HU202212B - Process for producing amino-acid derivatives - Google Patents

Process for producing amino-acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU202212B
HU202212B HU883164A HU316488A HU202212B HU 202212 B HU202212 B HU 202212B HU 883164 A HU883164 A HU 883164A HU 316488 A HU316488 A HU 316488A HU 202212 B HU202212 B HU 202212B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
methyl
amino
carbonyloxy
methanol
Prior art date
Application number
HU883164A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47917A (en
Inventor
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Hiroshi Marusawa
Keisuke Imai
Natsuko Kayakiri
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878714597A external-priority patent/GB8714597D0/en
Priority claimed from GB878725511A external-priority patent/GB8725511D0/en
Priority claimed from GB888805389A external-priority patent/GB8805389D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT47917A publication Critical patent/HUT47917A/hu
Publication of HU202212B publication Critical patent/HU202212B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek renin inhibiáló hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás új aminosav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek renin inhibiáló hatással rendelkeznek, és így vérnyomáscsökkentésre, valamint szívelégtelenség kezelésére alkalmasak, különösképpen orális adagolás mellett.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására azzal jellemezve, hogy a fenti aminosav-származékot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, mint aktív hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Néhány a találmány szerinti aminosav-származékhoz hasonló szerkezetű renin inhibitor hatású anyagot már leírtak a 172 346 és a 229 667 számú európai szabadalmi leírásokban.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására. A képletben R1 1-7 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-, 1-7 szénato- 25 mos alkil-tio-,' 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil(1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(l-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1,2,36-tetra- 30 hidropiridin-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazin-1-il-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkil-,
1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, morfolino-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-(l-7 35 szénatomos)-alkil-, fenil-(l—7 szénatomos)-alkil-, piridil-, tiazolil-, fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szcnatomos)-alkil- és/vagy morfolinocsoportokkal szubsztituált karbamoilcsoporttal vagy (XVII) általános képletű csoporttal, - ahol Rs hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy morfolino-karbonilcsoport és R6 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport - szubsztituált; fenilcsoport; vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos 45 alkanoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono-vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoil és/vagy morfolino-karbonilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot, ez utóbbi 1oxidját vagy 1,1-dioxidját, pirrolidin-Ι-il-, piperidino-, pirazolidin-l-il-, piperazin-Ι-il-, tiazolidin-l-il-csoportot,ennek 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, oxazolidin-3-iI-, 5 perhidropiridazin-l-il-, hexametilén-amino- vagy 1,4diazabiciklo(4.3,0)nonan-4-il-csoportot alkot, melyek mindegyike egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, mor10 folino-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, oxo-, benzoil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, terc-butoxi-karbonil-hisztidil-, acetil-leucil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, mono- vagy di-(l—7 szénatomos)-alkil-karbamo15 il-, benzoil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-karboil-, morfolino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkanoil- és/vagy mono- vagy di-( 1—7 szénatomos aIkil)-amino-(l-7 szénatomos)-alkanoilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R41-7 szénatomos alkilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az 1. és 2. eljárás szerint állítjuk elő oly módon, hogy
a) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxi-csoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, cs az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) az (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2, R3, R4 és R6 a fent megadott, és A 1-7 szénatomos alkiléncsoport, valamely (la) általános képletű vegyületről, ahol R71-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és
A, R2, R3, R4 és R6 a fent megadott, vagy annak sójáról lehasítjuk az 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot.
A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott elnevezések részletes értelmezését az alábbiakban adjuk meg.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkilcsoportok” lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, t50 -butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcso-23
HU 202 212 Β port, metil-hexil-csoport, heptilcsoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport” lehet a ciklopropilcsoport, a ciklobutilcsoport, a ciklopentilcsoport, a ciklohexilcsoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkoxicsoportok” lehetnek, valamint az „1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport” elnevezésben „1-7 szénatomszámú alkoxicsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, t-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, hexiloxicsoport és hasonló csoportok, amelyek közül különösen előnyös csoportok az 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportok.
Alkalmas „mono- vagy di-(l-7 szénatomszámú alkil)-csoport” lehet metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, propil-amino-csoport, izopropil-csoport, butil-amino-csoport, izobutil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, metil-etil-amino-csoport, metil-izopropil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, vagy hasonló csoport.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkanoilcsoport” lehet formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, 4-metíl-valeril-csoport vagy hasonló csoportok.
1-7 szénatomszámú alkanoilcsoport például a formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, 4-metíl-valeril-csoport, stb., monovagy di-(l-7 szénatomszámú alkil)-amino-(l-7 szénatomszámú)-alkanoil-csoport például a (metil-amino> -acetil-csoport, (metil-amino)-propionil-csoport, (dimetil-amino)-butiril-csoport stb., 1-7 szénatomszámú alkoxi-(l-7 szénatomszámú)-alkanoil-csoport például a metoxi-aeetil-csoport, metoxi-propionil-csoport, etoxipropionil-csoport, stb., 3-7 szénatomszámú cikloalkil-karbonil-csoport például a ciklopropil-karbonil-csoport, ciklobutil-karbonil-csoport, ciklopentíl-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport, só)., mono- vagy di-( 1-7 szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport például a metil-kaibamoil-csoport, etil-karbamoil-csoport, propil-karbamoil-csoport, izopropil-karbamoil-csoport, butil-karbamoil-csoport, pentil-karbamoil-csoport, izobutil-karbamoil-csoport, t-butil-karbamoil-csoport, dimetil-karbamoil-csoport, dietil-karbamoil-csoport, metil-etil-karbamoil-csoport, metil-izopropil-karbamoil-csoport, metil-izobutil-karbamoil-csoport, stb., 1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-(l-7 szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport például a [(metoxi-karbonil)-metil]-karbamoil-csoport, [(etoxi-karbonil)-etíl]-karbamoil-csoport, [(etoxi-karbonil)-etil]-karbamoil-csoport, stb., 1-7 szénatomszámú alkoxi-(l-7 szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport például a (metoxi-metil)-karbamoil-csoport, (metoxi-etíl)-karbamoil-csoport, (etoxi-propil)-karbamoil-csoport, stb., 1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport például a metoxikarbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csopoit, izobutoxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csopoit, stb.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkil-tio-csoportok” lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tío-csoport, izorpopil-tio-csoport, butil-tío-csoport, izobutil-tio-csoport, t-butil-tio-csoport, pentíl-tio-csoport, hexil-tio-csoport és hasonló csoportok, amelyek közül előnyös csoportok az 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoportok.
Alkalmas „hidroxi-(l-7 szénatomszámú alkil)-csoport” lehet hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport, hidroxi-izopropil-csoport, hidroxi-butil-csoport és hasonló csoport.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alkoxi-(l-7 szénatomszámú)-alkil-csoport” lehet metoxi-metil-csoport, etoxi-metil-csoport, metoxi-etil-csoport, etoxi-etil-csoport, metoxi-propil-csoport és hasonló csoportok.
Alkalmas „1-7 szénatomszámú alklléncsoport” lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, mint például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, penlametiléncsoport, hcxametiléncsoport, propiléncsoport, metil-metilén-csoport, etil-metílén-csoport, propil-metilén-csoport és hasonló csoportok, amelyek közül előnyös csoport az 1-4 szénatomszámú alklléncsoport és különösen előnyös csoport a metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport és a metil-metilén-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek a szokásos, nem-toxikus sók, mint például szerves savval képzett savaddíciós sók (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, mctánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, stb.), szervetlen savval képzett savaddíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.), aminosavval képzett sók (például aszparaginsavval képzett só, glutaminsavval képzett só, stb.) vagy hasonló sók.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyület előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. eljárás
1. reakciólépés
A (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját a (Π) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (III) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A (II) általános képletű vegyület alkalmas karboxilcsoporton reaktív származékai lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek és hasonlók. Alkalmas reaktív származék lehet például savklorid, savazid, kevert savanhidrid, amelyet például szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsawal, dibenzilfoszforsavval, halogénezett foszforsavval, stb.), kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, szulfonsavval, (például metán-szulfonsavval, stb.), alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsawal, butánsavval, izobutánsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-butánsavval, triklorecetsavval, stb.) vagy aromás karbonsavval (például benzoesavval stb.) képezhetünk, szimmetrikus savanhidrid, aktivált amid, amelyet imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezünk, aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, (dimetil-imino)-metil-észter [(CH3)2N+=CH-], vinil-észter,pro3
HU 202 212 Β pargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azofenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter, stb.), vagy N-hidroxi-vegyülettel képzett észter (például Njf-dimetil-hidroxilaminnal, 1-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-nafülimiddel, 1 -hidroxi-l H-benztriazollal stb. képzett észter) és hasonló származék. Ezek a reaktív származékok a (II) vegyület típusától függően választandók meg.
A (II) általános képletű vegyület és reaktív származékai alkalmas sói lehetnek bázikus sók, mint például alkálifém sók (például nátriumsó, kálium só, stb.), alkáliföldfém sók (például kálcium sók, magnézium sók, stb.), ammónium só, szerves bázissal képzett sók (például trimetilamin só, trietilamin só, piridin só, pikolin só, diciklohexilamin só, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin sók stb.) vagy hasonló sók, valamint savaddíciós sók, amelyeket az (I) általános képletre fent megadtunk.
A (III) Étalános képletű vegyület alkalmas aminocsoporton reaktív származéka lehet Schiff bázis típusú imino származék, valamint ezek tautomer enamin formái, amelyeket a (III) általános képletű vegyület és egy karbonilvegyület, mint például aldehid vagy keton vagy hasonló reakciójával állítunk elő; lehet továbbá szilil származék, amelyet a (ΠΙ) általános képletű vegyület és egy szilil-vegyület, mint például bisz(trimetil-szilil)-acetamid, mono-(trimetil-szilil)-acetamid, bisz(trimetil-szilil)-karbamid és hasonlók reakciójával állíthatunk elő; lehet továbbá a (ΠΙ) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén és hasonlók reakciójával képzett származék.
A (ΙΠ) általános képletű vegyület és reaktív származékai alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban, stb.), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló, szerves oldószerben hajtjuk végre. Ezek a szokásos oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.
Areakciót amennyiben a (Π) általános képletű vegyület szabad sav formájú vagy só formájú, előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-diklohexil-N’ -(morfolino-etil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-[4(dietil-amino)-ciklohexilj-karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-[3(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, NJ4’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), (pentametilén-ketén)-N-ciklohexil-imin, (difenil-ketén)-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxiklorid (foszforilklorid), foszfortriklorid, difenil-foszforil-azid, tionilklorid, oxalilklorid, kis szénatomszámú alkil-halo-fonniát (például etil-klór-formiát, izorpopil-klór-formiát, stb.), trifenil-foszfin, 2-etil-7-hirdoxi-benzizoxazólium só, 2-etil-5(m-szulfo-fenil)-izoxazólium hidroxid belső só, 1 -(p-klór-benzoszulfoniloxi)-6-klór-1 H-benzo-triazol, ún. Vilsmeyer reagens (amelyet Ν,Ν-dimetil-formamid és tionilklorid, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, fosz4 foroxiklorid, oxalilklorid, stb. reakciójával állítunk elő); és hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót végrehajthatjuk szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém hidrogénkarbonát, tri-1-4 szénatomszámú alkil-amin, N JQ-di-1-4 szénatomszámú alkil-benzilamin vagy hasonlók jelenlétében is.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
2. reakciólépés
Az (V) általános képletű vegyületet, vagy sóit a (IV) általános képletű vegyületből vagy sóiból az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyület sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót szokásos eljárás mint például hidrolízis, redukció vagy hasonlók alkalmazásával hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav, a Lewis savakat is beleértve, jelenlétében végezzük.
Alkalmas bázis lehet például egy szerves bázis vagy egy szervetlen bázis, mint például alkálifém (példáid nátrium, kálium stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kálcium, stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja, hidrazin, trialkil-amin (például trimetilamin, trietilamin, stb.), pikolin, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én, l,4-diazabiciklo(2.2.2)oktán, 1,8diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én vagy hasonlók.
Alkalmas sav lehet egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklórecetsav, trifluor-ecetsav, stb.) egy szervetlen sav (például sósav, hidrogénbromid, •kénsav, hidrogénfluorid, stb.), egy savaddíciós só vegyület (például piridinium hidroklorid stb.).
Amennyiben az eliminációs reakcióban Lewis savat, mint például trihalo-ecetsavat (például triklór-ecetsavat, trifluor-ecelsavat, stb.) alkalmazunk a reakciót előnyösen kation kötő ágens (például anizol, fenol, stb.) jelenlétében végezzük.
A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban, stb.), diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, tetrahidrofuránban, ezek keverékében vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre. Folyékony halmazállapotú bázis vagy sav ugyan alkalmazható oldószerként A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
A védőcsoport eltávolítására alkalmazott redukciós eljárás lehet kémiai redukció és katalitikus redukció.
Alkalmas redukálószerek lehetnek kémiai redukció esetében egy fém (például ón, cink, vas, stb.) vagy fémvegyület [például króm(H)klorid, króm(II)acetát stb.] és szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogénbromid, stb.) keveréke.
Akatalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok szokásosan alkalmazott katalizátorok lehetnek, mint például platina katalizátorok (például platina lemez, platina szivacs, fekete platina, kolloid platina, platinaoxid, platina szál, stb.), palládium katalizátorok (például palládium szivacs, aktív szénre felvitt palládium, fekete palládium, palládiumoxid, kolloid palládium, báriumszulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium, stb.), nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney nikkel stb.), kobalt katalizátorok
-4Ί
HU 202212 Β (például redukált kobalt, Raney kobalt, stb.), vas katalizátorok (például redukált vas, Raney vas, stb.), réz katalizátorok (például redukált réz, Raney réz, Ullman réz, stb.), és hasonlók.
A redukciót általában szokásos oldószerben, mint például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidhan, vagy keverékükben hajtjuk végre, amely oldószerek a reakciót nem befolyásolják ellentétesen.
Ezen túlmenően amennyiben a kémiai redukcióban alkalmazón fent felsorolt savak folyékony halmazállapotúak, ezek is alkalmazhatók oldószerként Továbbá a katalitikus redukcióban alkalmazható oldószerek a fent felsoroltak és más szokásos oldószerek, mint például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, stb. vagy ezek keveréke.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.
3. reakciólépés
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (V) általános képletű vegyületet vagy aminocsoporton reaktív származékát vagy sóját a (VI) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton reaktív származékával vagy sójával reagáltatva, és kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói a (Π) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. reakciólépés szerinti eljárással végezhetjük, és így a reakció körülményei és végrehajtásának módja (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakció hőmérséklet stb.) az 1. reakciólépésben leírtakkal azonos.
Abban az esetben, amennyiben az (V) általános képletű vegyület imidazolil-csoportja védőcsoportot tartalmaz az (I) általános képletű vegyületet az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciójában kapott termékből az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A védőcsoport eltávolítását a 2. reakciólépés szerinti eljárással végezhetjük és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például a bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) a 2. reakciólépésben leírtakkal azonosak.
2. eljárás
Az (Ib) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (la) általános képletű vegyületből vagy sójából az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A védőcsoport eltávolítást reakciót az 1. eljárás 2. reakciólépése eljárása szerint hajthatjuk végre, és ennélfogva a reakció végrehajtásának módja és körülményei (például a bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az 1. eljárás 2. reakciólépésben leírtakkal.
A (VI) általános képletű vegyületek közül néhány új vegyület és ezeket az alábbi reakcióvázlatnak megfelelően az eljárások szerint állíthatjuk elő.
A. eljárás
(VII) vagy sója + (VHI) karbamoil-oxi-c söpört képződés (IX)
B. eljárás
(X) vagy karboxilcsoporton + (XI) vagy aminocsoporton
reaktív származéka vagy reaktív származéka
sója (IXa) vagy sója
C. eljárás
αχ) karboxilcsoport védőcsoport eltávolítása (VI) vagy sója
a ahol az általános képletekben
R1Z jelentése védett-karboxilcsoport, és
R1, R2, R’, R10 és A jelentése a fent megadott A (VII) általános képletű vegyületek közül néhány új anyag és ezeket az alábbi reakcióvázlaton bemutatott eljárások szerint állíthatjuk elő.
