), 5,38 (2H,s), 6,01 (IH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (6H,m), 9,7 (IH,m) (4) 5-{3,5-dikloori-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 116 - 120°C

IR (Nujoli): 2600, 1690, 1630, 990, 905, 805 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,40 (3H,s), 3,6, 4,1 (kukin 2H,m), 5,29 (2H,s), 6,05 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (5H,m), 9,65 (IH, leveå) MASSA (m/e): 348 (M+2), 346 (M+), 89, 59 (perus) (5) 5-{3-metoksi-2-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 140 - 144°C

IR (Nujoli): 2600, 1690, 1610, 1050, 955 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,33 (3H,s), 3,5, 3,8 (kukin 2H,m), 3,80 (3H,s), 5,15 (2H,s), 5,93 (IH,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (6H,m), 9,5 (IH, leveå) (6) 5-{4-metoksi-3-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli}-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo

Sp.: 121 - 125°C

IR (Nujoli): 2600, 1670, 1620, 1590 cm'1 ’· NMR (CDCI3, δ): 3,35 (3H,s), 3,55, 3,90 (kukin 2H,m), 3,86 (3H,s), 5,30 (2H,s), 5,92 (IH,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (6H,m), 10,2 (IH, leveå) (7) 5-{3,5-di-tert-butyyli-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyyli }-(2E,4E)-2,4-pentadieenihappo IR (Nujoli): 2650, 1680, 1620, 970 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,46 (18H,s), 3,42 (3H,s), 3,66 (kukin 2H,m), 5,0 (2H,S), 5,97 (IH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (5H,m), 9,2 (IH, leveå) • ·

Esimerkki 1 91863 27

Difenyylifosfiinikloridia (1,47 g) lisåttiin hitaasti -10 - -15°C:ssa inertin kaasukehån alla sekoitettuun seokseen, joka sisålsi 3-{3-metoksi-4-[(2-metoksietoksi)metoksi]fenyy-li}-(e)-propeenihappoa (1,75 g) ja trietyyliamiinia (1,81 ml) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Sekoitettiin 30 minuuttia, minkå jålkeen reaktioseokseen lisåttiin hitaasti -10°C:ssa 1-(2-aminoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1,5 g) liuos kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml).

Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ympåriston låmpotilassa, minkå jålkeen se kaadettiin jååveteen (200 ml) ja uutettiin kloroformilla (100 ml). Uute pestiin natriumkloridin kyllåste-tyllå liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnos pylvåskromatografoitiin silikagee-lillå (47 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1) seoksella. Kohdeyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa, jolloin saatiin siirappimainen 1-[2-[3-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(E)-prope-noyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (2,8 g).

NMR (CDC13, δ): 1,6 - 3,3 (HH,m), 3,37 (3H,s), 3,55 (4H,m), 3,85 (2H,m), 3,89 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,35 (IH,d,J=15,0Hz), 6,52 (IH, leveå s), 6,9 - 7,8 (8H,m), 7,57 (IH,d,J=15,0Hz), 8,25 (IH, leveå s)

Esimerkki 2

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkisså 1.

(1) 1-[2 -[5-[3-metoksi-4 -{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino] etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744 cm'1 91863 28 NMR (CDC13, δ): 1,6 - 3,3 (ΙΙΗ,τη), 3,35 (3H,s), 3,54 (4H,m), 3,84 (2H,m), 3,86 (3H,s), 5,30 (2H,s), 6,07 (lH,d,15,0Hz), 6,70 - 7,60 (12H,m), 9,30 (lH,s) MASSA: 533 (M+), 213 (2) 1-[3-[5-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliaraino]propyyli]-4-(3-indolyy-li)piperidiini NMR (CDCI3, δ): 1,5 - 3,6 (15H,m), 3,36 (3H,s), 3,6 (2H,ra), 3,87 (3H,s), 3,90 (2H,m), 5,35 (2H,s), 6,02 (IH,d,J=14,4Hz), 6,6 - 7,9 (12H,m), 8,55 (IH,s) MASSA: 547 (M+) (3) 1-[4-[5-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]butyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli) : 3400, 3200 (leveå) , 1650, 137.7, 1260 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,3 - 3,4 (17H,m), 3,33 (3H,s), 3,55 (2H,m), 3,80 (5H,br,s), 5,27 (2H,s), 6,11 (lH,d,J=15,0Hz), 6,5 - 6,0 (12H,m), 923 (IH,s) MASSA: 561 (M+) ·1 (4) 1- [2- {5- (3,4-dimetoksifenyyli) - (3E,4E) -2,4-pentadienoyy liamino }etyyli]-4-(3-indolyyli)piperiini Sp.: 196 - 198°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,4 - 3,5 (13H,m), 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 6,15 (lH,d,J=15,0Hz), 6,8 - 7,6 (11H,m), 7,99 (IH,br,t), 10,75 (lH,br,s) MASSA: 459 (M+), 213 Alkuaineanalyysi: C28H33N3°3 Lask. C 73,18, H 7,24, N 9,14

