NO172539B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolpiperidin-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolpiperidin-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO172539B
NO172539B NO890155A NO890155A NO172539B NO 172539 B NO172539 B NO 172539B NO 890155 A NO890155 A NO 890155A NO 890155 A NO890155 A NO 890155A NO 172539 B NO172539 B NO 172539B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkoxy
compound
indolyl
piperidine
ethyl
Prior art date
Application number
NO890155A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172539C (no
NO890155L (no
NO890155D0 (no
Inventor
Masaaki Matsuo
Takashi Manabe
Shinji Shigenaga
Hiroshi Matsuda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888800795A external-priority patent/GB8800795D0/en
Priority claimed from GB888818260A external-priority patent/GB8818260D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO890155D0 publication Critical patent/NO890155D0/no
Publication of NO890155L publication Critical patent/NO890155L/no
Publication of NO172539B publication Critical patent/NO172539B/no
Publication of NO172539C publication Critical patent/NO172539C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente indolylpiperidinforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente indolylpiperidinforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antiallergisk aktivitet, og kan anvendes som aktiv bestanddel i et farmasøytisk preparat for behandling av allergiske sykdommer så som allergisk astma, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urticaria eller lignende hos mennesker eller dyr.
Noen indolylpiperidinforbindelser med antiallergisk aktivitet er kjente, hvilket er beskrevet i GB 2.093.455.
Noen amidderivater med antiallergisk aktivitet er kjente, hvilket er beskrevet i EP 157420.
De omhandlede indolylpiperidinforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er hittil ukjente og kan angis ved følgende generelle formel [I]:
hvor R<1> er fenyl substituert med én eller flere
substituenter valgt blant hydroksy, lavere-alkoksy (lavere)alkoksy(lavere)alkoksy, lavere alkyl, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyloksy, halogen og lavere alkoksy,
A er lavere alkylen, og
B er lavere alkenylen.
Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles ved fremgangsmåter som illustrert i følgende reaksj onsskj emaer.
Fremgangsmåtevariant l
Fremgangsmåtevariant 2
Fremgangsmåtevariant 3
hvor
R<x>a er fenyl substituert med lavere-alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkoksy, med lavere-alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkoksy og halogen, med lavere-alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkoksy og lavere alkyl eller med lavere-alkoksy (lavere) alkoksy (lavere) alkoksy og lavere alkoksy, R\ er fenyl substituert med hydroksy, med hydroksy og halogen med hydroksy og lavere alkyl eller med hydroksy
og lavere alkoksy,
R<1>C er fenyl substituert med hydroksy eller med hydroksy og
lavere alkoksy, og
R<\>j er fenyl substituert med lavere alkoksykarbonyloksy,
eller med acyloksy valgt fra lavere alkanoyloksy og
lavere alkoksykarbonyloksy, og lavere alkoksy, og
A og B hver har den ovenfor angitte betydning.
Egnede eksempler på de forskjellige definisjoner som er omfattet av oppfinnelsen, er forklart nærmere i det følgende.
Uttrykket "lavere" skal betegne en gruppe med 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
"Halogen" er hensiktsmessig fluor, klor, brom og jod.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse [I] er vanlige ikke-toksiske salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et syreaddisjonssalt så som et organisk syreaddisjonssalt [f.eks. formiat, acetat, tri-fluoracetat, fumarat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et uorganisk syreaddisjonssalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, etc] og lignende.
Med hensyn til saltene av forbindelsene [Ia], [Ib] og [Ic] i fremgangsmåtevariantene 2 og 3 skal det bemerkes at disse forbindelser faller innenfor rammene av forbindelsen [I], og egnede eksempler på saltene av disse forbindelser er derfor de samme som dem som er eksemplifisert for den omhandlede forbindelse [I] .
Fremgangsmåtene for fremstilling av de omhandlede forbindelser [I] er forklart nærmere i det følgende.
Fremgangsmåtevariant l
Den omhandlede forbindelse [I] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [II] eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse [III] eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen [II] kan f.eks. være imino av Schiffs basetype eller dens tautomere isomer av enamintypen dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med en silylforbindelse så som bis (trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid, bis-(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen [II] med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede salter av forbindelsen [II] og et reaktivt derivat derav kan være syreaddisjonssalter som eksemplifisert for forbindelsen [I].
Et egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen [III] kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være syreklorid; syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkyl-fosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, iso-smørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc] eller aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzoesyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH3)2N=CH-] ester, vinylester, propar-gylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridyl-ester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc], eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N,N-dimetyl-hydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccin-imid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges avhengig av arten av den forbindelse [III] som skal anvendes.
Egnede salter av forbindelsen [III] og et reaktivt derivat derav kan være et basesalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc], et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt med en organisk base [f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksyl-aminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc] eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen [III] i denne reaksjon anvendes i form av fri syre eller salt, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N' - dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietyl-aminocykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonylbis-(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; difenyl-fosforylazid; difenylfosfinklorid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkylhalogenformiat [f.eks. etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc.]; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt; l-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens, som fremstilles ved omsetning av N,N-di-metylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetyl-klorfor-miat, fosforoksyklorid, etc; eller lignende.
Omsetningen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 2
Forbindelsen [Ib] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [Ia] eller et salt derav en elimineringsreaksjon for å fjerne lavere-alkoksy(lavere)-alkoksy(lavere)alkoksy.
Denne reaksjon utføres ifølge en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre.
En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], et hydrid eller karbonat eller hydrogenkarbonat derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende.
En egnet syre kan f.eks. være en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc] og en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenfluorid, etc ] .
Elimineringen under anvendelse av Lewis-syre så som trihalogeneddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre,
trifluoreddiksyre, etc] eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kationopptagende midler [f.eks. anisol, fenol, etc.].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, tetrahydrofuran, en blanding' derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
Den reduksjonsfremgangsmåte som kan benyttes til eliminerings-reaksjonen, kan f.eks. være kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler til anvendelse ved kjemisk reduksjon er en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller metalllisk forbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc.].
Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduksjon er vanlige katalysatorer så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på barium-sulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkata-lysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Hvis de ovennevnte syrer som skal anvendes ved kjemisk reduksjon, er flytende, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel. Et egnet oppløsningsmiddel som skal anvendes ved katalytisk reduksjon, kan ytterligere være de ovenfor nevnte oppløsningsmidler og andre vanlige oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc., eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reduksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
Fremgangsmåtevariant 3
Den omhandlede forbindelse [Id] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [Ic] eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Egnede acyleringsmidler er de tilsvarende karboksylsyre- eller sul f onsyreforbindelser som har formelen: R<2->OH, hvor R2 er lavere alkoksykarbonyl eller lavere alkanoyl, og reaktive derivater derav.
Egnede reaktive derivater kan være de samme som dem ved karboksygruppene av forbindelsen [III] som eksemplifisert ovenfor. Arten av slike reaktive derivater kan velges avhengig av arten av den acylgruppe som skal innføres.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, pyridin, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. I tilfelle av at acyleringsmidlet er flytende, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel. Hvis karboksylsyreforbindelsene anvendes som acyleringsmiddel i den frie syreform eller saltform, foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av et vanlig kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av en organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin eller N,N-dimetylanilin.
Blant utgangsforbindelsene [II] og [III] er noen av disse hittil ukjente og kan fremstilles ved de i følgende reaksjonsskjerna illustrerte fremgangsmåter.
Fremgangsmåtevariant A
Fremgangsmåtevariant B
hvor R3 er beskyttet amino,
R4 er beskyttet karboksy,
B' er lavere alkylen eller lavere alkenylen,
X er en avspaltbar enhet, og
R<1> og A hver har den ovenfor angitte betydning.
"Beskyttet amino" kan hensiktsmessig være acylamino så som substituert eller usubstituert lavere alkanoylamino [f.eks. formylamino, acetylamino, propionylamino, trifluoracetylamino, etc], ftaloylimino, lavere alkoksykarbonylamino [f.eks. tert-butoksykarbonylamino, tert-amyloksykarbonylamino, etc], substituert eller usubstituert aralkyloksykarbonylamino [f.eks. benzyloksykarbonylamino, p-nitrobenzyloksykarbo-nylamino, etc], substituert eller usubstituert arensulfonylamino [f.eks. benzensulfonylamino, tosylamino, etc], nitrofenylsulfenylamino eller lignende, aralkylamino [f.eks. tritylamino, benzylamino, etc] eller lignende.