D. eljárás
(XII) vagy karboxil- + (XI) vagy amino-
csoporton reaktív csoporton
származéka reaktív származéka
vagy sója (XIII) vagy sója
E. eljárás (ΧΙΠ) aminocsoport védócsoport eltávolítása
(Vlla) vagy sója
F. eljárás (XIV) vagy amino- + (XV) vagy reaktív
csoporton reaktív szár- származéka vagy
mazéka vagy sója sója (XVI)
G. eljárás (XVIa) alkilezés kis szénatomszámú alkilcsoport bevezetése (XVIb)
H. eljárás (XVI) aminocsoport védőcsoport eltávolítása (VHb) vagy sója
ahol az általános képletekben R3 a jelentése acilcsoport,
R13 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, és
R2, R5, R6, R7, R’, R10 és A jelentése a fent megadott.
Alkalmas „védett-karboxilcsoport” lehet szokásosan alkalmazott védőcsoporttal ellátott karboxilcsoport, amely lehet például kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil -csoport, etoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport, szek-butoxi-karbonil-csoport, izobutoxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil-csoport, pentiloxi-karbonil-csoport, neopenti5
HU 202 212 Β loxi-karbonil-csoport, hexiloxi-karbonil-csoport, stb.) kívánatosán szubsztituált aril kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, például mono- vagy di- vagy tri-fenil-kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, amely nitrocsoporttal szubsztituált lehet (például benziloxi-karbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, benzhidriloxi-karbonil-csoport, tritiloxi-karbonil-csoport, stb.) és hasonló csoport.
A fent leírt eljárásokat a kiindulási anyagok előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A. eljárás
A (IX) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű vegyület vagy sója és a (VIII) általános képletű vegyület reagáltatásával és karbamoiloxi-csoport kialakításával állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót olyan reagens jelenlétében hajtjuk végre, amely karbonilcsoport bevezetésére alkalmas. Ilyen reagens lehet például a foszgén, egy halo-formiát vegyület (például etil-klór-formiát, (trikíór-metil)-klór-formiát, stb.), Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, fémkarbonil vegyületek (például kobalt-karbonil, mangán-karbonil, stb.), szénmonoxid és katalizátor, mint például palládiumklorid elegye, vagy hasonló reagens.
A reakciót általában valamely oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, kloroformban, diklórmetánban, N,N-dimetil-formamidban vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló, szerves oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.
B. eljárás '
A (IXa) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XI) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A(X) általános képletű vegyület és reaktív származékainak sói lehetnek a (II) általános képletű vegyületre megadott sók.
A (XI) általános képletű vegyület és aminocsoporton reaktív származékainak sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre megadott sók. A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépése szerinti eljárással végezhetjük és ennélfogva végrehajthatásának módja és körülményei (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
C. eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját a (IX) általános képletű vegyületből a karboxil-védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépésében leüt eljárásnak megfelelően végezhetjük és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) az ott leírtakkal azonosak.
D. eljárás
A (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet a (XII) általános képletű vegyület vagy karboxilcsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XI) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (XII) általános képletű vegyület és karboxilcsoporton reaktív származékai alkalmas sói a QI) általános képletű vegyületre megadott bázikus sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően hajtjuk végre és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például reaktív származékok, kondenzálószerek, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) az ott leírtakkal azonosak.
E. eljárás
A (Vlla) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XIII) általános képletű vegyületből az aminocsoport védőcsoportot eltávolítva állíthatjuk elő. A (Vlla) általános képletű vegyület alkalmas sói az (1) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépése eljárása szerint hajtjuk végre és a reakció végrehajtásának módja, valamint körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) az ott leírtakkal azonosak.
F. eljárás
A (XVI) általános képletű vegyületet a (XIV) általános képletű vegyület vagy aminocsoporton reaktív származéka vagy sója és a (XV) általános képletű vegyület vagy reaktív származéka vagy sója reakciójával állíthatjuk elő.
A (XIV) általános képletű vegyület és reaktív származékának alkalmas sói a (1) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A (XV) általános képletű vegyület és reaktív származékainak sói a (II) általános képletű vegyületre leírt bázikus sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 1. reakciólépésének eljárása szerint hajtjuk végre és végrehajtásának módja, valamint körülményei (például a reaktív származékok, a kondenzálószerek, az oldószerek, a reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
G. eljárás
A (Xlb) általános képletű vegyületet vagy sóját a (XVIa) általános képletű vegyület vagy sója alkilezésével és kis szénatomszámú alkilcsoport bevezetésével állíthatjuk elő.
A reakcióban alkalmazható alkalmas kis szénatomszámú alkilezőszerek lehetnek alkilhalogenidek (például metiljodid, etiljodid, propiljodid, butiljodid, butilklorid, pentilklorid stb.) vagy hasonlók.
A reakciót általában bázis, mint például alkálifém (például nátrium, kálium stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kálcium stb.), ezek hidroxidja vagy hidridje, alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-t-butoxid, stb.) és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót általában szokásosan alkalmazott oldószerben, mint például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban, stb.), tetrahidrofuránban, dioxánban, etilacetátban, diklórmetánban, NJV-dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, dietiléterben
-6li
HU 202 212 B vagy bármely más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló szerves oldószerben hajijuk végre. Amennyiben a fent leírt alkilezószer folyadék ez is alkalmazható oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, a szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett végezzük.
H. eljárás
A (Vllb) általános képletű vegyületet vagy sóit a (XVI) általános képletű vegyületből az aminocsoport védócsoportot eltávolítva állíthatjuk elő.
A (Vllb) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott sók lehetnek.
A reakciót lényegében az 1. eljárás 2. reakciólépés szerinti eljárással végezzük, és ennélfogva végrehajtásának módja és körülményei (például bázisok, savak, redukálószerek, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.) megegyeznek az ott leírtakkal.
A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos eljárásokkal, mint például bepárlással, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával, kicsapással és hasonlókkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
Megjegyzendő, hogy az (I) általános képletű vegyület és más vegyületek egy vagy több sztereoizomert jelentenek a bennük található aszimmetrikus szénatomok miatt, és valamennyi izomer, valamint ezek keverékei beleértendők a találmány szerinti eljárásba.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói erős renin inhibiáló hatással rendelkeznek, és alkalmasak vérnyomás csökkentésére, vaiamint szívelégtelenség kezelésére, különösen orális adagolás esetében.
Terápiás célra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerészeti formált alak formájában alkalmazhatjuk, amelyben az aktív hatóanyagként szerepel valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve, amely lehet szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd hordozóanyag és amely formált alak orális, parenterális vagy külső adagolásra alkalmas. A gyógyszerészeti formált alak lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió és hasonló alak. Kívánt esetben a formált alak további adalékanyagokat, mint például stabilizáló anyagokat, nedvesítő vagy emulgáló szereket, puffereket vagy más szokásosan alkalmazott adalékanyagokat is tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa függ a beteg korától és állapotától, és általában körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg egységdózis az (I) általános képletű vegyületből hatásos lehet a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére. Általában naponta körülbelül 0,1 mg/kg testsúly körülbelül 1,000 mg/kg testsúly dózist adagolunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói biológiai hatását az alábbi tesztvizsgálatokban az alábbi reprezentatív vegyületek alkalmazásával mutattuk ki.
Tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek (1) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3-fenií-propionil(-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S) -hidroxi-6-metil-heptán (2) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(Morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (3) 2(S>[(N-alfa-)2(S)-(N-)-(metoxi-karbonil)-meíil(-N-)-(metil-amino)-karboniloxi(-3-fenil-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil]-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (4) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-2(R)-(Metoxi-karbonil-pirrolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6metil-heptán (5) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Morfolino-karbonil)-etil(-N-)-(metil-amino)-karboniloxi(-3-fenil-propionil)-(N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (6) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Dimetil-amino/-karbonil)-etil(-N-)-(metil-amino/-kart>oniloxi)-3-fenil-propionil(N-alfa-metil-L-hisztÍdil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (7) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-)-(dimetil-amino/karbonil)-metil(-N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (8) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-)-(4-pikolil-amino/-karbonil)-metil(-N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (9) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(2/R)-(Dimetil-amino/-karbonií/-pirrolÍdin/-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (10) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-/6(S)-2-Oxo-l,4-diazabiciklo(4,3,0)nonán-4-kartx>niloxi(-3-fenÍl-propionil)-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (11) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -kaiöoniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (12) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (13) 2(S)-[(N-alfa)2(S>(N-)(Izobutoxi-karbonil/metil)-(N-)-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán (14) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-metil-N-fenetiloxi-karbonil/-metílamíno-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hiszúdil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (15) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-[(2-oxo-propoxi-karbonil/-metil)-amino-karboniloxi]-3-fenii-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán (16) 2(S)-[(N-alfa)2(S)-(N-/2-Xetoxi-karbonil/-metil/-amino/-karbonil)-ctil(-N-)(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (17) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-/2-2-pikolil-amino)-karbonil-etil(-N-)(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (18) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-/2-)(Tiomorfolino-karbonil/-etil)-N-(metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
-713
HU 202 212 Β (19) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)(2-morfolino-karbonil/-etil)-N-(metilamino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (20) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-N’-(Izobutoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazino-karboniloxi-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (21) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-N’-(Izopropil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazino-karboniloxi-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3-(S)-hidroxi-6-metil-heptán (22) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-/2-(Izapropil-karbamoil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidÍl)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptán (23) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-)-2-(N-)morfolino-karbonil(-N-metil-amino/-etil/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (24) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-/2-(Tí-izobuúril-N-metiI-amino)-eti]/-aminc/-karboniIoxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (25) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-meül)(N)2-(N-izovaleril-N-metil-amino)-etií(-amino/-karboniloxi)-3-fenilpropionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (26) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-metil-N-)fenil-karbamoil(-etil-N-)metil-amino(-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexiI-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (27) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-metil-N-)izobutil-karbamoil-etil(-N-)metil-amino(-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (28) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(3-oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -cikIohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (29) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-(N-metil-N-)izopropil-karbamoil(-butil)-N-(metil-amino-karbaniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (30) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-(Izopropil-karbamoil/-butil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztídil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (31) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-/N-(morfolino-karbonil)-N-(metil-amino/-propiI/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3-(S)-hidroxi-6-metil-heptán (32) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-morfolino-karbonil-propil(-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amÍno]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (33) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-(N-izopro-pil)-N-(metil-karbamoil/-propil/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (34) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-(4-/N-)morfolino-karbonil(-N-metil-amino/-butiI/-amino/-karboniloxi(-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (35) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-morfolino-karbonil-butil(-N-)metil-amino(-karboniloxi-)3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (36) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N’-(Morfolino-karbonil)-NJ4’-dimetil-hidrazino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (37) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-)2-(2-piridil)-etil)-N-(metil-amino-kart>onil)-etil)-N-(rnetil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (38) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(l ^,3,6-tetrahidro-piridin-1 -karbonil)-etil)-N-(metil-arnino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amíno]-l-ciklohexil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptán (39) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Izopropil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metíl-heptán (40) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Izopropil-szulfonil-etil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
1. tesztvizsgálat
Tesztvizsgálati módszer
Férfi önkéntesektől humán vérplazmát gyűjtünk és ezt használjuk forrásként előzetes kezelés nélkül. Antikoaguláns anyagként etiléndiamin-tetraacetát dinátrium sót (EDTA) alkalmazunk. A plazma renin aktivitást az endogén renin és plazmábani angiotensinogén 37 ’C-on pH 6 értéken történő inkubálása során az angiotensin I (Ang I) keletkezésének sebességével mérjük. Az inkubált elegy 250 mikroliter plazmát, 5 mikorliter (fenilmetil)-szulfonil-fluoridot, 30 mikroliter puffért (nátrium-kálium-foszfát, pH 6,0), és 15 mikroliter megfelelő koncentrációjú vizsgált anyag 50%-os etanol-víz elegyben készült oldatot tartalmazott. A 900 perc inkubálás alatt képződött Ang I mennyiségétradioimmun méréssel (RIA) kereskedelemben kapható RENCTK 100 (Commissariat L’energic Atomique) készlettel határozzuk meg. Minden esetben két párhuzamos mintát inkubálunk és minden csövet kétszer mérünk radioimmun méréssel. A plazma renin aktivitásának százalékos inhibiálását számoljuk a vizsgált vegyület jelenlétében és anélkül képződött Ang I mennyiségének összehasonlításával. A vizsgált vegyület azon mennyiségét/koncentrációját, amely 50%-kal inhibiálja a plazma renin aktivitását (IC») Probit módszenei határozzuk meg.
Tesztvizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület ICW (mól)
0) 1,9 x 10*
(2) 8,0 x 10*
(3) 3,3 x 10’
(4) 1,3 x 10·*
(5) 2,5 x 10-*
(6) 4,1 x 10-*
(7) 4,0x10-*
(8) 4,6x10-*
(9) 3,0x10-*
(10) 2,1 x 10*
(Π) 1,9 x 10-*
(12) 2,9 x 10*
(13) 3,4x10-*
-815
HU 202 212 Β
Vizsgált vegyület IC» (mól)
(14) 4,8 x ισ’
(15) 3,3 x ίο*
(16) 3,8 χΐσ8
(17) 33 x 10*
(18) 3,0 χία’
(19) 4,8 X ισ’
(20) 7,0x10-
(21) 4,3 X ισ
(22) 6,3 X ισ
(23) 4,0 χΐσ’
(24) 8,9 χΐσ’
(25) 1,4 χ ισ’
(26) 2,4 χΐσ’
(27) 4,6 χΐσ’
(28) 4,4 χ ισ
(29) 1,6 χΐσ’
(30) 6,4 χΐσ’
(31) 1,3 χ ισ’
(32) 1,5 χ ισ
(33) 1,7 χ ισ’
(34) 7,5 χ ισ’
(35) 5,3 χ ισ’
(36) 9,8 χ ισ’
(37) 3,8 χΐσ’
(38) 4,4 χ ισ’
(39) 3,7 χ ισ’
(40) 5,7 χΐσ*
2. Tesztvizsgálat
Tesztvizsgálati módszer
Hím vagy nőstény 2,5-3,5 kg-os majmokat (Macaca fascicularis) alkalmazunk. A tesztvizsgálatnak alávetett vegyület adagolása előtt egy nappal szubkután 15 mg/kg és 30 perccel intravénásán 10 mg/kg furosemidet adagolunk az állatoknak és nátrium kiürülést idézünk elő.
A vizsgált vegyületet híg ekvimoláris sósavban (pH
5-6) oldjuk és orálisan adagoljuk a tudatos és idomított majmoknak, akiket leszíjazva székbe ültetünk és pneumatikus mérővel a karjuk körül az átlagos artériás vérnyomást mérjük (Model BP-203 NPJ, Nippon Colin) (MAP).
A MAP értéket a vizsgált vegyület adagolása után 0 (előzetes mérés alapvonal), 0,5; 1; 2; 3; 4 és 6 órával mérjük. A maximális vérnyomáscsökkentő hatást a kezelés előtti értékhez képest maximális MAP csökkenésből számoljuk.
A dózisadagolás után 0, 0,5; 1; 2; 4 és 6 órával vérmintát veszünk a majmok könyökhajlati vénájából EDTA dinátrium sóval borított kémcsövekbe, ezt 10 percig centrifugáljuk (3000 ford/perc, 4 ’C) és plazmát nyerünk a plazma renin aktivitás meghatározásához (PRA). A PRA értéket az 1. tesztvizsgálat eljárása szerint az Ang I képződési sebességével mérjük. 100 mikroliter plazmát elegyítünk 100 mikroliter angiotensináz inhibitorokkal (3 mmól 8-hidroxi-kinolin-szulfát és 5 mmól 2,3-dimerkapto-propanol, SB-REN-1, SORIN, BIOMEDICA, Italy). Az elegy felét (100 mikroliter) egy óráig 37 *C-on inkubáljuk és a keletkezett Ang I mennyiségét meghatározzuk kereskedelmi radioimmun készlettel; RIA (DINABOTT). A maradék másik rész (100 mikroliter) reakcióelegyet egy óráig 4 ’C-on tartjuk és a plazmában levő előzetes Ang I mennyiségét mérjük és korrigáljuk. A PRA százalékos inhibiálását az alábbi összefüggés segítségével számítjuk:
D37-D4
Inhibiálás % = (1--) x 100
A37-A4
A37:A képződött angiotensin I mennyisége 37 ’C-os inkubálás mellett a dózisadagolás előtt kapott plazmában.
A4: A képződött angiotensin I mennyisége 4 ’C-on tartott dózisadagolás előtt nyert plazmában.
D37:A képződött angiotensin I mennyisége 37 ’C-os inkubálás mellett a dózis adagolása után kapott plazmában.