Saatu C 73,84, H 7,42, N 8,72

II

· 91863 29 (5) 1-[2-{5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliamino}metyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 86 - 100°C

IR (Nujoli): 3250, 1650, 1610, 1580 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,6 (13H,m), 3,70 (3H,s), 3,83 (6H,s), 6,19 (lH,d,J=15,0Hz), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,02 (IH,br,t), 10,74 (lH,br,s) MASSA: 489 (M+), 289, 213 Alkuaineanalyysi : C29H35N304.3/4H20 Lask. C 69,23, H 7,31, N 8,35

Saatu C 69,38, H 7,08, N 8,40 (6) 1-[2-{3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(E)-propenoyyli-aminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 135°C

IR (Nujoli): 3300 (leveå), 1655, 1588, 1512 cm'1 (7) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 131°C

IR (Nujoli): 3330 (leveå), 1660, 1377 cm"1 (8) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170° IR (Nujoli): 3400, 3200 (leveå), 1638, 1580 cm'1 (9) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3200 (leveå), 1640, 1580, 1270, 735 cm"1 (10) 1-[2-[5- [3,4-bis{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini 91863 30 Tåmå yhdiste kåytettiin esimerkin 7-(4) låhtoaineena sitå enempåå puhdistamatta.

(11) l-[2-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi} - f e-nyyli]-(2E,4E)-2, 4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indo-yyli)piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm'1 (12) 1-[3-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fe-nyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130, 990, 960, 850 cm'1 (13) 1- [4- [5- [3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fe-nyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 2900, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 cm'1 (14) 1-[2-[5- [4-{(metoksietoksi)metoksi}-3,5-dimetyylifenyy-li] -(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indol-yyli)piperidiini

Sp.: 163 - 164°C (kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,5 - 2,3 (6H,m), 2,34 (6H,s), 2,5 - 3,1 (7H,m), 3,25 (3H,s), 3,5, 3,8 (kukin 2H,m), 5,05 (2H,s), 6,15 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (10H,m), 8,03 (lH,m), 10,7 (IH, m) MASSA (m/e): 531 (M+), 213 (perus) (15) 1-[2-[5-[3,5-di-isopropyyli-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (puhdas): 1660, 1650, 1615, 970 cm’1 il 91863 31 (16) 1-[2-[5-[4 -{(2-metoksietoksi)metoksi}-3-metyylifenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4 -(3-indolyyli)-piperidiini

Sp.: 140 - 144°C

IR (Nujoli): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000, 980 cm"1 NMR (DMSO-d6, 6): 1,6 - 3,2 (13H,m), 2,25 (3H,s), 3,38 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,32 (2H,s), 5,96 (IH,d,J=15Hz), 6,2 - 7,8 (11H,m), 8,25 (lH,m) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus) (17) 1-[2-[5-[3-kloori-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050, 990 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,5 (6H,m), 2,8 - 3,2 (7H,m), 3,65 (3H,s), 3,6, 3,8 (kukin 2H,m), 5,39 (2H,s), 6,10 (lH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,9 (llH,m), 8,05 (lH,m), 10,75 (lH,m) MASSA (m/e): 537, 213 (perus) (18) 1-[2-(5-(3,4-dihydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino }etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm'1 MASSA (m/e): 431 (M+), 213 (perus) (19) 1-[2-(5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm"1 MASSA (m/e): 475 (M+), 213 (20) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3250, 1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm"1 91863 32 (21) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm"1 MASSA (m/e): 489 (M+), 239, 233, 213 (perus), 197 (22) 1-[2 -{5-(4-asetoksi-3-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pen-tadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm'1 MASSA (m/e): 487 (M+), 213 (perus) (23) 1-[2-{5-(3-metoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm'1 MASSA (m/e): 501 (M+), 213 (perus) (24) 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm'1 MASSA (m/e): 547 (M+), 228, 213 (perus) (25) 1-[4-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini IR (Nujoli): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm'1 MASSA (m/e): 575 (M+), 531, 503, 285, 233, 213 (perus) (26) 1-[2 -{5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm"1 MASSA (m/e): 443 (M+), 213 (perus) (27) 1-[2 -{5 -(4-hydroksi-3,5-di-isopropyylifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini « ♦< « li 91863 33 IR (Nujoli): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm'1 MASSA (m/e): 449 (M+), 226, 213 (perus) (28) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm'1 MASSA (m/e): 429 (M+), 213 (perus) (29) 1-[2-{5-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"1 MASSA (m/e): 449 (M+), 213 (perus) (30) l-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm'1 MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus) (31) 1-[2-[5-[3,5-dikloori-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyy-li]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino] etyyli]-4-(3-indolyyli) piperidiini IR (puhdas): 1655, 1610, 995 cm'1 (32) l-[2-[5-[3-metoksi-2-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)- * ' piperidiini IR (puhdas): 1650, 1610, 1000, 960 cm'1 (33) l-[2-[5-[4-metoksi-3-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini

Sp.: 135 - 136°C (kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista) IR (Nujoli): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,75 (3H,s), 5,23 (2H,s), 6,11 (lH,d, J=15Hz) , 6,7 - 7,6 (HH,m), 7,96 (IH,t-måinen), 10,7 (IH, leveå) MASSA (m/e): 533, 445, 333, 213 (perus) * 91863 34 (34) 1-[2-[5-[3,5-di-tert-butyyli-2-{(2-metoksietoksi)metok-si}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 98 - 103°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3300, 1650, 1600, 970 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,42 (18H,s), 1,6 - 2,3 (6H,m), 2,53 (2H,t,J=7Hz), 2,8 (3H,m), 3,35 (3H,s), 3,5 (2H,m), 3,66, 3,96 (kukin 2H,m), 4,93 (2H,s), 5,95 (lHd,J=15,5Hz), 6,17 (1H,t-mainen), 6,6 - 7,7 (10H,m), 8,2 (1H, s) (35) 1-[2-{5-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm*1 MASSA (m/e): 527 (M+), 226, 213 (36) 1-[2 -{5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+), 213 (perus) (37) 1-[2-{5-(2-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino } etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 cm"1 MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+), 213 (perus) (38) 1-[2 -{5-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3350, 1650, 1615, 1590 cm'1 MASSA (m/e): 445 (M+), 226, 213 (perus) (39) 1-[2-[5-(3,4-bis(etoksikarbonyylioksi)fenyyli}-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 cm"1 MASSA (m/e): 529 (M+-46), 457, 285 (perus), 213 . · I % li

Esimerkki 3 91863 35 1-[2-[5-[3,5-di-tert-butyyli-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}-fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indol-yyli)piperidiinin (0,5 g) liuokseen metanolissa (5 ml) lisåt-tiin tipoittain metaanisulfonihappoa (0,26 ml) 18 - 25°C:ssa 2 tunnin kuluttua reaktioseos såådettiin pH-arvoon 7,5 2N natriumhydroksidilla ja sen jålkeen kaadettiin natriumbikar-bonaatin kyllåstettyyn liuokseen (50 ml). Saatu sakka otettiin talteen ja pestiin vedellå. Sakka pylvåskromatografoitiin silikageelillå ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (20:1, v/v) seoksella. Kohdeyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa· Jåånnos kiteytettiin uudelleen 1,4-dioksaanista, jolloin saatiin valkoinen kiteinen l-[2-{5-(3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} etyyli] -4-(3-indolyyli)piperidiini (0,28 g) .

Sp.: 108 - 115°C

IR (Nujoli): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,43 (l8H,s), 1,6 - 2,3 (6H,m), 2,54 (2H,t,J=7Hz), 2,7 - 3,2 (3H,m), 3,45 (2H,m), 5,33 (lH,s), 5,93 (1H,d,J=15,5Hz), 6.15 (1H,t-mainen), 6,65 - 7,7 (10H,m), 8.16 (1H,s) MASSA (m/e) : 527 (M+) , 226, 213

Esimerkki 4 1-[2-[5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (10,0 g) sekoitettuun liuokseen metanolissa (100 ml) lisåttiin hitaasti metaanisulfonihappoa (2,3 ml) ympåriston låmpotilassa. Sekoitettiin 2 tuntia, minkå jålkeen reaktioseos såådettiin pH-arvoon 7,2 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kaadettiin liuokseen, joka sisålsi 4,5 g natriumbikarbo-naattia 500 ml:ssa vettå. Sekoitettiin 30 minuuttia, minkå jålkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 100 ml :11a vettå. Jåånnos pylvåskromatografoitiin silikagee- 91863 36 lillå ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella. Koh-deyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini (6,69 g).