"Beskyttet karboksy" kan hensiktsmessig være en karboksygruppe som er beskyttet med en vanlig beskyttelsesgruppe, så som lavere alkoksykarbonyl [f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, neopentyloksy-karbonyl, heksyloksykarbonyl, etc], eventuelt substituert ar(lavere)alkoksykarbonyl, f.eks. mono- eller di- eller trifenyl(lavere)alkoksykarbonyl som kan være substituert med nitro [f.eks. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, trityloksykarbonyl, etc] eller lignende.
En egnet "avspaltbar enhet" kan være en syrerest så som halogen [f.eks. klor, brom, fluor og jod], sulfonyloksy [f.eks. mesyloksy, tosyloksy, fenylsulfonyloksy, etc] eller lignende.
Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsene er
forklart nærmere i det følgende.
Fremgangsmåtevariant A
Trinn 1
Forbindelsen [VI] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [IV] eller et salt derav med en forbindelse [V] eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene [IV], [V] og [VI] kan være de syreaddisjonssalter som er eksemplifisert for forbindelsen
[I]-
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, etc], dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan eller et hvilket som helst annet vanlig oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning, selv om reaksjonstemperaturen ikke er kritisk.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, eller i nærvær av en organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin.
Denne reaksjon kan også utføres i nærvær av et alkalimetall-halogenid så som natriumjodid eller kaliumjodid.
Trinn 2
Forbindelsen [II] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [VI] eller et salt derav en elimineringsreaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på vanlig måte, og reaksjonsmåten [f.eks. hydrolyse, reduksjon, etc] og reaksjonsbetingelsene [f.eks. syre, base, katalysator, opp-løsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] for denne reaksjon kan være de samme som ved en vanlig reaksjon for eliminering av en aminobeskyttelsesgruppe.
Fremgangsmåtevariant B
Trinn 1
Forbindelsen [IX] eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse [VII] eller et salt derav med en forbindelse [VIII].
Egnede salter av forbindelsene [VII] og [IX] kan være de samme som dem som er eksemplifisert for forbindelsen [III].
Denne reaksjon er en såkalt Wittig-reaksjon, og reaksjonsmåten og reaksjonsbetingelsene kan være de samme som for en konven-sjonell Wittig-reaksjon.
Trinn 2
Forbindelsen [III] eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse [VIII] eller et salt derav en reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på vanlig måte, og reaksjonsmåten [f.eks. hydrolyse, reduksjon, etc] og reaksjonsbetingelsene [f.eks. syre, base, katalysator, opp-løsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc] for denne reaksjon kan være de samme som ved en vanlig reaksjon for eliminering av en karboksybeskyttelsesgruppe.
Forbindelsene oppnådd ved ovenstående fremgangsmåter 1, 2, 3, A og B kan isoleres og renses ved en vanlig fremgangsmåte så som pulverisering, omkrystallisasjon, kolonnekromatografi, gjenutfellning eller lignende.
Det skal bemerkes at hver av den omhandlede forbindelse [I] og utgangsforbindelsene kan omfatte én eller flere stereoisomerer på grunn av asymmetriske karbonatomer og/eller karbon-karbon-dobbeltbinding (dvs. Z-isomer og E-isomer), og alle slike isomerer og blandinger derav ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer.
Den hittil ukjente indolylpiperidinforbindelse [I] og farma-søytisk akseptable salter derav har antiallergisk aktivitet og egner seg til terapeutisk behandling eller profylakse av allergisk sykdom så som allergisk astma, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, kronisk urticaria eller lignende.
Forbindelsen [I] og et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i form av vanlige faste, halvfaste eller flytende farmasøytiske preparater i blanding med vanlige organiske eller uorganiske bærere eller hjelpestoffer som er egnede til oral, parenteral eller ekstern anvendelse. De aktive bestanddeler kan blandes med vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere som f.eks. har form av tabletter, pelleter, kapsler, plastre, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner eller en hvilken som helst anden form som er egnet til anvendelse. Anvendelige bærere er ikke begrenset til noen bestemt type. Det kan således anvendes vanlige bærere så som vann, glukose, laktose, gummi arabicum, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesium-trisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidalt silika, potetstivelse og urinstoff og andre bærere som er egnede for fremstilling av faste, halvfaste eller flytende preparater. Videre kan det være tilsatt hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykningsmidler og farvegivende midler samt aromastoffer.
Dosen eller den terapeutisk effektive mengde av de omhandlede forbindelser [I] fremstilt ifølge oppfinnelsen kan variere avhengig av alderen og symptomene hos hver individuell pasient som skal behandles. Vanligvis administreres de aktive bestanddeler for sykdomsbehandling i en daglig dose på ca. 0,1-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg.
For å belyse anvendeligheten av den omhandlede forbindelse [I] er det i det følgende angitt farmakologiske testdata for noen representative forbindelser for forbindelsen [I], A-F, sammenlignet med to kjente forbindelser (1) (GB 2.093.455) og (2) (EP 157.420).
Prøveforbindelser
1-[2-{5-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyljaminoetyl)-4-benzhydroksypiperidin (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (1))
N-[2-{4-(3-indolyl)pipeidino}etyl]benzimidazolon (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (2))
1-[4-{5-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl}aminobutyl]-4-(3-indolyl)piperidin (i det følgende betegnet som prøveforbinelse (A)) 1-[2-{5-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl}aminoetyl]-4-(3~indolyl)piperidin (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (B)) 1-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl}aminoetyl]-4-(3-indolyl)piperidin (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (C)) l-[2-{5-(4-acetoksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl} aminoetyl]-4-(3-indolyl)piperidin (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (D)) 1-[2-{5-(4-acetoksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl}aminoetyl]-4-(3-indolyl)piperidin (i det følgende betegnet som prøveforbindelse (E)) 1-[2-{5-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl}aminoetyl]-4-(3-indolyl)piperidin (i det følgnede betegnet som prøveforbindelse (F))
Test 1
Antagonistisk virkning på anafylaktisk astma i marsvin.
Metode:
Hann marsvin av Hartley-stammen med vekt 3 05 - 400 g ble anvendt. Disse dyr ble sensibilisert ved intravenøs injeksjon av 0,5 ml/dyr av kaninantiserum til eggehvitealbumin (PCA antistoff titer 4 000). Etter 24 timer ble dyrene anbragt hver for seg i 5,3 liter plastkammere. Under anvendelse av et kommersielt sprøyteapparat ble en 5% eggehvite albumin-oppløsning sprøytet i form av en aerosol inn i hvert kammer i en mengde på 0,16 ml/min pr. 2 minutter. 30 minutter før sprøytingen med eggehvite albumin-oppløsning, ble prøveforbindelsen administrert oralt i varierende konsentrasjoner. Antall marsvin som hadde overlevet i ikke mindre enn to timer efter antigen-sprøytingen for hver administrerings-konsentrasjon av prøveforbindelsen, ble anvendt for bedømmelse. Den profylaktiske virkning mot anafylakse ble bedømt som forholdet mellom overlevende antall til antall dyr anvendt i gruppen.
Forsøksresultater
Test 2
Anti-SRS-A aktivitet
Metode
Peritoneal-eksudat-celler ble oppsamlet fra glykogen-injiserte
SD rotter og regulert til 1 X 107 celler pr. ml med Tyrodes oppløsning. En ml av cellesuspensjonen ble inkubert med indometacin (10 ^g/ml) og hver med variert konsentrasjon av prøveforbindelsen i 10 minutter og derefter ble prøven inkubert videre med Ca<++->ionofor (A23187, 1 /xg/ml) . Væsken på toppen ble oppsamlet ved sentrifugering, og SRS-A (langsomt virkende anaflylakseforbindelse) aktivitet ble bestemt som sammentrekkbarheten av isolert marsvintynntarm i nærvær av mepyramin, atropin og metysergid.
Resultatene ble uttrykt som 50% hemmende konsentrasjon til SRS-A syntese eller frigjøring fra peritoneal-eksudat-celler.
Porsøkresultater
Følgende fremstillinger og eksempler er angitt som en mer detaljert illustrasjon av den foreliggende oppfinnelse.
FREMSTILLING 1
En blanding av 4-(3-indolyl)piperidin (7,88 g) , N-(2-brometyl)-ftalimid (10,0 g) og natriumhydrogenkarbonat (3,64 g) i tørt N,N-dimetylformamid (93 ml) ble oppvarmet ved 68-74°C i 4 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet i isvann
(1000 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrerinc og vasket med metanol, hvilket ga 1-(2-ftalimidoetyl)-4-(3-indolyl)piperidin (5,53 g).
NMR (DMSO-d6, S): 1,3-3,4 (11H, m), 3,77 (2H, t, J=6,0Hz), 6,8-7,8 (5H, m), 7,89 (4H, m), 10,73 (1H, s).
Massespektrum: 373 (M+) , 213.
FREMSTILLING 2
En blanding av 4-(3-indolyl)piperidin (7,47 g), N-(3-brompropy1)-ftalimid (10,0 g) og natriumhydrogenkarbonat (3,45 g) i tørt N,N-dimetylformamid (88 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet i vann (880 ml) og ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 vol/vol). Den organiske fase ble vasket med en mettet natrium-kloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fradestillert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (290 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (20:1 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter, hvilket ga lysegule krystaller av 1-(3-ftalimidopropyl)-4-(3-indolyl)-piperidin (5,83 g).
IR (Nujol): 3360, 1770, 1704, 1040, 735, 712 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,0-3,1 (13H, m), 3,67 (2H, t, J=6,0Hz), 6,8-7,6 (5H, m), 7,6-8,0 (4H, m), 10,63 (1H, s).
FREMSTILLING 3
1-(4-Ftalimidobutyl)-4-(3-indolyl)piperidin ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2.
IR (Nujol): 3400-3300 (bred), 1770, 1700 (bred) cm"<1>.
FREMSTILLING 4
En blanding av 1-(2-ftalimidoetyl)-4-(3-indolyl)piperidin
(6,3 g) og hydrazinmonohydrat (2,2 g) i etanol (250 ml) ble tilbakeløpskjølt i 70 minutter. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 5% natriumhydroksyd-oppløsning (300 ml) og ekstrahert med etylacetat (300 ml). Den organiske fase ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 1-(2-aminoetyl)-4-(3-indolyl)piperidin (3,74 g).
IR (Nujol): 3350, 1596, 953, 733 cm-<1>.
NMR (CDC13, S) : 1,5-3,4 (15H, m), 6,8-7,8 (5H, m), 8,5 (1H, bred s). Massespektrum: 243 (M<+>), 213.
FREMSTILLING 5
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
(1) 1-(3-Aminopropyl)-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3360, 3150, 1377, 1225 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,3-3,2 (17H, m), 6,7-7,7 (5H, m), 10,67 (1H,
S).
(2) 1-(4-Aminobutyl)-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3390, 3150, 1110, 897, 736 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,0-3,2 (19H, m), 6,7-7,6 (5H, m), 10,67 (1H,
S) .
FREMSTILLING 6
En blanding av 4-hydroksy-3,5-dimetylbenzaldehyd (5 g), N,N-diisopropyletylamin (6,9 ml), (2-metoksyetoksy)metylklorid (4,26 ml) og 1,2-dikloretan (65 ml) ble tilbakeløpskjølt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av n-heksan og etylacetat (8:2 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4-[(2-metoksy-etoksy)metoksy]-3 ,5-dimetylbenzaldehyd (6,54 g).
IR (ren): 2900, 1690, 1600, 1130, 1100, 960, 740 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 2,30 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,75, 4,0 (hver 2H, m), 5,19 (2H, m), 7,60 (2H, s), 9,93 (1H, s).
FREMSTILLING 7
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 6. (1) 3,5-Diisopropyl-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzaldehyd IR (Nujol): 2950, 1690, 1595, 1585, 955 cm"<1>.
(2) 4-[(2-Metoksyetoksy)metoksy]-3-metylbenzaldehyd
IR (ren): 2950, 1690, 1600, 1590, 980 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 2,31 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,6, 3,8 (hver 2H, m), 5,41 (2H, s), 7,15-7,85 (3H, m), 9,90 (1H, s).
(3) 3-Klor-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzaldehyd
IR (ren): 1700, 1595, 1570, 950 cm"<1>.
NMR (CDC13, S) : 3,30 (3H, m), 3,6, 3,8 (hver 2H, m), 5,53 (2H, s) , 7,2-7,9 (3H, m) , 9,88 (1H, s).
(4) 3,5-Diklor-4-[(2-metoksyetoksymetoksy]benzaldehyd
IR (ren): 2900, 1705, 1590, 1560, 920, 810 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 3,4 (3H, s), 3,6, 4,1 (hver 2H, m), 5,38 (2H, s), 7,82 (2H, s), 9,85 (1H, s).
(5) 3-Metoksy-2-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzaldehyd
IR (ren): 1690, 1585, 950, 850, 785, 750 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 3,40 (3H, s), 3,6, 3,9 (hver 2H, m), 3,95 (3H, S) , 5,38 (2H, S) , 7,2-7,6 (3H, m) , 10,53 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 240 (M<+>), 89, 59.
(6) 3,5-Di-tert-butyl-4-[(2-metoksyetoksy)metoksy]benzaldehyd IR (ren): 1695, 1595, 945 cm"<1>.
FREMSTILLING 8
Til en omrørt suspensjon av 60% natriumhydrid (1,01 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) ble 80% trietyl-4-fosfonokrotonat (6,57 g) satt dråpevis ved under 10°C under en inert atmosfære. Efter omrøring i 30 minutter ble det ved under 10°C tilsatt en oppløsning av 4-[(2metoksyetoksy)metoksy]-3,5-dimetylbenzaldehyd (5,0 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Efter omrøring i 2
timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel
(130 g) og eluert med en blanding av n-heksan og etylacetat (7:3 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup av etyl 5-[4-{(2-metoksyetoksy)metoksy)-3,5-dimetyl-fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat (5,28 g) .
IR (ren): 2950, 1710, 1620, 1600, 970, 865 cm-<1>.
FREMSTILLING 9
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 8.
(1) Etyl 5-[3,5-diisopropyl-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat
IR (Nujol): 1710, 1625, 1595, 965, 870 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,25 (12H, d, J=8Hz), 1,31 (3H, t J=8Hz), 3,45 (2H, sekstett, J=8Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (hver 2H, m), 4,25 (2H, q, J=8Hz), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,7 (5H, m) .
Massespektrum (m/e) : 362 (M<+>), 89, 59 (base).
(2) Etyl 5-[4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}-3-metylfenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat
NMR (CDCI3, S): 1,31 (3H, t, J=8Hz), 2,25 (3H, s), 3,35 (3H,
s), 3,7, 3,9 (hver 2H, m), 4,25 (2H, q, J=8Hz), 5,31 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=15HZ), 6,7-7,7 (6H, m).
Massespektrum (m/e) : 320 (M<+>), 276, 89, 59.
(3) Etyl 5-[3-klor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat
IR (ren): 2900, 1710, 1630, 1600, 1055, 980 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S) : 1,31 (3H, t, J=8Hz), 3,35 (3H, s), 3,7, 3,9
(hver 2H, Hl), 4,28 (2H, q, J=8Hz) , 5,33 (2H, s) , 5,97 (1H, d, J=15HZ), 6,7-7,7 (6H, m). (4) Etyl 5-[3,5-diklor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat, smp. 67-69°C (omkrystallisert fra en blanding av toluen og etylacetat (8:1)).
IR (Nujol): 1710, 1630, 1545, 1000, 925, 860, 800 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,30 (3H, t, J=8Hz), 3,38 (3H, s), 3,6, 4,1 (hver 2H, m), 4,23 (2H, q, J=8Hz), 5,29 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=15HZ), 6,6-7,7 (5H, m).
Massespektrum (m/e) : 376 (M+2), 375 (M+l), 374 (M<+>), 89
(base).
(5) Etyl 5-[3-metoksy-2-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat, smp. 48-49°C (omkrystallisert fra en blanding av n-heksan og diisopropyleter).