D4: A képződött angiotensin I mennyisége 4 ’C-on tárolt a dózisadagolás után nyert plazmában
Tesztvizsgálati eredmények
Vizsgált vegyület Dózis (mg/kg/ρο) Max. vérnyomás- csökkentés % Max. PRA inhibiálás %
(5) 32 18 92
(23) 33 19 99
(24) 33 15 93
A találmány szerinti eljárást az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi előállításokban és példákban részletesen bemutatjuk. Az előállításokban és példákban vékonyréteg-kromatográfiás lapként Kiesel-gél 60F 254 (Merck and Co.) vastagság: 0,25 mm) lapokat alkalmazunk.
1. előállítás
1,02 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-B-alanin és 0,48 g morfolin száraz diklórmetánban készült elegyéhez 1,05 g N-etil-N’-(3-(dimetil-aminó)-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1%-os vizes citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,36 g 4-N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanin-morfolint kapunk.
Rf: 0,57 (metanol/kloroform, 10 térí/térf%)
2. előállítás
1,37 g 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanin]-morfolin 20 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 (káig 0 'C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és 1,44 g 4-(N-metil-béta-alanil)-morfolin trifluor-ecetsavas sót kapunk.
Rf: 0,17 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf)
3. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(1) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-tiomorfolint (798 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 372 mg tiomorfolinból kiindulva.
-917
HU 202 212 Β
Rf: 0,79 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (2) 2-[N-(t-butoxi-karbonil-N-metil-béta-alanil)-amino]-tiazolt (639 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanilből és 361 mg 2-amino-tiazolból kiindulva.
Rf: 0,63 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (3) 2-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil/-amino/-metil/-piridint (902 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 389 mg 2-pikolil-aminból kiindulva.
Rf: 0,55 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (4) 4-[2-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil/-amino)-etil]-morfolint (931 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 469 mg 4-(2-amino-etil)-morfolinból kiindulva.
Rf: 0,53 (kloroform, metanol, tf/tf) (5) 2-[2-(N-N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-N-metil-amino/-etil-piridint (1,08 g) 711 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 572 mg 2-(2-(metil-amino)-etil)-piridinb<51 kiindulva.
Rf: 0,61 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (6) l-[N-(t*butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-4-metil-piperazint (460 mg) 711 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 421 mg 4-metil-piperazinből kiindulva.
Rf: 0,45 (kloroform : metanol, 9 : 1, tf/tf) (7) 2-[N-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil)-N-metil-amino]-piridint (324,3 mg) 508 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 325 mg 2-(metil-amino)-piridinből kiindulva.
Rf: 0,63 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (8) 3-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil/-amino/-metil]-piridint (1,03 g) 711 mg N-(t-butoxi-karboniI)-N-metil-béta-alaninból és 454 mg 3-pikolil-aminból kiindulva.
Rf: 0,43 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (9) l-[N-/t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil]-l, 2,3,6-tetrahidro-piridint (645 mg) 813 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 399 mg 1,2,3,6-tetrahidro-piridinből kiindulva.
Rf: 0,68 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (10) N-Izopropil-N alfa-(t-butoxi-karbonil)-N alfa-metil-béta-alanin-amidot (893 mg) 813 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 284 mg izopropilaminból kiindulva.
Rf: 0,62 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (11) N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alanil-glicin etilészter (830 mg) 600 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 495 mg glicin etilészter hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,50 (etilacetát) (12) NJ4-dimetil-N alfa-(t-butoxi-karbonil)-N alfa-metil-béta-alanin-amidot(l,15 g) 1,02 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-béta-alaninból és 0,45 g dimetil-amin hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,50 (metanol: kloroform, 10% tf/tf%) (13) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil]-morfolint (386 mg) 284 mgN-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 144 mg morfolinból kiindulva.
Rf: 0,66 (metanol/kloroform, 10 tf/tf%) (14) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-D-alanil]-morfolint (738,4 mg) 610 mg N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-D-alaninból és 290 mg morfolinból kiindulva. Rf: 0,41 (etilacetát: hexán, 3:1, tf/tf) (15) 2-[N-(N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil)-N-me10 til-amino]-etil-benzolt (897,4 mg) 568 mg N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 446 mg N-metil-N-fenil-etil/-aminból kiindulva.
Rf: 0,47 (etilacetát: hexán, 3:1, tf/tf) (16) NN-dimetil-N alfa-(t-butoxi-karbonil)-szarkozin-amidot (1,08 g) 0,95 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 0,45 g dimetilamin hidrokloridból kiindulva.
Rt: 0,41 (metanol/kloroform, 10 tf/tf%) (17) N-butil-N alfa-(t-butoxi-karbonil)-szarkozin-amidot (581 mg) 473 mg N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 201 mg butilaminból kiindulva.
Rf: 0,50 (etilacetát: benzol: ecetsav, 20 : 20:1 tf/tf) (18) 4-[N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozil/-amino/metil]-piridint473 mg N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinból és 297 mg 4-pikolil-aminból kiindulva.
Op.: 115-116 ’C
Rt: 0,50 (metanol: kloroform, 1:6, tf/tf) (19) N,N,dimetil-N alfa-(t-butoxi-kaibonil)-D-prolin-amidot (559,1 mg) 455 mg N-(t-butoxi-karbonil)-D-prolinból és 180 mg dimetilamin hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,27 (etilacetát: benzol: ecetsav, 20 : 20: 1, tf/tf)
Az előállításban nyert termékekből a t-butoxi-karbonil-csoportot a 2. előállítás eljárása szerint eltávolítjuk és trifluor-acetát só termékeket kapunk, amelyeket a 33. előállításban kiindulási anyagként alkalmazunk.
4. előállítás (1) 1,50 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinál és 1,63 g glicin metilészter hidroklorid 60 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten 544 mg nátrium-ciano-borhidrid 10 ml metanolban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével, kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,04 g olajos N-[2-(N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino)-etil]-glicin metilésztert kapunk.
Rf: 0,69 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1 tf/tf) (2) 1,06 g N-[2-(N-(t-tuboxi-karbonil)-N-metil-amino)-etil]-glicin metilészter 15 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml 6 n metanolos ammóniaoldatban oldjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 490 mg olajos l-metil-2-piperazinont kapunk. Rf: 0,28 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
5. előállítás (1) N-[N-(t-butoxi-karbonil)-2(S)-pirrolidinil-metil]-glicin metilésztert (808 mg) álb'tunk elő a 4. (1) előállítás eljárása szerint 1,99 g N-t-butoxi-karbonil)-prolinálból és 1,88 g glicin metilészter hidrokloridból kiindulva.
Rf: 0,31 (etilacetát) (2) 410 mg 6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonánt állítunk elő a 4. (2) előállítás eljárása szerint 800 mg N-[N-(t-butoxi-karbonil)-2(S)-pirrolidinil/-metil]glicin metilészterből kiindulva.
Rf: 0,52 (kloroform : metanol: ecetsav 8:1:1 tf/tf)
-1019
HU 202 212 Β
6. előállítás
940 mg NN’-dimetil-hidrazin dihidraklorid és 2,15 g trietilamin 30 ml diklórmetánban készült 0 ’C-os oldatához 970 mg izobutil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig 0 *C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 922 mg olajos N-(izobutoxi-karbonil)-NN’-dimetil-hidrazint kapunk. Rt: 0,78 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf)
7. előállítás
Az alábbi vegyületeket a 6. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
(1) N-(Morfolino-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazint (1,70 g) 1,33 g NN’-dimetil-hidrazin dihidrokloridból és 1,50 g morfolino-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: 0,52 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (2) N-(benziloxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazint (4,78 g) 4,00 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidrokloridból és 4,8 ml benziloxi-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (3) l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidint (8,26 g) 5,81 g piraizolidin dihidrokloridból és 6,624 g benziloxi-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: 0,61 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (4) l-(Benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazint (9,20 g) 6,68 g perhidro-pirídazin dihidrokloridból és 7,123 g benziloxi-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: 0,29 (hexán: etilacetát, 1:1 tf/tf)
8. előállítás
1,33 g Ν,Ν’-dimetil-hidrazin dihidroklorid és 2,02 g trietilamin 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 ’C-os oldatához hozzáadunk 851 mg izopropil-izocianátoL A reakcióelegyet 2 óráig 0 C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk (50 ml). Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 771 mg olajos N-(izopropiI-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazint kapunk.
Rf: 0,48 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf)
9. előállítás
1,07 g N-(benzil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidrazint állítunk elő a 8. előállítás eljárása szerint 1,33 g NJ4’-dimetil-hidrazinból és 1,33 g benzil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,47 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) 10
10. előállítás
1,2 g N-(benzoiloxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazin 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0 ‘C-os oldatához 352 mg metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 6 óráig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 m metanol és 2 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 10%-os aktív szénre felvitt katalizátor jelenlétében (100 mg) 3 x 105 Pa hidrogénnyomás alkalmazásával 1 óráig hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 592 mg N-(metil-karbamoil)-NN’-dimetil-hidrazint kapunk. Olajos anyag.
Rf: 0,42 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf)
11. előállítás
A10. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
(1) l-(Izopropil-karbamoil)-pirazolidint (845 mg)
1/237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 510,6 mg izopropil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,52 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (2) l-(Metü-karbainoil)-pirazolklint (774 mg) 1(237 g l-(benz.iloxi-karbonil)-pirazolidinből és 354 mikroliter metil-izocianátból kiindulva.
Rf: 0,42 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf)
72. előállítás
1,6 g N-(benziloxi-karbonil)-NN’-dimetil-hidrazin
30 ml toluolban készült oldatához 0,553 ml (triklór-metilj-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén25 karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 100 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 x 105 Pa hidro30 génnyomás alkalmazásával 1 óráig hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 820 mg olajos N-(NN-dimetil-karbamoil)-NN’-dimetil-hidrazint kapunk.
Rf: 0,47 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf)
13. előállítás
3,46 g N-(t-butoxi-karbonil)-szarkozinál 100 ml tetrahidrofuránban készült -78 ’C-ra hűtött oldatához 30,8 g izopentilbromidból és 4,86 g magnéziumból 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült izopentil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml telített vizes ammóniumklorid oldatot adunk hozzá és a kapott elegyet 2 x 300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, 20% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazá50 sával tisztítjuk és 3,96 g l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-2-hidroxi-5-metil-hexánt kapunk.
Rf: 0,53 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf)
14. előállítás
2,45 g l-(N-A-butoxi-karboni/-N-metil-amino)-2-hidroxi-5-metil-hexán és 3,03 g trietilamin 20 ml száraz dimetilszulfoxidban készült oldatához jeges hűtés mellett 4,77 g kéntrioxid piridin komplexet adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 2 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen, 20% etilacetát tartalmú he65 xán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,15 g l-(N-A-bu11
-1121
HU 202 212 Β toxi-karbonil/-N-metil-amino)-2-oxo-5-metil-hexánt kapunk.
Rf: 0,73 (hexán : etilacetát, 5 : 2, tf/tf)
15. előállítás
1,0 g N-(t-butoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-etilén-diamin és 537 mg trietilamin 20 ml diklórmetánban készült 0 °C-os oldatához 794 mg morfolin-karbonil-kloridot adunk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 1,11 g olajos N-(t-butoxi-karbonil)- N’-(morfolino-karbonil)-N,N’-dimctil-etilén-diamint kapunk.
Rf: 0,62 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf)
16. előállítás
Az alábbi vegyületeketa 15. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
(1) N-(t-butoxi-karbonil)-N’-izobutiril-N,N’-dimetil-etilén-diamint (1,42 g) 1,2 g N-(t-butoxi-karbonil)-NJQ’-dimetil-etilén-diaminból és 668 ml izobutiril-kloridból kiindulva.
Rf: 0,31 (hexán: etilacetát, 1: 1 tf/tf) (2) N-(t-butoxi-karbonil)-N’-izovalcril-N,N’-dimctil-etilén-diamint (1,17 g) 850 mg N-(t-butoxi-karbonil)-NJ9’-dimetil-etilcn-diaminból és 0,55 ml izovaleril-kloridból kiindulva.
Rf: 0,75 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (3) l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-4-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-butánt (478 mg) 500 mg l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-4-(metil-amino)-butánból és 363 mg morfolino-karbonil-kloridból kiindulva.
Rf: 0,30 (etilacetát).
(4) l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-3-(N/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-propánt (930 mg) 600 mg l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-3-(metil-amino)-propánból 444 mg morfolino-karbonil-kloridból és 301 mg trietilaminból kiindulva.
Rf: 0,34 (etilacetát) (5) l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-5-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-pentánt (881 mg) 576 mg l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-5-(metil-amino)-pentánból, 374 mg morfolino-karbonil-kloridból és 253 mg trietilaminból kiindulva.
Rf: 0,74 (kloroform : metanol, 10 : 1, tf/tf)
17. előállítás
2,173 g 5-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-valcriánsav és 1,045 g morfolin 22 ml száraz diklórmetánban készült oldatához 0-5 °C-on 2,30 g N-etil-N’-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal,
100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,688 g olajos 4-(5-/N-(t-butoxi-karbonil)-amino/-valeril)-morfolint kapunk.
Rf: 0,37 (etilacetát).
18. előállítás
1,656 g 4-(5-/N-(t-butoxi-karbonil)-amino/-valeril)-morfolin 20 ml száraz Ν,Ν-dimetil-fonnamidban készült oldatához 0-5 ’C-on, nitrogén atmoszférában nátrium-hidridet (347 mg 60%-os olajos diszperzió) adagolunk. A reakcióelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetát és 200 ml víz elegyéhez öntjük. A szerves fázist 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,093 g olajos 4-(5-/N-metil-N-(t-butoxi-karbonil)-amino/-valeril)-morfolint kapunk.
Rt: 0,38 (etilacetát).
19. előállítás
6,097 g N-(i-butoxi-karbonil)-N-mctil-p-alanin és 4,18 ml trietilamin 60 ml eülacetátban készült oldatához 0-5 ’C-on 5,972 g 2-bróm-acctofenont adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert clpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 200 ml 0,5 n sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 200 ml vízzel és 200 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 8,54 g olajos N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-P-alanin fenilecctsavas észtert kapunk. Rf: 0,53 (hexán : etilacetát, 1:1, tf/tf)
20. előállítás (1) A 17. előállítás eljárása szerint 2,173 g 5-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-valeriánsavból és 673 mg izopropilaminból kiindulva 1,524 g N-izopropil-5-(N-/t-buloxi-karbonil/-amino)-valeril-amidot állítunk elő. Op.: 93,5-95 ’C.
Rf: 0,46 (etilacetát).
(2) A18. előállítás eljárása szerint 1,502 g N-izopropil-5-(N-/t-buloxi-karbonil/-amino)-valcriI-amidból és 4,951 g metiljodidból kiindulva 1,399 g N-izopropil-N-meüI-5-(N-metil-N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-valcril-amidot állítunk elő.
Rt: 0,19 (hexán : etilacetát, 1 : 1, tf/tf)
21. előállítás (1) A 18. előállítás eljárása szerint 2,716 g 5-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-valeriánsavból és 14,20 g metiljodidból kiindulva 563 mg metil-5-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-mctil-amino)-valerátot állítunk elő.
Rf: 0,62 (hexán : etilacetát, 1:1, tf/tf) (2) 557 mg Metil-5-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-valcrát 6 ml metanolban és 3,41 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült elegyét 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban Sepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml dietiléter elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot összegyűjtjük és 2 x 40 ml vízzel, majd 40 ml telített sóoldaltal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 470 mg olajos 5-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metílamino)-valeriánsavat kapunk.
Rf: 0,43 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1 : 1, tf/tf) (3) A 17. előállítás eljárása szerint 454 mg 5-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-valeriánsavból és
-1223
HU 202 212 Β
132 mg izopropilaminból kiindulva 384 mg N-izopropil-5-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-atnino)-valerián-amidot állítunk elő.
Rf: 0,17 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf)
22. előállítás (1) A17. előállítás eljárása szerint 2,03 g 4-(N-A-butoxi-karbonil/-amino)-butánsavból és a 0,88 g morfolinból kiindulva 1,73 g 4-(4-/N-(t-butoxi-karbonil)-amino/-butiril)-morfolint állítunk elő.
Rf: 0,50 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (2) A18. előállítás eljárása szerint 4-(4-/N-(t-butoxi-kartx)nil)-N-metil-amino/-butiril)-morfolint állítunk elő. Rt: 0,58 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf)
23. előállítás (1) A17. előállítás eljárása szerint 3,26 g 4-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-butánsavból és 0,91 g izopropilaminból kiindulva 3,31 g N-izopropil-4-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-butiramidot állítunk elő.