Sp.: 199 - 202°C (haj.) IR (Nujoli): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,4 (7H,m), 2,7 - 3,5 (6H,m), 3,81 (6H,s), 6,15 (IH,d,J=14Hz), 6,8 - 7,8 (10H,m) , 8,0 (IH, t-måinen) , 8,68 (lH,m), 10.75 (IH,s) MASSA (m/e): 475 (M+), 213 Alkuaineanalyysi: C28H33N3°4 Lask.: C 70,71, H 6,99, N 8,83

Saatu: C 70,34, H 6,56, N 8,65

Esimerkki 5 1-[3 -[3,5-Dimetoksi-4-{(metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino]propyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiinin (1,67 g) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,64 g) seosta metanolissa (33 ml) refluksoitiin 30 minuuttia inertin kaasun alla. Ympåriston låmpotilaan jååhtymisen jål-keen seos lisåttiin tipoittain natriumkarbonaatin vesiliuok-seen. Saatu jauhe pylvåskromatografoitiin silikageelillå ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (10:1 v/v) seoksella. Koh-deyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa. Saatu jåånnos kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden (7:3 v/v) seoksesta, jolloin saatiin l-[3-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino} propyyli] -4- (3-indolyyli) piperidiini (0,51 g).

Sp.: 176 - 179°C (kiteytettiin uudelleen etanoli - vedestå (8:2, v/v)) IR (Nujoli): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm-1

II

91863 37 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 2,5 (9H,m), 2,6 - 3,5 (6H,m), 3,79 (6H,s), 6,10 (IH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,05 (IH,t-måinen), 8,7 (lH,m), 10,72 (IH,s) MASSA (m/e): 489 (M*), 239, 233, 213 (perus), 197

Alkuaineanalyysi: C29H35H304

Lask.: C 71,14, H 7,20, N 8,58

SaatU: C 70,79, H 7,12, N 8,57

Esimerkki 6 1-[2-[3-[3-metoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]- (E) -propenoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (2 g) ja p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin 30 minuuttia inertin kaasun alla. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkå jålkeen jåånnos kåsiteltiin vedellå (100 ml), såådettiin natriumkar-bonaattiliuoksella pH-arvoon 10,0 ja uutettiin etyyliasetaa-tilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllåstetyllå liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jålkeen jåånnos pylvåskromatografoitiin silikageelillå (31 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (8:1, v/v) seoksella. Kohdeyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-[2-{3-(4-hydroksi-3-metoksi-fenyyli)-(E)-propenoyyliaminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini (0,89 g).

Sp.: 115 - 135°C

IR (Nujoli): 3300 (leveå), 1655, 1588, 1512 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,6 (14,m), 3,83 (3H,s), 6,50 (IH,d,J=15,0Hz), 6,7 - 7,7 (9H,m), 7,83 (IH, leveå t), 10,70 (IH,s) MASSA: 419 (M+), 213 Alkuaineanalyysi: C25H29N303.1/2H20 Lask.: C 70,00, H 7,06, N 9,80

Saatu: C 70,18, H 6,92, N 9,85

Esimerkki 7 91863 38

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkkien 3-6 yhdisteet.