IR (Nujol): 1720, 1623, 1000, 945, 850 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,4 (3H, s), 3,6, 3,9
(hver 2H, m), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=15HZ) , 6,6-7,7 (6H, m) . (6) Etyl 5-[4-metoksy-3-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat.
IR (ren): 1710, 1625, 1600, 1000 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 1,36 (3H, t, J=7Hz), 3,4 (3H, S), 3,6, 3,9
(hver 2H, m), 3,90 (3H, S), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 5,31 (2H, s), 5,98 (1H, d, J=15HZ), 6,6-7,8 (6H, m). (7) Etyl 5-[3,5-di-tert-butyl-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoat.
IR (ren): 1710, 1625 cm"<1>.
FREMSTILLING 10
Til en omrørt oppløsning av etyl 5-[4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}-3,5-dimetylfenyl]-(2E.4E)-2,4-pentadienoat (5,28 g) i metanol (55 ml) ble satt en oppløsning av natriumhydroksyd (6,32 g) i vann (18 ml) ved under 20°C. Efter omrøring i en time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann (200 ml) og innstilt til pH 4 med 10%'s hydrokloridoppløsning. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga et gulaktig pulver av 5-[4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}-3,5-dimetylfenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre (4,13 g), smp. 88-91°C.
IR (Nujol): 2650, 1675, 1615, 1595, 1000, 970, 860 cm"<1>.
NMR (CDC13, 5) : 2,30 (6H, s), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (hver 2H, m), 5,05 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=15Hz), 6,75-7,8 (5H, m), 10,25 (1H, m).
Massespektrum (m/e) : 306 (M<+>), 89 (base).
FREMSTILLING 11
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 10. (1) 5-[3,5-Diisopropyl-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 96-113°C.
IR (Nujol): 2600, 1685, 1615, 1595, 1100, 1080, 970 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 1,25 (12H, d, J=8Hz), 3,45 (2H, sextet, J=8Hz), 3,43 (3H, s), 3,7, 4,0 (hver 2H, m), 5,03 (2H, s), 6,0 (1H, d, J=15HZ), 6,8-7,8 (5H, m), 10,13 (1H, m).
Massespektrum (m/e): 362 (M<+>), 89, 59 (base).
(2) 5-[4-{(2-Metoksyetoksy)metoksy}-3-metylfenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 117-119"C.
IR (Nujol): 2600, 1670, 1600, 1000, 930 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 2,26 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (hver 2H, m) , 5,32 (2H, s), 5,98 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,8 (6H, m), 8,7
(1H, m)
(3) 5-[3-Klor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 130-135"C.
IR (Nujol): 2600, 1680, 1615, 1590, 1050, 995 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S) : 3,30 (3H, s), 3,6, 3,9 (hver 2H, m), 5,38 (2H, s), 6,01 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 9,7 (1H, m). (4) 5-[3,5-Diklor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 116-120"C.
IR (Nujol): 2600, 1690, 1630, 990, 905, 805 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 3,40 (3H, s), 3,6, 4,1 (hver 2H, m), 5,29 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (5H, m), 9,65 (1H, bred). Massespektrum (m/e): 348 (M+2), 346 (M<+>), 89, 59 (base). (5) 5-[3-Metoksy-2-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 140-144"C.
IR (Nujol): 2600, 1690, 1610, 1050, 955 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 3,33 (3H, s), 3,5, 3,8 (hver 2H, m), 3,80 (3H, S), 5,15 (2H, S), 5,93 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 9,5 (1H, bred). (6) 5-[4-Metoksy-3-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre, smp. 121-125°C.
IR (Nujol): 2600, 1670, 1620, 1590 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 3,35 (3H, s), 3,55, 3,90 (hver 2H, m), 3,86
(3H, S), 5,30 (2H, S), 5,92 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (6H, m), 10,2 (1H, bred). (7) 5-[3,5-Di-tert-butyl-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre.
IR (Nujol): 2650, 1680, 1620, 970 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,46 (18H, s), 3,42 (3H, s), 3,66, 3,96 (hver 2H, m) , 5,0 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=15,5Hz), 6,6-7,7 (5H, m), 9,2 (1H, bred).
EKSEMPEL 1
Til en omrørt blanding av 3-[3-metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)-metoksy}fenyl]-(E)-propensyre (1,75 g) og trietylamin (1,81 ml)
i tørt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble langsomt satt difenyl-fosf inklorid (1,47 g) ved -10 til -15°C under en inert atmosfære. Efter omrøring i 30 minutter ble en oppløsning av l-(2-amino-etyl)-4-(3-indolyl)piperidin (1,5 g) i tørt N,N-dimetylformamid (10 ml) langsomt satt til reaksjonsblandingen ved -10°C. Efter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann (200 ml) og ekstrahert med kloroform (100 ml). Ekstrakten ble vasket med en mettet natriumklorid-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (47 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en sirup av l-[2-[3-[3-metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)-metoksy}fenyl]-(E)-propenoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (2,8 g) .
NMR (CDC13, S): 1,6-3,3 (11H, m), 3,37 (3H, s), 3,55 (4H, m), 3,85 (2H, m), 3,89 (3H, S), 5,32 (2H, s), 6,35 (1H, d, J=15,0Hz), 6,52 (1H, bred s), 6,9-7,8 (8H, m), 7,57 (1H, d, J=15,0Hz),
8,25 (1H, bred s).
EKSEMPEL 2
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. (1) l-[2-[5-[3-Metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (Nujol): 3300, 1660, 1260, 1092, 990, 744 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,6-3,3 (11H, m), 3,35 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,07 (1H, d, 15,0Hz), 6,70-7,80 (12H, m), 9,30 (1H, s).
Massespektrum: 533 (M<+>), 213.
(2) l-[3-[5-[3-Metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]propyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
NMR (CDCI3, S): 1,5-3,6 (15H, m), 3,36 (3H, s), 3,6 (2H, m), 3,87 (3H, S), 3,90 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,02 (1H, d, J=14,4Hz), 6,6-7,9 (12H, m), 8,55 (1H, s).
Massespektrum: 547 (M<+>).
(3) l-[4-[5-[3-Metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]butyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (Nujol): 3400, 3200 (bred), 1650, 1377, 1260 cm"<1>.
NMR (CDCI3, S): 1,3-3,4 (17H, m), 3,33 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,80 (5H, bred s), 5,27 (2H, s), 6,11 (1H, d, J=15,0Hz),
6,5-8,0 (12H, m), 9,23 (1H, s).
Massespektrum: 561 (M<+>).
(4) l-[2-{5-(3,4-Dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}-etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 196-198"C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3280, 1640, 1610, 1590, 1550, 1510 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,4-3,5 (13H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,15 (1H, d, J=15,0Hz), 6,8-7,6 (11H, m), 7,99 (1H, bred t), 10,75 (1H, bred s) .
Massespektrum: 459 (M<+>), 213.
Analyse:
Beregnet for C28<H>33N303: C 73,18, H 7,24, N 9,14
Funnet: C 73,84, H 7,42, N 8,72. (5) l-[2-{5-(3,4,5-Trimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino }etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 86-100°C.
IR (Nujol): 3250, 1650, 1610, 1580 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,4-3,6 (13H, m), 3,70 (3H, s), 3,83 (6H, s), 6,19 (1H, d, J=15,0Hz), 6,7-7,7 (10H, m), 8,02 (1H, bred t), 10,74 (1H, bred s).
Massespektrum: 489 (M"1") 289, 213.
Analyse:
Beregnet for C29<H>35N3O4'3/4H20: C 69,23, H 7,31, N 8,35 Funnet: C 69,38, H 7,08, N 8,40. (6) l-[2-{3-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(E)-propenoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. HS-ISS^.
IR (Nujol): 3300 (bred), 1655, 1588, 1512 cm"<1>. (7) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 115-131°C.
IR (Nujol): 3330 (bred), 1660, 1377 cm"<1>.
(8) l-[3-{5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E.4E)-2,4-pentadienoyl-amino}propyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 150-170°C.
IR (Nujol): 3400, 3200 (bred), 1638, 1580 cm"<1>. (9) l-[4-(5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E.4E)-2,4-pentadienoyl-amino }butyl] -4- (3-indolyl) piperidin, smp. 150-170<0>C.
IR (Nujol): 3200 (bred), 1640, 1580, 1270, 735 cm"<1>. (10) l-[2-[5-[3,4-Bis{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
Denne forbindelse ble anvendt som utgangsforbindelse til eksempel 7-(4) uten rensning. (11) l-[2-[5-[3,5-Dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (Nujol): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm"1. (12) l-[3-[5-[3,5-Dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]propyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (ren): 3300, 3000, 2990, 1650, 1615, 1580, 1130, 990, 960, 850 cm"1. (13) l-[4-[5-[3,5-Dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]butyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (ren): 2900, 1650, 1610, 1580, 1550, 1120, 960, 850, 740 cm"1. (14) l-[2-[5-[4-{(2-Metoksyetoksy)metoksy}-3,5-dimetylfenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin,
smp. 163-164°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR (Nujol): 3450, 3300, 1645, 1615, 990, 970 cm-<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-2,3 (6H, m), 2,34 (6H, s), 2,5-3,1 (7H, m), 3,25 (3H, S), 3,5, 3,8 (hver 2H, m), 5,05 (2H, s), 6,15 (1H, d, J=15HZ), 6,8-7,7 (10H, m), 8,03 (1H, m), 10,7 (1H, m). Massespektrum (m/e): 531 (M<+>), 213 (base). (15) l-[2-[5-[3,5-Diisopropyl-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy)fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin.
IR (ren): 1660, 1650, 1615, 970 cm"<1>. (16) l-[2-[5-[4-{(2-Metoksyetoksy)metoksy}-3-metylfenyl] - (2 E, 4 E) - 2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 140-144'C.
IR (Nujol): 3470, 3280, 1640, 1610, 1595, 1000, 980 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,6-3,2 (13H, m), 2,25 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,6, 3,8 (hver 2H, m), 5,32 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=15Hz), 6,2-7,8 (11H, m), 8,25 (1H, m).
Massespektrum (m/e): 517 (M<+>), 213 (base).
(17) l-[2-[5-[3-Klor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3450, 3300, 1645, 1610, 1050, 990 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-2,5 (6H, m), 2,8-3,2 (7H, m), 3,65 (3H, s), 3,6, 3,8 (hver 2H, m), 5,39 (2H, s), 6,10 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,9 (11H, m), 8,05 (1H, m), 10,75 (1H, m).
Massespektrum (m/e): 537, 213 (base).
(18) 1-[2-{5-(3,4-Dihydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino } etyl] -4- (3-indolyl) piperidin
IR (Nujol): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm"<1>.
Massespektrum (m/e): 431 (M<+>), 213 (base).
(19) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120
cm"1.
Massespektrum (m/e): 475 (M<+>), 213.
(20) l-[4-{5-(4-Hydroksy-3, 5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino }butyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3250, 1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm"<1>.
(21) l-[3-{5-(4-Hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino }propyl] -4- (3-indolyl) piperidin
IR (Nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 489 (M<+>), 239, 233, 213 (base), 197.
(22) l-[2-{5-(4-Acetoksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 487 (M<+>), 213 (base).
(23) l-[2-{5-(3-Metoksy-4-prop iony1oksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 501 (M<+>), 213 (base).
(24) l-[2-{5-(4-Etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 547 (M<+>), 228, 213 (base).
(25) 1-[4-{5-(4-Etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}butyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm"<1>.
Massespektrum (m/e): 575 (M<+>), 531, 503, 285, 233, 213 (base).
(26) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino }etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 443 (M<+>), 213 (base).
(27) 1-[2-{5-(4-Hydroksy-3,5-diisopropy1fenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 499 (M<+>), 226, 213 (base).
(28) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3-metylfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino }etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm"<1>.
Massespektrum (m/e): 429 (M<+>), 213 (base).
(29) 1-[2-{5-(3-Klor-4-hydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino) etyl ]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"<1>.
Massespektrum (m/e): 449 (M<+>), 213 (base).
(30) l-[2-{5-(4-Acetoksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 517 (M<+>), 213 (base). (31) l-[2-[5-[3,5-Diklor-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin IR (ren): 1655, 1610, 995 cm"<1>. (32) l-[2-[5-[3-Metoksy-2-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin IR (ren): 1650, 1610, 1000, 960 cm"<1>. (33) l-[2-[5-[4-Metoksy-3-{(2-metoksyetoksy)metoksy)fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 135-136°C (omkrystallisert fra etylacetat).
IR (Nujol): 3260, 1640, 1615, 1595, 1550, 1510 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 3,75 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,11 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,6 (11H, m), 7,96 (1H, t-lignende), 10,7 (1H, bred).
Massespektrum (m/e): 533, 445, 333, 213 (base).
(34) l-[2-[5-[3,5-Di-tert-butyl-2-{(2-metoksyetoksy)metoksy}-fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)-piperidin, smp. gs-lOS^ (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3300, 1650, 1600, 970 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,42 (18H, s), 1,6-2,3 (6H, m), 2,53 (2H, t, J=7HZ), 2,8 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,5 (2H, m), 3,66, 3,96 (hver 2H, m), 4,93 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=15,5Hz), 6,17 (1H, t-lignende), 6,6-7,7 (10H, m), 8,2 (1H, s).
(35) l-[2-{5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-(2E,4E)-2 ,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 527 (M"1") , 226, 213.
(36) 1-[2-{5-(3,5-Diklor-4-hydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino }etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
Massespektrum (m/e): 485 (M+2), 483 (M<+>), 213 (base).
(37) l-[2-{5-(2-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino )etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005 cm"1.
Massespektrum (m/e): 445 (M<+>), 226, 213 (base).
(38) l-[2-{5-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino }etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3350, 1650, 1615, 1590 cm"<1>.
Massespektrum (m/e): 445 (M<+>), 213 (base).
(39) l-[2-[5-{3,4-bis(Etoksykarbonyloksy)fenyl}-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 cm"<1>. Massespektrum (m/e): 529 (M<+->46), 457, 285 (base), 213.
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av l-[2-[5-[3,5-di-tert-butyl-4-{(2-metoksy-etoksy) metoksy) f enyl]- (2E ,4E) -2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,5 g) i metanol (5 ml) ble dråpevis satt metansulfonsyre (0,26 ml) ved 18-25°C. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7,5 med 2N natriumhydroksyd og derefter hellet i mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med vann. Bunnfallet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (20:1, vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra 1,4-dioksan, hvilket ga hvite krystaller av l-[2-{5-(3,5-di-tert-buty1-4-hydroksyfenyl)-(2E ,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,28 g) , smp. lOS-l^C.
IR (Nujol): 3550, 3300, 3230, 1650, 1610, 1590, 1000 cm"<1>.
NMR (CDC13, S): 1,43 (18H, s), 1,6-2,3 (6H, m), 2,53 (2H, t, J=7HZ), 2,7-3,2 (3H, m), 3,45 (2H, m), 5,33 (1H, s), 5,93 (1H, d, J=15,5Hz), 6,15 (1H, t-lignende), 6,65-7,7 (10H, m), 8,16 (1H, s) .
Massespektrum (m/e): 527 (M<+>), 226, 213.
EKSEMPEL 4
Til en omrørt oppløsning av l-[2-[5-[3,5-dimetoksy-4-{(2-metoksy-etoksy) metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (10,0 g) i metanol (100 ml) ble det langsomt satt metansulfonsyre (2,3 ml) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 7,2 med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og hellet i en oppløsning av 4,5 g natriumhydrogenkarbonat i 500 ml vann.
Efter omrøring i 30 minutter ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og vasket med 100 ml vann. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol. Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol,
hvilket ga 1-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (6,69 g), smp. 199-202°C (spaltning).
IR (Nujol): 3420, 1665, 1650, 1620, 1590, 1530, 1515, 1120
cm-1.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-2,4 (7H, m), 2,7-3,5 (6H, m), 3,81 (6H, s), 6,15 (1H, d, J=14Hz), 6,8-7,8 (10H, m), 8,0 (1H, t-lignende), 8,68 (1H, m) , 10,75 (1H, s) .
Massespektrum (m/e): 475 (M<+>), 213.
Analyse:
Beregnet for C28<H>33<N>3O4: C 70,71, H 6,99, N 8,83
Funnet: C 70,34, H 6,56, N 8,65.
EKSEMPEL 5
En blanding av l-[3-[5-[3,5-dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)-metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]propyl]-4-(3-indolyl)piperidin (1,67 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,64 g) i metanol (33 ml) ble tilbakeløpskjølt i 30 minutter under en inert atmosfære. Efter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen dråpevis satt til en vandig natrium-karbonatoppløsning. Det resulterende pulver ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (7:3 vol/vol), hvilket ga l-[3-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino}propyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,51 g) , smp. 176-179°C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2, vol/vol)).
IR (Nujol): 3420, 1658, 1610, 1575, 1550, 1510, 1120 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,4-2,5 (9H, m), 2,6-3,5 (6H, m), 3,79 (6H, s), 6,10 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (10H, m), 8,05 (1H, t-lignende), 8,7 (1H, m), 10,72 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 489 (M<+>), 239, 233, 213 (base), 197.
Analyse:
Beregnet for C29<H>35<N>3O4: C 71,14, H 7,20, N 8,58
Funnet: C 70,79, H 7,12, N 8,57.
EKSEMPEL 6
En blanding av 1-[2-[3-[3-metoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}-fenyl]-(E)-propenoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (2 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,05 g) i metanol (40 ml) ble tilbakeløpskjølt i 30 minutter under en inert atmosfære. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble residuet behandlet med vann (100 ml), innstilt til pH 10,0 med en natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet underkastet kolonnekromatografi på silikagel (31 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (8:1 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga l-[2-{3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(E)-propenoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,89 g), smp. 115-135°C.
IR (Nujol): 3300 (bred), 1655, 1588, 1512 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-3,6 (14H, m), 3,83 (3H, s), 6,50 (1H, d, J=15,0Hz), 6,7-7,7 (9H, m), 7,83 (1H, bred t), 10,70 (1H, s). Massespektrum: 419 (M"1") , 213.
Analyse:
Beregnet for C25H29N3O3<*>1/2H20: C 70,00, H 7,06, N 9,80
Funnet: C 70,18, H 6,92, N 9,85.
EKSEMPEL 7
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3-6. (1) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 115-131"C.
IR (Nujol): 3330 (bred), 1660, 1377 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-3,6 (13H, m), 3,82 (3H, s), 6,07 (1H, d, J=15,0Hz), 6,6-7,6 (8H, m), 7,90 (1H, bred t), 9,20 (1H, s), 10,68 (1H, s).
Massespektrum: 445 (M<+>), 213.
Analyse:
Beregnet for C27<H>31N303•1/2H20: C 71,34, H 7,10, N 9,24 Funnet: C 71,15, H 6,87, N 9,19. (2) l-[3-{5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino)propyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 150-170°C.
IR (Nujol): 3400, 3200 (bred), 1638, 1580 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-3,8 (15H, m), 3,86 (3H, s), 4,20 (1H, bred), 6,15 (1H, d, J=14,0Hz), 6,6-7,8 (11H, m), 8,26 (1H, bred s) , 10,82 (1H, s).
Massespektrum: 459 (M<+>), 213.
Analyse:
Beregnet for C28<H>33<N>3O3<*>1/2CHC13•I/2C2H5OC2H5:
C 65,85, H 6,97, N 7,55
Funnet: C 65,67, H 7,18, N 7,87. (3) l-[4-{5-(4-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino}butyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 150-170°C.
IR (Nujol): 3200 (bred), 1640, 1580, 1270, 735 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,2-3,7 (17H, m), 3,80 (3H, S), 6,07 (1H, d, J=15,0Hz), 6,6-7,8 (11H, m), 8,10 (1H, s), 9,25 (1H, s), 10,82 (1H, s).
Massespektrum: 473 (M<+>), 213.
Analyse:
Beregnet for C29<H>35<N>303•1/2CHC13•l/2C2H5OC2H5<:>
C 66,33, H 7,16, N 7,37
Funnet: C 66,02, H 7,47, N 7,33.
(4) l-[2-{5-(3,4-Dihydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}-etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 138-158°C (spaltning)
(omkrystallisert fra etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3400, 3350, 1650, 1585, 1520 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,5-3,6 (13H, m), 6,13 (1H, d, J=15Hz) , 6,63-7,70 (11H, m), 7,93 (1H, m), 10,73 (1H, bred).
Massespektrum (m/e): 431 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C26<H>29N3°3"6/5 etanol: C 70,07, H 7,49, N 8,63 Funnet: C 69,77, H 7,39, N 8 ,67. (5) 1-[4-{5-(4-Hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)butyl]-4-(3-indolyl)piperidin
IR (Nujol): 3250, 1640, 1600, 1540, 1510, 1130, 1110, 810 cm"<1>. (6) 1-[2-{5-(4-Hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino) etyl] -4- (3-indolyl) piperidin, smp. 125-135<9>C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3300, 1640, 1590, 1545, 990, 860 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,4-2,4 (6H, m), 2,19 (6H, s), 2,6-3,2 (7H, m), 6,11 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,6 (10H, m), 7,95 (1H, m), 10,82
(1H, m).
Massespektrum (m/e): 443 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C28<H>33<N>3O2<*>4/3H20: C 71,92, H 7,69, N 8,99
Funnet: C 72,00, H 7,69, N 8,88. (7) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3,5-di isopropy1fenyl)-(2 E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 110-120°C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3400, 3300, 1650, 1630, 1585, 995, 870 cm-<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,28 (12H, d, J=8Hz) , 1,5-2,4 (6H, m) ,
2,7-3,6 (9H, m), 6,13 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,6 (10H, m), 7,95
(1H, m), 8,4 (1H, m), 10,73 (1H, m).
Massespektrum (m/e): 499 (M<+>), 226, 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C32<H>41<N>302'I^O: c 74 ,24, H 8,37, N 8,11
Funnet: C 73,84, H 8,42, N 7,97. (8) l-[2-{5-(4-Hydroksy-3-metylfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoyl-amino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 138-141°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3200, 1640, 1575, 1550, 1000 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,5-3,6 (13H, m), 2,20 (3H, s), 6,10 (1H, d, J=15HZ), 6,7-7,7 (11H, m), 7,93 (1H, m), 9,65 (1H, m), 10,73
(1H, m). Massespektrum (m/e): 429 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C27H33N3O2'5/4H20: C 71,73, H 7,47, N 9,29
Funnet: C 71,78, H 7,73, N 9,28. (9) l-[2-{5-(3-Klor-4-hydroksyfenyl)-(2E.4E)-2,4-pentadienoyl-amino } etyl ] -4-(3-indolyl)piperidin, smp. 139-155°C (omkrystallisert fra etanol-vann).
IR (Nujol): 3420, 1650, 1590, 1000 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,5-3,5 (13H, m), 6,12 (1H, d, J=15Hz), 6,7-7,7 (11H, m) , 7,98 (1H, m) , 10,7 (1H, m) .
Massespektrum (m/e): 449 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C26<H>28<C>1N3°2<*>1'5H20: c 65,47, H 6,55, N 8,81 Funnet: C 65,88, H 6,44, N 8,78. (10) l-[2-{5-(3,5-Diklor-4-hydroksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino) etyl] -4- (3-indolyl) piperidin, smp. 165-175°C (omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid).
NMR (DMS0-d6, S): 1,5-3,6 (13H, m), 5,3 (1H, m), 6,08 (1H, d, J=15Hz), 6,6-7,6 (10H, m), 8,09 (1H, m), 10,75 (1H, s). Massespektrum (m/e): 485 (M+2), 483 (M<+>), 213 (base). (11) l-[2-{5-(2-Hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E.4E)-2,4-penta-dienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 184-186°C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3400, 3240, 1650, 1605, 1600, 1530, 1090, 1005
cm-1.
NMR (DMS0-d6, S) : 1,4-3,6 (13H, m), 3,78 (3H, s), 6,11 (1H, d, J=15Hz), 6,6-7,65 (11H, m), 7,90 (1H, t-lignende), 8,95 (1H, bred), 10,75 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 445 (M<+>), 226, 213 (base).
(12) l-[2-{5-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino) etyl] -4-(3-indolyl)piperidin, smp. 135-140°C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3350, 1650, 1615, 1590 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,4-3,5 (13H, m), 3,75 (3H, s), 6,11 (1H, d, J=15Hz), 6,6-7,7 (11H, m), 7,91 (1H, t-lignende), 9,0 (1H, bred), 10,7 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 445 (M<+>), 213 (base).
EKSEMPEL 8
Til en blanding av l-[2-{5-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,89 g), tørt N-metylmorfolin (1,0 g) og tørt N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det langsomt satt acetylklorid (0,26 g) ved 5-10°C. Efter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann (50 ml) og omrørt i 1 time. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og derefter omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (7:3 vol/vol), hvilket ga l-[2-{5-(4-acetoksy-3- metoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4- (3-indolyl)piperidin (0,22 g), smp. 101-105°C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2, vol/vol)).
IR (Nujol): 3440, 3250, 1760, 1655, 1620, 1560, 1505 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, 5): 1,5-2,4 (6H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,6-3,5 (7H, m) , 3,81 (3H, s), 6,20 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,04 (1H, m) , 10,73 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 487 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C29<H>33<N>3O4-H20: C 68,89, H 6,98, N 8,31
Funnet: C 68,91, H 6,95, N 8,32.
EKSEMPEL 9 l-[2-{5-(3-Metoksy-4-propionyloksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino) etyl ] -4- (3-indolyl) piperidin ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 8, smp. 157-158'C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3430, 3250, 3060, 1750, 1655, 1620, 1560 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,15 (3H, t, J=8Hz), 1,5-2,4 (6H, m), 2,62
(2H, g, J=8Hz) , 2,4-3,2 (5H, m) , 3,33 (2H, m) , 3,82 (3H, s) , 6,22 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,7 (11H, m), 8,05 (1H, m), 10,75
(1H, s).
Massespektrum (m/e): 501 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for: C30H35<N>3<O>4<->H20: C 69,34, H 7,18, N 8,09
Funnet: C 69,14, H 7,09, N 8,06.
EKSEMPEL 10
Til en blanding av 1-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (lg) og pyridin (10 ml) ble det langsomt satt acetylklorid (0,48 ml) ved 5-10°C. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fradestillert, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (10:1 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med en blanding av fumarsyre (83 mg) og metanol (8 ml) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga hvite krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 1-[2-{5-(4-acetoksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin*1/2-fumarat (0,25 g), smp. 202-209°C.
IR (Nujol): 3400, 1750, 1680, 1615, 1595, 1565 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S) : 1,6-2,15 (5H, irt) , 2,32 (3H, s) , 2,2-3,6 (8H, m), 4,82 (6H, s), 6,22 (1H, d, J=14Hz), 6,64 (1H, s), 6,7-7,7 (10H, m) , 8,29 (1H, in), 10,75 (1H, s) .
Massespektrum (m/e): 517 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for 03^35^05 • l/2fumarat * 3/2H20:
C 63,77, H 6,68, N 6,97
Funnet:
C 63,57, H 6,44, N 6,95. EKSEMPEL 11 l-[2-{5-(3,5-Dimetoksy-4-propionyloksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin*1/2-fumarat ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 10, smp. 188-192"C (omkrystallisert fra etanol).
IR (Nujol): 3400, 1745, 1680, 1615, 1595, 1565 cm"<1>.
NMR (DMS0-d6, S): 1,13 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,2 (3H, m), 2,2-3,7 (12H, m) , 3,81 (6H, s) , 6,21 (1H, d, J=15Hz) , 6,62 (1H, s) , 6,8-7,6 (10H, m), 8,3 (1H, m), 10,78 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 531 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C3 ^37^05 * l/2fumarat * 3/2H20:
C 64,27, H 6,86, N 6,81
Funnet:
C 64,17, H 6,78, N 6,78.
EKSEMPEL 12
Til en blanding av l-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (1,19 g), trietylamin (1,74 ml) og tørt N,N-dimetylformamid
(12 ml) ble det langsomt satt en blanding av etylklorformiat (0,33 g) og metylenklorid (0,5 ml) ved 0-5°C. Lignende opp-arbeidelse ga l-[2-{5-(4-etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (0,74 g), smp. 90-98°C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3360, 3300, 1750, 1640, 1590, 1130, 1000, 735 cm"<1>. NMR (DMSO-d6, S): 1,28 (3H, t, J=8Hz), 1,5-3,6 (13H, m), 3,81 (6H, s), 4,23 (2H, q, J=8Hz), 6,21 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,7 (10H, m) , 8,05 (1H, m) , 10,71 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 547 (M<+>), 228, 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C31H37N3<0>6•2,5H20: C 62,82, H 7,14, N 7,09 Funnet: C 62,74, H 6,93, N 7,05.
EKSEMPEL 13
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 12. (1) l-[4-{5-(4-Etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}butyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 90-98°C (omkrystallisert fra etanol-vann (8:2 vol/vol)).
IR (Nujol): 3380, 3250, 1750, 1655, 1620, 1595, 1555, 1130, 1050, 1000, 735 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,27 (3H, t, J=8Hz), 1,4-3,7 (17H, m), 3,72 (6H, s), 4,23 (2H, q, J=8Hz), 6,20 (1H, d, J=15Hz), 6,8-7,75 (10H, m), 8,10 (1H, m), 10,76 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 575 (M<+>), 531, 503, 285, 233, 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C33<H>41<N>306#3/2etanol: C 67,01, H 7,81, N 6,52 Funnet: C 66,39, H 7,74, N 6,52. (2) l-[4-{5-(3,5-Dimetoksy-4-propionyloksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)butyl]-4-(3-indolyl)piperidin-hydroklorid, smp. 215-220°C (omkrystallisert fra acetonitril).
IR (Nujol): 3250, 2650, 2500, 1760, 1650, 1595, 1130, 1010, 850, 750 cm-1.
NMR (CDC13, 5): 1,29 (3H, t, J=8Hz), 2,65 (2H, q, J=8Hz), 1,5-3,7 (17H, m), 3,80 (6H, S), 6,35 (1H, d, J=15Hz), 6,6-7,7 (10H, m), 7,9 (1H, m), 9,05 (1H, m), 11,3 (1H, m).
Massespektrum (m/e): 559 (M<+>), 503, 233, 213 (base).
(3) l-[2-{5-[3,4-bis(Etoksykarbonyloksy)fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, smp. 135-137'C (omkrystallisert fra en blanding av vann og etanol).
IR (Nujol): 3500, 3350, 1775, 1650, 1620, 1000 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6, S): 1,30 (6H, t, J=8Hz), 1,3-3,5 (13H, m), 4,30 (4H, q, J=8Hz), 6,25 (1H, d, J=15Hz), 6,6-7,7 (11H, m), 8,08
(1H, m) , 10,73 (1H, s).
Massespektrum (m/e): 529 (M<+->46), 457, 285 (base), 213.
EKSEMPEL 14
Til en blanding av 1-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (2,0 g), trietylamin (2,9 ml) og tørt N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det langsomt satt en oppløsning av acetylklorid (0,5 g) i metylenklorid (1,0 ml) ved 0-5'C. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann (2 00 ml) og omrørt i 1 time. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørret ved omgivelsestemperatur. Bunnfallet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (60 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (20:1 vol/vol). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga lysegule krystaller av l-[2-{5-(4-acetoksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino}etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (1,35 g) , smp. 169-172''C.
IR (Nujol): 3380, 3320, 1755, 1650, 1620, 1595, 990, 745 cm"<1>. NMR (CDC13, S): 1,5-3,6 (13H, m), 2,32 (3H, s), 3,82 (6H, s), 6,0 (1H, d, J=15Hz), 6,34 (1H, m), 6,7-7,7 (10H, m), 8,32 (1H, m). Massespektrum (m/e): 517 (M<+>), 213 (base).
Analyse:
Beregnet for C30<H>35N3O5: C 69,61, H 6,82, N 8,12
Funnet: C 69,35, H 6,82, N 8,02.
EKSEMPEL 15
Til en omrørt blanding av 5-[3,5-dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)-metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadiensyre (1,35 g) og trietylamin (1,17 ml) i tørt N,N-dimetylformamid (8 ml) ble det langsomt satt difenylfosfinklorid (0,97 g) ved fra -10 til -15°C under en inert atmosfære. Efter omrøring i 1 time ble en oppløsning av l-(2-aminoetyl)-4-(3-indolyl)piperidin (0,97 g) i tørt N,N-dimetylformamid (8 ml) langsomt satt til reaksjonsblandingen ved den samme temperatur. Efter omrøring i 4 0 minutter ved den samme temperatur ble reaksjonsblandingen hellet i isvann (160 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga en sirup av l-[2-[5-[3,5-dimetoksy-4-{(2-metoksyetoksy)metoksy}fenyl]-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino]etyl]-4-(3-indolyl)piperidin (1.97 g).
IR (Nujol): 3300, 1650, 1610, 1580, 1125, 990, 960, 845, 745 cm"1.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel [I]: hvor R<1> er fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt blant hydroksy, lavere-alkoksy (lavere)alkoksy(lavere)alkoksy, lavere alkyl, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyloksy, halogen og lavere alkoksy, A er lavere alkylen, og B er lavere alkenylen, eller et salt derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen [II] hvor A har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen [III] hvor R<1> og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, for å danne en forbindelse med formelen [I] hvor R<1>, A og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller b) en forbindelse med formelen [Ia] hvor R<x>a er fenyl substituert med lavere-alkoksy (lavere) alkoksy (lavere) alkoksy, med lavere-alkoksy (lavere) alkoksy (lavere) alkoksy og halogen, med lavere-alkoksy (lavere) alkoksy (lavere) alkoksy og lavere alkyl eller med lavere-alkoksy (lavere) alkoksy (lavere) alkoksy og lavere alkoksy, og A og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, underkastes en elimineringsreaksjon for å fjerne lavere-alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkoksy for å danne en forbindelse med formelen [Ib] hvor R\ er fenyl substituert med hydroksy, med hydroksy og halogen, med hydroksy og lavere alkyl, eller med hydroksy og lavere alkoksy, og A og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller c) en forbindelse med formelen [Ic] hvor R<1>,, er fenyl substituert med hydroksy eller med hydroksy og lavere alkoksy, og A og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, acyleres for å danne en forbindelse med formelen [Id] hvor R<x>d er fenyl substituert med lavere alkoksykarbonyloksy, eller med acyloksy valgt fra lavere alkanoyloksy og lavere alkoksykarbonyloksy, og lavere alkoksy, og A og B hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel [I] hvor R<1> er fenyl substituert med mono- eller dihydroksy og mono- eller di(lavere)alkoksy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av 1-[2-{5-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfeny1)-(2E,4E)-2,4-penta-dienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel [I] hvor R<1> er fenyl substituert med mono- eller di(lavere)alkanoyloksy og mono- eller di(lavere)-alkoksy, eller med mono- eller di(lavere)alkoksykarbonyloksy og mono- eller di(lavere)alkoksy, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av l-[2-{5-(4-acetoksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4- pentadienoylamino)etyl]-4-(3-indolyl)piperidin karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av 1-[2-{5-(4-etoksykarbonyloksy-3,5-dimetoksyfenyl)-(2E,4E)-2,4-pentadienoylamino} etyl ] -4 - (3-indolyl) piperidin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO890155A 1988-01-14 1989-01-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolpiperidin-forbindelser NO172539C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888800795A GB8800795D0 (en) 1988-01-14 1988-01-14 New indolylpiperidine compounds processes for preparations thereof & pharmaceutical composition comprising same
GB888818260A GB8818260D0 (en) 1988-08-01 1988-08-01 New indolylpiperidine compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890155D0 NO890155D0 (no) 1989-01-13
NO890155L NO890155L (no) 1989-07-17
NO172539B true NO172539B (no) 1993-04-26
NO172539C NO172539C (no) 1993-08-04

Family

ID=26293316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890155A NO172539C (no) 1988-01-14 1989-01-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolpiperidin-forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4935432A (no)
EP (1) EP0324431B1 (no)
JP (1) JPH0759577B2 (no)
KR (1) KR0130899B1 (no)
CN (1) CN1021733C (no)
AU (1) AU620583B2 (no)
CA (1) CA1336605C (no)
DE (1) DE68901039D1 (no)
DK (1) DK733788A (no)
ES (1) ES2032339T3 (no)
FI (1) FI91863C (no)
GR (1) GR3004987T3 (no)
HU (2) HU202224B (no)
IE (1) IE63476B1 (no)
IL (1) IL88903A (no)
NO (1) NO172539C (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
PL322843A1 (en) * 1995-03-20 1998-02-16 Lilly Co Eli 5-substituted 3-91,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-9piperydin-4-4-yl0-1h-indoles nevel 5-htif natagonists
US6458806B1 (en) * 1996-08-15 2002-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl alkenamides derivatives as MCP-1 antagonists
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
CN1158258C (zh) * 1999-06-24 2004-07-21 东丽株式会社 肾上腺素能α1B受体拮抗药
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
CA2497827A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
EP1551406A1 (en) * 2002-09-06 2005-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of indolyl derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of allergic rhinitis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2193584B1 (no) * 1972-07-28 1975-08-08 Roussel Uclaf
GB1425354A (en) * 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
FR2258843B1 (no) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2349331A1 (fr) * 1976-04-30 1977-11-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3 dihydro a/4-(3-indolyl) 1-piperidinyl/methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
JPS57188567A (en) * 1981-05-13 1982-11-19 Fujimoto Seiyaku Kk Novel preparation of etomidoline
US4443461A (en) * 1981-09-10 1984-04-17 John Wyeth & Brother Limited N-[2-[[1-[1H-Indolylalkyl- or oxoalkyl]-4-piperidinyl]-amino]-2-oxoethyl]-arylcarboxamide derivatives
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL88903A0 (en) 1989-08-15
DK733788A (da) 1989-07-15
AU620583B2 (en) 1992-02-20
ES2032339T3 (es) 1993-02-01
CN1021733C (zh) 1993-08-04
NO172539C (no) 1993-08-04
JPH01221377A (ja) 1989-09-04
FI91863C (fi) 1994-08-25
IL88903A (en) 1993-03-15
US4935432A (en) 1990-06-19
KR890011872A (ko) 1989-08-23
HU202224B (en) 1991-02-28
EP0324431A1 (en) 1989-07-19
HUT49871A (en) 1989-11-28
GR3004987T3 (no) 1993-04-28
US5017703A (en) 1991-05-21
IE63476B1 (en) 1995-04-19
FI91863B (fi) 1994-05-13
DE68901039D1 (de) 1992-04-30
KR0130899B1 (ko) 1998-04-23
EP0324431B1 (en) 1992-03-25
FI890123A0 (fi) 1989-01-11
CA1336605C (en) 1995-08-08
CN1035112A (zh) 1989-08-30
HU211485A9 (en) 1995-11-28
DK733788D0 (da) 1988-12-30
NO890155L (no) 1989-07-17
AU2837089A (en) 1989-07-20
NO890155D0 (no) 1989-01-13
JPH0759577B2 (ja) 1995-06-28
IE890048L (en) 1989-07-14
FI890123A (fi) 1989-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172539B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolpiperidin-forbindelser
US6518273B1 (en) 2-aryl indole derivative as antagonists of tachykinins
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
US6087357A (en) Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
EP0275667B1 (en) 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles
DE3851986T2 (de) Aminsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE19753522A1 (de) Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR19990022448A (ko) 벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서의 그의 용도
JPH06340624A (ja) アルキル置換された複素環類
JPH09512528A (ja) バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体
CA1332835C (en) Aliphatic carboxamides
EP0376223A2 (en) Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same
JPH09328469A (ja) 新規置換アセトアミド化合物
NO321149B1 (no) (1-fenacy-3-fenyl-3-piperidylety)piperidinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt anvendelse
JPH06321921A (ja) 新規化合物
JP4132671B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのカルボキシ置換カルボキサミド誘導体
PH26557A (en) Indolylpiperidine compounds
JP2001278872A (ja) 新規アミノチアゾール誘導体
PH27110A (en) New indolypiperidine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
HU206703B (en) Process for producing indolyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH10158241A (ja) 尿素誘導体
JPS609750B2 (ja) 新規なｎ−置換フエノキシプロピルアミド化合物
MXPA97006872A (en) Derivatives of piperazinone substituted by heterociclico as antagonists of taquiquin receptor