R(: 0,62 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (2) A18. előállítás eljárása szerint N-izopropil-N-metil-4-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-butiramidot állítunk elő.
Rf: 0,72 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tT)
24. előállítás (1) A18. előállítás eljárása szerint 28,38 g N-t-butbxi-karbonil-P-alaninből és 102,1 g metíljodidból kiindulva 15,12 g N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-P-alanin metilésztert állítunk elő.
R(: 0,61 (hexán : etilacetát, 1: 1, tf/tf) (2) 3,911 g N-/t-butoxi-karboniI/-N-metil-P-alanin metilészter 20 ml metanolban és 20 ml víz elegyében készült oldatához 4 ’C-on 6,81 g nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben és a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük.
Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etilacetát és 100 ml 0,5 n sósav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel és végül 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,48 g olajos 3-(N-Á-butoxi-karbonil/-N-metiI-amino)-propanolt kapunk.
Rf: 0,28 (hexán : etilacetát, 1:1, tf/tf) (3) 2,40 g 3-(N-/t-butoxi-karboniÍ/-N-metil-ainino)-propanol és 2,07 g trietilamin 25 ml diklórmetánban készült 0 ‘C-ra hűtött oldatához 1,883 g metánszufonil-kloridot adunk.
A reakcióelegyet 1 óráig keverjük 0-4 ’C-on, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 50 ml 0,5 sósavval, 50 ml vízzel, 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel, majd végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 3,742 g olajos 3-(N-/t-butoxi-karboniV-N-metil-amino)-propil-metánszulfonátot kapunk. Rf: 0,18 (etilacetát).
(4) 336 mg (60%-os olajos diszperzió) nátriumhidrid 12 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 5 perc alatt 2,139 g 3-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-propil-metánszulfonát 10 ml tetrahidrorufánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük és 0-5 ’C-on 758 mg 2-metil-1-propán-tiolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 24 óráig keverjük. Ezután ugyanilyen körülmények között további 168 mg nátrium-hidridet és 379 mg 2-metil-l-propántiolt adunk hozzá. Az elegyet további 16 óráig keverjük, majd az oldószet elpárologtatjuk, és a kapott maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 100 ml 0,5 n sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel és végül 100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kroraatográfia segítségével, hexán: etilacetát 6:4 (tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 595 mg olajos (3-/N-(t-butoxi-karbcMil)-N-metil-amino/-propil)-izobutil-szulfidot kapunk.
Rf: 0,83 (hexán: etilacetát, 1:1 tf/tf)
25. előállítás (1) 3,55 g 2-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-etántioí 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához jeges hűtés mellett 10 ml 2(2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés mellett 3,74 g 2-jód-propán 2 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 10%os sósavval semlegesítjük, majd 2 x 40 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével hexán : etilacetát 8:1 (tf/tf) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 3,88 g 2-/N-(t-butoxi-karbonil)-amino/-etil)-izopropil-szulfidot kapunk.
R(: 0,46 (hexán: etilacetát, 5 :1, tf/tf) (2) A 18. előállítás eljárása szerint (2-/N-(t-butoxikarbonil)-N-metil-amino/-etil)-izopropil-szulfidot állítunk elő.
Rf: 0,55 (hexán: etilacetát, 5:1, tf/tf).
26. előállítás (1) 610 mg N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-p-alanin 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 439 mg oxalil-kloridot, valamint 3 csepp NNdimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz 0 ’C-on 350 mg
2-merkapto-piridint adunk. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 0,5%-os sósavval, 1 mólqs nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossnk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 490 mg amorf por S-2-piridil-3-(N-A-butoxi-karbonil/-N-metíl-amino)-propán-tioátot kapunk.
Rf: 0,61 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf) (2) 490 mg S-2-piridiI-3-(N-Á-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-propán-tioát 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 'C-os oldalához 1,13 gizobutil-bromidból és 200 mg magnéziumból előállított ixobutil-magnézium-bromid száraz tetrahidrofurános Oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsék13
-1325
HU 202 212 Β létén keverjük. A reakcióelegyet 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük és a szuszpenziót 2 x 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 400 mg olajos l-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-3-oxo-5-metil-hexánt kapunk.
Rt: 0,64 (hexán: etilaceták 2:1, tf/tf)
27. előállítás (1) 308 g etiién-diamin és 87,15 g metil-izobutirát elegyét 15 óráig 80 ’C-on keveijük. Ezután a felesleg etilén-diamint vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd ledesztilláljuk. 84,45 g N-izobutiril-etilén-diamint kapunk.
F.p.: 106-108 ’C/l Hgmm.
(2) 137,5 g di-t-butil-dikarbonát 1 liter diklórmetánban készült oldatát hozzácsepegtetjük jeges hűtés mellett 82,02 g N-izobutiril-etilén-diamin 1 liter diklórmetánban készült oldatához. Ezután az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexán-etilacetát (2:1, tf/tf, 1,6 1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és
117,6 g N-/t-butoxi-karbonil/-N’-izobutiril-etilén-diamint kapunk.
Op.: 116-117’C.
(3) A 18. előállítás eljárása szerint 105 g N-/t-butoxi-karbonil/-N’-izobutiril-etilén-diaminból, 85,2 g metil-jodidból és 38,3 g 60%-os nátrium-hidridből kiindulva 129 g N-/t-butoxi-karbonil/-N’-izobutiril-NN’-dimetil-etilén-diamint állítunk elő.
Rt: 0,59 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf)
A13-27. előállításokban kapott anyagokból a 2. előállítás eljárása szerit a t-butoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk és a vegyületek trifluor-ecetsavas sóját állítjuk elő, amelyet a 33. előállítás kiindulási anyagaként alkalmazunk.
28. előállítás
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 15. előállítás szerinti eljárással:
(1) 195,5 mikroliter ecetsavkloridból és 550,7 mg 1 -(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridizanból kiindulva 647 mg l-acetil-2-(benziloxi-kaibonil)-perhidro-piridazinL
Rf: 0,68 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (2) 287,3 mikroliter butiril-kloridból és 550,7 mg 1 -(benziloxi-kaibonil)-perhidro-piridazinból kiindulva 782 mg l-(benziloxi-karbonil)-2-butiril-perhidro-piridazint.
Rf: 0,79 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (3) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazinból és 116 mikroliter izobutiril-kloridból kiindulva 320 mg l-(benziloxi-karbonil)-3-izobutiril-perhidro-piridazint.
Rf: 0,84 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (4) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazinból és 127 mikroliter benzoil-kloridból kiindulva 350 mg l-benzoil-2-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazint.
Rf: 0,76 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (5) 220,3 mg l-(benziloxi-karbonil)-perhidro-piridazinból és 148 mikroliter ciklohexil-karbonil-kloridból kiindulva 427 mg l-(benziloxí-karbonil)-2-(ciklohexil-karbonil)-perhidro-piridazint.
R{: 0,83 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (6) 78,2 mikroliter acetilkloridból és 206,2 mg 1-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből kiindulva 222 mg 1 -acetil-2-(benziloxi-karbonil)-pirazolidínt.
Rf: 0,66 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (7) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil-pirazolidinből és 696 mikroliter izobutiril-kloridból kiindulva 1,796 g 1 -(benziloxi-karbonil)-2-izobutiril-pirazolidint.
Rf: 0,82 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (8) 825 mg l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 366 mikroliter metoxi-acetil-kloridból kiindulva 973 mg l-(benziloxi-karbonil)-2-(metoxi-acetil)-pirazolidint.
Rf: 0,74 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (9) 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 0,897 g morfolino-karbonil-kloridbói kiindulva 1,797 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(morfolino-karbonil)-pirazolidint.
Rf: 0,76 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf)
29. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint 1,237 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 1,01 g 4-(dimetil-amino)-butánsav hidrokloridból kiindulva 1,47 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(4-dimetil-amino)-butiril-pirazolidinL Rt: 0,62 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (2) 825 mg l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 717 mg hippursavból kiindulva 1,36 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(/benziloxi-amino/-acetil)-pirazolidint.
Rf: 0,68 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (3) 2,475 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 2,988 g N-(t-butoxi-karbonil)-L-leucinből kiindulva 4,25 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N-/t-butoxi-karbonil/-L-leucil)-pirazolidint.
Rf: 0,88 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (4) 1,718 g l-(benziloxi-karbonil)-pirazolidinből és 1,442 g N-acetil-L-leucinből kiindulva 2,35 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N-acetil-L-leucil)-pirazolidint.
Rf: 0,70 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (5) 2,475 g l-(benziloxi-karbonil)-piiazolidinből és 4,913 g (t-butoxi-karbonil-Nta-tozil-L-hisztidinből kiindulva 2,442 g l-(benziloxi-karbonil)-2-(N“-/t-butoxi-karbonil/-Nim-tozil-L-hisztidil)-pÍrazolÍdint.
Rf: 0,72 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf)
A 28-29. előállításban előállított anyagokból a 10. előállítás eljárása szerint a benziloxi-karbonil -csoportokat eltávolítjuk és a kapott vegyületeket a 33. előállításban kiindulási anyagként alkalmazzuk.
30. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint 1,034 g piperazinból és 2,102 g t-butoxi-karbonil-glicinből kiindulva 2,13 g (t-butoxi-karbonil-glicil)-piperazint állítunk elő.
Op.: 169-170,5 ’C
Rt: 0,48 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf)
31. előállítás
256 mg benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,122 ml (triklór-metil)-klór-formiátot adunk és a reakcióelegyet 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűljük és 348 mg morfolint adunk hozzá. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük,majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 40 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval,
-1427
HU 202212 Β mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, 25% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 367 mg benzil-2(S)-(morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk. Olajos anyag.
Rt: 0,52 (etilacetát: hexán, 2:1, tf/tf)
32. előállítás
513 mg benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,244 ml (triklór-metil)-klór-fonniátot adunk és a reakcióelegyet 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük és 1,44 g 4-(N-metil-p-alaniI)-morfolin trifluor-ecetsavas só és 701 mg trietilamin 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 50%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen, 50% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 726 mg benzil-2-(S)-[(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/N-metü-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot kapunk. Olajos anyag.
Rf: 0,49 (etilacetát).
33. előállítás
A 31. vagy 32. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyűleteket állítjuk elő:
(1) Benzil-2(S)-(/N,N-dietil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,64 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (2) Benzil-2(S)-[(/2-metoxi-etil/-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionáL
Rt: 0,63 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (3) Benzil-2(S)-[(N-/(metoxi-karboniI)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,29 (hexán: etilacetát, 2:1. tf/tf) (4) Benzil-2(S)-[(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,67 (etilacetát).
(5) Benzil-2(S)-[(N’-acetil-N’-metil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenÜ-propionát
Rt: 0,38 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf) (6) Benzil-2(S)-[2(S)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,36 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (7) Benzil-2(S>[(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (8) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/fenil-etil/-amino-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,58 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (9) Benzil-2(S)-[2(R)-/metoxi-karboml/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rt: 0,35 (hexán: etilacetát, 2: 1, tf/tf) (10) Benzil-2(S)-[(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxií-3-fenil-propionát
Rt: 0,67 (hexán: etilacetát, 2: 1, tf/tf) (11) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-fenil-amino)-karboniloxií-3-fenil-propionát
Rf: 0,65 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (12) Benzil-2(S)-[2(S)-/hidroxi-tnetil/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,19 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (13) Benzil-2(S>[(hexametilén-amino)-karbonil-oxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,62 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (14) Benzil-2(S)-[2(R)-/hidroxi-metiV-pirrolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,16 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (15) Benzil-2(S)-[(N-/l(R)-/niorfolino-karbonil/-etU/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,58 (hexán: etilacetát, 1: 3, tf/tf) (16) Benzil-2(S)-[(N-(2-/dimetil-amino/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,43 (etilacetát).
(17) Benzil-2(S)-[(N-/(morfolino-karbonil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,36 (etilacetát).
(18) Benzil-2(S)-[(N-(dimetil-amino)-karboni]/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,44 (etilacetát).
(19) Benzil-2(S)-[(N-(/butil-amino/-kaibonil)-metil/-N-mctil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Op.: 48-50’C
Rf: 0,61 (etilacetát: hexán, 3:1, tf/tf) (20) Benzil-2(S)-[(N-/(/4-pikolil-ainmo/-karbonil)-metil/-N-mctil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Op.: 98-100 ’C
Rf: 0,60 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (21) Benzil-2(S)-[(N-(/(N-mcül-N-/fenil-etil/-amino)-karboniI/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,52 (hexán: etilacetát, 1:3, tf/tf) (22) Benzil-2(S>[2(R)-(/dimetil-amino/-karbonil)-pirrolidon-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,31 (etilacetát).
(23) Benzil-2(S>[6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciklo (4,3.0)nonán-4-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,42 (etilacetát).
(24) Benzil-2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,41 (etilacetát).
(25) Benzil-2(S)-(3-oxo-piperazin- 1-karboniloxi)-3-fcnil-propionát
Rf: 0,38 (etilacetát) (26) Benzil-2(S)-[(N-(/izobutoxi-karbonil/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (27) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(/(fenil-etil)-karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,72 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (28) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/5-metil-2-oxo-hexilÁamino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf: 0,62 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (29) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-hidroxi-5-meül-hexil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rt: 0,42 (hexán: etilacetát, 2:1, tf/tf) (30) Bcnzil-2(S)-[(N-metil-N-(/(2-oxo-propoxi)-karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi]T3-fenil-propionát
Rf: 0,82 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (31) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/(etaxi-karbonil)-metil/-amino)-karbonil)-etil} -N-meiil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
-1529
HU 202 212 Β
Rf: 0,88 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (32) Benzil-2(S)-[2(S)-/metoxi-metil/-pirrolidin-1-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,92 (etilacetát) (33) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/(2-morfolino-etil)-amino/-karbonil)-etil]-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,59 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (34) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/2-pikolil-arnino/-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,21 (etilacetát) (35) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/N-(2-/2-piridil/-etil)-N-metil-amino/-karbonil)-etil} -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,15 (etilacetát) (36) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/3-pikolil-amino/-karbonil)-eül)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,11 (etilacetát) (37) Benzil-2(S)-[(N- [2-(/N-(2-piridil)-N-metil-amino/-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karbonilixi]-3-fenil-propionát
Rf: 025 (etilacetát) (38) Benzil-2(S)-[(N-{2-(/izopropil-amino/-kaibonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rt: 0,67 (etilacetát) (39) Benzil-2(S)-[(N-{2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,47 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (40) Benzil-2(S)-[(N- (2-(tiomorfolino-karbonil)-etil} -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-feniI-propionát Rf 0,76 (etilacetát) (41) Benzil-2(S)-[(N- (2-(/tiazolil-amino/-karbonil)-etiI)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rr: 0,83 (etilacetát) (42) Benzil-2(S)-[(N-{2-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,83 (etilacetát) (43) Benzil-2(S)-[2-(izopropil-kaibamoil)-pirazolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,73 (kloroform : metanol, 9 :1, tf/tf) (44) Benzil-2(S)-[(N’-/metil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino-kaiboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,68 (etilacetát) (45) Benzil-2(S)-[(N’-(NJ4’-dimetil-karbamoil)-NJ4’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,79 (etilacetát) (46) Benzil-2(S)-[(N’-(morfolino-karbonil)-NN’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf 0,36 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (47) Benzil-2(S)- [(N ’ -/izopropil-karbamoiI/-N,N’ -dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf 0,77 (etilacetát) (48) Benzil-2(S)-[(N’-/benzil-karbamoil/-N,N’-dimetíl-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,42 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (49) Benzil-2(S)-[(N’-/izobutoxi-karbonil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf 0,36 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (50) Benzil-2(S)-[(N-/2-hidroxi-etil/-N-etil-amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionát
Rf 0,64 (etilacetát) (51) Benzil-2(S)-[(N-metil-N- {2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil} -amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,43 (etilacetát) (52) Benzil-2(S)-[(N-metil-N- (2-(N-izobutiril-N-metil-amino)-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,57 (etilacetát) (53) Benzil-2(S)-[(N-metil-N- {2-/N-izovaleril-N-metil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,64 (etilacetát) (54) Benzil-2(S)-[(N-metil-N- (4-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil/-butil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,34 (etilacetát) (55) Benzil-2(S)-[(N-{4-/morfolino-karbonil/-butil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát Rf 0,34 (etilacetát) (56) Benzil-2(S)-[(3-hidroxi-piperidino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát (490 mg), amelyet benzil-2(S)-hidroxi-3-fenil-propionátból (513 mg), 3-hidroxi-piperidin hidrokloridból (551 mg) és trietilaminból (405 mg) állítunk elő.