(1) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 115 - 131°C

IR (Nujoli): 3330 (leveå), 1660, 1377 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 3,82 (3H,s), 6,07 (1H,d,J=15,0Hz), 6,6 - 7,6 (8H,m), 7,90 (IH, leveå t), 9,20 (lH,s), 10,68 (lH,s) MASSA: 445 (M+), 213

Alkuaineanalyysi: C27H31N3°3·i/2H2°

Lask.: C 71,34, H 7,10, N 9,24

Saatu: C 71,15, H 6,87, N 9,19 (2) 1-[3-{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliaminojpropyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3400, 3200 (leveå), 1638, 1580 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,8 (15H,m), 3,86 (3H,s), 4,20 (IH, leveå), 6,15 (1H,d,J=14,0Hz), 6,6 - 7,8 (11H,m), 8,26 (IH, leveå s), 10,82 (1H,s) MASSA: 459 (M+) , 213

Alkuaineanalyysi : C2gH33N303 . 1/2CHC13 . l/2C2H5OC2H5 Lask.: C 65,85, H 6,97, N 7,55

Saatu: C 65,67, H 7,18, N 7,87 (3) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}propyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 150 - 170°C

IR (Nujoli): 3200 (leveå), 1640, 1580, 1270, 735 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,2 - 3,7 (17H,m), 3,80 (3H,s), 6,07 (1H, d, J15Hz) , 6,6 - 7,8 (HH,m), 8,10 (1H,s), 9,25 (1H,s), 10,82 (lH,s) MASSA: 473 (M+), 213

Alkuaineanalyysi : C29H35N303 . l/2CHCl3 . l/2C2H5OC2H5 l! 91863 39

Lask.: C 66,33, H 7,16, N 7,37

Saatu: C 66,02, H 7,47, N 7,33 (4) 1-[2-(5-(3,4-dihydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 138 - 158°C (haj.) (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 6,13 (IH,d,J15Hz), 6,63 - 7,70 (11H,m), 7,93 (lH,m), 10,73 (IH, leveå) MASSA (m/e): 431 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C26H29N3°3·6/5 etanoli Lask.: C 70,07, H 7,49, N 8,63

Saatu: C 69,77, H 7,39, N 8,67 (5) 1-[4 -{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini IR (Nujoli): 3250, 1650, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm-1 (6) l-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 125 - 135°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 2,4 (6H,m), 2,19 (6H,s), 2,6 - 3,2 (7H,m), 6,11 (lH,d,J=15Hz), 6,7 - 7,6 (10H,m), 7,95 (lH,m), 10,82 (lH,m) MASSA (m/e): 443 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C28H33N3°2-4/3H2°

Lask.: C 71,92, H 7,69, N 8,99

Saatu: C 72,00, H 7,69, N 8,88 (7) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-di-isopropyylifenyyli)-(2E,4E)- 2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini 91863 40

Sp.: 110 - 120°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,28 (12H,d,J=8Hz), 1,5 - 2,4 (6H,m), 2.7 - 2,4 (6H,m) 2,7 - 3,6 (9H,m), 6,13 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,6 (10H,m), 7,95 (IH, m) , 8,4 (IH, m) 10,73 (ΙΗ,τη) MASSA (m/e): 499 (M+), 226, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C32H4lN3°2-H2°

Lask.: C 74,24, H 8,37, N 8,11

Saatu: C 73,84, H 8,42, N 7,97 (8) 1-[2-{5-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 138 - 141°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 3,6 (13H,ra), 2,20 (3H,s) 6,10 (IH, d, J=15Hz) , 6,7 - 7,7 (HH,m) , 7,93 (lH,m), 9,65 (lH,m) 10,73 (lH,m) MASSA (m/e): 429 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C27H31N3O2.5/4H2O Lask.: C 71,73, H 7,47, N 9,29

Saatu: C 71,78, H 7,73, N 9,28 (9) 1-[2-{5-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 139 - 155°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå IR (Nujoli): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5-3,5 (13H,m), 6,12 (IH,d,J=15Hz), 6.7 - 7,7 (HH,m) , 7,98 (lH,m), 10,7 (IH, m) MASSA (m/e): 449 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C26H28N3°2·1 *5H2°

Lask.: C 65,47, H 6,55, N 8,81

Saatu: C 65,88, H 6,44, N 8,78 91863 41 (10) 1-[2-(5-(3,5-dikloori-4-hydroksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pen-tadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 165 - 175°C (kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliform-amidista) NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 3,6 (13H,m), 5,3 (lH,m), 6,08 (1H,d,J=15Hz), 6,6 - 7,6 (10H,m), 8,09 (lH,m), 10,75 (1H,s) MASSA (m/e): 485 (M+2), 483 (M+) 213 (perus) (11) 1-[2-(5-(2-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 184 - 186°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,6 (13H,m), 3,78 (3H,s), 6,11 (1H, d, J=15Hz) , 6,6 - 7,65 (HH,m) , 7,90 (1H,t-mainen), 8,95 (IH, leveå) 10,75 (1H,s) MASSA (m/e): 445 (M+), 226, 213 (perus) (12) 1-[2-(5-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini

Sp.: 135 - 140°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3350, 1650, 1615, 1590 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,4 - 3,5 (13H,m), 3,75 (3H,s), 6,11 (lH,d, J=15Hz) , 6,6 - 7,7 (HH,m), 7,91 (1H,t-mainen), 9,0 (IH, leveå) 10,7 (lH,s) MASSA (m/e): 445 (M+), 213 (perus)

Esimerkki 8 1-[2-(5-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadieno-yyliaminojetyyli] -4- (3-indolyyli) piperidiini (0,89 g), seok-seen kuivassa N-metyylimorfoliinissa (1,0 g) ja kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisåttiin hitaasti asetyyli-kloridia (0,26 g) 5 - 10°C:ssa. Sekoitettiin 1 tunti, tninka jålkeen reaktioseos kaadettiin veteen (50 ml) ja sekoitettiin 91863 42 1 tunti. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellå ja sen jålkeen kiteytettiin uudelleen etanolin ja veden (7:3 v/v) seoksesta, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-asetoksi-3-metoksifenyy-li)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)-piperidiini (0,22 g).

Sp. 101 - 105°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå) (8:2, v/v) IR (Nujoli): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,4 (6H,m), 2,24 (3H,s), 2,6 - 3,5 (7H,m), 3,81 (3H,s), 6,20 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (HH,m) , 8,04 (lH,m) 10,73 (IH,s) MASSA (m/e): 487 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C29H33N3°4-H2°

Lask.: C 68,89, H 6,98, N 8,31

Saatu: C 68,91, H 6,95, N 8,32

Esimerkki 9 1-[2-{5-(3-metoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(3E,4E)-2,4-pentadienoyyliaminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini saatiin samalla tavalla kuin esimerkisså 8.

Sp.: 157 - 158°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,15 (3H,t,J=8Hz), 1,5 - 2,4 (6H,m), 2,62 . (2H,q,J=8Hz), 2,4 - 3,2 (5H,m), 3,33 (2H,m), 3,82 (3H,s), 6,22 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (llH,m), 8,05 (lH,m), 10,75 (IH,s) MASSA (m/e): 501 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C30H35N3O4. H20 Lask.: C 69,34, H 7,18, N 8,09

Saatu: C 69,14, H 7,09, N 8,06

Esimerkki 10 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1 g) ja t! 91863 43 pyridiinin (10 ml) liuokseen lisåttiin hitaasti asetyyliklori-dia (0,48 ml) 5 - 10°C:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos kaa-dettiin jååveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllåstetyllå vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnos pylvåskromatograafoitiin silikageelillå ja eluoitiin klorofor-min ja metanolin (10:1 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettå sisål-tåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos kåsiteltiin fumaarihapon (83 ml) ja metanolin (8 ml) seoksella ja våkevoitiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoisia kitei-tå. Nåmå kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino)etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini 1/2-fumaraatti (0,25 g).

Sp.: 202 - 209°C

IR (Nujoli): 3400, 1750, 1680, 1615, 1595, 1565 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,6 - 2,15 (5H,m), 2,32 (3H,s), 2,2 - 3,6 (8H,m), 4,82 (6H,s), 6,22 (IH,d,J=14Hz), 6,64 (IH,s), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,29 (lH,m), 10,75 (IH,s) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi: C30H35N3O5.l/2fumaraatti.3/2H20 Lask.: C 63,77, H 6,68, N 6,97

Saatu: C 63,57, H 6,44, N 6,95

Esimerkki 11 1-[2-{5-(3,5-dimetoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini-1/2-fumaraatti saatiin samalla tavalla kuin esimerkisså 10.

Sp.: 188 - 192°C (kiteytettiin uudelleen etanolista) IR (Nujoli): 3400, 1745, 1680, 1615, 1595, 1565 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,13 (3H,t,J=7Hz), 1,6 - 2,2 (3H,m), 2,2 - 3,7 (12H,m), 3,81 (6H,s), 6,21 (IH,d,J=15Hz), 6,62 (IH,s), 6,8 - 7,6 (10H,m), 8,3 (lH,m), 10,78 (IH,s) < · 91863 44 MASSA (ra/e): 531 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C31H37N305 . l/2fumaraatti . 3/2H20 Lask.: C 64,27, H 6,86, N 6,81

Saatu: C 64,17, H 6,78, N 6,78

Esimerkki 12 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliaminojetyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (1,19 g), trietyyliamiinin (1,74 ml) ja kuivan N,N-dimetyyliformamidin (12 ml) seokseen lisåttiin hitaasti etyyliklooriformiaatin (0,33 g) ja metyleenikloridin (0,5 ml) 0 - 5°C:ssa. Jatkokå-sittelemållå samalla tavoin saatiin 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyy-lioksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}-etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (0,74 g).

Sp.: 98 - 98°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå) (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,28 (3H,t,J=8Hz), 1,5 - 3,6 (13H,m), 3,81 (6H,s), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 6,21 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,7 (10H,m), 8,05 (lH,m), 10,71 (IH,S) MASSA (m/e): 547 (M+), 228, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C31H37N3Og . 2,5H20 . Lask.: C 62,82, H 7,14, N 7,09

Saatu: C 62,74, H 6,93, N 7,05

Esimerkki 13

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkisså 12 .

li 1-[4-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksifenyyli)- (2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli) piperidiini 91863 45

Sp.: 90 - 98°C (kiteytettiin uudelleen etanolivedestå (8:2 v/v) IR (Nujoli): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,27 (3H,t,J=8Hz), 1,4 - 3,7 (17H,m) 3,72 (6H,s), 4,23 (2H,q,J=8Hz), 6,20 (IH,d,J=15Hz), 6,8 - 7,75 (10H,m), 8,10 (lH,m), 10,76 (IH,s) MASSA (m/e): 575 (M+), 531, 503, 285, 233, 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : ^33Η41Ν306.3/2etanoli Lask.: C 67,01, H 7,81, N 6,52

Saatu: C 66,39, H 7,74, N 6,52 (2) 1-[4-{5-(3,5-dimetoksi-4-propionyylioksifenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}butyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-di ini-hydrokloridi

Sp.: 215 - 220°C (kiteytettiin uudelleen asetonitriilista) IR (Nujoli): 3250, 2650, 2500, 1760, 1650, 1595, 1130, 1010, 850, 750 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,29 (3H, t, J=8Hz) , 2,-65 (2H, q, J=8Hz) , 1,5 - 3,7 (17H,m), 3,80 (6H,s), 6,35 (lH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (10H,m), 7,9 (IH,m), 9,05 (IH,m), 11,3 (lH,m) MASSA (m/e): 559 (M+) , 503, 233, 213 (perus) • (3) 1-[2-{5-(3,4-bis(etoksikarbonyylioksi)fenyyli)-(2E,4E)- 2.4- pentadienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperi-diini

Sp.: 135 - 137°C (kiteytettiin uudelleen veden ja etanolin seoksesta) IR (Nujoli): 3500, 3350, 1775, 1650, 162, 1000 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,30 (6H,t,J=8Hz), 1,3 - 3,5 (13H,m) 4,30 (4H,q,J=8Hz), 6,25 (IH,d,J=15Hz), 6,6 -7,7 (6H,S), 6,35 (IH,d,J=15Hz), 6,6 - 7,7 (11H,m), 8,08 (lH,m), 10,73 (IH,s) MASSA (m/e) : 529 (M+-46) , 457, 285 (perus), 213 »

Esimerkki 14 91863 46 1-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino}etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiinin (2,0 g), trietyyliamiinin (2,9 ral) ja N,N-dimetyyliformaraidin (20 ml) lisåttiin asetyylikloridin (0,5 g) liuos metyleenikloridissa (1,0 ml) 0 - 5°C:ssa. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja sekoitettiin 1 tunti. Saatu sakka otettiin talteen, pestiin vedellå ja ilmakuivattiin ympåriston låmpoti-lassa. Sakka pylvåskromatografoitiin silikageelillå (60 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin (20:1 v/v) seoksella. Kohdeyhdistettå sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin alipaineessa. Jåånnos kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatis-ta, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen 1-[2-{5-(4-aset-oksi-3,5-dimetoksifenyyli)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino)}-etyyli-4-(3-indolyyli)piperidiini (1,35 g) .

Sp.: 169 - 172°C

IR (Nujoli): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm'1 NMR (CDC13, a): 1,5 - 3,6 (13H,m), 2,32 (3H,s), 3,82 (6H,s), 6,0 (1H,d,J=15Hz), 6,34 (lH,m), 6,7 - 7,7 (10H,m), 8,32 (lH,m) MASSA (m/e): 517 (M+), 213 (perus)

Alkuaineanalyysi : C3oH35N3°5

Lask.: C 69,61, H 6,82, N 8,12

Saatu: C 69,35, H 6,82, N 8,02

Esimerkki 15 5-[3,5-dimetoksi-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)- 2,4-pentadieenihapon (1,35 g) ja trietyyliamiinin (1,17 ml) sekoitettuun seokseen kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (8 ml) lisåttiin hitaasti difenyylifosfiinikloridia (0,97 g) -10 - 15°C:ssa inertin kaasun alia. Sekoitettiin 1 tunti, minkå jålkeen reaktioseokseen lisåttiin hitaasti samassa låmpotilassa 1-(2-aminoetyyli)-4-(3-indolyyli)piperidiinin (0,97 g) liuos kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (8 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 40 minuuttia samassa låmpotilassa, ii 91863 47 minkå jålkeen se kaadettiin jååveteen (160 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllåstetyllå liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdu-tettiin, jolloin saatiin siirappimainen 1-[2-[5-[3,5-dimetok-si-4-{(2-metoksietoksi)metoksi}fenyyli]-(2E,4E)-2,4-penta-dienoyyliamino]etyyli]-4-(3-indolyyli)piperidiini (1,97 g).

IR (Nujoli): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm-1 «

Claims (4)

91 863

1. Menetelmå valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettå, jonka kaava (I) on: ^ / N-A-NHCO-B-R1 CO4-' H jossa on fenyyli substituoituna yhdellå tai useammalla ryhmållå seuraavista: alempi alkyyli, hydroksi, alempi alkanoyylioksi, alempi alkoksikarbonyylioksi, halogeeni ja alempi alkoksi, A on alempi alkyleeni, ja B on alempi alkenyleeni, tai sen suolaa, tunnettu siitå, ettå a) yhdiste, jonka kaava on: a\ n-a-nh2 : h jossa A tarkoittaa samaa kuin edellå, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmåsså tai sen suola saate-taan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R1 —B—COOH jossa ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå, tai sen karboksiryhmån reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ti 91863 { N-A-NHCO-B-R1 Ocr~ Η jossa R1, A ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edella, tai sen suola, tai b) yhdisteistå, jonka kaava on ^ ( N-A-NHCO-B-R1a crr“ H jossa R1a on fenyyli substituoituna suojatulla alempi alkoksi(alempi )alkoksi ( al empi )alkoksi 1 la , alempi alkoksi(alempi)alkoksi-(alempi)alkoksi11 a ja halogeenilla, alempi alkoksi(alempi)-alkoksi(almepi)alkoksi11 a ja alempi alkoksilla tai alempi alkoksi(alempi)alkoksi(alempi)alkoksi1 la ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edella, tai sen suo-lasta poistetaan almepi alkoksi(alempi)alkoksi(alempi)alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on a( N-A-NHCO-B-R1^. N H 91863 jossa on fenyyli substituoituna hydroksi11 a, hydroksilla ja halogeenilla, hydroksilla ja alempi alkyylilla, tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå, tai sen suola, tai c) asyloidaan yhdiste, jonka kaava on i < N-A-NHCO-B-R1,, H jossa R^c on fenyyli substituoituna hydroksi 11 a,tai hydroksilla ja alempi alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, \ tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on a( N-A-NHCO-B-R1d N H jossa R*d on fenyyli substituoituna alempi alkoksikarbonyyli 11 a, tai asyylioksilla valittuna alempi alkanoyylioksista ja alempi alkoksikarbonyylioksista ja alemmalla alkoksilla, ja A ja B tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå, tai sen suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valistetaan l-[2-{5-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifen-yyli)(2E,4E)-2,4-pentadienoyyliamino}etyy1i]-4-(3-indo1yyli)-piperidiini. II 91863

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan 1-[2-{5-(4-asetoksi-3,5-dimetoksifen-yyli)(2E,4E)-2,4-pentadienoyy1iamino}etyyli]-4-(3-indo1yyli)-piperidiini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, ettå valmistetaan 1-[2-{5-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksi fenyy1 i)(2E,4E)-2,4-pentadienoyy1iamino}etyy1i]-4-(3-indolyyli)-piperidiini. 91863