Rf 0,70 (etilacetát) (57) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-/fenaciloxi-karbonil/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,78 (etilacetát) (58) Benzil-2(S)-[(N-(4-/N-metil-N-izopropil-karbamoil/-butil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,59 (etilacetát) (59) Benzil-2(S)- [(N-/4-(izopropil-karbamoil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-piopionát Rf 0,56 (etilacetát) (60) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-/N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,31 (etilacetát) (61) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-/morfolino-karbonil/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,20 (etilacetát: hexán, 5:1, tf/tf) (62) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-/N-izopropil-N-metil-karbamoil/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,48 (etilacetát: hexán, 5:1, tf/tf) (63) Benzil-2(S)- [(N-metil-N-(2-/N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-aminc/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát (1,6 g) benzií-2-(S)-hidroxi-3-fenil-propionátból (1,36 g) és N-(t-butoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-etilén-diaminból (1,0 g) kiindulva
Rf 0,59 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf) (64) Benzil-2(S)- [(N-/3-izobutiltio-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf 0,53 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf) (65) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(5-/N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino/-pentil)-amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionát
Rf 0,43 (etilacetát).
(66) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-/izopropil-karbamoil/-propil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát. Rt: 0,32 (etilacetát: hexán, 5:1, tf/tf)
-1631
HU 202 212 Β (67) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(3-oxo-5-metil-hexil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,52 (hexil: etilacetát, 2:1, tf/tf) (68) Benzil-2(S)-[(N-/2-izopropiltio-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,46 (hexán: etilacetát, 2:1 tf/tf) (69) Benzil-2(S)-/2-acetil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionát
Rf: 0,41 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (70) Benzil-2(S)-/2-butiríI-perhidro-piridazin-l -karboniloxi/-3-fenil-propionát
Rf: 0,69 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (71) Benzil-2(S)-(2-izobutiril-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
R(: 0,66 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (72) Benzil-2(S)-/2-benzoil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionát
R(: 0,66 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (73) Benzil-2(S)-(2-/ciÚohexil-kaibonil/-perhidro-piridazin-1 -kaiboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,72 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (74) Benzil-2(S)-/2-acetil-pirazolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionát
Rf: 0,25 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (75) Benzil-2(S)-/2-izobutiril-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionát
Rt: 0,50 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (76) Benzil-2(S)-(2-/metoxi-acetiI/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,20 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (77) Benzil-2(S)-(2-/4-(dimetil-amino)-butiril/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rt: 0,17 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (78) Benzil-2(S)-(2-/(benzoil-amino)-acetil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,19 (etilacetát: hexán, 1: 1, tf/tf) (79) Benzil-2(S)-(2-/metil-karbamoil/-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionát
Rt: 0,67 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (80) Benzil-2(S)-(2-/morfolino-karbonil/-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,45 (etilacetát) (81) Benzil-2(S)-(2-/N-(t-tuboxi-karbonil)-L-leucil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,50 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (82) Benzil-2(S)-(2-/N-acetil-L-leucil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,30 (etilacetát) (83) Benzil-2(S)-(2-/N“-/t-butoxi-karbonil/-Nim-tozil-L-hisztidil/-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rt: 0,18 (etilacetát: hexán, 1: 1, tf/tf) (84) Benzil-2(S)-(4-metil-piperazin-l -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,25 (etilacetát) (85) Benzil-2(S)-(4-/metil-karbamoil/-piperazin-l -karboniloxi)3-fenil-propionát
Rf: 0,21 (etilacetát) (86) Benzil-2(S)-[4-(/t-butoxi-karbonil/-glicil)-piperazin-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,33 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (87) Benzil-2(S)-(4-/morfolino-karbonil/-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rt: 0,61 (etilacetát) (88) Benzil-2(S)-(3-hidroxi-pirrdidin-l -karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,61 (etilacetát) (89) Benzil-2(S)-(2-oxazolidinon-3-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,41 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (90) Benzil-2(S)-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionát
Rr: 0,81 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (91) Benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenÍl-propionát
Op.: 75-75,5 ’C
Rf: 0,75 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf) (92) Benzil-2(SKtiomorfolino-kárboniloxi)-3-fenil-propionát
Rf: 0,82 (etilacetát: hexán, 1:1, tí/tf) (93) Benzil-2(S)-[2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbamoil/-morfolino-karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,64 (etilacetát) (94) Benzil-2(S)-[2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,73 (etilacetát) (95) Benzil-2(S)-[6(S)-3(S)-/(morfdino-karbonil)-metil/-2-oxo-1,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-44caiboniloxi]-3-fenil-propionát
Rf: 0,78 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf)
34. előállítás
1,0 g benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-/(fenaciloxi)-karboniI/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 10 ml ecetsavban készült oldatához kis részletekben szobahőmérsékleten 1,0 g cinkport adagolunk. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd 0(2 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd leszűrjük és a szürletet vákuumban bcpároljuk. A maradékot 30 ml etilacetát és 30 ml 0,5 n sósav elegyében oldjuk. A szerves fázist 3 x 20 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot 1 π sósavval 2 pH-ra savanyítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 543 mg olajos benzil-2(S)-[(N-mctil-N-(2-karboxi-ctil)-amino)-karbonrloxi]-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf: 0,11 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf)
35. előállítás
460 mg benzil-2(S)-[(N-metil-N<2-karboxi-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát és 143 ml izobutil-amin 10 ml diklórmetánban készült elegyéhez 0 -5 °C-on 274 mg N-etil-N’-(3-/dimetH-amino/-propil)karbodiimid hidrokloridot adunk kis részletekben. A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 30 ml 0,5 n sósavval, 30 ml vízzel, 30 ml vizes nátrium-hidrogen-karbonáttai, 30 ml vízzel, majd 30 ml telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 440 mg olajos benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-/izobutil-karbamoil/-etil/amino)-karboniloxi]-3-feníl-propionátot kapunk.
Rf: 0,59 (etilacetát)
-1733
HU 202 212 Β
36. előállítás
A 35. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 460mgbenzil-2(S)-[(N-metil-N-2-karboxi-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból és 154 mg N-metil-anilinből kiindulva 510 mg benzil-2(S)-[(N-(2-/N-metil-N-fenil-karbamoil/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot.
Rf: 0,74 (etilacetát) (2) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-karboxi-etil/-amino)-karb<Miiloxi]-3-fenil-propionátból (846 mg) és N-metil-N-izobutil-aminból kiindulva (230 mg) 586 mg benzil-2(S)-[N-(2-/N-metil-N-izobutil-katbamoil/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxij-3-fenil-propionátoL Rf: 0,70 (etilacetát) (3) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-(2-karboxi-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (771 mg) ésN-metil-N-(2-pikolil)-aminból (257 mg) kiindulva 941 mg benzil-2(S)-[(N-(2-/N-metil-N‘-/2-pikolil/-karbamoil/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-piopionátot.
Rf: 0,26 (etilacetát) (4) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-karboxi-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (578 mg) és ciklopentilaminból (154 mg) kiindulva (534 mg) benzil-2(S)-[(N-(2-/ciklopentil-karbamoil/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot
Rf: 0,33 (etilacetát) (5) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-karboxi-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (578 mg) és 2-metoxi-etilaminból (136 mg) kiindulva 517 mg benzil-2(S)-[(N-/2-(/2-metoxi-etil/-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot
Rf: 0,60 (etilacetát) (6) Benzil-2(S)-[(N-metil-N-/2-karboxi-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátból (787 mg) és 4-amino-morfolinból (251 mg) kiindulva 721 mg benzil-2(S)-[(N-(2-/morfolino-karbamoil/-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot
Rf: 0,09 (etilacetát)
37. előállítás
477 mg benzil-2(S)-(3-hidroxi-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionát 10 ml diklórmetánban készült oldatához 0,99 g piridinium-dikromátot adunk és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet Florisil- (Floridin Co., 60-100 mesh) oszlopon először dietiléterrel, majd diklórmetán eluens alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és 278 mg benzil-2(S)-(3-oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf: 0,65 (hexán: etilacetát, 1: 1, tf/tf)
38. előállítás
A 37. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(3-oxo-pirrolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
Rf: 0,55 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf)
39. előállítás
120 mg benzil-2(S)-[(N-/3-izobutiltio-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionát 3 ml diklórmetánban készült jeges hűtött oldatához részletekben 117 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 4 óráig keverjük. Az oldatot 20 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 2 x 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfittal, 20 ml vízzel, 2 x 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 20 ml vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 145 mg olajos benzil-2(S)-[(N-/3-(izobutil-szulfonil)-propil/-N-metil-amino>karboniloxi]-3-fenil-propionátot kapunk.
Rf: 0,15 (hexán: etilacetát, 1:1, tf/tf).
40. előállítás
A 39. előállítás eljárása szerint benzil-2(S(-[(N-(2-/izopropil-szulfonil/-etiI)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionátot állítunk elő.
Rf: 0,58 (etilacetát: hexán, 2:1, tf/tf)
41. előállítás
371 mg benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenil-propionát 7 ml diklórmetánban készült oldatához 0 'C-on 80%-os m-klór-perbenzoesavat (215 mg) adunk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük Ezután 10%-os nátrium-szulfit vizes oldatot és diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot hexánnal mossuk és 350 mg benzil-2-(S)-(l-oxo-tiazolidin-3-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk. Op.: 84-85 *C
Rt: 0,29 (etilacetát).
42. előállítás
A41. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(l-oxo-tiomorfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
Op.: 100-101 ’C
R{: 0,24 (etilacetát)
43. előállítás
371 mg benzil-2(S)-(3-tiazolidin-karboniloxi)-3-fenil-propionát 7 ml diklórmetánban készült oldatához 431 mg 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%os nátriumszulfit oldatot és diklórmetánt adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 330 mg benzil-2(S)-( 1,1 -dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi)-3-fenil-propionátot kapunk
Op.: 110,5-111,5’C
Rf: 0,84 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf)
44. előállítás
A 43. előállítás eljárása szerint benzil-2(S)-(l,l-dioxo-morfolino-karboniloxi)-3-fenil-propionátot állítunk elő.
Op.: 77-78 ’C
Rf: 0,46 (etilacetát: hexán, 1:1, tf/tf)
45. előállítás
300 mg benzil-2(S)-(morfolino-karboniloxi)-3-fenil-1835
HU 201 212 Β
-propionát 20 ml metanolban készült oldatát 30 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 χ 105 Pa hidrogénnyomás mellett 1 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 220 mg olajos 2-(S)-(morfolino-karboniloxi)-3-fcnil-propionsavat kapunk.
Rí 0,59 (kloroform; metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf)
46. előállítás
726 mg benzil-2(S)-[(N-/-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 150 ml metanol és 10 ml víz elegyében készült oldalát 80 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 χ 105 Pa hidrognnyomás alkalmazásával hidrogénezzük 1 óráig.
A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 573 mg 2(S)-[(N-/2-(morfobno-karbonil)-edl/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsavat kapunk.
Op.: 120-124 ’C
Rt: 0,67 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf)
47. előállítás
Al alábbi vegyületeket a 45. vagy 46. előállítás szerinti eljárással álb'tjuk elő:
(1) 2-(S)-/(NJ4-dietil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,71 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (2) 2(S)-/(2-metoxi-etil)-amino/-karboniloxi-3-fenil-propionsav
Rf: 0,55 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (3) 2(S)-[(N-/metoxi-karbonil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,60 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (4) 2(S)-[(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (5) 2(S)-[(N’-acetil-N’-metil-N-metil-hidrazino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rr: 0,64 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (6) 2(S)-/2(S)-/metoxi-karbonil/-piiTolidin- 1-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,50 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (7) 2(S)-[(N-butil-N-etil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,49 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (8) 2(S)-[(N-metil-N-/fenil-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (9) 2(S)-[2(R)-/metoxi-karbonil/-piirolidin- 1-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,50 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (10) 2(S)-[(N-butiI-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (11) 2(S)-[(N-metü-N-/fenil-etiV-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (12) 2(S)-[2(S)-/hidroxi-raetil/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propíonsav
Rf: 0,31 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (13) 2(S)-(hexametilén-imino-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (14) 2-(S)-[2(R)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,28 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (15) 2(S)-[(N-/l(R)-/morfolino-karbonil/-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
R{: 0,26 (metanol: kloroform, 10%, tf/tf)
0,75 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (16) 2(S)-[(N-/2-(dimetil-amino)-karbonil/-etil)-N-metil-amino)karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Op.: 138-144 ’C
Rt: 0,63 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (17) 2(S)-[(N-/(morfoüno-karbonil)-metiV-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,16 (metanol: kloroform, 10%, tf/tf)
0,53 (kloroform: metanol: ecetsav, 8: 1:1, tf/tf) (18) 2(S)-[(N-/(/dimetil-amino/-kartx)nil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,51 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (19) 2(S)-[(N-/(/butil-amino/-karbonil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,53 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (20) 2(S)-[(N-/(/(4-pikobl)-amino/-karbonjl)-metil/-N-meül-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rf: 0,08 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (21) 2(S)-[(N-/N-metil-N-(/(/fenil-etil/-amino)-karbonil/-metil)-N-metil-amino)-kaiboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,66 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (22) 2(S)-[2(R)-(/dimetil-amino/-kwrbcmil)-pinolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (23) 2(S)-[6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-4-kaiboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,44 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (24) 2(S)-(4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
R(: 0,25 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (25) 2(S)-(3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (26) 2(S)-[(N-/(izobutoxi-karbonil)-meti]/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,29 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (27) 2(S)-[(N-metil/(/fenil-etiloxi/-karbonil)-metil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,31 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (28) 2(S)-[(N-metil-N-(5-inetil-2-oxo-hexil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,18 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (29) 2(S)-[(N-metil-N-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-amino>karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,19 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (30) 2(S)-[(N-metil-N-/(/2-oxo-propoxi/-karbonil)-metil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (31) 2(S)-[(N-(2-(/(/etoxi-kartx)nil/-metil>amino/-karbOTÍl)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,14 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (32) 2(S)-/2(S)-/metoxi-metil/-pirrolidin- 1-karboniloxi/-3-fenü-propionsav
Rf: 0,57 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (33) 2(S)-[(N-(2-/(/2-morfobno-etil/-amino)-karbonil/-etil)-N-meti!-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
-1937
HU 202 21^ Β
Rf: 0,16 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (34) 2(S)-/(N-(2-/(/2-pikolil/-amino)-karbonil/-etil)-N-metil-amino)-ka.Joniloxi/-3-fenil-propionsav Rf: 0,31 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (35) 2(S)-[(N-(2-/-(2-/2-piridil/-etil)-N-/metil-amino/-karbonil/-etil-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,31 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (36) 2(S)-[(N-(2-/(/3-pikolil/-amino)-karbonil/-etü)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Rt: 0,16 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (37) 2(S)-[(N- {2-(/N-/2-piridil/-N-metil-amino)-karbonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,34 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (38) 2(S)-[(N-{2-(/izopropil-amino/-karbonil)-etü}-N-metil-amino)-kartx)niloxi]-3-fenil-propk>nsav Rf: 0,40 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (39) 2(S)-[(N-{2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-etil}-N-metil-amino)-karboniloxí]-3-fenil-propionsav Rf: 0,12 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (40) 2(S)-/2-(izopropil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-feniI-propionsav
Rf: 0,54 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1: 1, tf/tf) (41) 2(S)-/(N’-/metil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karbaniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,51 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1: 1, tf/tf) (42) 2(S)-/(N,-(NN-dimetil-karbamoil/-NNn-dimetil-hidrazino)karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rt: 0,63 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (43) 2(S)-/(N’-/morfolino-karbonil/-NJ4’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,08 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (44) 2-(S)-/(N’-“-izopropil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rt: 0,53 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1: 1, tf/tf) (45) 2(S)-/(N’-/bcnzil-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (etilacetát: benzol: ecetsav, 20 : 20:1, tf/tf) (46) 2(S)-/(N’ -/izobutoxi-karbonil/-NN’ -dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,34 (etilacetát: benzol: ecetsav, 20: 20 : 1, tf/tf) (47) 2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-etil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,32 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1:1, tf/tf) (48) 2(S)-[(N-metil-N- {2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,33 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (49) 2(S)-[(N-metil-N- (2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil} -amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionsav Op.: 104-109 ’C
Rf: 0,43 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1: 1, tf/tf) (50) 2(S)-[(N-metil-N- {2-/N-izovaleril-N-metil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav Op.: 108-110'C
Rf: 0,54 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1:1, tf/tf) (51) 2(S)-[(N-metil-N-{4-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino/-butil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (52) 2(S)-[(N-{2-/N-metil-N-(fenil-karbamoil)-etil)-N-metil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,25 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1:1, tf/tf) (53) 2(S)-[(N- (2-(N-metil-N-izobutil-kaibamoil)-etil} -N-metil-amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionsav Rf: 0,35 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 :1 : 1, tf/tf) (54) 2(S)-[(N- {4-/morfolino-karbonil/-butil) -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,27 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (55) 2(S)-/3-oxo-piperidino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rt: 0,52 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (56) 2(S)-[(N-metil-N-{2-/izobutil-karbamoil/-etil} -amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 :1 : 1, tf/tf) (57) 2(S)-[(N-(4-/N-metil-N-izopropil-karbamoil/-butil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propion-sav
Rf: 0,44 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (58) 2(S)-[(N- {4-/izopropil-karbamoil/-butil) -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (59) 2(S)-[(N-metil-N- {3-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-propil} -amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (60) 2(S)-[(N-metil-N-{3-/morfolino-karbonil/-propil) -amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionsav
Rf: 0,18 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (61) 2(S)-[(N-metil-N- {3-/N-izopropií-N-metil-karbamoil/-propil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,19 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (62) 2(S)-[(N-metil-N-{2-/N-(t-butoxi-karbonil)-N-metil-amino/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (63) 2(S)-/(N- {2-(N-metil-N-/2-pikolil/-karbamoil)-etil) -N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,19 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1 : 1, tf/tf) (64) 2(S)-[(N-/2-(ciklopentil-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,30 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (65) 2(S)-[(N- {2-/2-(metoxi-etil)-karbamoil/-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (66) 2(S)-[(N- {2-/morfolino-karbamoil/-etil) -N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,16 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (67) 2(S)-[(N-metil-N-{5-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino/-pentil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,33 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (68) 2(S)-[(N-metil-N-{3-/izopropil-karbamoil/-propil) -amino)-karboniloxi] -3-fenil-propionsav Rf: 0,16 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (69) 2(S)-[(N-metil-N-/3-oxo-5-metil-hexiI/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,17 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (70) 2(S)-/2-acetil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,41 (kloroform : metanol: ecetsav, 16 : 1 : 1, tf/tf) (71) 2(S)-/2-butiril-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,52 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1 :1, tf/tf) (72) 2(S)-/2-izobutiril-perhidro-piridazin-l -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
-2039
HU 202 212 Β
Rr: 0,49 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (73) 2(S)-(2-benzoil-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,47 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1:1, tf/tf) (74) 2(S)-(2-/ciklohexil-karbonil/-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi)-3-fenil-piopionsav
Rf: 0,55 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (75) 2(S)-/2-acetil-pirazolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,22 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (76) 2(S)-(2-/izobutiril-karbonil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,36 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (77) 2(S)-(2-/metoxi-acetil/-pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rt: 0,32 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (78) 2(S)-[2-(4-/dimetil-amino/-butiril)-pirazolidin- l-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,17 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (79) 2(S)-[2-(/benzoil-amino/-acetil)-pirazolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,32 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (80) 2(S)-[2-(metil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rt: 0,48 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (81) 2(S)-/2-(morfolino-karbonil)-pirazolidin-1-karboniloxi)-3-fenil-propionsav
Rf: 0,21 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (82) 2(S)-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-L-leucil)-pirazolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (83) 2(S)-/2-(N-acetil-L-leucil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,22 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (84) 2(S)-/2-(Na-/t-butoxi-karbonil/-N™-(tozil-L-hisztidil)-pirazolidin-l-kaiboniloxi/-3-fenil-propionsav Rf: 0,16 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (85) 2(S)-/4-metil-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,18 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (86) 2(S)-/4-(metil-kaxbamoil)-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,11 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (87) 2(S)-/4-(t-tuboxi-karbonil-glicil)-piperazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,24 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (88) 2(S)-/4-(morfolino-karbonil)-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,13 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (89) 2(S)-/3-oxo-pirrolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,46 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (90) 2(S)-/2-oxazolidinon-3-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,15 (kloroform : metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (91) 2(S)-[2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbonil/-morfolino-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,40 (kloroform: metanol: ecetsav, 30: 1: 1, tf/tf) (92) 2(S)-/2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniIoxí/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,45 (kloroform : metanol: ecetsav, 30: 1: 1, tf/tf) (93) 2(S)-[6(S)-3(S)-(/morfolino-karbonil/-metil/-2-oxo-l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-4-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,10 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
48. előállítás
418 mg benzil-2(S)-/(N-/2-(tiomoifolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi-3-fenil-propionát 5 mi metanolban készült 0 ’C-os oldatához 1,33 ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt elpárologtatjuk. A vizes bázikus maradékot 2 x 5 ml kloroformmal mossuk, majd a vizes oldatot 5%-os sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 2 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10 ml vízzel és 10 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és 315 mg 2(S)-[(N-/2-(tiomorfolino-karbonil)-etil/-N-metiI-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsavat kapunk.
Rf: 0,56 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf)
49. előállítás
623 mg benzil-2(S)-[(N-/2-izopropiltio-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionát 10 ml etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten 3 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 ml víz és 20 ml dietiléter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 10%-os sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A terméket 2 x 20 mi kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 485 mg 2(S)-[(N-/2-izopropiltio-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsavat kapunk.
Rt: 0,84 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf)
50. előállítás
A 48. vagy a 49. előállítás eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N-{2-(/tiazolil-amino/-karbonil)-etil)-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,56 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (2) 2(S)-/(N- [2-/1,2,3,6-tetrahidrö-piridin-1 -karbonil/-etil}-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,48 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (3) 2(S)-[(N-/3-izobutiriltio-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,38 (kloroform : metanol: ecelsav, 16:1:1, tf/tf) (4) 2(S)- [(N-/3-(izobutil-szulfonil)-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,14 (kloroform : metanol: ecetsív, 16:1:1, tf/tf) (5) 2(S)-[(N-/2-(izobutil-szulfonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav
Rf: 0,58 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (6) 2(S)-/1,2,3,6-tettahidro-piridin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,37 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (7) 2(S)-/3-tiazolidin-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rt: 0,44 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1:1, tf/tf) (8) 2(S)-/l-oxo-tiazoIidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Op.: 148,5-149,5 ’C
Rf: 0,17 (kloroform : metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (9) 2(S)-/l,l-dioxo-tiazolidin-3-karix>niloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,19 (etilacetát)
-2141
HU 202 212 Β (10) 2(S)-/tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Rf: 0,54 (kloroform: metanol: ecetsav, 16: 1: 1, tf/tf) (11) 2(S)-/l-oxo-tiomorfolino-kaiboniloxi/-3-fenil-propionsav
Op.: 162-163 ’C
Rf: 0,19 (kloroform: metanol: ecetsav, 16:1: 1, tf/tf) (12) 2(S)-/1,1 -dioxo-morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav
Op.: 92,5-93,5 'C
57. előállítás (1) 7,73 g N-/t-butoxi-karbonil/-L-cilkohexil-alaninál 200 ml tetrahidrofuránban készült -78 ’C-os oldatához 46,4 g izopentil-bromidból és 7,47 g magnéziumból előállított izopentil-magnézium-bromid 500 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml telített vizes ammóniumklorid oldatba öntjük. A kapott elegyet 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 10,1 g olajos maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével 1 kg szilikagélen, 10% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 3,03 g 2(S)-/t-butoxi-karbonil/-amin-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi+)-metil-hcptánt kapunk.
Rf: 0,67 (benzol: etilacetát, 4:1, tf/tf) (a)=D -23,46’ (c=l,0; MeOH).
(2) A kapott 2(S)-/(t-butoxi-karbonil)-amino/- 1-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (600 mg) 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 412 mg olajos 2(S)-amino-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,63 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (3) 2,77 g N“-/t-butoxi-karbonil/-N“-metil-Nim-tozil-L-hisztidin és 1,49 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán száraz diklórmetánban (60 ml) készült 0 ’C-os oldatához 1,25 g N-etil-N’-(3/dimetilamino/-propil)-karbodiimidet adunk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 0,5%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromtagoráfia segítségével, szilikagélen 1% metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,61 g amorf por 2(S)-[(N“-/ t-butoxÍ-karbonil/-N“-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 55-58 ’C
Rt: 0,56 (benzol: etilacetát: ecetsav, 20: 20:1, tf/tf) (4) 1,20 g 2(S)-[(Na-/t-butoxi-karbonil/-N°-metil-N“-tozil-L-hisztidÍl)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hid-oxi-6-metil-heptán 30 ml trilfuorecetsavban készült oldatát 3 óráig -5 'C-on keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 982 mg olajos 2(S)-[(N“-metil-Nto-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,67 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf)
52. előállítás (1) 100 g 2(S)-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-l-ciklohexil-3-hidroxi-6-metü-heptánt és 58,2 g sósavgáz 400 ml dioxánban készült oldatának elegyét 1,5 óráig 20-30 ’C-on keverjük. Az elegyhez 500 ml diklórmetánt és 500 ml vizet adunk és a vizes fázist elválasztjuk, majd 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 400 ml 5%-os sósavval, 300 ml 25%-os vizes ammóniaoldattal, és végül 300 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 420 ml izopropanolban oldjuk. Ezt az oldatot
34,4 g L-borkősav, 52 ml víz és 570 ml izopropanol 70-80 ’C-os elegyéhez csepegtetjük. Ezután az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 51,9 g nyers 2(S)-amino-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas sót kapunk.
Op.: 114-119 ’C (a)= “ = -9,5’ (C=l,0; 50% vizes metanol).
(2) Az 51,9 g nyersterméket visszafolyatás forrás hőmérsékletén oldjuk 986 ml izopropanolban. Az oldatot leszűrjük és 52 ml vizet adunk hozzá, majd lehűtjük. A kivált csapadékot leszűqük és megszárítjuk. Tisztított 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán -L-borkősavas sót kapunk (46,7 g).
Op.: 119-122 ’C (a)= d = -10,5’ (C=l,0; 50% vizes metanol).
(3) 46,7 g tisztított 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán-L-borkősavas só és 374 ml diklórmetán elegyéhez 140 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és 47 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 140 ml vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 28,1 g 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
1. példa mg 2(S)-/morfolino-kaiboniloxi/-3-fenil-propionsav és 150 mg 2(S)-[(Na-metil-Nim-tozil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexiI-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 ’C-os oldatához 60 mg N-etil-N’-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 6 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 326 mg piridin hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 8:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 98,2 mg amorf por 2(S)-[(N“-/2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil/-N“-2243
HU 202 2P b
-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 80-87 ’C
Rt: 0,48 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf)
2. példa
449 mg 2(S)-[(N-/2-(motfolino-karbonil)-etil/-N-(metil-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav és 300 mg 2(S)-[(Na-metil-N”-tozil-L-hisztidil)-amÍno]l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 30 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 140 mg N-etil-N’ -(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjjelen át 5 ’C-on keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákkumban bepároljuk. A maradékot N,N-dimetil-formamidban (20 ml) oldjuk és 650 mg piridin hidrokloridot adunk az oldathoz szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk (30 ml) és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével, szilikagélen, kloroform : metanol, 6:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 221 mg amorf por 2(S)-{[(N“-2(S)-(/N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino/-kaiboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil] -amino J -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 80-87 ’C.
Rf: 0,48 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf)
3. példa
222 mg 2(S)-[(N-metil-N-{2-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino/-etil}-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 10 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 0,051 ml oxalil-kloridot és 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 5 ml száraz diklórmetánban oldjuk. Ezt az oldatot 0 ’C-on hozzáadjuk 300 mg 2(S)-(N“-metil-N*“-tozil-L-hisztidil)-amino)-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 57 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült oldatához. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot 10 ml NJÍ-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz 650 mg piridin hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk. 297 mg amorf por 2(S )-[(Ne-/2(S)-/(N-metil-N-(2-/N-(morfolino-karbonil)-N-metil-amino)-etil)-amino/-karboniloxi)-3-fenilpro-pionil/-N“-metil-L-hisztidil)-amino]- 1-ciklohexil -3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 69-74 ’C
Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf)
4. példa
217 mg 2(S)-[(N-metil-N-(2-/N-izobutiril-N-metil-amino/-etil)-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 0,054 ml oxalil-kloridot, valamint 3 csepp, Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml diklórmetánban oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 300 mg 2(S> -[(N“-metil-NÍH,-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 63 mg trietilamin 10 ml diklórmetánban készült 0 ’C-os elegyéhez.
A reakcióelegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml NJ4-dimetil-formamidban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 650 mg piridin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen, kloroform : metanol, 9:1, tf/tf eluens alkalmazásával tisztítjuk és 295 mg amorf por 2(S)/(N“/(S)-(/N-metil-N-(2-/N-izobutiril-N-inetil-amino/-etil)-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-Na-metü-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 68-72 ’C
Rf: 0,46 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
5. példa
Az 1-4. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N“-{2(S>(/N,N-dietil-atnino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-inetil-heptán
Op.: 75-79 ’C
Rf: 0,61 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (2) 2(S)-[(N“-{2(S)-(/2-metoxi-etil/-amino-karboniloxi)-3-feml-propionil}-Na-metil-L-hisztidil-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 80-84 ’C
Rf: 0,45 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (3) 2(S)-[(N“- {2(S)-(/N-(metoxi-karbonil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenü-propionil) -N“-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 84-87 ’C
Rf: 0,55 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (4) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexü-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 82-86 ’C
R(: 0,57 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf)
-2345
HU 202 212 Β (5) 2(S)-[(N“- {2(S)-(/N’-acetil-N’-metil-N-metil-hidrázino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 88-92 ’C
Rf: 0,68 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) (6) 2(S)-[(N“- {2(S)-[2(S)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-l-karboniloxi]-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 71-76 ’C
Rf: 0,31 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (7) 2(S)-[(N“- {2(S)-(/N-butil-N-etil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 67-71 ’C
Rf: 0,27 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (8) 2(S)-[(N“- {2(S)-((N-metil-N-/fenil-etil/-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-mctil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 66-69 ’C
Rf: 0,30 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (9) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2(R)-/metoxi-karbonil/-pirrolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hiszditil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (10) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-butil-N-metil-amino)-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 67-71 ’C
Rf: 0,40 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (11) 2(S)-[(Na-(2(S)-/(N-metil-N-fenií-amino)-karboniloxi/-3-fcnil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 83-87 ’C
Rf: 0,38 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (12) 2(S)-[(N“- {2(S)-(2(S)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexií-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 94-101 ’C
Rf: 0,29 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (13) 2(S)-[(N“-(2(S)-(/hexametilén-imino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 71-77 ’C
Rf: 0,36 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (14) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2(R)-/hidroxi-metil/-pirrolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 93-99 ’C
Rf: 0,30 (kloroform: metanol, 10 : 1, tf/tf) (15) 2(S)-[(N“-{2(S)-(/N-l(R)-/morfolino-karbonil/-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 92-97 ’C
Rf: 0,42 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) (16) 2(S)-[(N“-{2(S)-(N-/(2-/dimetil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 55-60 ’C
Rt: 0,39 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) < 17) 2(S)-[(N“- {2(S)-(/N-(/morfolino-karbonil/-metil)-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-ó-metil-heptán
Op.: 91-94 ’C
Rf: 0,49 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (18) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/(/dimetií-amino/-karbonil)-metiI/-N-mctil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 79-83 ’C
Rf: 0,40 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) (19) 2(S)-[(N«-{2(S)-/(N-/(/butil-amino/-kaibonil> -metil/-N-metil-amino)-kaiboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptán
Op.: 77-81 ’C
Rf: 0,55 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (20) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-(/(4-pikolil-amino)-karbonil/-metil)-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 80-89 ’C
Rf: 0,36 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (21) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-(N-metil-N-/fenil-etil/-amino)-karbonil-metiI)-N-metil-amino-karbonil-oxi/-3-fenil-propionil)-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 72-80 ’C
Rf: 0,42 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (22) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2(R)-/(dimetil-amino)-karbonil/-piirolidin-1 -karboniloxi/-3-feniI-propionil j -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 100-102 ’C
Rf: 0,70 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (23) 2(S)-[(N“-{2(S)-/6(S)-2-oxo-l,4-diazabiciklo (4.3.0)nonán-4-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hiszlidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 91-96 ’C
Rf: 0,42 (metanol: kloroform, 10%, tf/tf) (24) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-metil-3-oxo-piperazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 81-85 ’C
Rf: 0,38 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (25) 2(S)- [(N“- {2(S)-/3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptán
Op.: 108-112’C
Rf: 0,48 (kloroform : metanol, 10 : 1, tf/tf) (26) 2(S)- [(N“- {2(S)-/(N-/(izobutoxi-karbonil)-metil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 58-60 C
Rf: 0,62 (kloroform : metanol, 10 : 1, tf/tf) (27) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-(/fenil-etiloxi-karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 54-57 ’C
Rf: 0,64 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (28) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/2-oxo-5-metil-2447
HU 202212 Β
-hexil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 65-67 ’C
Rf: 0,38 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (29) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-hidroxi-5-metil-hexil/-amino)-karlx)niloxi)-3-fenil-propionil}-Ne-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 76-78 ’C
Rf: 0,24 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (30) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metiI-N-(/(2-oxo-propoxi)-karbonil/-metil)-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 65-68 ’C
R(: 0,78 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (31) 2(S)-[(N“-(2(S)-/(N-(2-/(/(etoxi-karbonil)-metil/-amino)-karbonil/-etil)-N-meül-amino/-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 72-75 ’C
Rf: 0,44 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (32) 2(S)-[(Na-{2(S)-/2(S)-(metoxi-metil)-pirrolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 72-77 ’C
Rf: 0,44 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (33) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-2-(morfolino-etil)-amino/-karbonil/-etil)-N-metil-amino-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 60-64 ’C
Rf: 0,26 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (34) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(/2-pikolil-amino/-karbonil)-etil/N-metil-ammo)-karboniloxi/-3-fenil-propÍonil) -Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 64-68 ’C
Rf: 0,40 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (35) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-(N-(2-piridil)-etil)-N-metil-amino-karboniloxi-etil/;N-metil-amino)-kárboniloxi/-3-fenil-propioniI]-N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 55-58 ’C
Rt: 0,17 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (36) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(/3-pikolil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propioní 1} -N“-metil-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 67-71 ’C
Rp 0,44 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (37) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(/(N-/2-piridil/-N-metil-amino)-karbonil/-etil)-N-metil-amino/-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 73-77 ’C
Rf: 0,27 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (38) 2(S)-[(N°-{2(S)-/(N-/(/2-izopropil-amino/-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 78-83 ’C
Rf: 0,49 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (39) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionü]-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 65-71 ’C
Rf: 0,17 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (40) 2(S)-[(Na-{2(S)-/(N-/(2-/üomorfolino-karbonil/-etil)-N-metil-amino/-kaiboniloxi)-3-feniI-jHopionil]-N“-metil-L-hisztidil)-ammo]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-ó-metil-heptán
Op.: 66-72’C
Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (41) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2(/2-tiazolil-amino/-karboml)-etiV-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-piopionil]-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexü-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 100-106’C
Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (42) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2(1,2,3^-tetrahidro-piridin-1 -kaibonÜ)-etil/'N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-aniino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-inetil-heptán
Op.: 67-73 ’C
Rf: 0,48 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (43) 2(S)-[(N“- [2(S)-/2-(izc^ropil-karbamoil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 86-89 ’C
Rf: 0,46 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (44) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N’-/metiI-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 112-116’C
Rf: 0,50 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (45) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N’-/NJ4-dimeül-karbamoil/-N,N’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 75-79 ’C
Rr: 0,54 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) (46) 2(S)-|(N“-{2(S)-/(N’-/morfolino-karbonil/-N,N’-dirnetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil]-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 86-92 ’C
Rf: 0,42 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (47) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N’-/izopropil-karbamoil/-N, N’-dimetil-hidrazino>karboniloxV-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 94-99 ’C
Rf: 0,54 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (48) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N’-/benzil-karbamoil/-NN’-dimetil-hidrazino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 99-104 ’C
Rf: 0,31 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (49) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N’-/izobutoxi-karbonil/-N, N’ -dimetiI-hidrazino)-karboniloxi/-3-feniI-propionil j -Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 74-77 ’C
Rf: 0,24 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
-2549
JU 202 212 Β (50) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-/2-hidroxi-etil/-N-etil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 80-84 ’C
Rf: 0,53 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf) (51) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-izovalerü-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 68-72 ’C
Rf: 0,44 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf) (52) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/4-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-butil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 64-67 ’C
Rt: 0,35 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (53) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-(N-metil-N-fenil-karbamoil)-etií/-N-meÍil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 67-71 ’C
Rf: 0,47 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (54) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-(N-metil-N-izobutil-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]- 1-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 73-79 ’C
Rf: 0,50 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (55) 2(S)-L(N“-[2(S)-/(N-/4-(morfolino-karbonil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -Na-metil-L-hisztidil)-ammo]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Rf: 0,48 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (56) 2(S)-[(N“-{2(S)-/3-oxo-piperidino-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 86-90 ’C
Rf: 0,41 (kloroform : metanol, 9 : 1, tf/tf) (57) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(izobutil-karbamoil)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 79-83 ’C
Rf: 0,54 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (58) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/4-(N-metil-N-izopropil-karbamoil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil }-N“-metil-L-hisz tidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 64-71 ’C
Rf: 0,46 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (59) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/4-(izopropil-karbamoil)-butil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 74-80 ’C
Rf: 0,41 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (60) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/3-(N-/morfolino-karbonil-N-metil-amino)-propil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Ne-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 62-66 ’C
Rf: 0,51 (kloroform: metanol, 10 : 1, tf/tf) (61) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/3-(morfolino26
-karbonil)-propil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 60-63 C
Rf: 0,39 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (62) 2(S)-[(N°-{2(S)-/(N-metil-N-/3-(N-izopropil-N-metil-karbamoil)-propil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 70-73 ’C
Rf: 0,41 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (63) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metíl-N-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 61-65 ’C
Rf: 0,50 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (64) 2(S)-[(N°- {2(S)-/(N-/2-(N-metil-N-/2-pikolil/-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 65-69 ’C
Rf: 0,48 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (65) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(ciklopentil-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 86-92 ’C
Rf: 0,68 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (66) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-/2-(/2-metoxi-etil/-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 68-74 ’C
Rf: 0,40 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (67) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbamoil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 92-98 ’C
Rf: 0,39 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (68) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-/3-izobutiltio-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 62-68 ’C
Rf: 0,53 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (69) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-/3-(izobutil-szulfonil)-propil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 77-82 ’C
Rf: 0,57 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (70) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/5-(N-/morfolino-kaibonil/-N-metil-amino)-pentil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 58-61 ’C
Rf: 0,33 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf) (71) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/3-izopropil-karbamoil-propil)-amino/-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 62-66 ’C
Rf: 0,38 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
-2651
HU 202212 Β (72) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/3-oxo-5-metil-hexil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 68-72 ’C
Rf: 0,32 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (73) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-izopropiltio-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 70-74 ’C
Rf: 0,46 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (74) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(izopropil-szulfonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 68-71 ’C
Rf: 0,42 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (75) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-acetil-perhidro-piridazin-1 -karbonfloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-h idróxi-6-metil-heptán Op.: 80-84 ’C
Rf: 0,39 (kloroform: metanol, 9: 1, tf/tf) (76) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-butiril-perhidro-piridazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil)-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 73-77 ’C
Rf: 0,58 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (77) 2(S)- [(N“- {2(S)-/2-izobutiril-perbidro-piridazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 73-81 ’C
Rf: 0,36 (kloroform: metanol, 9:1 tf/tf) (78) 2(S)- [(N“- {2(S)-/2-benzoil-perhidro-piridazin- l-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 77-82 ’C
Rf: 0,49 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (79) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-(ciklohexil-karbonil)-perhidro-piridazin-1 -karboniloxi/-3 - fenil-propionil} -N“metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 70-76 ’C
Rf: 0,38 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (80) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-acetil-pirazolidin-l-kartx>niloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-aniino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 77-82 ’C
Rf: 0,30 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (81) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-izobutiril-pirazolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 66-73 ’C
Rf: 0,33 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (82) 2(S)-[(Na-{2(S)-/2-(metoxi-acetiI)-pirazolidin
- l-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexÜ-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 80-84 ’C
Rt: 0,34 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (83) 2(S)-[(Na-{2(S)-(2-/4-(dimetil-amino)-butiril/ -pirazolidin-1 -karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N°-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 58-63 ’C
Rf: 0,05 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (84) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-(/benzoil-aminq/-acetil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 98-102 ’C
Rf: 0,35 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (85) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-(metil-karbamoil)-pirazolidin-1 -kaibonüoxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 80-83 ’C
Rf: 0,40 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (86) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-(morfolino-karbonil)-pirazolidin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metiI-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 79-87 ’C
Rf: 0,28 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (87) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-(N-t-butoxi-kaibonil)-L-leuciV-pirazolidin-1 -káiboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 83-89 ’C
Rf: 0,39 (kloroform; metanol, 9:1, tf/tf) (88) 2(S)-[(N“- {2(S)-/2-(N-acetil-L-leucil)-pirazolidüi-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 85-93 ’C
Rf: 0,26 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (89) 2(S)-[(N“- (2(S)-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 74-81 ’C
Rf: 0,21 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (90) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-metil-piperazin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 82-86 ’C
Rt: 0,19 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (91) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-(metil-karbamoil)-piperazin-l-karboniloxi)-3-fenil-prq>ionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 107-112 ’C
Rf: 0,37 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (92) 2(S)-[(N“-{2(S)-/4-(t-butoxi-karbonil-glicil)-piperazin- l-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -Ne-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 84-89 ’C
Rf: 0,19 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (93) 2(S)-[(N“- {2(S)-/4-(morfoüno-karbonil)-piperazin-1 -kaiboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 81-88 ’C
Rt: 0,24 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (94) 2(S)-[(N“-{2(S>/2-oxo-pirrolidin-l-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 80-84 ’C
Rf: 0,40 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (95) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2-oxazolidinon-3-karboniloxi/-3-fenil-propionU}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
-2753
HU 202 212 Β
Op.: 82-89 ’C
Rf: 0,25 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (96) 2(S)-[(N“- {2(S)-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.: 69-74 ’C
Rf: 0,38 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (97) 2(S)-[(N“-{2(S)-/3-tiazolidin-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 76-82 ’C
Rf: 0,34 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (98) 2(S)-[(N“-{2(S)-/l-oxo-tiazolidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 90-96 ’C
Rf: 0,22 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (99) 2(S)-[(N“- {2(S)-/1,1 -dioxo-tiazolidin-3-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán Op.:Op.: 89-95 ’C
Rf: 0,32 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (100) 2(S)-[(N“- {2(S)-/tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metíl-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 78-82 ’C
Rf: 0,36 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (101) 2(S)-[(N“- {2(S)-/1 -oxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 90-96 ’C
Rf: 0,23 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (102) 2(S)-[(N“- {2(S)-/1,1 -dioxo-tiomorfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 99-103 ’C
Rf: 0,31 (kloroform: metanol, 9:1, tf/tf) (103) 2(S)-((Na-{2(S)-/2(R)-metil-3(R)-/dimetil-karbamoil/-morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 92-97 ’C
Rf: 0,45 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (104) 2(S)-[(N“-{2(S)-/2(S)-izobutil-4-metil-3-oxo-piperazin-1 -karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 88-92 ’C
Rf: 0,50 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (105) 2(S)-[(Na-{2(S)-/6(S)-3(S)-/morfolino-karbonil/-metil/-2-oxo-1,4-diazabiciklo(4.3.0)nonán-4-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -Na-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 113-117’C
Rf: 0,37 (kloroform: metanol, 10:1, túli)
6. példa (1) 363 mg N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidin és 294 mg 2(S)-amino-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metilheptán 30 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát 0’C-ra hűtjük és 390 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát, amely 144 mg trietilamint is tartalmaz, csepegtetjük hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os citromsav oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk; a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk és 384 mg amorf por 2(S)-[(N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Op.: 96-100 ’C
Rf: 0,47 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (2) 383 mg 2(S)-(/N-/t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-amino)-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig 0 ’Con keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot telített nátriumhidrogén-kaibonát oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 275 mg amorf por 2(S)-/(L-hisztidil)-amino/--l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-meti-heptánt kapunk.
Op.: 126-130 ’C
Rf: 0,11 (kloroform: metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (3) 120 mg 2(S)-/morfolino-karboniloxi/-3-fenil-propionsav és 142 mg 2(S)-/(L-hisztidil)-amino/-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml száraz NJ4-dimetil-formamidban készült oldatához 0 ’C-on 108 mg difenil-foszforil-azid 5 ml száraz Ν,Ν-dimetilfonnamidban készült oldatát, valamint 40 mg trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk.
A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével, szilikagélen, kloroform : metanol, 6: 1 eluens alkalmazásával (tf/tf) tisztítjuk. 177 mg amorf por 2(S)-(/N“-(2(S)-/morfolinokarboniloxi/-3-fenil-propionil}-L-hisztidil/-amino)-lciklohexil-3(S)-hidroxi4)-metil-heptánt kapunk.
Rt:,63 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf)
7. példa
A 6. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N,N-dietil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil}-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 73-77 ’C
Rf: 0,49 (kloroform : metanol, 6:1, tf/tf) (2) 2(S)-[(N°-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etÜ/-N-metil-amino)-karboni,oxi/-3-fenil-propionil} -L-hisztidil)-amino J-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 82-86 ’C
Rf: 0,49 (kloroform : metanol, 9:1, tf/tf) (3) 2(S)- [(N“- {2(S)-/(N’ -/morfolino-karbonil/-NJ«í,-dimetil-hidrazino>-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán
Op.: 76-80 ’C
Rf: 0,48 (kloroform : metanol, 10:1, tf/tf)
8. példa
114 mg 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-mctil-N-/2-(N-/t-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-2855
HU 202 212 Β
-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 1 óráig 0 *C-on keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk.
Az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 88 mg amorf por 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-metil-N-/2-(metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mclil-heptán
Op.: 65-68‘C
Rf: 0,20 (kloroform: metanol, 6:1, tf/tf)
9. példa (1) 200 g 2(S)-[(Na-/t-butoxi-karbonil/-N“-mctil-N-tozil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-ő-metil-heptán 2 liter tetrahidrofuránban és 500 ml metanol elegyében készült oldatához 128,1 g 1-hidroxi-benzotriazoltés 32,3 g 3-(N,N-dimctil-amino)-propilamint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 800 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml trifluor-ecetsav és 500 ml diklór-metán elegyében oldjuk, majd az oldatot 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter vízben oldjuk. Az oldathoz 28%os ammónium-hidroxid oldatot adunk, amíg semlegessé nem válik, majd 2x1 liter diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 2 liter dictiléterból átkristályosítjuk. 46,0 g 2(S)-[(N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptánt kapunk. ·
Rf: 0,16 (kloroform : metanol: ecetsav, 8:1:1, tf/tf) (2) 900 mg 2(S)-[(Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 494 mg trietilamin 20 ml diklórmetánban készült oldatához 0 ’C-on 696 mg tritil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilace'átban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,46 g amorf por 2(S)-[(N“-metil-Nin’-L-hisztidil)-amino]-lciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf: 0,43 (kloroform: metanol, 10: 1, tf/tf) (3) 976 mg 2-(S)-[(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil/-amino)-karboniloxi]-3-fenil-propionsav 20 ml száraz diklórmetánban készült 0 C-os oldatához 0,22 ml oxalil-kloridot és 3 csepp Ν,Ν-dimctil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,40 f 2(S)-[(Na-mctil-Nim-tritil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán és 502 mg N-mcülmorfolin 20 ml diklórmetánban készült oldatát adagoljuk hozzá 0 ’C-on. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert clpárologtatjuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,21 mg amorf por 2(S)-[(N“- {2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etiI/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-N”-tritilL-hÍsztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptánt kapunk.
Rf:,80 (kloroform: metanol, 10:1, tf/tf) (4) 1,00 g 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-etil-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil} -N^metil-N^-tritü-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 20 ml 50%-os ecetsavban készült oldatát 1 (káig 60 ’Cra melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kapott trifcnil-karbinolt leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk cs a maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen 5% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 700 mg amorf por 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-melil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-metil-amino)-ctil/-amino)-karboniloxi-3-fcnil-propionil)-N“-metil-L-hiszüdil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-meül-heptánt kapunk.
Rf: 0,45 (kloroform : metanol, 10: 1, tf/tf)
10. példa
4,55 g 2(S)-[(N“-{2(S)-/N-(2-/morfolino-karbonil/-etil)-N-metil-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil}-N“-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mclil-heptán 50 ml etanolban készült 0 ’C-os oldatához 1,9 ml 4 n dioxános sósav oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 5 ml etanol és 150 ml etilacetát elegyéből átkristályositjuk és 3,93 g 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-/2-(morfolino-karbonil)-etil/-N-metil-amino)-karboniloxi/-3-fcnil-propionil)-Na-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohcxil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidrokloridot kapunk.
Op.: 175-177 ’C (a)= $ = -51,93’ (c=l,0; MeOH).
11. példa
A10. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(1) 2(S)-[(N“- (2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-izobutiril-N-mctil-amino)-etil/-amino)-kaiboniloxi/-3-fenil-propionil} -N“-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3 (S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid
Op.: 118-122 ’C (2) 2(S)-[(N“-{2(S)-/(N-metil-N-/2-(N-/morfolino-karbonil/-N-mctil-amino)-metil/-amino)-karboniloxi/-3-fenil-propionil) -N“-metii-L-hisztidiI)-amino]- 1-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán monohidroklorid Op.: 108-116’C

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 1-7 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben
-2957
HU 202 212 Β hidroxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil-tio-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil(1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(l-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazin-l-il-karbonilcsoporttal, adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, morfolino-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-( 1-7 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-, tiazolil-, fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkil- és/vagy morfolinocsoportokkal szubsztituált karbamoilcsoporttal vagy (XVII) általános képletű csoporttal-, ahol R5 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy morfolinokarbonilcsoport és R6 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport - szubsztituált; fenilcsoport; vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono-vagy di-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil- és/vagy morfolino-karbonilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfölino- vagy tiomorfolinocsoportot, ez utóbbi 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, pirrolidin-l-il-, piperidino-, pirazolidin-1 -il-, piperazin-1 -il-, tiazolidin-1 -il-csoportot, ennek 1-oxidját vagy 1,1-dioxidját, oxazolidin-3-il-, perhidropiridazin-l-il-, hexametilén-aminovagy l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonan-4-ilcsoportot alkot, melyek mindegyike egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, morfolino-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkil-, oxo-, benzoil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, terc-butoxi-karbonil-hisztidil-, acetil-leucil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-, mono- vagy di-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, benzoil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-, morfolino-karbonil-, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkanoil- és/vagy mono- vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos)-alkanoilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R* 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és
R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlevő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) az (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R2, R3, R4 és R6 a fent megadott, és
A 1-7 szénatomos aíkiléncsoport, valamely (la) általános képiéül vegyületröl, ahol R71-7 szénatomos alkoxi-karbailcsopoit, és
A, R2, R3, R4 és R6 a fent megadott, vagy annak sójáról lehasítjuk az 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot. (Elsőbbsége: 1988.06.21.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportokkal szubsztituált, fenilcsoport, vagy aminocsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportokkal szubsztituált,
R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfölino-, pirrolidin- 1-il- vagy hexametiléniminocsoportot alkot, melyek adott esetben hidroxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,
R3 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R41-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol
R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxi-csoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk.
és az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1987.06.22.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R1 1-7 szénatomos alkilcsoporttal és 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, morfolino-karbonilcsoporttal, mono- vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal és/vagy fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, hidroxi-( 1-7 szénatomos)-alkilcsoport, vagy morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1,2,3,6-tetra hidropiridin-l-ilkarbonil-, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazin-1-il-karbonil-, fenil-,(1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-(l-7 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoporttal, vagy adott esetben egy vagy több 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil(1-7 szénatomos)-alkil-, morfolino-(l-7 szénatomos)-alkil-, piridil-(l—7 szénatomos)-alkil-, fenil-(l—7 szénatomos)-alkil-, piridil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és Rz együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirrolidin-l-il-, pirazolidin-l-il-, piperazin-1-il-, vagy l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonan-4-ilcsoportot alkot, melyek mindegyike egy vagy több 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal, (1-7 szénatomos)-alkil-, oxo-, és/vagy mono- vagy di( 1-7 szénatomos allál)-karbamoilcsoporttal lehet szubsztituálva,
R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R41-7 szénatomos aUdlcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott,
-3059
HU 202 212 Β vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak akarboxicsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1987.10.30.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
R11-7 szénatomos alkilcsoport, mely N-fenil-N-( 1-7 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoporttal vagy (XVII) általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R5 morfolino-karbonil- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, és
Ró hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkicsoport, vagy
R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben oxocsoporttal szubsztituált piperidincsoportot alkot,
R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R4 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R* hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk és az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.07.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 1-7 szénatomos alkilcsoport, mely 1-7 szénatomos alkil tio-, (1-7 szénatomos)-alkilszulfonilcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbamoilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoporttal vagy (XVII) általános képletű csoporttal-, ahol R5 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport és R61-7 szénatomos alkilcsoport - szubsztituált, R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal pirazolidin-l-il-, piperazin-1 -il- vagy perhidropiridazin-l-ilcsoportot alkot, melyek mindegyike egy vagy több 1-7 szénatomos alkanoilcsoporttal, benzoílcsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos)-alkanoilcsoporttal, morfolino-karbonilcsoporttal, monovagy di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos)-alkanoilcsoporttal, benzoil-glicil-, terc-butoxikarbonil-glicil-, terc-butoxi-karbonil-leucil-, terc-butoxi-karbonil-hisztidil- vagy acetil-leucil-csoparttal szubsztituált, vagy pirrolidin-1 -il- vagy oxazolidin-3-ilcsoportot alkot, melyek mindegyike oxocsoporttal szubsztituált, vagy l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il-,tiazolidin-3-ilcsoportot vagy ezek 1-oxidjátvagy 1,1-dioxidját alkotják, vagy l,4-diazabiciklo(4.3.0)nonan-4-ilcsoportot alkotnak, mely oxo- és morfolino-karbonil-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált, vagy morfolinocsoportot alkot, mely 1-7 szénatomos alkilcsoporttaí és mono- vagy di-(l-7 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált, R3 hidrogénatom vagy. 1-7 szénatomos alkilcsoport, és
R41-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R8 hidrogénatom, vagy nitrogén-védőcsoport, és R3 és R4 a fent megadott, vagy annak az aminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy annak a karboxicsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő nitrogén-védőcsoportot lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1988.06.21.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R41-7 szénatomos alkilcsoport,
R6 hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és A 1-7 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (la) általános képletű vegyiiletről, ahol
R71-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport és R2, R3, R4, R6 és A a fent megadott, vagy sójáról lehasítjuk az 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot. (Elsőbbsége: 1988.06.21.)
HU883164A 1987-06-22 1988-06-21 Process for producing amino-acid derivatives HU202212B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878714597A GB8714597D0 (en) 1987-06-22 1987-06-22 Peptide compounds
GB878725511A GB8725511D0 (en) 1987-10-30 1987-10-30 Peptide compounds
GB888805389A GB8805389D0 (en) 1988-03-07 1988-03-07 New peptide compounds process for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47917A HUT47917A (en) 1989-04-28
HU202212B true HU202212B (en) 1991-02-28

Family

ID=27263470

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883164A HU202212B (en) 1987-06-22 1988-06-21 Process for producing amino-acid derivatives
HU95P/P00356P HU211977A9 (en) 1987-06-22 1995-06-22 New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00356P HU211977A9 (en) 1987-06-22 1995-06-22 New amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4921855A (hu)
EP (1) EP0300189B1 (hu)
JP (1) JPH0625147B2 (hu)
KR (1) KR950003926B1 (hu)
CN (1) CN1026892C (hu)
AR (1) AR247733A1 (hu)
AT (1) ATE113585T1 (hu)
AU (1) AU617674B2 (hu)
DE (1) DE3851986T2 (hu)
DK (1) DK340088A (hu)
ES (1) ES2067456T3 (hu)
FI (1) FI96202C (hu)
HK (1) HK18796A (hu)
HU (2) HU202212B (hu)
IE (1) IE65807B1 (hu)
IL (1) IL86782A (hu)
NO (1) NO175371C (hu)
PH (1) PH27181A (hu)
PT (1) PT87754B (hu)
RU (1) RU1801107C (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI870474A (fi) * 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
DE68916271T2 (de) * 1988-01-26 1995-02-23 Sankyo Co Renin inhibierende Polypeptide, ihre Herstellung und Anwendung.
US5151513A (en) * 1988-04-29 1992-09-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
US4902706A (en) * 1988-07-01 1990-02-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as antihypertensive agents
US4900745A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
FI893212A (fi) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Antihypertensiva aminoalkylaminokarbo- nylaminodiolaminsyraderivat.
US5246959A (en) * 1988-07-01 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5229369A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US4900746A (en) * 1988-07-01 1990-02-13 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
EP0355331A3 (en) * 1988-07-01 1991-08-14 G.D. Searle & Co. Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
US5229420A (en) * 1988-07-01 1993-07-20 G. D. Searle & Co. Ethereal N-terminal aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents
NZ229791A (en) * 1988-07-01 1991-08-27 Searle & Co Ether derivatives of amino acid amides containing hydroxy groups, and pharmaceutical compositions
JPH03204860A (ja) * 1989-05-02 1991-09-06 Japan Tobacco Inc レニン阻害活性を有する新規アミノ酸誘導体
DE59010189D1 (de) * 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5104869A (en) * 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5175170A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. β-amino acid derivatives
DE69016760T2 (de) * 1989-12-04 1995-07-06 Searle & Co Heterozyklische Acylaminodiol-beta-aminosäure-Derivate.
US5147888A (en) * 1989-12-04 1992-09-15 G. D. Searle & Co. N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives
US5217991A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5216013A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223532A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives
US5223514A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5180725A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
US5223512A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217988A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives
US5231111A (en) * 1989-12-04 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5171751A (en) * 1989-12-04 1992-12-15 G. D. Searle & Co. Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5212175A (en) * 1989-12-04 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5215996A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5179102A (en) * 1989-12-04 1993-01-12 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223534A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217989A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5175181A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5210095A (en) * 1989-12-04 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
US5254682A (en) * 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2044564A1 (en) * 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5278161A (en) * 1990-06-28 1994-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
IL99389A0 (en) * 1990-09-17 1992-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Amino acid derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ZA921381B (en) * 1991-03-01 1992-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of amino acid derivatives
WO1992017456A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative and salt thereof
US5227401A (en) * 1991-10-29 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5223535A (en) * 1991-10-29 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Propargyl glycine amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
US5330996A (en) * 1991-10-29 1994-07-19 G. D. Searle & Co. Amino acyl amino propargyl diol compounds for treatment of hypertension
GB9127041D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
JP2578044B2 (ja) * 1992-03-14 1997-02-05 呉羽化学工業株式会社 フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤
EP0648747A4 (en) * 1992-07-02 1996-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co NEW INTERMEDIATE PRODUCTS FOR SYNTHESIS AND PRODUCTION OF AMINO ACID DERIVATIVES.
US5314920A (en) * 1992-07-20 1994-05-24 G. D. Searle & Co. Ethynyl-alanine aryl/alkylsulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5317039A (en) * 1992-07-20 1994-05-31 G. D. Searle & Co. Cyclopropyl-alanine aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5246969A (en) * 1992-07-20 1993-09-21 G. D. Searle & Co. Di-propargyl-containing aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5268391A (en) * 1992-07-20 1993-12-07 C. D. Searle & Co. Propargyl-terminated cycloalkylalkyl-P2-site substituted aryl/alkylsulfonyl-terminated alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5373017A (en) * 1992-08-14 1994-12-13 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/benzimidazolyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5298505A (en) * 1992-08-14 1994-03-29 G. D. Searle & Co. Ethynyl alanine amino diol compounds having a piperazinyl-terminated group or a piperazinyl-alkylamino-terminated group for treatment of hypertension
US5252591A (en) * 1992-08-14 1993-10-12 G. D. Searle & Company Pyridinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5312838A (en) * 1992-09-21 1994-05-17 G. D. Searle & Co. β-alanineamide aryl/alkylsulfide/sulfonyl-terminated amino-diol compounds for treatment of hypertension
JP3134936B2 (ja) * 1992-10-16 2001-02-13 沖電気工業株式会社 衝撃センサ
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5414018A (en) * 1993-09-24 1995-05-09 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5383540A (en) * 1993-10-04 1995-01-24 Ford Motor Company Torque converter bypass clutch piston-pump drive for an automatic transmission
US5416119A (en) * 1993-10-25 1995-05-16 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing cycloalkyl-alanine amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5432201A (en) * 1993-11-22 1995-07-11 G. D. Searle & Co. Alkylaminoalkyl-sulfonyl-terminated β-alanineamide amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5780494A (en) * 1994-11-14 1998-07-14 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US6750344B1 (en) * 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
DE10032878A1 (de) * 2000-07-06 2002-01-17 Bayer Ag Anthelmintika zur Verhinderung von parasitären Infektionen bei Mensch und Tier
DE602006021323D1 (de) 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
NZ746603A (en) 2010-11-16 2020-05-29 Texas Heart Inst Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4073905A (en) * 1971-07-19 1978-02-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-Amino-4-phenyl-2-imidazolines and salts thereof
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
US4652551A (en) * 1984-06-22 1987-03-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4845079A (en) * 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
JPS61236770A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
EP0206807A3 (en) * 1985-06-28 1988-01-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
JPS63503380A (ja) * 1986-01-16 1988-12-08 アボット・ラボラトリーズ ペプチド類似体
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0244083A3 (en) * 1986-04-01 1989-11-15 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
US4656269A (en) * 1986-04-15 1987-04-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Histidine derivatives
US4895834A (en) * 1986-12-15 1990-01-23 Warner-Lambert Company Renin inhibitors III

Also Published As

Publication number Publication date
ES2067456T3 (es) 1995-04-01
DE3851986D1 (de) 1994-12-08
JPH0625147B2 (ja) 1994-04-06
FI882875A (fi) 1988-12-23
DK340088A (da) 1988-12-23
EP0300189A3 (en) 1990-08-22
IL86782A0 (en) 1988-11-30
HU211977A9 (en) 1996-01-29
EP0300189B1 (en) 1994-11-02
US5142048A (en) 1992-08-25
PT87754B (pt) 1992-10-30
JPS6419071A (en) 1989-01-23
RU1801107C (ru) 1993-03-07
IE65807B1 (en) 1995-11-15
AR247733A1 (es) 1995-03-31
NO175371B (no) 1994-06-27
DK340088D0 (da) 1988-06-21
PH27181A (en) 1993-04-16
NO882732L (no) 1988-12-23
PT87754A (pt) 1988-07-01
FI882875A0 (fi) 1988-06-16
AU617674B2 (en) 1991-12-05
CN1030411A (zh) 1989-01-18
EP0300189A2 (en) 1989-01-25
AU1819088A (en) 1988-12-22
KR950003926B1 (ko) 1995-04-20
NO882732D0 (no) 1988-06-21
NO175371C (no) 1994-10-05
CN1026892C (zh) 1994-12-07
DE3851986T2 (de) 1995-03-09
FI96202B (fi) 1996-02-15
HUT47917A (en) 1989-04-28
ATE113585T1 (de) 1994-11-15
US4921855A (en) 1990-05-01
KR890000434A (ko) 1989-03-14
IL86782A (en) 1993-04-04
IE881778L (en) 1988-12-22
FI96202C (fi) 1996-05-27
HK18796A (en) 1996-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202212B (en) Process for producing amino-acid derivatives
US5063207A (en) Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5095006A (en) Renin inhibitors having all retro-inverted peptide bonds
FI103880B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi
US4963530A (en) Renin inhibitor peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4757050A (en) Ureido renin inhibitors
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
US4977277A (en) Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
JPH04217652A (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
EP0790240A1 (en) Phenol-derivatives having pharmaceutical activity and process for preparing the same
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
NZ299659A (en) Amidine derivatives; compounds, preparation and medicaments with anti-thrombin activity
US5523410A (en) Intermediate for synthesis and production of amino acid derivative
US5242903A (en) Renin inhibitors
US5223489A (en) Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5491132A (en) Amino acid derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0853403A (ja) 新規な化合物とその製造法
US6087359A (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
US4452814A (en) Nitrosourea derivatives
RU2070195C1 (ru) Аминокислотные производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
US6001855A (en) Thiazole derivatives
JPH03148246A (ja) ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質
US4749781A (en) Aminocarbonyl renin inhibitors
US5288851A (en) Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
EP1864994A1 (en) Par-2 agonist

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee