SA516371231B1 - صورة متبلورة لمركب كيميائي واستخدامه كمضاد مستقبل أوريكسين - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصور متبلورة ‏crystalline forms‏ من (‏S‏)-(2-(6-كلورو-7-ميثيل-1‏H‏-‏بنزو[‏d‏]إميدازول-2-يل)-2-ميثيل بيروليدين-1-يل)(5-ميثوكسي-2-(2‏H‏-1، 2، 3-تريازول-‏‏2-يل)فينيل)ميثانون ‏‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‎methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone، عمليات ‏لتحضيرها، تركيبات صيدلانية ‏pharmaceutical compositions‏ تحتوي على هذه الصور المتبلورة، ‏تركيبات صيدلانية تم تحضيرها من هذه الصور المتبلورة، واستخدامها كدواء، بصفة خاصة ‏كمضادات مستقبل أوريكسين ‏orexin receptor antagonists‏.‏

Description

١ ‏صورة متبلورة لمركب كيميائي واستخدامه كمضاد مستقبل أوريكسين‎

Crystalline form of a chemical compound and its use as orexin receptor antagonists ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ -١7- ‏جديدة من (5)-(7-(1 -كلورو‎ crystalline forms ‏يتعلق الاختراع الحالي بصور متبلورة‎

VO HY) Y= eS sie 0) (Jr ١- ‏-ميثيل بيروليدين‎ Y= (de Y= ‏[ل]إميدازول‎ sim HY = ‏ميثيل‎ ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-y)-2- ‏-يل )فينيل )ميثانون‎ Y= J Hb im ¥ ‏(يشار‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) pheny)methanone | © pharmaceutical ‏إليه فيما بعد أيضا باسم "المركب")؛» عمليات لتحضيرهاء تركيبات صيدلانية‎ ‏تشتمل على الصور المتبلورة المذكورة» تركيبات صيدلانية تم تحضيرها من هذه‎ compositions ‏في‎ orexin receptor antagonists ‏الصور المتبلورة» واستخدامها كمضادات مستقبل أوريكسين‎ canxiety disorders ‏اضطرابات القلق‎ sleep disorders ‏علاج أو منع اضطرابات النوم‎ cognitive ‏الوظيفية الإدراكية‎ WDEAY) caddiction disorders ‏اضطرابات الإدمان‎ ٠ .appetite disorders ‏أو اضطرابات الشهية‎ mood disorders ‏اضطرابات المزاج‎ dysfunctions ((OX-B) orexin 3 ‏وأوريكسين ب‎ (OX-A) orexin A ‏(أوريكسين أ‎ Orexins ‏الأوريكسينات‎ ‏بواسطة اثنين من مجموعات‎ ١994 ‏تم اكتشافها في‎ neuropeptides ‏عبارة عن ببتيدات عصبية‎ amino acid Gd ‏حمضًا‎ YY ‏مكون من‎ peptide ‏البحث؛ فالأوريكسين أ عبارة عن ببتيد‎

Sakurai T. ef al., Cell, 1998, 92,( lise ‏حمضًا‎ YA ‏والأوريكسين ب عبارة عن ببتيد مكون من‎ ٠ lateral ‏مستقلة بغدة تحت المهاد الجانبية‎ neurons ‏يتم إنتاج الأوريكسينات بعصبونات‎ .)5773-5

G-protein-coupled receptors G ‏وترتبط بالمستقبلات المقترنة ببروتين‎ hypothalamus ‏(076)_انتقائيًا‎ orexin-1 receptor ١ ‏و0360 ). يكون مستقبل الأوريكسين-‎ OX) ‏(مستقبلات‎ ‏على الارتباط بالأوريكسين‎ 1508 orexin-2 receptor ‏ويكون مستقبل الأوريكسين-7‎ of ‏للأوريكسين‎ ‏بالإضافة إلى أوريكسين ب. تكون مضادات مستقبل الأوريكسين عبارة عن نوع جديد من أدوية‎ ١ ٠ ‏تتضمن طريقة‎ psychotropic drugs ‏أو الأدوية نفسية التأثير‎ nervous system ‏الجهاز العصبي‎ ovis

ا العمل الخاصة بهم في الحيوانات والبشر إما إعاقة نشاط كلا من مستقبل الأوريكسين-٠‏ والأوريكسين ‎Y—‏ (مضادات مزدوجة ‎«(dual antagonists‏ أو إعاقة النشاط الفردي والانتقائي لمستقبل الأوريكسين-١‏ أو الأوريكسين ‎Y-‏ (مضادات انتقائية ‎(selective antagonists‏ بالمخ. في البداية تم اكتشاف أن الأوريكسينات تستحث الاستهلاك الغذائي بالجرذان مرجحة دورًا فسيولوجيًا © لهذه الببتيدات ‎peptides‏ كوسائط ‎LIL mediators‏ التغذية المركزية ‎central feedback‏ ‎mechanism‏ التي ‎plaid‏ سلوك التغذية ‎Sakurai 1. et al, Cell, 1998, 92, ) feeding behaviour‏ 573-585( على الصعيد الآخرء تلعب ببتيدات الأوريكسينات العصبية ‎orexin neuropeptides‏ ومستقبلات الأوريكسين ‎orexin receptors‏ دورًا أساسيًا ومركزيًا في تنظيم حالات الحذر اليومية ‎circadian‏ ‎vigilance states ٠‏ 8 المخ؛ تقوم عصبونات الأوريكسين بتجميع المدخلات الحسية ‎sensory‏ ‎input‏ عن _الحالات الداخلية والخارجية وترسل نتوءات محورية قصيرة داخلية تحت مهادية ‎intrahypothalamic axonal projections‏ بالإضافة لنتوءات طويلة للكثير من مناطق المخ الأخرى. يقترح التوزيع المحدد لألياف ‎fibers‏ ومستقبلات الأوريكسين في الدماغ الأمامي القاعدي ‎cbasal forebrain‏ التراكيب الطرفية ‎limbic structures‏ ومناطق جذع الدماغ ‎brainstem regions‏ ‎١‏ -مناطق متعلقة بتنظيم اليقظة؛ النوم والتفاعلية الاتفعالية ‎oF emotional reactivity‏ الأوريكسينات تمارس وظائف أساسية كمنظمات ‎regulators‏ للتيقظ السلوكي ‎¢behavioral arousal‏ فعن طريق تنشيط تخزيف الخلايا الدافع لليقظة ‎ cwake-promoting cell firing‏ تساهم الأوريكسينات في التنسيق بين كل أنظمة التيقظ المخي التي تنظم النشاط اليومي؛ توازن الطاقة والتفاعلية الشعورية. يفتح هذا الدور فرص علاجية للتناول الطبي للعديد من الاضطرابات الصحية ‎٠‏ العقلية التي من المحتمل أن تتعلق بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين ‎orexinergic‏ ‎dysfunctions‏ [انظر على سبيل المثال: ‎Tsujino N and Sakurai 1, "Orexin/hypocretin: a‏ ‎neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.",‏ ‎Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; and Carter ME et al, "The brain hypocretins and‏ ‎[their receptors: mediators of allostatic arousal”, Curr Op Pharmacol 2009, 9: 39-45‏ ‎YO‏ التي تم وصفها في الأقسام التالية. تمت ملاحظة أن الأوريكسينات تنظم حالات النوم واليقظة تفتح ‎Jl‏ لطرق علاجية جديدة بشكل محتمل للأرق ‎insomnia‏ واضطرابات_النوم الأخرى ‎-(Chemelli RM. etal, Cell, 1999, 98, 437-451)‏ ‎ove‏

و

تتكون ذاكرة الانسان من عديد من الأنظمة بها أسس تشغيل مختلفة وتفاعلات عصبية ‎neuronal‏ ‎substrates‏ مختلفة تقع تحتها. يكون التمييز الوحيد ما بين السعة الاستيعابية للذاكرة ‎dag pall‏ ‎declarative memory‏ الواعية ومجموعة من قدرات ذاكرةة ضمنية ‎non-declarative memory‏ وغير واعية. تقسم الذاكرة الصريحة أيضا إلى ذاكرة دلالية وذاكرة حدثية ‎semantic and episodic‏ © «ص«ع. تقسم الذاكرة الضمنية أيضا إلى تعلم تهيئي والتعلم المتعلق بالإدراك الحسي ‎priming‏ ‎cand perceptual learning‏ فالذاكرة الإجرائية ‎procedural memory‏ للمهارات والعادات؛ التعلم الترابطي وغير الترابطي ‎associative and non-associative learning‏ وبعضًا من الأمور الأخرى. بينما تشير الذاكرة الدلالية ‎semantic memory‏ إلى المعرفة العامة بالعالم» تكون الذاكرة ‎episodic memory Adal)‏ هي الذاكرة الذاتية ‎autobiographical memory‏ للأحداث. تشير ‎٠‏ الذاكرات الإجرائية إلى القدرة على ممارسة العمليات المستتدة إلى المهارة ‎«skill-based operations‏

مثل على سبيل المثال المهارات الحركية ‎skills‏ :1010ة. ‎Las‏ الذاكرة الطويلة ‎Long-term memor (sad)‏ خلال عملية متعددة المراحل من خلال تغييرات تدريجية تتضمن أشكال متنوعة من المخ؛ بدءا بالتعلم؛ أو اكتساب الذاكرة؛ أو التكوين. بالتبعية؛ قد يعمل تجميع ما تم تعلمه على تثبيت الذاكرات. عندما تتم استعادة الذاكرات الطويلة المدى؛ قد تعود ‎V0‏ لحالة مضطربة قد يتم فيها تحديث؛ تعديل أو عرقلة للمحتوى الأصلي بالتبعية؛ قد تعمل ‎sale)‏ ‏التجميع مرة أخرى على تثبيت الذاكرات. عند مرحلة متأخرة قد تكون الذاكرة طويلة المدى مقاومة للتعطيل. تختلف الذاكرة طويلة المدى تصوريًا وتشريحيًا عن الذاكرة ‎lead)‏ مع كون الأخيرة عبارة عن السعة الاستيعابية للحفاظ بشكل مؤقت على كمية محدودة من المعلومات بالعقل. لقد رجح ‎ial‏ السلوكي أن المخ البشري يقوم بدمج الذاكرة طويلة الأمد بفترات زمنية رئيسية معينة. قد ‎٠‏ تحدث المرحلة المبدئية من تجميع الذاكرة بالدقائق القليلة الأولى بعد تعرضنا لفكرة جديدة أو لخبرة تعلم. قد تحدث المرحلة التالية؛ ومحتملا أكثر مرحلة أهمية؛ على مدى فترة أطول من الوقت؛ كما يتم أثناء النوم؛ وفي الحقيقة؛ لقد تم الاقتراح بأن عمليات دمج معينة معتمدة تكون معتمدة على النوم ] ,2005,437 ‎R.

Stickgold et al, Sleep-dependent memory consolidation; Nature‏ 1272-8]. من المعتقد أن عمليات الذاكرة والتعلم تتأثر بشكل جوهري بمجموعة متنوعة من ‎Yo‏ الاضطرابات العقلية والعصبية؛ مثل على سبيل المثال التخلف العقلي ‎cmental retardation‏ داء الزهاير ‎Alzheimer’s disease‏ أو الاكتئاب ‎Glad .depression‏ يكون فقد الذاكرة أو الخلل في ovat

_ Qo _ ‏اكتساب الذاكرة سمة ملحوظة لمثل هذه الأمراض ‘ ولم يظهر علاج فعال للوقاية من هذه العملية‎ ‏المؤذية حتى الآن.‎ ‏من الدليل التشريحي والوظيفي من الدراسات في المختبر وداخل جسم‎ SIS ‏بالإضافة لذلك؛ يقترح‎ ‏مع‎ endogenous orexin system ‏الكائن الحي تفاعل إيجابي هام لنظام الأوريكسين الداخلي المنشأ‎

Aston-Jones G et al, Brain Res 2010, 1314, 74-90; [ ‏مسارات المكافأة الخاصة بالمخ في‎ © ‏الصيدلية‎ Y= ‏]:قط9]. قللت عرقلة مستقبل أوريكسن‎ R et al, Brain Res 2010, 1314, 130-138 cue- and stress- ‏المستحثة بالإلماع والتوتزر‎ cocaine ‏البحث عن الكوكايين‎ Sale) ‏الانتقائية من‎

Boutrel B, et al, "Role for hypocretin in mediating stress-induced Jinduced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168- 19173; Smith RJ et al, "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates | ٠ cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al, "Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine- seeking." ‏المستحثة‎ alcohol ‏البحث عن الكحول‎ sale) ([Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184 [Lawrence AJ et al, Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] cue-induced ‏بالإلماع‎ ‎Hollander JA et al., Proc Natl Acad [ nicotine self-administration ‏التعاطي الذاتي للنيكوتين‎ Yo

Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al, Psychopharmacology 2010, 209(2),

Orexin-1 receptor ١-نيسكيروألا ‏مستقبل‎ antagonism ‏أضعفت أيضًا مناهضة‎ [203-212 ‏المستحث بالأمّفيتامين والكوكايين‎ CPP ‏الصيدلي الانتقائية التعبير عن سي بي بي‎ (OXR-1)

Gozzi A et al, PLoS One 2011, 6(1), 16406: amphetamine- and cocaine-induced

Hutcheson DM et al, Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], and reduced the ٠ expression or development of locomotor sensitization to amphetamine and cocaine [Borgland SL et al, Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al, "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine

J[sensitization.” Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15 Yo ‏قد يتم عمل نموذج لتأثير عقار على التقليص من الإدمانات بالثدييات الطبيعية أو الحساسة بوجه‎ see for example Spealman et al, Pharmacol. Biochem. [ ‏خاص التي تستخدم كتماذج حيوانية‎

Behav. 1999, 64, 327-336; or T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages ٠٠١ [1381-1397 ovat

تبدي العديد من خطوط الأدلة علاوة على ذلك دورًا مباشرًا لنظام الأوريكسين كوسيط ‎modulator‏ ‏باستجابة التوتر الحادة ‎stress response‏ عادعه. على سبيل ‎(JB‏ يرتبط التوتر (أي التوتر الفسيولوجي ‎psychological stress‏ أو التوتر المادي ‎sab (physical stress‏ التيقظ والحذر الذي يتم التحكم فيه بدوره من خلال الأوريكسينات ] ,2002 ‎Sutcliffe, JG et al, Nat Rev Neurosci‏ © 339-349 ,)3(5[ من المحتمل أن ‎Jas‏ عصبونات الأوريكسين في التنظيم التنسيقي للاستجابات الفسيولوجية والسلوكية بالبيئات المسببة للتوتر [ ‎Y. Kayaba et al, Am. J. Physiol. Regul.‏ ‎[Integr. Comp. Physiol 2003, 285R581-593‏ يساهم الأوريكسين/ الهيبوكريتين ‎Hypocretin‏ ‏في التعبير عن بعض ولكن ليس كل أشكال التوتر والتيقظ | ‎Furlong TM et al., Eur J Neurosci‏ ‎Stress response may lead to dramatic, usually time-limited‏ .]1603-1614 ,)30(8 ,2009 ‎physiological, psychological and behavioural changes that may affect appetite, ٠‏ ‎metabolism and feeding behavior [Chrousos, GP et al, JAMA 1992, 267(9), 1244-‏ 2. قد تتضمن استجابة التوتر الحادة تغيرات لغدد لا 4358 ‎endocrinological changes‏ وذاتية وسلوكية؛ كتعزيز الحذر التعاظمي؛ الطاقة الجنسية 117110 المنخفضة؛ معدل ضربات القلب ‎heart rate‏ وضغط الدم ‎blood pressure‏ المرتفع؛ أو إعادة توجيه سريان الدم ‎blood flow‏ لتغذية ‎٠‏ العضلات؛ القلب والمخ [ 155 ,2006 ‎Majzoub, JA et al, European Journal of Endocrinology‏ (suppl 1) S71-876 homeostatic ‏ينظم النظام الأوريكسيني الوظائف الاستببابية‎ (le ‏على النحو الذي تم إيجازه‎ ‏العواطف‎ energy balance ‏اتزان الطاقة‎ sleep-wake cycle ‏كدورة النوم-اليقظة‎ functions ‏في الوساطة في استجابة الجهاز المناعي السلوكي والذاتي‎ Wad ‏والمكافأة. تدخل الأوريكسينات‎

Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on ] ‏الحادة للتوتر‎ ٠ orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton ‏تتميز الاضطرابات المزاجية التي تتضمن كل أنواع‎ [Neurosci 2006, 126-127, 139-145 ‏المتقلبب؛‎ mood ‏بالأحاسيس و"المزاج‎ bipolar disorder ‏الاكتئاب والإضطراب ثنائي القطب‎ ‏بالإضافة إلى مشاكل النوم (الأرق بالإضافة إلى زيادة النوم من«<«ه©0ر)؛ التغييرات في الشهية‎ ‏أو الوزن وانخفاض السرور وفقدان الاهتمام بالنشطة اليومية أو التي تم الاستمتاع بها من قبل‎ ؟5‎ ‏لذلك؛ يكون هناك أيضًا أساس منطقي قوي كون‎ [Lin X et al, Sleep 2007, 30(1): 83-90] ‏الاضطرابات في النظام الأوريكسيني قد تساهم في أعراض الاضطرابات المزاجية. يوجد دليل على‎ ovat

—y— blunted diurnal ‏أن يبدي مرضى الاكتئاب تغيير نهاري كليل‎ (JE ‏ذلك في البشرء على سبيل‎ (CSF) cerebrospinal fluid ‏بمستويات أوريكسين في المائع المخي الشوكي‎ variation ‏بنماذج الاكتئاب في الجرذان؛ تم‎ [Salomon RM et al, Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104] ‏اكتشاف أن للأوريكسينات أيضنًا دخل في ذلك. أظهر الاستحثاث الصيدلي لحالة سلوكية اكتثابية‎ ‏على سبيل المثال؛ ارتباط بين مستويات الأوريكسين‎ oof ial ‏في‎ depressive behavioral state © ‏يبدي‎ [Feng P et al, J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791] ‏تحت المهادية المتزايدة‎ ‏بين اختلالات النظام الأوريكسيني الجزيئي‎ Wl) Wad ‏نموذج_ للتوتر المزمن في الفئران‎ ‏والحالات السلوكية الاكتثابية وانعكاس هذه التغييرات الجزيئية عن‎ molecular orexin system

Nollet et al., NeuroPharm 2011, [ antidepressant treatment ‏طريق العلاج المضاد للاكتئاب‎ .]161)1-2(336-46 ٠ ‏يتدخل النظام الأوريكسيني أيضنًا في السلوك الشهوي/الباحث عن المكافأة المتعلق بالتوتر‎ ‏ببعض الأحيان؛ قد يكون تأثير معدل‎ -(Berridge CW et ‏لد‎ Brain Res 2009, 1314, 91-102) ‏مكملًا لتأثير على السلوك الشهوي/الباحث عن المكافأة هكذا. على سبيل المثال؛ كان لمضاد‎ ‏القدرة على منع إعادة السعي للكوكايين المستحثة بتوتر صدمة‎ OX ‏مستقبل الأوريكسين الانتقائي‎

Boutrel, B et al, Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), ] footshock stress induced ‏القدم‎ Yo ‏بالإضافة لذلك؛ من المعروف أن التوتر أيضًا يلعب دور أساسي في الانسحاب‎ [19168-19173

Koob, GF et al, Curr Opin Investig Drugs ( ‏الذي يتم أثنا ء التوقف عن تعاطي المخدرات‎ .)2010, 11(1), 63-71

Tsujino, N, Sakurai, [ ‏تم الوصول إلى أن الأوريكسينات تعمل على زيادة الشهية واستهلاك الغذاء‎ ‏إضافي؛ يمكن أن يساهم التوتر في‎ Au ‏كعامل‎ .]1, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176 ٠

Adam, TC et al. Physiol Behav [ obesity ‏سلوك الإفراط في تناول الطعام»؛ ويؤدي إلى السمنة‎ ‏تم وصف النماذج الحيوانية التي تمثل نماذج ذات صلة إكلينيكية على‎ .]2007, 91(4) 449-458] .: Appetite 2009, 52, 545-553. Foulds Mathes et al. W ‏سبيل المثال في‎

GAY) ‏سجل عدد من الدراسات الحديثة أن الأوريكسينات قد تلعب دورًا في العديد من الوظائف‎ ‏أن يستجيب لمسببات التوتر‎ organism all ‏المتعلقة بالتيقظء خاصةٌ عندما يكون على الكائن‎ Yo

Tsujino N and Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, [ aul ‏والتحديات غير المتوقعة‎ 35 ovat

“A 61:162-176; Carter ME, Borg JS and delecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C .[Boss, © Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903 energy homeostasis ‏يتفاعل نظام الأوريكسين مع الشبكات العصبية التي تنظم استتباب الطاقة‎ ‏والمكافأة والانفعالات للحفاظ على حالات يقظة سليمة. وعليه يمكن أن ربط الاختلالات الوظيفية‎ ‏في وظيفته بالكثير من الاضطرابات الصحية العقلية التي يتم فيها حدوث خلل باليقظة» التيقظء‎ 5 ‏الصحوة أو الانتياه.‎ ‏-تراي فلورو ميثيل-فينيل)-‎ 4-7[-١- ‏أظهر المركب (87)-7-(51)-1» 7١-داي ميثوكسي‎ )28(-2- ‏-فينيل -أسيتاميد‎ Y= ‏-ميثيل‎ N—{Jr Y= نيلونيكوزيأ-11٠- ‏؛ -داي هيدرو‎ Y= [J {(1S)-6,7-dimethoxy- 1-]2-)4- trifluoromethyl phenyl)- ‏[اتجطاء‎ - 3 ,4- dihydro- 1 H- ‏علمتسماععة ]1 سعدام -2 1 يطعم -727- (2-71 -منا ممت و1500 (براءة الاختراع الدولية رقم‎ ٠ ‏كفاءة إكلينيكية‎ cdual orexin receptor ‏؛ مضاد مستقبل أوريكسين مزدوج‎ ١6/٠ ‏جتقتتدم. في‎ insomnia ‏بالبشر حينما تم اختباره للاستدلال على الأرق الأولي‎ clinical efficacy ‏من اليقظة النشطة والحركة؛ وأن‎ DS ‏الجرذء تبين أن المركب يقلل الانتباه» متسمًا بإنخفاضات في‎ ‏من نوعي النوم؛‎ DS ‏يعمل على الزيادة المعتمدة على الجرعة للفترة الزمنية التي يتم قضاؤها في‎ ‏ونوم غير حركة العين السريعة‎ (REM) Rapid eye movement sleep ‏نوم حركة العين السريع‎ NO

Brisbare et al, Nature Medicine 2007, 13, 150-] (NREM) Non-rapid eye movement cardiovascular responses ‏استجابات القلب والأوعية الدموية‎ Wal ‏يُضعف المركب‎ [155

Furlong T 11 et al, Eur J Neurosci 2009, [ ‏للخوف المشروط والتعرض للجديد في الجرذان‎ startle. ‏في نموذج حيواني للخوف المشروط: منظومة الإجفال‎ Und ‏ينشط‎ .]30)8(, 1603-1614 ‏التي‎ ) ٠57977777 eed ‏(براءة الاختراع الدولية رقم‎ fear-potentiated ‏المعزز بالخوف‎ paradigm Ye phobias ‏تتعلق بالحالات الانفعالية لأمراض الخوف والقلق كالقلق المشتمل على الرهابات‎ ‏بالإضافة لذلك؛‎ .)01505( post traumatic stress disorders ‏واضطرابات التوتر بعد الرضحي‎ ‏لقد تم إظهار التعلم والذاكرة الصريحة والضمنية السليمة بالجرذات التي عولجت بهذا المركب‎

JB .]1702007/105177, 11 Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145- 154] amyloid-beta ‏على ذلك من المستويات المخية لبروتين بيتا النشواني‎ Sole ‏المركب المذكور‎ Yo ‏بروتين بيتا النشواني بعد التقييد الحاد للنوم في الفئران‎ plaque ‏بالإضافة إلى ترسيب لويحة‎ (AB)

JE Kang et al., [ amyloid precursor protein (sill ‏المحورة وراثيًا بالبروتين الأولي للبروتين‎

"Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science ‏من المفترض أن يكون تراكم بروتين بيتا النشواني بالمساحة‎ .]2009, 326(5955): 1005-1007 ‏حدث حرج في نشأة داء الزهايمر. تربط "'فرضية‎ brain extracellular space ‏خارج الخلايا المخية‎ ‏النشواني بداء الزهايمر ومن ثم بالخلل‎ By ‏بروتين‎ "amyloid cascade hypothesis ‏التتابع النشواني‎ ‏إظهار أن المركب‎ Und ‏بالتعلم والذاكرة. لقد تم‎ JAS ‏الذي يتم التعبير عنه‎ (id ‏الوظيفي‎ ٠ ‏بنموذج فأري للإكتئاب؛‎ antidepressant-like activity ‏يستحث النشاط الشبيه بمضاد الاكتئاب‎ ‏عن‎ Suzi [Nolet et al, NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46] ‏عندما تم إعطاؤه بشكل مزمن‎ ‏ذلك؛ تبين أن المركب يقوم بإضعاف التنشيط الطبيعي المستحث بالأوريكسين أ بالجرذان الجائعة‎

MJ Prud’homme et al, Neuroscience 2009, [ ‏التي تم تصويمها المعرضة لروائح الطعام‎ ‏بنموذج جرذي للتعاطي الذاتي‎ Waa ‏أظهر المركب أيضنًا نشاطًا‎ 16204), 1287-1298 ٠ ‏تبط مضاد‎ .[LeSage MG et al, Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212] ‏للنيكوتين‎ ‏-111-بنزي إيميدازول-‎ ليثيم-١([(-١-لي-"-لينيف‎ SN ‏آخر لمستقبل الأوريكسين المزدوج؛‎

N-biphenyl-2-yk 1- {[(1-methyl- 1H-benzimidazok2- ‏"-يل)سلفانيل]أسيتيل)-17-برولين أميد‎ ‏بالنسبة لمعزز‎ nicotine-reinstatement ‏العودة للنيكوتين‎ cyl)sulfanyl]acetyl} - L- prolinamide locomotor ‏مشروط وقلل من التغيرات السلوكية (إثارة الاحساس الحركي‎ reinforcer VO ‏التي‎ (transcriptional responses ‏(الاستجابات الانتساخية‎ molecular ‏والجزيئية‎ (sensitization

Winrow et al, ] ‏بالقوارض‎ amphetamine ‏يتم استحثاثها عن طريق الإعطا ¢ المتكرر للأمفيتامين‎ ‎.[Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94‏ تكون مضادات مستقبل أوريكسين التي تشتمل على 7-مشتقات ‎and‏ حلقي مشبع بها استبدال -2 ‎substituted saturated cyclic amide derivatives Y +‏ (مثل مركبات كربوكساميد-١‏ -بيروليدين ١-بها‏ استبدال ‎(2-substituted pyrrolidine- 1-carboxamides‏ معروفة_ على سبيل المثال من الطلب الدولي 7045/7008 الطلب الدولي 8781/7008 الطلب الدولي 6 44/7 تت ‎lal‏ الدولي 7171/7008 ‎lll‏ الدولي ‏ 217751/7008»_الطلب_ الدولي 415/700 الطلب الدولي 0484/7008 الطلب الدولي ‎oY ToT 0 fY 00d‏ الطلب ‎Yo‏ _الدولي ‎TeTE/Y 0d‏ 1 الطلب الدولي 0970/7004 الطلب الدولي 4168/7004 ‎A‏ ‎Calla‏ الدولي ‎lll certo Y/Y ere‏ الدولي ‎lal FAY Ye‏ الدولي ‎ove

“ym

‎cn RTF Y/Y‏ الطلب الدولي 47977/7007؛؛؛ الطلب الدولي 8400/7067 الطلب الدولي 907255/75007.؛ الطلب الدولي ‎cov vood [Yee‏ الطلب الدولي ‎7141/7٠١7‏ ‎lll cod VIAN Yall Qllall cc EVV YY يلودلا lal)‏ الدولي ‎١877/07‏ الطلب الدولي ‎cn YTATT/Y ef‏ الطلب الدولي 1791/7064 الطلب الدولي 1807/7004 الطلب الدولي 1815/7004 الطلب الدولي 447/7004 ‎lhl‏ الدولي ‏ 079997/70084؛_الطلب _ ‎lll Avge ved Jal‏ الدولي ‎7٠‏ الطلب الدولي ‎cn Te EVI YY‏ الطلب الدولي ‎Te EVY Ye)‏ الطلب الدولي ‎co TF /Y ON‏ الطلب الدولي ‎co TFA Ye ye‏ الطلب الدولي ‎7777/٠١٠١‏ ‏الطلب ‎YTV [Yay pall‏ والطلب الدولي ‎OFTEN eA‏ يتم الكشف عن مركب ‎٠‏ مشتق بيروليدين ‎pyrrolidine‏ في 340-346 ,141 ,2004 ‎Langmead et. al, Brit.

J.

Pharmacol.‏ باعتباره أوريكسين-١‏ انتقائي بدرجة عالية. يكشف الطلب الدولي ‎YOY Y 0 oF‏ + عن مشتقات أمين حلقي -أرويل ‎«N-aroyl cyclic amine‏ تشتمل على مشتقات بيروليدين بها استبدال ببنزاميدازول ‎Ji Y=‏ -ميثيل ‎cbenzimidazol-2-ylmethyl‏ كمضادات مستقبل أوريكسين. على الرغم من أن العدد الكبير من مركبات الفن السابق وقابلية تغير هيكلي عالية خاص ‎de‏ تشترك ‎VO‏ جميع المركبات في سمة هيكلية مشتركة؛ أي في الموضع ‎Y‏ من الأميد الحلقي المشبع ‎saturated‏ ‎cyclic amide‏ تربط مجموعة رابطة ‎linker group‏ مثل مجموعة ميثيلين ‎methylene group‏ على الأقل (أو مجموعات أطول مثل ‎-CHy-S- «-CH;-O- «-CHy-NH- «-CH-NH-CO-‏ إلخ) الأميد الحلقي ‎cyclic amide‏ بمجموعة استبدال ‎substituent‏ النظام الحلقي العطري عضت ‎aromatic‏ ‎system‏ المناظر. على الرغم من أن التغيرات البنيوية الجوهرية التي يمكن توقعها من إزالة رابط ‎To‏ بين عنصرين هيكليين ‎pla‏ يكون المركب وفقا للصور المتبلورة الحالية» الذي له حلقة بنزاميدازول ‎benzimidazole ring‏ مرتبطة مباشرة ببيروليدين أميد ‎pyrrolidine amide‏ في الموضع ‎oF‏ عبارة عن مضاد مزدوج من مستقبل الأوريكسين ‎١‏ ومن مستقبل الأوريكسين 7 وء بالتالي؛ يكون ذو استخدام محتمل في علاج اضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين؛ ‎Jas‏ على بصفة خاصة اضطرابات النوم» اضطرابات ‎(GI‏ اضطرابات الإدمان؛ الاختلالات ‎Yo‏ الوظيفية ‎Agha‏ اضطرابات ‎or hall‏ أو اضطرابات الشهية؛ وبصفة خاصة في علاج اضطرابات

‎ca sil‏ اضطرابات القلق» واضطرابات الإدمان.

‎7+6

-١١- ‏تم اكتشاف الآن أن صور متبلورة معينة من المركب يمكن أن توجد في ظل ظروف معينة. تكون‎ ‏الصور المتبلورة المذكورة من المركب جديدة ويمكن ان تتمتع بخواص مميزة في ضوء الاستخدام‎ ‏يمكن أن تتضمن‎ .active pharmaceutical ingeredient ‏فعال‎ Yana ‏المحتمل للمركب كمكون‎ ‏أقل؛ قابلية إنتاج أفضل في التصنيع‎ hygroscopicity ‏هذه المزايا خواص تدفق أفضل؛ استرطاب‎ ‏أفضل ؛» قابلية إنتاج أفضل للصياغة‎ filtration parameters ‏سبيل المثال متغيرات ترشيح‎ (Je) 0 ‏أفضل) ¢ و/أو شكل محدد. يمكن أن تكون هذه الصور المتبلورة من‎ sedimentation ‏و/أو تتفل‎ ‏بصفة خاصة تركيبات‎ dine ‏المركب مناسبة تحديدا في عملية تصنيع تركيبات صيدلانية‎ ‏صيدلانية أساسها الشحوم.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ -١7- ‏يتعلق نموذج أول من الاختراع الحالي بصور متبلورة من المركب (5)-(7-(-كلورو‎ )١ ٠ 7 -117(-7- oS sae 0) (Ja Y= ‏-ميثيل بيروليدين‎ Y= (dr Y= ‏[0]إميدازول‎ spi HY = ‏ميثيل‎ ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-y)-2- ‏-يل )فينيل )ميثانون‎ Y= J Hb im ¥ ‏تتميز ب:‎ ¢methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone

PEAY ‏أ. وجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية‎ ‏رمات و7 7؛ أو‎ (PAT Yo

PEAY ‏ب. وجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية‎ ‏كات “راث رركا"‎ ‏تشتمل على المركب في صورة متبلورة من القاعدة‎ )١ ‏أن الصور المتبلورة وفقا للنموذج‎ cll ‏يتم‎ ‏الحرة (أي ليست في صورة ملح). علاوة على ذلك؛ يمكن أن تشتمل الصور المتبلورة المذكورة على‎ ‏غير متناسق و/ أو متناسق. يتم استخدام المذيب المتناسق في هذا الطلب‎ solvent ‏مذيب‎ Yo ‏بالمتل؛ يتم استخدام المذيب غير المتناسق في هذا‎ crystalline solvate ‏كمصطلح لذوابة متبلورة‎ physically ‏أو المحتجز فيزيائيا‎ physiosorbed ‏الطلب كمصطلح للمذيب الممتص فيزيائيا‎

Ed. R. ) Polymorphism in the Pharmaceutical Industry ‏(التعريفات وفقا ل‎ entrapped ‏تكون‎ -(Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates ‏تحديدا عبارة عن نصف هيدرات؛ أي تشتمل على حوالي 0+ مكافئات من ماء‎ ١ ‏صورة متبلورة‎ YO cisopropanol ‏أيزو بروياتول‎ Jie ‏متناسق؛ ويمكن أن تشتمل على المذيب الإضافي غير المتناسق‎ vy ‏تحديدا على ماء‎ ١ ‏و/ أو الماء؛ بصفة خاصة الماء. لا تشتمل صورة متبلورة‎ ethanol ‏إيثانول‎ ‏أيزو بروبانول؛ إيثانول و/ أو‎ Jie ‏متناسق؛ ولكن يمكن أن تشتمل على المذيب غير المتناسق‎ ‏الماء.‎ ‏؟) يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب وفقا للنموذج ١)؛ تتميز بوجود القمم في مخطط‎ ‏و71,7".‎ 18,7 AT ‏حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ؟ثيتا:‎ © ‏يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية‎ (V ‏؟” وفقا للنموذج ١)؛ أو بهذه‎ ١,7 ‏و‎ ؛©١5,7‎ OAT BAY ‏في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية‎ ‏تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في‎ oY ‏الصورة المتبلورة وفقا للنموذج‎ ‏كرتث أركثت رمث رمك‎ VY, 0 ‏المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ؟تيتا: ترثك‎

OYT,E 5 ‏كرتاث‎ OY), Y VAY) ‏يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية‎ ( ‏؟” وفقا للنموذج ١)؛ أو بهذه‎ ١,7 ‏و‎ ؛©١5,7‎ OAT HEAT ‏في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية‎ ‏أو 7)؛ التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في‎ (Y ‏الصورة المتبلورة وفقا للنموذج‎ .7 ‏المسحوق على النحو المصور في الشكل‎ ‏يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية‎ (00 NO ‏؟” وفقا للنموذج ١)؛ أو بهذه‎ ١,7 ‏و‎ ؛©١5,7‎ OAT HEAT ‏في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية‎ ‏إلى ؛)؛ التي لها حدث ثابت الحرارة واسع النطاق في‎ (Y ‏الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من‎ ‏درجة مثوية على النحو المحدد بواسطة قياس حرارة المسح‎ ٠١ ‏إلى‎ 5٠0 ‏نطاق يبلغ حوالي‎ ‏باستخدام الطريقة على النحو الموصوف في هذا‎ differential scanning calorimetry ‏التفاضلي‎ ‏الطلب.‎ _- ٠٠ ‏الاختراع الحالي يتعلق بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط‎ AT ‏في نموذج‎ )1 ‏وفقا‎ OF), ¥ ‏15,7*؛ و‎ OAT ‏حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية "ثيتا:‎ ‏للنموذج ١)؛ أو بهذه الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من 7) إلى 0( حيث الصورة المذكورة‎ ‏تكون قابلة للحصول عليها بواسطة:‎ ‏ملي لتر من خليط إيثانول/ماء مع نسبة‎ A ‏جرام من المركب كمادة غير متبلورة مع‎ Yo ‏أ) خلط‎ YO

HE) ‏حجم/حجم تبلغ‎

١س‎

ب) إضافة حوالي 0.05 جرام من بلورات بذرية من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ (قابلة للحصول

عليها على سبيل المثال بواسطة استخدام الإجراء وفقا للمثال ‎١‏ أدناه)؛

ج) الاهتزاز عند ‎0٠0‏ دورة في الدقيقة ‎sad‏ حوالي ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛

د) ترشيح وغسل القالب باستخدام ؟ ملي لتر من إيثانول/الماء ١/؛‏ (حجم/حجم) وتجفيف المنتج © عند درجة حرارة الغرفة وضغط منخفض يبلغ حوالي ‎٠١‏ ملي بار لمدة ؛ ساعات؛ و

ه) التعادل المفتوح عند درجة حرارة الغرفة وحوالي 7700 رطوبة نسبية لمدة ساعتين.

‎(V‏ يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية

‏في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎OAT BAY‏ 5,7١©؛‏ و ‎١,7‏ ؟” وفقا للنموذج ١)؛‏ أو بهذه

‏الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من 7) إلى 76) حيث تكون الصورة المتبلورة المذكورة عبارة

‎٠‏ عن نصف هيدرات (أي تحتوي على حوالي ‎١,5‏ مكافئات من ماء متناسق لكل مكافئ من المركب؛ حيث يتم إدراك أن حوالي 6,5 مكافئات المذكورة من ماء متناسق تتناظر مع صورة متبلورة لها محتوى ماء يبلغ حوالي ‎٠,57‏ 7.)

‎(A‏ يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة للمركب وفقا للنموذج ١؛‏ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎CYAY OVE AY‏ و4 7".

‎)١ ١‏ يتعلق نموذج آخر بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎VAY VTE RAY‏ و ‎"4,١‏ وفقا للنموذج ١)؛‏ أو بهذه الصورة المتبلورة وفقا للنموذج ‎(A‏ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎AY‏ 4,4 )© كرات ‎VET‏ ترككى رغث 0,2 ‎OY‏ ‏راث خرلاث لركاث ولب

‎)٠١ ٠‏ يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎VAY VTE RAY‏ و ‎"4,١‏ وفقا للنموذج ١)؛‏ أو بهذه الصورة المتبلورة وفقا للنموذج) أو 1 )؛ التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق على النحو المصور في الشكل 3.

‎)١‏ يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية

‎YO‏ في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎VAY VTE TRAY‏ و ‎"4,١‏ وفقا للنموذج ١)؛‏ أو

‏بهذه الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من ‎(A‏ إلى ‎)٠١‏ التي لها نقطة انصهار ‎melting point‏ yg

تبلغ حوالي ‎١57‏ درجة مئوية على النحو المحدد بواسطة قياس حرارة المسح التفاضلي باستخدام

الطريقة على النحو الموصوف في هذا الطلب.

‎)١‏ في نموذج آخر الاختراع الحالي يتعلق بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط

‏حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية اثيتا: ‎VY, E‏ 7ر8 و46" ‎oo‏ وفقا للنموذج ١)؛‏ أو بهذه الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من ‎(A‏ إلى ١١)؛‏ حيث الصورة

‏المذكورة تكون قابلة للحصول عليها بواسطة:

‏أ) خلط ‎٠١‏ مجم من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ في ‎١05‏ ملي لتر من أسيتو نيتريل؛

‏ب) تقليب في قارورة مغلقة سعتها ؛ ملي لتر لما يصل إلى ثلاثة أيام؛

‏ج) العزل؛ والتجفيف عند ضغط منخفض (؟ ملي بار) ودرجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين.

‎(VF ٠‏ يتعلق نموذج ‎AT‏ بصورة متبلورة للمركب تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ‎VAY VTE RAY‏ و ‎"4,١‏ وفقا للنموذج ١)؛‏ أو بهذه الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من 8) إلى ‎(VY‏ حيث تكون الصورة المتبلورة المذكورة عبارة عن أنهيدريد (أي لا تحتوي على ماء متناسق). لتجنب أي شك؛ ما إذا كان أحد النماذج المذكورة أعلاه يشير إلى "القمم في مخطط حيود الأشعة

‎Yo‏ السينية في المسحوق عند زوايا الانكسار التالية ثيتا؛ يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور بواسطة استخدام إشعاع 001601 و1662 المدمج؛ بدون نزع 1602؛ ويتم إدراك أن دقة قيمة ‎BAY‏ على النحو المبين في هذا الطلب تكون في نطاق يبلغ +/- ‎١,١‏ - ‎Lo)‏ على نحو جدير بالملاحظة؛ عند تحديد زاوية الانكسار ‎(BAY) GAY‏ لقيمة في الاختراع النماذج وعناصر الحماية؛ يتم فهم قيمة ‎BAY‏ المعطاة باعتبارها فاصل من القيمة المذكورة بالطرح

‎١.7 ٠‏ إلى القيمة المذكورة بالإضافة 0,7 ‎GAY)‏ +/- 0,7*)؛ وبصورة مفضلة من القيمة المذكورة بالطرح ‎"١.١‏ إلى القيمة المذكورة بالإضافة ‎BEY) *0.١‏ +/- )00( حيث يتم استخدام صورة الجمع للمركبات؛ ‎sald)‏ الصلبة؛ التركيبات الصيدلانية؛ الأمراض وما شابه؛ يُعتزم أن يعني هذا أيضا مركب فرديء المادة الصلبة؛ أو ما شابه. يتم إدراك المصطلح "غني من الناحية التشاكلية” في سياق الاختراع الحالي ليعني بصفة خاصة أن

‎YO‏ .على الأقل 960؛ بصورة مفضلة على الأقل ‎cdo‏ وبالصورة الأكثر تفضيلا على الأقل 99 في yoo ‏المائة بالوزن من المركب تكون موجودة في صورة متشاكل واحد من المركب. يتم إدراك أن المركب‎ -enantiomerically enriched ‏يكون موجود في تهيئة-(5) مطلقة غنية من الناحية التشاكلية‎ ‏في سياق الاختراع الحالي ليعني‎ essentially pure ‏يتم إدراك المصطلح "نقية بصورة أساسية‎ ‏وبالصورة الأكثر تفضيلا على‎ (do ‏بصفة خاصة أن على الأقل 40 بصورة مفضلة على الأقل‎ ‏بالوزن من بلورات مركب تكون موجودة في صورة متبلورة وفقا للاختراع‎ BLD ‏الأقل 94 في‎ © ‏بصفة خاصة في صورة متبلورة فردية وفقا للاختراع الحالي.‎ (lal ‏عند تحديد وجود القمة على سبيل المثال في مخطط حيود أشعة سينية في المسحوق؛ تتمثل طريقة‎ ‏ضوضاء). وفقا لهذا التعريف؛ عند‎ = N ‏إشارة؛‎ = 5( S/N ‏مشتركة في القيام بذلك من حيث نسبة‎ ‏ذكر أن قمة يجب أن تكون موجودة في مخطط حيود أشعة سينية في المسحوق؛ يتم إدراك أن يتم‎ = 5( S/N ‏تحديد القمة في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق عن طريق أن تتمتع بنسبة‎ ٠ ‏تمثل قيمة عددية أكبر من ١)؛ عادة أكبر من 7؛‎ x) x ‏إشارة». 17 = ضوضاء) تكون أكبر من‎ .3 ‏بصفة خاصة أكبر من‎ ‏في سياق ذكر أن الصورة المتبلورة بصورة أساسية تبين نمط حيود أشعة سينية في المسحوق على‎ ‏على التوالي؛ يعني المصطلح "بصورة أساسية” أن على‎ oF ‏النحو المصور في الشكل ؟ أو الشكل‎ ‏الأقل القمم الرئيسية للمخطط المصور في الأشكال المذكورة؛ أي تلك التي لها شدّة نسبية تبلغ أكثر‎ Yo ‏يجب أن تكون‎ cabal ‏مقارنة بالقمة الأكثر شدة في‎ AY ‏بصفة خاصة أكثر من‎ 7٠0 ‏من‎ ‏موجودة. مع ذلك؛ الشخص المتمرس في مجال حيود الأشعة السينية في المسحوق سوف يدرك أن‎ 535 ‏قيم الشدّة النسبية في مخطط حيود الأشعة السينية في المساحيق يمكن أن تخضع لمتغيرات‎ ‏قوية نتيجة لتأثيرات التوجه المفضلة.‎ ‏يشير المصطلح "حوالي" الموضوع قبل قيمة‎ Gall ‏يتعلق بدرجات‎ Led ‏لم يتم الاستخدام‎ Lo Ye ‏من‎ 79٠8 ‏بإضافة‎ X ‏من ل إلى‎ 7٠١ ‏عددية 72" في الطلب الحالي إلى فاصل يمتد من # بطرح‎ ‏بإضافة 75 من . في‎ X ‏وبصورة مفضلة إلى فاصل يمتد من 3 بطرح 75 من ل إلى‎ X ‏الحالة المحددة لدرجات الحرارة» يشير المصطلح "حوالي" الموضوع قبل درجة حرارة ”7” في الطلب‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏درجة مئوية إلى لا بإضافة‎ ٠١ ‏بطرح‎ Yo ‏الحالي إلى فاصل يمتد من درجة الحرارة‎

Aggie ‏بإضافة 0 درجة‎ Y ‏مثوية؛ بصورة مفضلة إلى فاصل يمتد من ا بطرح 0 درجة مئوية إلى‎ VO

Aap ‏على نحو جدير بالملاحظة إلى فاصل يمتد من لا بطرح ؟ درجة مئوية إلى 7 بإضافة ؟‎

-١- ‏درجة مئوية. عندما يتم استخدام في‎ Yo ‏الغرفة يعني درجة حرارة تبلغ حوالي‎ Sha ‏مثوية. درجة‎ ‏الطلب الحالي المصطلح « مكافئ(مكافئات) حيث « تمثل عدد؛ يُقصد بها وضمن نطاق الطلب‎ .0« ‏بصورة مفضلة « تشير إلى العدد الدقيق‎ en ‏الحالي أن « تشير تقريبا إلى العدد‎ ‏ما إذا تم استخدام المصطلح "بين" أو "إلى” لوصف نطاق عددي؛ يتم إدراك أنه يتم تضمين النقاط‎ ‏الطرفية للنطاق المشار إليه صراحة في النطاق. على سبيل المثال: إذا تم وصف نطاق درجة‎ 0 ‏درجة مئوية)؛‎ Av ‏درجة مئوية إلى‎ 5٠0 ‏درجة مئوية (أو‎ Avs Basie ‏درجة‎ 5٠8 ‏الحرارة ليتراوح بين‎ ‏و80 درجة مئوية يتم تضمين في النطاق؛ أو إذا تم‎ Aggie ‏هذا يعني أن النقاط الطرفية £0 درجة‎ ‏إلى ؛)؛ هذا يعني أن المتغير يكون‎ ١ Sl) ‏و؛‎ ١ ‏تحديد متغير باعتباره عدد صحيح يتراوح بين‎ .4 ‏أو‎ © 7 ١ ‏عبارة عن العدد الصحيح‎ ‏يشير التعبير # وزن/وزن إلى نسبة مئوية بالوزن مقارنة بالوزن الإجمالي للتركيبة المأخوذة في‎ Vo ‏الاعتبار. بالمثل؛ يشير التعبير حجم/حجم إلى نسبة بالحجم من المكونين المأخوذين في الاعتبار.‎ ‏من المذيب) بالوزن (بالكيلوجرام» على‎ JE ‏سبيل‎ Jo lll) ‏التعبير "حجم” يدل على الأحجام‎ (ddl ‏حجم يدل على 7 لتر (من‎ ١ ‏المتفاعلة). على سبيل المثال‎ sald) ‏سبيل المثال من‎ ‏بالكيلوجرام (من المادة المتفاعلة).‎ ‏استخدام الصور المتبلورة. بصفة خاصة الصور المتبلورة النقية بصورة أساسية؛ من المركب‎ (Ke Vo ‏التركيبات الصيدلانية‎ Hoa ‏كأدوية؛ على سبيل المثال في‎ (VF ‏إلى‎ )١ ‏وفقا لأحد النماذج من‎ .parenteral ‏أو عن غير طريق القناة الهضمية‎ enteral ‏للإعطاء المعوي‎ “HY = die Y= ‏بصورة متبلورة للمركب (5)-(7-(>-كلورو‎ AT ‏بالتالي يتعلق نموذج‎ (VY ‏؟-‎ 7 THY) TY eS *()لي-١٠- ‏بيروليدين‎ die Yo (dr 7- ‏بنزو [0]إميدازول‎ ‏للاستخدام كدواء.‎ (VF ‏إلى‎ )١ ‏تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من‎ ٠ ‏بصفة خاصة يمكن استخدام المادة الصلبة المتبلورة النقية بصورة أساسية؛‎ shad) ‏الصلبة‎ sald ‏كمكون فردي أو كخلائط مع الصور المتبلورة‎ (OF ‏إلى‎ )١ ‏من المركب وفقا لأحد النماذج من‎ ‏الأخرى أو الصورة غير المتبلورة من المركب.‎ ‏يمكن التأثير على إنتاج التركيبات الصيدلانية في طريقة ما والتي ستكون مألوفة بالنسبة لأي‎

Remington, The Science and Practice of ‏شخص متمرس في المجال (انظر على سبيل المثال‎ Yo 7” [published by ‏,90د (تصنيع‎ 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical ove yy ‏بواسطة تكوين الصور المتبلورة وفقا للاختراع الحالي» بصورة‎ (Lippincott Williams & Wilkins] ‏اختيارية في توليفة مع المواد الأخرى ذات القيمة من الناحية العلاجية؛ في صورة إعطاء من أصل‎ ‏نباتي معا إلى جانب مواد حاملة صلبة أو سائلة مناسبة؛ غير سامة؛ خاملة؛ مقبولة صيدلانيا و؛‎ ‏إذا كانت هناك رغبة في ذلك؛ العوامل المساعدة الصيدلانية المعتادة.‎ ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشتمل على كمكون نشط‎ (VE ©

Jie Y= (Jr Y= ‏[ل]إميدازول‎ ye HY — ليثيم-١7- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)58( ‏صورة متبلورة للمركب‎ ‏-يل)(* -ميثوكسي -7-(117-» 7 7-تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد‎ ١- ‏بيروليدين‎ ‏حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا.‎ sales ؛)١ ‏إلى‎ )١ ‏النماذج من‎ ‏تكون بصفة خاصة مفيدة لمنع أو علاج الأمراض أو‎ (VE ‏هذه التركيبات الصيدلانية وفقا للنموذج‎ ‏بصفة خاصة اضطرابات النوم» اضطرابات القلق؛‎ Jie ‏الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين؛‎ ٠ ‏اضطرابات الإدمان» الاختلالات الوظيفية الإدراكية؛ اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات الشهية.‎ ‏حيث تكون‎ (VE ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية وفقا للنموذج‎ )١ ‏التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة قرص.‎ ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية وفقا للنموذج ؛١) حيث تكون‎ (V1 ‏التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة كبسولة.‎ ١ -١7- ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بصورة متبلورة للمركب (5)-(7-(-كلورو‎ (VY 7 ‏-ميتوكسي-7-(117-‎ 0) (Ur ١- ‏-ميثيل بيروليدين‎ Y= (Jr Y= ds) asad] sm HY = Jin ‏[بصفة خاصة الصورة‎ )١ ‏إلى‎ )١ ‏”-تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من‎ ‏إلى 7)]؛ للاستخدام في تصنيع تركيبة صيدلانية؛ حيث تشتمل‎ )١ ‏المتبلورة وفقا لأحد النماذج من‎ -11١- ليثيم-١7- ‏التركيبة الصيدلانية المذكورة على كمكون نشط المركب (8)-(7-(-كلورو‎ ٠ ‏؟-‎ 7 THY) TY eS *()لي-١٠- ‏بيروليدين‎ die Yo (dr 7- ‏بنزو [0]إميدازول‎ ‏تريازول-7 -يل)فينيل)ميثانون؛ ومادة حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا.‎

OF ‏إلى‎ )١ ‏إلى الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من‎ (VV ‏لتجنب أي شك؛ يشير النموذج‎ ‏إلى 7)] التي تكون مناسبة/ يتم‎ (Yo ‏خاصة الصورة المتبلورة وفقا لأحد النماذج من‎ dda] ‏استخدامها باعتبارها خطوة العزل النهائية للمركب (على سبيل المثال من أجل تلبية متطلبات تنقية‎ Yo ‏أو لا‎ )١١7 ‏الإنتاج الصيدلاني)؛ بينما يمكن أن تحتوي التركيبة الصيدلانية النهائية وفقا للنموذج‎

-١- ‏تحتوي على الصورة المتبلورة المذكورة (على سبيل المثال بسبب أن الصورة المتبلورة في الأصل‎ ‏للمركب يتم تحويلها بشكل إضافي أثناء عملية التصنيع و/ أو تتم إذابتها في المادة(المواد) الحاملة‎ ‏يمكن أن يوجد المركب في صورة غير‎ Aled) ‏المقبولة صيدلانيا؛ بالتالي؛ في التركيبة الصيدلانية‎ ‏متبلورة» في صورة متبلورة أخرى؛ أو في صورة مذابة؛ أو ما شابه).‎ ‏بالتالي يتعلق نموذج إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل كمكون نشط على‎ (VA © -١- ‏-ميثيل بيروليدين‎ Yo ‏[0]إميدازول - ؟ -يل)‎ sya HY = die Vo ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏المركب‎ ‏-يل)فينيل)ميثانون» حيث يتم تصنيع التركيبة‎ Y= dls VY ‏-ميثوكسي -7-(117-؛‎ 0) (ds -111-ليثيم-١- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏الصيدلانية المذكورة باستخدام صورة متبلورة للمركب‎ ‏؟-‎ 7 THY) TY eS *()لي-١٠- ‏بيروليدين‎ die Yo (dr 7- ‏بنزو [0]إميدازول‎ ‏[بصفة خاصة الصورة المتبلورة‎ (VF ‏إلى‎ )١ ‏تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من‎ ٠ ‏حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا.‎ sales ])7 ‏إلى‎ )١ ‏وفقا لأحد النماذج من‎ ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية وفقا للنموذج 8١)؛ حيث تكون‎ )4 ‏التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة كبسولة.‎ ‏حيث‎ (V4 ‏أو‎ (VA ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية وفقا للنماذج‎ )٠ ‏(كمرجع‎ 101-8860 formulation ‏تكون هذه التركيبة الصيدلانية عبارة عن صيغة أساسها شحم‎ Vo

C.W. Pouton, C.J.H. Porter, Advanced Drug Delivery Reviews 60 ‏انظر على سبيل المثال‎ ‏الكشف الذي تم تضمينه بالكامل).‎ »)2008( 625-637 ‏حيث تكون‎ (VA ‏بتركيبة صيدلانية وفقا للنماذج‎ Jal ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع‎ (1) .solid amorphous dispersion ‏هذه التركيبة الصيدلانية عبارة عن مشتت صلب غير متبلور‎ ‏حيث تكون‎ (YY ‏بتركيبة صيدلانية وفقا للنموذج‎ Jad) ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع‎ (YY ٠ ‏أو في صورة كبسولة.‎ cpm ‏التركيبة الصيدلانية المذكورة في صورة‎ ‏بصفة خاصة مفيدة لمنع أو علاج‎ (YY ‏إلى‎ (VA ‏تكون هذه التركيبات الصيدلانية وفقا للنماذج‎ ‏اضطرابات النوم» اضطرابات القلق؛‎ Jie ‏الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين»‎ ‏أو اضطرابات الشهية‎ hell ‏اضطرابات‎ Gh) ‏الاختلالات الوظيفية‎ ola) ‏اضطرابات‎ ‏بصفة خاصة لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات أعلاه حيث تكون‎ cappetite disorders YO ‏بصفة خاصة اضطرابات النوم أو اضطرابات القلق).‎ Ji) ‏بداية قصيرة للتأثير مطلوبة‎

-١- -١7- ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بصورة متبلورة للمركب (5)-(7 -(1-كلورو‎ (YY 7 -117(-7- ‏-ميثيل بيروليدين = -يل)(* -ميثوكسي‎ Y= ‏ميثيل -٠11-بنزو[4]إميدازول -7-يل)‎ ‏للاستخدام في منع أو علاج‎ (OF ‏إلى‎ )١ ‏"-تريازول -7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من‎ ‏على نحو جدير بالملاحظة‎ corexin system ‏الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين‎ ‏أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين.‎ 0

Y= ‏يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بصورة متبلورة للمركب (5)-(7-(-كلورو‎ (YE 7 -117(-7- ‏-ميثيل بيروليدين = -يل)(* -ميثوكسي‎ Y= ‏ميثيل -٠11-بنزو[4]إميدازول -7-يل)‎ ‏للاستخدام في تحضير دواء‎ (VF ‏إلى‎ )١ ‏"-تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من‎ ‏لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين؛ على نحو جدير بالملاحظة‎ ‎٠‏ أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين. ‎(Yo‏ يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية وفقا لأحد النماذج من ‎(VE‏ ‏إلى ‎(VA S(T‏ إلى ‎(YY‏ لمنع أو علاج الأمراض أو الاضطرابات المتعلقة بنظام الأوريكسين؛ على نحو جدير بالملاحظة أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين. ‎(YT 5‏ يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بأحد النماذج من ) إلى ‎(Yo‏ حيث الأمراض أو الاضطرابات المذكورة المتعلقة بنظام الأوريكسين تكون عبارة عن أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين منتقى من المجموعة التي تتكون من اضطرابات ‎asl‏ اضطرابات ‎(GE‏ اضطرابات ‎lay)‏ الاختلالات الوظيفية الإدراكية؛ اضطرابات المزاج» واضطرابات الشهية (بصفة خاصة اضطرابات النوم» اضطرابات القلق؛ ‎٠‏ واضطرابات الإدمان). ‎(YO‏ يتعلق نموذج إضافي من الاختراع الحالي بأحد النماذج من ‎(YY‏ إلى ‎(Yo‏ حيث الأمراض أو الاضطرابات المذكورة المتعلقة بنظام الأوريكسين تكون عبارة عن أمراض أو اضطرابات الصحة العقلية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين منتقى من المجموعة التي تتكون من اضطرابات النوم المنتقاة من المجموعة التي تتكون من اختلال ‎all‏ خطل ‎(oes‏ اضطرابات ‎Yo‏ النوم المرتبطة بحالة طبية عامة واضطرابات النوم المستحثة بالمادة؛ اضطرابات القلق؛ واضطرابات الإدمان.

ل شرح مختصر للرسومات. الشكل ‎١‏ يبين مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق من المركب في صورة غير متبلورة ‎amorphous form‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال المرجعي ‎.١‏ يبين مخطط حيود الأشعة السينية ‎X-ray diffraction diagram‏ مادة غير متبلورة ‎.amorphous material‏ الشكل ‎١‏ يبين مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال ‎.١‏ يبين مخطط حيود الأشعة السينية القمم التي لها 535 نسبية ‎crelative intensity‏ مقارنة بالقمة الأكثر شدة في المخطط؛» وفقا للنسب التالية ‎af)‏ شدة القمة النسبية المعطاة بين الأقواس) عند زوايا الانكسار ‎refraction‏ المشار إليها ‎2theta BEY‏ (تم الإبلاغ عن القمم المنتقاة من النطاق — ‎BAY O60‏ بشذّة نسبية أكبر من + ‎(ENE) OAT (ZY‏

VV) (AVY) ‏ترف انل درم‎ (LEY) ‏تك‎ (LEE) ‏صحك رمتل كك‎ ٠

VE) ‏ثترن‎ (RY) ‏انك‎ (ATV) VAN (LEY) ‏تك‎ (AVY) ‏كمه‎ (XY) oY, A (237) 074 ‏(77)؛‎ °yo,V «(%Y0) °YY 0 (7) ¥) °oY¥, TARY) 077 (ZYV) ‏رارك"‎ ((ZYY) ‏ري كان‎

X-ray powder diffraction diagram ‏الشكل 9 يبين مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ ‎VO‏ من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال ‎LY‏ مخطط حيود الأشعة السينية المقاس باستخدام طريقة ‏ يبين القمم التي لها 335 نسبية؛ مقارنة بالقمة الأكثر شدة في المخطط؛ وفقا للنسب التالية (قيم شدة القمة النسبية المعطاة بين الأقواس) عند زوايا الانكسار ‎La‏ إليها ‎GAY‏ (تم الإبلاغ عن القمم المنتقاة من النطاق ؟*-+؛" ‎BEY‏ 305 نسبية أكبر من ‎(XY.‏ كك لمعا كمد )19( عد ‎(LAT)‏ ارك رات مك (لا2) ‎٠‏ رك ‎(AVY)‏ لكك ‎(ZVE)‏ تك ‎((ZEV)‏ ار ‎(LAY)‏ مك ‎(VE)‏ ل رديت (منتا ‎(LAS) OY 4a‏ منت لعطى ‎OYA‏ تال ارت كت 0774 (/771)؛ 6 (797)؛ ‎oYY,Y‏ (7)؛ ‎ove,‏ إلا 70 0787 )72%( ‎°YY,‏ ‏بجحت كحك بعتا كك ‎(AVY)‏ نب ‎(ANY) OF LE (X80)‏ ال ‎(INN)‏ ‎VARY RAR‏ ‎Yo‏ لتجنب أي شك؛ تصف القمم المدرجة أعلاه النتائج التجريبية لحيود الأشعة السينية في المسحوق المبينة في الشكل ‎oF‏ على التوالي الشكل 9. يتم إدراك ‎oof‏ على العكس من قائمة القمة المذكورة

م أعلاه؛ فقط يكون اختيار القمم المميزة مطلوبا لتمييز بالكامل وبشكل غير مبهم المركب في الصورة المتبلورة المناظرة وفقا للاختراع الحالي. في مخططات حيود الأشعة السينية وفقا للشكل ‎١‏ إلى الشكل ؟ يتم تخطيط زاوية الانكسار ‎BEY‏ ‏(”ثيتا) على المحور الأفقي والعدات على المحور الرأسي. © الشكل ؛ يبين مخطط امتصاص ‎sorption diagram‏ البخار الثقل النوعي ‎gravimetric vapour‏

من المركب في صورة قاعدة حرة غير متبلورة ‎amorphous free base form‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال المرجعي ‎.١‏ ‏الشكل © يبين مخطط امتصاص البخار الثقل النوعي من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ على النحو الذي تم الحصول عليه من المثال ‎.١‏

‎٠‏ الشكل ‎١‏ يبين مخطط امتصاص البخار الثقل النوعي من المركب في صورة متبلورة ؟ على النحو الذي تم الحصول عليه من ‎JE‏ ‏في مخططات امتصاص البخار الثقل النوعي وفقا للشكل من ؛ إلى الشكل ‎١‏ يتم تخطيط الرطوبة النسبية ‎relative humidity‏ (7 رطوبة نسبية) على المحور الأفقي وتغير الكتلة )7 ديه إم ‎(dm‏ ‏على المحور الرأسي.

‎VO‏ الوصف ‎١‏ لتفصيلي: تتمثل هذه الاضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين في الأمراض أو الاضطرابات حيث مضاد لمستقبل أوريكسين بشري يكون مطلوباء على نحو جدير بالملاحظة الصحة العقلية اضطرابات المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين. يمكن تعيين الاضطرابات المذكورة أعلاه تحديدا باعتبارها تشتمل على اضطرابات ‎all‏ اضطرابات القلق؛

‎٠‏ اضطرابات ‎(lay)‏ الاختلالات الوظيفية ‎Gh‏ اضطرابات المزاج؛ أو اضطرابات الشهية. في نموذج فرعي واحدء تشتمل الاضطرابات المذكورة أعلاه بصفة خاصة على اضطرابات القلق؛ اضطرابات الإدمان واضطرابات ‎iz hdl‏ على نحو جدير بالملاحظة اضطرابات القلق واضطرابات الإدمان. في نموذج فرعي آخرء تشتمل الاضطرابات المذكورة أعلاه ‎dia‏ خاصة على اضطرابات النوم.

‏5 بالإضافة إلى ‎eld‏ يتم اختيار الاضطرابات الإضافية المتعلقة بالاختلالات الوظيفية لإنتاج الأوريكسين من معالجة؛ التحكم في؛ تحسين أو تقليل مخاطر الصرع ‎cepilepsy‏ بما في ذلك صرع

ل الغيبة ‎tabsence epilepsy‏ معالجة أو التحكم في الألى بما في ذلك الألم العصبي المرضي ‎¢neuropathic pain‏ معالجة أو التحكم في داء باركنسون ‎¢Parkinson's disease‏ معالجة أو التحكم في الاضطراب النفسي ‎psychosis‏ بما في ذلك الهوس الحاد ‎acute mania‏ واضطراب ذو اتجاهين؛ معالجة أو التحكم في السكتة؛ تحديدا السكتة الاقفارية أو النزفية ‎ischemic or‏ ‎thaemorrhagic stoke ©‏ تجمع استجابة للقىء ‎emetic response‏ أي الغثيان ‎nausea‏ والقىء ‎¢vomiting‏ ومعالجة أو التحكم في التقليب ‎cagitation‏ في العزل أو المرض المشترك مع حالة طبية أخرى. يمكن تمييز اضطرابات القلق بواسطة الهدف الأولي أو نوعيته؛ التي تتزاوح من الانتشار بدلا من ذلك في اضطراب القلق المخصصء إلى المحدد على النحو المواجه في أنواع القلق الرهابي ‎(PHOBs) phobic anxieties ٠‏ أو اضطرابات_ الإجهاد_التالي للرضح. بالتالي؛ يمكن تحديد اضطرابات القلق على أنها تشتمل على اضطرابات القلق المخصصة ‎generalized anxiety‏ ‎(GAD) disorders‏ اضطرابات الوسواس القهري ‎«(OCDs) obsessive compulsive disorders‏ اضطرابات الإجهاد ‎clad)‏ اضطرابات إجهاد ما بعد الرضح؛ اضطرابات قلق الهلع ‎panic anxiety‏ ‎(PADs) disorders‏ بما في ذلك هجمات الهلع ‎attacks‏ عنصدم» أنواع القلق الرهابي»؛ الرهاب ‎٠‏ النوعي ‎specific phobia‏ الرهاب الاجتماعي ‎social phobia‏ (اضطراب القلق الاجتماعي ‎social‏ ‎«(anxiety disorder‏ الاجتتاب ‎avoidance‏ اضطرابات جسدية ‎somatoform disorders‏ الشكل بما في ذلك المراق ‎chypochondriasis‏ فصل اضطراب القلق ‎«separation anxiety disorder‏ اضطرابات القلق نتيجة لحالة طبية عامة؛ واضطرابات القلق المستحتة بالمواد. في نموذج فرعي؛ الأمثلة المحددة على اضطرابات القلق المستحثة بالتهديد المتحدد تمثل أنواع القلق الرهابي أو ‎٠‏ اضطرابات الإجهاد التالي للرضح. تتضمن اضطرابات القلق بصفة خاصة اضطرابات الإجهاد التالي للرضح» اضطرابات الوسواس القهري» هجمات الهلع» أنواع القلق الرهابي» والاجتتاب. يمكن تعريف اضطرابات الإدمان باعتبارها أنواع الإدمان لواحد أو أكثر المنبهات المحفزة؛ ولا سيما لمنبه واحد محفز. قد تكون هذه المنبهات المحفزة إما من أصل طبيعي أو تخليقي. أمثلة على هذه المنبهات ‎Sad)‏ هي المواد/_العقاقير (إما من أصل طبيعي أو تخليقي. ‎Jie‏ الكوكايين ‎Yo‏ والأمفيتامينات؛ المواد الأفيونية ‎opiates‏ [من أصل طبيعية أو (شبه) تخليقي ‎Jie‏ المورفين ‎morphine‏ أو الهيروين ‎[heroin‏ القنب ‎cannabis‏ والإيثانول» مسكالين عتلهءهع» النيكوتين»

اس

وما شابه ذلك)؛ وهي المواد/ الأدوية التي يمكن تعاطيها وحدها أو في توليفة. أو المنبهات المحفزة أخرى (إما من أصل طبيعي (مثل الغذاء؛ الحلوى؛ الدهون؛ أو الجنس؛ وما شابه ذلك)؛ أو من أصل تخليقية ‎Ji‏ لعب القمار ‎(gambling‏ أو الإنترنت ‎[internet‏ تكنولوجيا المعلومات ‎Ji)‏ ‏الألعاب المفرطة؛ أو المشاركة غير المناسبة في المواقع الاجتماعية أو المدونات الشبكية على © الانترنت)؛ ومثل شابه]). في نموذج فرعي يتم تحديد اضطرابات الإدمان المتعلقة باستخدام المواد نفسانية التأثير واساءة الاستخدام والسعي وإعادة التوزيع باعتبارها تمثل جميع أنواع الإدمان النفسي أو الجسدي ومكونات التحمل والاعتمادية الخاصة بها. تتضمن اضطرابات الإدمان المتعلقة بالمواد بصفة خاصة اضطرابات تستخدم المادة مثل الاعتماد على المواد ورغبة ملحة للمواد وسوء استخدام المواد؛ الاضطرابات المستحثة من المادة مثل تسمم المادة ‎«substance intoxication‏ ‎٠‏ انسحاب المادة ‎¢substance withdrawal‏ والهذيان المستحث من المادة ‎substance-induced‏ ‎deliriom‏ يشير تعبير "الوقاية أو العلاج من حالات الإدمان” (أي العلاج الوقائي أو العلاجي للمرضى الذين تم تشخيصهم بأنها مصابون بالإدمان؛ أو بأنهم معرضون لمخاطر تطور حالات الإدمان) إلى تناقص حالات الإدمان؛ ولا سيما التقليل من بدء حالات ‎la)‏ لإضعاف مداومتهاء لتسهيل الانسحاب؛ لتسهيل الامتناع عن ممارسة الجنس؛ أو لتخفيف أو تقليل أو منع ‎VO‏ حدوث ‎sale)‏ الإدمان (لاسيما لتقليل ظهور حالات ‎(lay)‏ لتسهيل الانسحاب؛ أو لتخفيف أو

تقليل أو منع حدوث إعادة الإدمان). تتضمن اضطرابات المزاج ‎Aig‏ اكتثابية ‎cmajor depressive episode‏ _نوبة هوس ‎manic‏ ‎cepisode‏ نوبة مختلطة ‎mixed episode‏ ونوبة هوس خفيف ‎thypomanic episode‏ اضطرابات اكتثابية ‎Ly‏ في ذلك اضطراب ‎SES‏ كبير؛ اضطرابات اكتئاب جزئي ‎¢dysthymic disorders‏ ‎٠‏ اضطرابات ثنائية القطب ‎Ly‏ في ذلك اضطراب أول ثنائي القطب؛ اضطراب ثاني ثنائي القطب (نوبات الاكتئاب الكبرى المتكررة مع نوبات هوس خفيف)؛ اضطراب دوروية المزاج ‎cyclothymic‏ ‎¢disorder‏ اضطرابات المزاج بما في ذلك اضطراب المزاج بسبب ‎Alla‏ طبية عامة ‎Ly)‏ في ذلك الأنواع الفرعية ذات السمات الاكتثابية؛ مع نوبة كبرى تشبه الاكتئاب؛ مع سمات الهوس؛ ومع سمات مختلطة)؛ اضطراب المزاج المستحث بمادة ‎Ly)‏ في ذلك الأنواع الفرعية ذات سمات ‎Yo‏ الاكتئاب؛ ذات سمات الهوس؛ وذات سمات مختلطة). تكون اضطرابات المزاج هذه بصفة خاصة ye ‏اضطراب المزاج بسبب حالة طبية‎ sl) ‏عبارة عن نوبة الاكتئاب الكبرى»؛ الاضطراب الاكتثابي‎ ‏عامة؛ واضطراب المزاج المستحث بمادة.‎ ‏تشتمل اضطرابات الشهية على اضطرابات الأكل واضطرابات الشرب. يمكن تعريف اضطرابات‎ ‏الأكل بأنها تشمل اضطرابات الأكل المرتبطة بتناول الطعام المفرط والمضاعفات المرتبطة بها؛ فقد‎ ‏اضطرابات الأكل القهري؛ السمنة (نتيجة لأي سبب؛ سواء وراثي أو بيئي)؛‎ tanorexias ‏الشهية‎ © ‏الطعام والسمنة الملحوظة لدى‎ Jol ‏الاضطرابات المرتبطة بالسمنة بما في ذلك الإفراط في‎ non- ‏(غير المعتمدين على الأنسولين‎ ١ ‏من النوع‎ diabetes ‏المرضى المصابين بالداء السكري‎ ¢cachexia ‏الدنف‎ ¢bulimia nervosa ‏الشره بما في ذلك النهام العصابي‎ ¢(insulin-dependent ‏تشتمل اضطرابات الأكل المحددة على خلل‎ .binge eating disorder ‏واضطراب الأكل بنهم‎ dysregulated ‏التحكم في الشهية غير المنتظمة‎ ¢metabolic dysfunction (Shall ‏التمثيل‎ ٠ ‏أو فقدان‎ bulimia ‏الشره المرضي‎ compulsive obesities ‏أنواع السمنة القهرية‎ tappetite control ‏في نموذج فرعي « يمكن تعريف اضطرابات الأكل بأنها تشمل‎ anorexia nervosa ‏الشهية العصبي‎ ‏اضطراب الشراهة عند تتاول الطعام؛‎ cial ‏بصفة خاصة فقدان الشهية العصبي؛ الشره المرضي؛‎ psychiatric ‏أو أنواع السمنة القهرية. تتضمن اضطرابات الشرب العطش في الاضطرابات النفسية‎ ‏وجميع الأنواع الأخرى لدخول السوائل المفرطة. يمكن أن ينتج تناول الأغذية المعدلة‎ disorders V0 ‏باثولوجيا عن شهية مضطربة (جاذبية أو نفور للطعام). توازن الطاقة المتغير (الامتصاص مقابل‎

Ale carbohydrates ‏الاستهلاك)؛ تصور مزعج_لنوعية الطعام (الدهون أو الكربوهيدرات‎ ‏الطعام المزعجة (نظام غذائي غير مقيد أو الحرمان) أو‎ dal) ¢(Al) palatability ‏الاستساغة‎ ‏توازن الماء المعطل.‎ ‏تتضمن أوجه الخلل الإدراكي العجز في الانتباه؛ التعلم وخاصة وظائف الذاكرة التي تحدث بشكل‎ Yo ‏عابر أو بشكل مزمن في الطب النفسي؛ العصبية؛ الضمور العصبي؛ اضطرابات القلب والأوعية‎ ‏وأيضا التي تحدث بشكل عابر أو مزمن في‎ immune disorders ‏الدموية والاضطرابات المناعية‎ ‏عادية؛ وصحية؛ والشباب؛ والكبارء أو المتقدمين في العمر.‎ Alay ‏لدى المجموعة التي تتمتع‎ ‏تتعلق حالات الخلل الإدراكي بصفة خاصة بتحسين أو الحفاظ على الذاكرة لدى المرضى الذين تم‎ ‏تشخيص بأنهم يعانون من؛ أو يكونون عرضة لمخاطر الإصابة؛ الأمراض أو الاضطرابات التي‎ Yo ‏تكون فيها الذاكرة المقلصة (على نحو جدير بالملاحظة التقريرية أو الإجرائية) عبارة عن أحد‎ ove

"١0ه‎

أعراض [تحديدا الخرف ‎GAN Jie‏ الجبهي الصدغي؛ أو الخرف بهيئات ليوي؛ أو (بصفة خاصة) مرض الزهايمر]. بصفة خاصة؛ يتعلق مصطلح ‎LE‏ أو العلاج من حالات الخلل ‎"SHY‏ بتحسين أو الحفاظ على الذاكزة لدى المرضى الذين يعانون من أعراض مرضية للخلل ‎«SLY‏ خصوصا المعبر عنه بعجز الذاكرة التقريرية؛ المرتبط بالخرف مثل الخرف الجبهي 0 الصدغيء أو ‎Gal‏ ذو هيئات ليوي؛ أو (بصفة خاصة) مرض الزهايمر. وعلاوة على ذلك؛ يتعلق مصطلح "لوقاية أو العلاج من الخلل لإدراكي” ‎Lind‏ بتحسين تقوية الذاكرة لدى أي من

المرضى من المجموعة المذكورة أعلاه. تشمل اضطرابات النوم اختلال النوم» حالات الخطل النومي؛ اضطرابات النوم المرتبطة بحالة طبية عامة واضطرابات النوم المستحث بالمادة. تحديداء يتضمن اختلال النوم اضطرابات النوم ‎٠‏ ذاتية المنشأ (خصوصا حالات الأرق ‎٠‏ اضطرابات النوم المتعلقة بالتنفس ‎breathing-related sleep‏ ‎disorders‏ اضطراب حركة الأطراف الدورية ‎«periodic limb movement disorder‏ متلازمة تململ الساقين ‎¢(restless leg syndrome‏ اضطرابات النوم خارجية المنشاء اضطرابات النوم نتيجة لإيقا ع الساعة البيولوجية ‎circadian-rythm sleep disorders‏ على نحو جدير بالملاحظة يتضمن اختلال النوم الأرق؛ الأرق الأولي؛ الأرق مجهول السبب؛ حالات الأرق المرتبطة بالاكتئاب؛ ‎١٠‏ الاضطرابات العاطفية/ المزاجية؛ الشيخوخة؛ مرض الزهايمر أو ضعف الادراك: انقطاعات نوم حركة العين السريع؛ اضطرابات النوم المتعلقة بالتنفس؛ توقف التنفس أثناء النوم؛ اضطراب حركة الأطراف الدورية (رمع عضلي الليلي ‎¢(nocturnal myoclonus‏ متلازمة تململ الساق؛ اضطراب النوم الناتج عن إيقاع الساعة البيولوجية؛ تحويل اضطراب النوم في العمل؛ متلازمة إعياء الطيران ‎syndrome‏ عدا-اء(. تتضمن حالات الخطل النومي اضطرابات التيقظ واضطرابات الانتقال من ‎٠‏ - النوم-المشي؛ بشكل جدير بالملاحظة تتضمن حالات الخطل النومي اضطراب الكابوس؛ اضطراب رعب النوم ‎sleep terror disorder‏ اضطراب المشي أثنا ء النوم ‎sleepwaking‏ ‎disorder‏ تكون اضطرابات النوم المرتبطة بحالة طبية عامة تحديدا عبارة عن اضطرابات النوم المرتبطة بالأمراض مثل الاضطرابات النفسية؛ الاضطرابات العصبية؛ آلام الأعصاب؛ والقلب وأمراض الرئة. تتضمن اضطرابات النوم المستحثة ‎sale‏ بصفة خاصة أنواع فرعية من نوع الأرق؛ ‎Yo‏ نوع الخطل النومي والنوع المختلط» وتتضمن بشكل جدير بالملاحظة حالات نتيجة للعقاقير التي تسبب اختزالات في نوم حركة العين السريع كتأثير جانبي. تتضمن اضطرابات النوم بصفة خاصة ovat yi

جميع أنواع حالات الأرق؛ خلل التوتر العضلي المرتبط بالنوم؛ متلازمة تململ الساق؛ انقطاع

النفس أثناء النوم؛ متلازمة إعياء الطيران؛ تحول اضطراب النوم في العمل؛ متلازمة مرحلة النوم

المتأخرة أو المتقدمة؛ أو حالات الأرق المتعلقة بالاضطرابات النفسية. بالإضافة إلى ذلك تتضمن

اضطرابات النوم ‎IX‏ اضطرابات النوم المرتبطة بالشيخوخة؛ العلاج المتقطع ‎(OU‏ المزمن؛

الأرق الحادثي العابر ‎situational transient insomnia‏ (البيئة الجديدة؛ والضوضاء) أو الأرق على

المدى القصير ‎short-term insomnia‏ بسبب الإجهاد؛ الحزن؛ الألم أو المرض.

في سياق هذا الاختراع» يجب ‎ag‏ أنه؛ في ‎Alla‏ أن بعض الظروف البيئية ‎Jie‏ الإجهاد أو الخوف

(حيث يمكن أن يكون الإجهاد من أصل اجتماعي (على سبيل المثال الإجهاد الاجتماعي) أو من

أصل بدني (مثل الاجهاد البدني)؛ بما في ذلك التوتر الناتج عن الخوف) تسهل أو تعجل أي من ‎٠‏ الاضطرابات أو الأمراض على النحو المحدد من قبل؛ يمكن أن تكون المركبات الحالية ‎sade‏

بشكل خاص لعلاج هذا الاضطراب أو المرض المشروط من الناحية البيئية.

يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لمنع أو علاج مرض أو اضطراب مذكور في هذا الطلب؛

تشتمل على إعطاء إلى خاضع كمية فعالة صيدلانيا من صورة متبلورة للمركب (5)-(7-(1-

كلورو -١-ميثيل‏ = ‎si HY‏ [0]إميدازول ‎Jae Yo (dr Yo‏ بيروليدين ‎١-‏ -يل)(* -ميتوكسي ‎Yo‏ ‎O-HY) ٠١‏ 7 7-تريازول-؟ -يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى ‎(OF‏ أو من تركيبة

صيدلانية وفقا لأحد النماذج من ؛١)‏ إلى 6 أو ‎.)٠١ SOA‏

يتعلق الاختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير المركب في صورة غنية من الناحية التشاكلية؛

وبعمليات لتحضير وتمييز الصور المتبلورة من المركب ‎١(-7(-)5(‏ -كلورو -7١-ميثيل-١11-‏

بنزو [0]إميدازول -7 ‎die Yo (dr‏ بيروليدين -٠١-يل)(* ‎THY) TY eS‏ 7 ؟- ‎٠‏ تريازول-7-يل)فينيل)ميثانون وفقا لأحد النماذج من ‎)١‏ إلى ‎(VF‏ يتم وصف العمليات المذكورة

في النماذج 7) ‎(VY‏ جانب في إجراءات الجزء التجريبي أدناه.

الإجراءات التجريبية:

الاختصارات (على النحو المذكور في هذا الطلب فيما قبل أو في هذا الطلب فيما بعد):

‎Ac‏ أسيتيل ‎Acetyl‏ (مثل في ‎OAc‏ = أسيتات عنماءعة؛ ‎AcOH‏ = حمض أسيتيك ‎(acetic acid Yo‏

‎AcOH‏ حمض أسيتيك

‎ove

"١ ‏لامائي‎ .anh aqueous ‏ماني‎ .aq ‏جوي‎ atm tert- Butylmethylether ju} ‏ميثيل‎ Ju st tBME tert-Butoxycarbonyl ‏كربونيل‎ يسكوتويب-١‎ Boc © di-rerr-Butyl dicarbonate ‏داي-©-بيوتيل بيكربونات‎ Boc,O

Bovine serum albumine ‏البومين مصل بقري‎ BSA tertiary ‏بيوتيل ثلاثي‎ = rerr-butyl ‏+-بيوتيل‎ = Bu ‏في‎ Jie Butyl ‏بيوتيل‎ Bu butyl siica gel ‏على جل السيليكا‎ Column Chromatography «aha giles S ‏عمود‎ 00-0٠

Chinese Hamster Ovary ‏مبيض همستر صيني‎ CHO ‏مركز‎ Conc. 1,2-Dichloroethane ‏7-داي كلورو إيثان‎ ٠ DCE

Dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ DCM

Diethylamine ‏أمين‎ Jai) gh DEA ٠

Diisopropylethylamine ‏أمين‎ Jil ‏داي أيزو بروبيل‎ DIPEA

N,N-Dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ gl Ne¢ N DMF

Dimethyl sulfoxide ‏داي ميثيل سلفركسيد‎ DMSO

EDC

Evaporative Light-Scattering Detection ‏الكشف التبخيري بتشتت الضوء‎ ELSD ٠ ‏مكافئ (مكافئات)‎ eq

Electron spray ‏الرش الإلكتروني‎ ES

Ethyl Jiu) Et

Diethyl ether Jul ‏داي إيثيل‎ Et,O

Ethyl acetate ‏أسيتات‎ (i) EtOAc Yo

Ethanol ‏إيثانول‎ EtOH

JE Ex ovate

—YA— ‏على جل السيليكا‎ Flash Chromatography ‏كروماتوجراف ومضي‎ FC

Foatal calf serum ‏مصل جنين البقرة‎ FCS ‏الشكل‎ Fig

Fluorescent imaging plate reader ‏قارئ طبق تصوير وميض‎ FLIPR ‏ساعة(ساعات)‎ h © ‏ميثيل أمينو)ميثيلين]-1-111؛ 7 7-تريازولو[؛؛ © -0]بيريدينيوم‎ ياد(سيب[-١‎ HATU 1-[Bis(dimethylamino)methylene]- 1 H-1,2,3- triazolo[4,5- ‏أكسيد هيكسا فلورو فوسفات‎ - Y b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate

Hank’s balanced salt solution Hank ‏محلول ملحي متوازن من‎ HBSS ‏-يل)يورونيوم هيكسا فلورو‎ ١- ‏-تترا _ميثيل -0-(111-بنزوتريازول‎ (NN HBTU ٠

N,N,N’ N'-Tetramethyl- O-(1 H-benzotriazol- 1-yl)uronium hexafluorophosphate ‏فوسفات‎ ‎4-2- ‏4-(7”-هيدروكسي إيثيل)-ببرازين-١- إيثان سلفونيك‎ ضمح‎ HEPES

Hydroxyethyl)-piperazine- 1-ethanesulfonic acid proton ‏للبروتون‎ Nuclear magnetic resonance ‏الرنين المغناطيسي النووي‎ "H-NMR

High performance liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل عالي أداء‎ 1101© Yo ‏مقياس الامتصاص الكتلي‎ — Liquid chromatography ‏كروماتوجراف سائل‎ LC-MS

Mass Spectroscopy ‏المراجع الأدبية‎ Lit. ‏(على النحو المذكور لكروماتوجراف سائل - مقياس‎ Exact mass ‏الكتلة الدقيقة‎ M ‏الامتصاصض الكتلي)‎ ٠

Methyl ‏ميثيل‎ Me

Acetonitrile ‏أسيتو نيتريل‎ MeCN

Methanol ‏ميثانول‎ MeOH

Methyl iodide ‏ميثيل يوديد‎ Mel

Megahertz ‏ميجا هرتز‎ MHz Yo microliter jie 9 Sie ul ‏دقيقة(دقائق)‎ min ove vq ‎MS‏ مقياس الامتصاص الكتلي ‎Normality ‏عياري‎ N ‎Palladium diacetate ‏بالاديوم داي أسيتات‎ Pd(OAC), ‎) ٠ ‏تتراكيس(تراي فينيل فوسفين)با لاديوم(‎ P(PPhy), ‎Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) © ‎Polymer supported hydrogen ‏كربونات الهيدروجين المحمولة على بوليمر‎ PL-HCO; ‎carbonate ‎Phenyl ‏فينيل‎ Ph ‎Triphenylphosphine ‏تراي فينيل فوسفين‎ PPh; ‏تحضيري‎ Prep. ٠ ‎RH‏ رطوبة نسبية ‎RT‏ درجة حرارة الغرفة ‎Sat.‏ مشبع ‎0- ‏ميثيل بورونيوم تتراظورو بورات‎ LENNON )ليس١-لوزايرتوزنب(-©‎ 0 (Benzotriazol- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate Yo ‎Triethylamine ‏تراي إيثيل أمين‎ TEA ‎trifluoroacetic acid ‏تراي فلورو حمض أسيتيك‎ TFA ‎Trifluoromethansulfonyl ‏تراي 558 ميثان سلفونيل‎ Tf ‎Tetrahydrofuran ‏تترا هيدرو فيوران‎ THF

Retention time ‏زمن الاحتجاز‎ tg Yo ‎Ultra violet ‏فوق البنفسجية‎ uv ‎ءايميكلا-١‎ ‏يتم ذكر جميع درجات الحرارة بالدرجة المثوية. تم استخدام المواد البادئة المتوفرة تجاريا على النحو ‏الذي تم استقباله بدون المزيد من التنقية. تتم تنقية المركبات بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‎Yo‏ على جل السيليكا ‎(zF)‏ أو بواسطة كروماتوجراف سائل عالي أداء تحضيري. يتم تمييز المركبات ‎dd pa all‏ في الاختراع بكروماتوجراف سائل - مقياس الامتصاص الكتلي (يتم إعطاء زمن ‏الاحتجاز ‎tr‏ بالدقيقة؛ يتم إعطاء الوزن الجزيئي الذي تم الحصول عليه من طيف الكتلة

ل

بالجرام/المول؛ باستخدام الظروف المدرجة أدناه). إذا كانت الكتلة غير قابلة للكشف يتم أيضا

تتميز المركبات بالرنين المغناطيسي النووي ‎fev)‏ ميجاهرتز: ‎Bruker‏ يتم إعطاء التحولات

الكيميائية في جزء في المليون نسبة إلى المذيب المستخدم؛ المضاعفات: 5 - مفرد؛ ‎tel =d‏

= ثلاثي؛ م = ‎hex «oly‏ = خماسي» ‎hept‏ = سداسي؛ ‎br comic = m‏ = واسع النطاق» يتم

© إعطاء ثوابت اقتران في ‎(Hz‏

كروماتوجراف سائل ‎le‏ أداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف ‎(C‏

العمود: ‎To x YO «ies ae ٠١( Waters XBridge‏ مم). الظروف: أسيتو نيتريل [ناتج تصفية

تتابعية ‎old) ¢[A‏ + 70,5 1111,011 (775 مائي) [ناتج تصفية تتابعية 8]؛ متدرج: 798 3 ->

9 على مدار 1,0 دقيقة (التدفق: ‎Vo‏ مل/دقيقة). الكشف: فوق البنفسجية + الكشف التبخيري ‎٠‏ بتشتت الضوء.

كروماتوجراف سائل ‎le‏ أداء تحضيري لتنقية المركبات (الظروف ‎(D‏

العمود: ‎٠١( Waters Atlantis 13 OBD‏ ميكرومترء ‎٠١ x VO‏ مم). الظروف: أسيتو نيتريل

[ناتج تصفية تتابعية ‎fA‏ الماء + 70,5 ‎HCOOH‏ [ناتج تصفية تتابعية 8]؛ متدرج: 7468 ‎B‏ «

5 8 على ‎Ja‏ 6,4 دقيقة (التدفق: ‎Vo‏ مل/دقيقة). الكشف: فوق البنفسجية + الكشف التبخيري ‎١‏ بتشتت الضوء.

كروماتوجراف سائل - مقياس الامتصاص الكتلي مع الظروف الحمضية

الجهاز: ‎Agilent 1100 series‏ بمقياس الامتصاص الكتلي الكشف (مقياس الامتصاص الكتلي:

x 5,1 ‏(*,7_ميكرومترء‎ cAgilent Zorbax SB-Aq ‏العمود:‎ (Finnigan single quadrupole

٠مم).‏ الظروف: أسيتو نيتريل [ناتج تصفية تتابعية ه]؛ الماء + 70,04 تراي فلورو حمض ‎٠‏ أسيتيك [ناتج تصفية تتابعية 8]. متدرج: 795 ‎B 75 « B‏ على ‎٠,5 Jae‏ دقيقة (التدفق: 0,£

مل/دقيقة). الكشف: فوق البنفسجية + مقياس الامتصاص الكتلي.

تحليل حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎(XRPD)‏

تم تجميع أنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق على مقياس حيود الأشعة السينية ‎Xray‏ glad) ‏تم تشغيله باستخدام‎ Lynxeye ‏_المجهز بكاشف‎ Bruker D8 Advance diffractometer ‏في نمط الانعكاس (مقترن اثنين ثيتا/ثيتا). بصورة نمطية؛ تم استخدام أنبوب الأشعة السينية‎ CuK, YO

عند ‎١‏ ؛كيلو كلفن/» ؛مللي أمبير. تم استخدام مقدار خطوة تبلغ ‎(BEY) ©, oY‏ وزمن خطوة يبلغ

و

‎VILA‏ ثانية على نطاق مسح يبلغ ؟ - .© في ؟ثيتا. تم ضبط شق التباعد ‎divergence slit‏ إلى

‏ثابت ‎٠,7‏ . تم ضغط المساحيق بدرجة طفيفة في حامل عينة بلورية فردي من السيليكون ‎silicon‏

‏بعمق يبلغ ‎١,5‏ مم وتم تدوير العينات في مستواها الخاص أثناء القياس. تم الإبلاغ عن بيانات

‏الحيود باستخدام إشعاع ‎Cu Kal‏ و1602 المدمج؛ بدون نزع 16202. دقة قيمة ‎BAY‏ على النحو

‏0 المبين في هذا الطلب تكون في نطاق يبلغ +/- ‎Yo)‏ ,00 حيث تكون هذه هي الحالة العامة

‏لأنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق المسجلة بصورة تقليدية.

‎(GVS) Gravimetric vapour sorption ‏امتصاص البخار‎ ell ‏تحليل الثقل‎

‏تم إجراء القياسات بصورة متزامنة القاعدة الحرة غير المتبلورة للمركب والصورة المتبلورة للمركب ‎١‏

‏والصورة المتبلورة ‎١‏ على أداة عينة متعددة ‎(Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) SPS-100n‏ تتم تشغيلها في نمط تدرج عند ‎YO‏ درجة مئوية. تم السماح بموازنة العينة عند 768 رطوبة نسبية

‏قبل بدء برنامج رطوبة محدد مسبقا ‎»-48-0-4٠(‏ -48-» 74 رطوبة نسبية؛ تم تطبيق خطوات

‏5 هرطوبة نسبية وبأقصى حد من زمن التعادل الذي ‎YE aly‏ ساعة لكل خطوة. تمت الإشارة

‏إلى حوالي ‎Te‏ إلى ‎To‏ مجم من كل عينة. يتم إجراء التصنيف الرطب وققا ل ‎European‏

‎Pharmacopeia Technical Guide‏ (1999؛ صفحة ‎(AT‏ على سبيل ‎JBN‏ رطب بدرجة ‎Vo‏ طفيفة: تبلغ الزيادة في الكتلة أقل من 77 وتساوي أو أكبر من 70,7 كتلة/كتلة؛ رطب: تبلغ

‏الزيادة في الكتلة أقل من 775 وتساوي أو أكبر من 77 كتلة/كتلة. يتم الأخذ في الاعتبار تغير

‏الكتلة بين 746 رطوبة نسبية و7860 رطوبة نسبية في مسح الامتزاز الأول.

‎(DSC) Differential scanning calorimetry ‏قياس حرارة المسح التفاضلتي‎

‏تم تجميع بيانات 056 على ‎Mettler Toledo STARe System‏ (وحدة نمطية ل ‎(DSC822¢‏ خلية ‎٠‏ قياس باستخدام مستشعر خزفي وإصدار برنامج 9.20 ‎(STAR‏ مزودة بأداة أخذ عينة آلية عند

‏الموضع ‎LYE‏ تمت معايرة الأداة للطاقة ودرجة الحرارة باستخدام انديوم معتمد. بصورة نمطية تم

‏تسخين ‎5-١‏ مجم من كل عينة؛ في قدر من الألومنيوم متقوب آلياء عند ‎٠١‏ درجة مئوية دقيقة '؛

‏ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ من ‎Yom‏ درجة ‎Lda‏ إلى ‎YAY‏ درجة مئوية. تم الحفاظ على

‏تطهير نيتروجين عند ‎٠١0‏ ملي لتر من دقيقة ' على العينة. القمة درجات ‎Sal‏ ثم الإبلاغ عنها ‎Yo‏ لنقاط الانصهار.

‏تحليل الثقل النوعي الحراري ‎(TGA) Thermogravimetric analysis‏

‎ovat

دم تم تجميع بيانات تحليل الثقل النوعي الحراري على ‎Mettler Toledo STARe System‏ (وحدة نمطية ل 17088516 وإصدار برنامج 9.20 ‎(STAR‏ مزودة بأداة أخذ ‎due‏ آلية عند الموضع ‎FE‏ ‏بصورة نمطية تم تسخين حوالي © مجم من عينة؛ في قدر من الألومنيوم متقوب آليا؛ عند ‎٠١‏ ‏درجة ‎Lda‏ دقيقة ‎Loo‏ لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ من ‎dan Vo‏ مئوية إلى ‎You‏ درجة © مثوية. تم الحفاظ على تطهير نيتروجين عند ‎٠١‏ ملي لتر من دقيقة ' على العينة. المثال المرجعي ‎١‏ ‎)١‏ تخليق حمض ©-ميثوكسي-7-(1-27»؛ ‎oF‏ 7-تريازول-7-يل) بنزويك ‎5-methoxy-2-‏ ‎(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoic acid‏ ‎on NN 5 OH‏ ‎H 7 0‏ 0 ‎oe eh‏ ‎Ne‏ ض ‎Vo‏ 8 إذابة حمض ؟-يودو =0 ميثوكسي بنزويك ‎V0, +) 2-Todo-5-methoxy benzoic acid‏ جرام؛ 4 ملي مول) في ‎INN‏ ميثيل فورماميد ‎(Je £0) SLY‏ يلي ذلك إضافة ‎1-11١‏ 7؛ "-تريازول عامتد-1,2,3 111 (407, جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مول) وكربونات السيزيوم سن ‎carbonate‏ (8,155؟ جرام؛ ‎٠١8‏ ملي مول). بإضافة كربونات السيزيوم تزيد درجة حرارة خليط التفاعل ‎reaction mixture‏ إلى ‎5٠6‏ درجة ‎die‏ وينبعث الغاز من خليط التفاعل. تتم إضافة يوديد ‎١‏ النحاس الأحادي )018 مجم؛ 7,7 ملي مول). يُطلق هذا تفاعل طارد للحرارة ‎exothermic‏ ‎reaction‏ بقوة وتبلغ درجة حرارة خليط التفاعل ‎Ve‏ درجة مئوية في غضون بضع ثواني. يتم الاستمرار تقليب في التقليب لمدة ‎Te‏ دقيقة. بعد ذلك يتم تبخير 17617-داي ميثيل فورماميد تحت ضغط منخفض يلي ذلك إضافة الماء ‎(Je VV)‏ وايثيل أسيتات )40 مل). يتم تقليب الخليط بشدة وبإضافة مونوهيدرات حمض سيتريك ‎citric acid monohydrate‏ يتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎٠‏ إلى 4-7 . يتم ترشيح ناتج الترسيب وغسله بالماء وإيثيل أسيتات وتصريفه. يتم صبْ ناتج الترشيح في قمع فصل ‎Aus separation funnel‏ فصل الأطوار ‎٠‏ يتم استخلاص طور الماء مرة أخرى باستخدام إيثيل أسيتات. يتم تجفيف الطبقات العضوية المدمجة فوق ‎(MgSOs‏ وترشيحها ويتم تبخير المذيب لإعطاء ‎1,١‏ جرام من حمض ‎٠‏ -ميثوكسي-7-(1-117» ‎oF‏ 7-تريازول-7-يل) بنزويك كمسحوق أبيض من 794 نقاء )1 7 شائبة تكون عبارة عن مشتق تريازولو مرتبط ب 111 ‎ovat‏

الا _ ‎Nl-linked triazolo-derivative‏ أيزومر نطاقي ‎oe) ¢(regioisomerically‏ الاحتجاز [دقيقة] = ‎١٠١,7١٠ = *IM+H] to,‏ ) تخليق حمض (8)-١-ل0-بيوتوكسي‏ كربونيل)-"-ميثيل بيروليدين-؟- كربوكسيلي -1-(8) ‎(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid‏ 0 0 ويل ) يجب مولح ‎N “, OH N 2‏ ‎H‏ ‏مض ‎IN o‏ تتم إذابة ¥ -ميثيل-17-برولين هيد روكلوريد ‎44,Y) 2-Methyl-L-proline hydrochloride‏ جرام؛ ‎٠7‏ ملي مول) في خليط ‎-١/١‏ من أسيتو نيتريل والماء (800 مل) وتتم إضافة تراي إيثيل أمين ‎YO 4( triethylamine‏ مل؛ ‎١8٠١‏ ملي مول). ترتفع درجة حرارة خليط التفاعل بدرجة طفيفة. يتم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ درجة مثئوية إلى ‎to‏ درجة مثوية يلى ذلك الإضافة بعناية محلول من ‎Yo‏ داي -)-بيوتيل بيكربونات ) ‎Yeo‏ جرام ؛ 117 ملي مول) في أسيتو نيتريل ) ‎Yeo‏ مل) على مدار ‎٠‏ دقائق. يتم الاستمرار في التقليب عن درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم تبخير أسيتو نيتريل تحث ضغط منخفض ‎als‏ إضافة محلول ‎Y ) le NaOH‏ مولار ¢ ‎(Je You‏ إلى الجزء المائي المتبقي من خليط التفاعل. يتم ‎Jue‏ طبقة الماء باستخدام داي ‎Ji)‏ ايثر (7« ‎(Jo Toe‏ بعد ذلك يتم تبريدها إلى ‎٠‏ درجة مثئوية يلي ذلك الإضافة ببطئ وعناية ‎HCI‏ المائي ‎Yo)‏ %( لضبط الرقم - الهيدروجيني إلى ‎wey‏ ء هذا الإجراء صور معلق ‎suspension forms‏ يتم ترشيح ناتج الترسيب وتجفيفه عند اتش في ‎HY‏ لإعطاء ‎١١.4‏ جرام من المركب المذكور في العنوان كمسحوق بلون بيج؛ زمن الاحتجاز [دقيقة] = 4٠؟‏ [قب11] - كل١ ‎٠7‏ ‎Glas )"‏ (5)--بيوتيل. 7-((7-أمينو-؛ -كلورو ‎fia Y=‏ فينيل)كربامويل)-7-ميثيل بيروليدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(S)-tert-butyl 2-((2-amino-4-chloro-3-‏ ‎methylphenyl)carbamoyl)-2-methylpyrrolidine- 1-carboxylate | ٠‏ ‎HN cl‏ 0 0 لاوا ‎[A‏ ا 07" ‎(Mow‏ ‎N 2, N 2 H‏ ‎ovat‏

ديو

يتم تعليق حمض (8)-١-0-بيوتوكسي‏ كربونيل)-7-ميثيل بيروليدين -7- كربوكسيلي -1-(8)

متعم ‎Tv) (tert-butoxycarbonyl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxylic‏ جرام؛ ‎YIY‏ ملي مول)

و١-[بيس(داي‏ ميثيل أمينو)ميثيلين]-11-11؛ 2 3-تريازولو[؟؛ © -9]بيريدينيوم 7-أكسيد هيكسا

فلورو فوسفات ‎٠٠١(‏ جرام؛ ‎YE‏ ملي مول) في داي كلورو ميثان ‎(de Tee)‏ يلي ذلك إضافة

0 داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎AE)‏ جرام؛ 1594 ملي ‎(Use‏ و>7-كلورو-7؛ ‎GY‏ أمينو تولوين

‎6-chloro-2,3-diaminotoluene‏ )£1 جرام؛ ‎YAY‏ ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عن درجة

‏حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعات بعد ذلك يتم تركيزه تحت ضغط منخفض ‎ls‏ المتبقي تتم إضافة

‏الماء يلي ذلك استخلاص المنتج باستخدام ‎Ji)‏ أسيتات (7»). يتم غسل الطبقات العضوية

‏المدمجة بمحلول ‎cake‏ ويتم تجفيفها فوق ,14880؛ وترشيحها ويتم تبخير المذيب تحت ضغط ‎٠‏ منخفض لإعطاء ‎YAS‏ جرام من المركب المذكور في العنوان كزيت مائل إلى السمرة القاتمة؛ يتم

‏استخدامه في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية؛ زمن الاحتجاز [دقيقة] = ‎"IM+H] ¢+,A%‏ =

‎6

‎Glas (8‏ (9)--بيوتيل. 7-(ه -كلورو -؟ -ميثيل -111-بنزو [4]إميدازول ‎Sie Y= (Gr Y=‏

‎(S)-tert-butyl ~~ 2-(5-chloro-4-methyl- 1H-benzo[dJimidazol-2- | ‏-كربوكسيلات‎ ١- ‏بيروليدين‎ ‎yl)-2-methylpyrrolidine- 1-carboxylate ٠

‎Cl

‎es Pe oo oo 7a 7a

‏تتم إذابة (8)--بيوتيل 7-(("-أمينو £ -كلورو -7-ميثيل فيئيل)كربامويل)--ميثيل بيروليدين -

‎(S)- tert-butyl 2-((2-amino-4-chloro- 3-methylphenyl)carbamoyl)-2- تاليسكوبرك-١‎

‎TV) ‏جرام؛ 7١7؛ ملي مول) في حمض أسيتيك‎ YAS) methylpyrrolidine- 1-carboxylate ‏درجة مثوية والاستمرار في التقليب لمدة 90 دقائق. يتم تبخير‎ ٠٠١ ‏مل)؛ وتسخينه إلى‎ ١١١ Ye

‏حمض أسيتيك تحت ضغط منخفض وتتم إذابة المتبقي في داي كلورو ميثان يلي ذلك إضافة

‏محلول بيكربونات الصوديوم المشبع بعناية. يتم فصل الأطوار؛ يتم استخلاص الطور المائي ‎He‏

‏أخرى كذلك باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان؛ يتم تجفيف الأطوار المائية المدمجة فوق ‎MgSO,‏

‎ovat

اج ‎Ad‏ — وترشيحها ‎als‏ تبخير المذيب تحث ضغط منخفض لإعطا ء ‎YEY,AY‏ جرام من المركب المذكور في العنوان كزيت بني قاتم يتم استخدامها في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية؛ زمن الاحتجاز [دقيقة|] = ‎٠14‏ ؛ ‎٠٠,٠ 6 = [M+H]‏ ‎(o‏ تخليق (5)-© -كلورو -؛ -ميثيل -7-(7-ميثيل بيروليدين - 7 ‎sar HY = (dr‏ [0]إميدازول © هيدروكلوريد ‎H-benzo[d imidazole‏ 1 -زان -2 ‎(S)-5-chloro-4-methyl- 2- (2-methylpyrrolidin-‏ ‎hydrochloride‏ ‎Cl‏ ‎N- | Cl‏ 8% ‎N‏ 1 ‎N “0, H N‏ ‎A — = (Ay‏ ‎oO "0 N~ H‏ ‎I~‏ ‎x HCI‏ 0 43 (8)--بيوتيل . 7-(*-كلورو -؛ -ميثيل -117-بنزو [4]إميدازول ‎(dm Y=‏ -7-ميثيل بيروليدين ‎١-‏ -كربوكسيلات ‎(S)-tert-butyl ~~ 2-(5-chloro-4-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2-‏ ‎Y00,0Y) yD)-2-methylpyrrolidine- 1-carboxylate ٠‏ جرام؛ ‎٠.١١‏ مول) في ‎gh‏ أوكسان ‎Vou)‏ ‏مل) يلي ذلك إضافة محلول حمض الهيدروكلوريك بعناية في داي أوكسان ‎dioxane‏ )£ مولار؛ ‎VO‏ مل؛ ‎٠.0‏ مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات يلي ذلك إضافة داي إيثيل ايثر ‎(de Av)‏ الذي بدأ في عملية ترسيب المنتج. يتم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها عند وسط مفرغ عالي لإعطاء ‎AL‏ ؟ جرام من المركب المذكور في العنوان كمسحوق مائل إلي الحمرة؛ زمن ‎١٠‏ الاحتجاز [دقيقة] = 0%,+¢ ‎You,YY - *[M+H]‏ 7( تخليق ‎Y= (S)]‏ = )£5160 -ميثيل = ‎HY‏ -بنزواميدازول ‎(Jr Yo‏ -7-ميثيل - بيروليدين ‎-١-‏ ‏يل]-(© -ميثوكسي ‎Jr Y= J LAY «FV ]-Y—‏ -فينيل ) ‎[(S)-2-(5-chloro-4-methyl- (sili‏ ‎1H-benzoimidazol-2- yl)-2- methyl pyrrolidin- 1- yl]- (5-methoxy-2-[1,2,3]triazol-2- yl‏ ‎phenyl)- methanone‏ ‎Cl Cl‏ ‎OH‏ ‎WAS )‏ 3 ل 3 لحل ‎N = . N‏ ‎H‏ اا و ‎H Ng‏ كيم ‎H‏ ‎x HCI “Ore‏ ‎N‏ ‏+ لا ‎Ne) ‘.‏ ‎ovat‏

‎a‏ إذابة . (5)-*-كلورو =$ -ميثيل-7-(7-ميثيل بيروليدين -7-يل)-111-بنزو [4]إميدازول هيدروكلوريد ‎H-benzo[d Jimidazole‏ 1 -زان -2 ‎(S)-5-chloro-4-methyl- 2- (2-methylpyrrolidin-‏ ‎hydrochloride‏ (17,4 جرام؛ ‎١١١‏ ملي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان ‎(Je Vor)‏ يلي ذلك إضافة حمض ©* -ميثوكسي-7-(1-117؛ ‎«fF‏ ؟-تريازول-؟-يل) بنزويك ‎S5-methoxy-2-(2H-1,2,3-‏ ‎١١١ taba TY,A) riazol-2-yDbenzoic acid 5‏ ملي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎Vor)‏ ‏مل؛ 107 ملي مول). يتم الاستمرار في التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق يلي ذلك إضافة ١-[بيس(داي‏ ميثيل أمينو)ميثيلين]-11-11؛ 2؛ 3-تريازولو[؛؛ © -8]بيريدينيوم '-أكسيد هيكسا فلورو فوسفات ‎£Y)‏ جرام؛ ؛ ‎١7‏ ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VT‏ ساعة عن درجة حرارة الغرفة. يتم تبخير المذيبات تحت ضغط منخفض وتتم إذابة المتبقي في إيثيل أسيتات ‎(de ٠٠٠١(‏ وغسله ‎٠‏ .- بالماء ‎xT)‏ 756 مل). يتم تجفيف الطور العضوي فوق ‎(MgSO,‏ وترشيحه ويتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تتم تنقية المتبقي بواسطة عمود كروماتوجراف على جل السيليكا باستخدام ‎diy‏ أسيتات/ هكسان ‎[Y=‏ الإعطاء ‎TIA‏ جرام من المركب المذكور في العنوان كمسحوق أبيض غير متبلور. زمن الاحتجاز [دقيقة] = ‎T[M+H] ¢+,V¥‏ = 6717 جدول ‎:١‏ بيانات التمييز للمركب كقاعدة حرة في صورة غير متبلورة ‎ila‏ حيود | غير متبلور انظر الشكل الأشعة السينية ‎١‏ ‏في المسحوق التحليل متوافق. العنصري ‎Elemental‏ ‎analysis‏ ‎olla)‏ | رطب بدرجة طفيفة (تغير الكتلة يبلغ حوالي | انظر الشكل اا 3 تخلفية وامتصاص ما يصل إلى 77,7 كتلة/كتلة رطوبة. قابلية تغير في أداء

الا ". تحضير صور متبلورة من المركب المثال ‎:١‏ تحضير وتمييز المركب في صورة متبلورة ‎١‏ أ) تحضير مادة حث تبلور المركب في صورة متبلورة ‎١‏ تمت إذابة 8,7 جرام من المركب كمادة غير متبلورة في ؟ ملي لتر من ميثانول في قارورة سعتها 0 * ملي لتر. تم ترك العينة مفتوحة في الهواء المحيط وتبخيرها طوال الأسبوع. تم الحصول على كتلة غير متبلورة باستخدام مقدار ضئيل من البلورات على النحو الملحوظ في ظل الأقطاب المتشابكة. تمت إضافة 0.05 ملي لتر من ميثانول؛ تم غلق القارورة وتم تعريض العينة لموجات صوتية لمدة ‎١‏ دقيقة وتسخينها إلى 560 درجة مثوية. يؤدي تكرار هذا الإجراء ؟ إلى ؛ مرات إلى بلمرة إضافية وبعد حوالي ‎١١‏ دقيقة تم هز العينة بصورة إضافية عند ‎Yo‏ درجة ‎Aggie‏ لمدة ساعة

Sha ‏ملي بارء درجة‎ Y) ‏المادة الصلبة؛ وتجفيفها عند ضغط منخفض‎ Jie ‏واحدة. بعد ذلك تم‎ ٠ ‏الغرفة) لمدة ؛ ساعات وتم السماح بتعادل الفتح عند درجة حرارة الغرفة و7578 رطوبة نسبية لمدة‎ ‏ساعتين. تم الحصول على مسحوق أبيض مائل إلى الصفرة والذي يمثل المركب في صورة متبلورة‎ ‏يمكن أن يكون من الضروري تكرار هذا الإجراء عدة مرات للحصول على مادة كافية يتم‎ ١ ‏استخدامها للحث على التبلور.‎ 4/١ ‏ملي لتر من خليط إيثانول/ماء مع نسبة حجم/حجم تبلغ‎ ١4 ‏على نحو بديل؛ يمكن إضافة‎ V0 ‏جرام من المركب كمادة غير متبلورة. يتم السماح بأن يكون هذا الخليط مغلق لما يصل‎ ١١ ‏إلى‎ ‏إلى ثلاثة أيام. ينتج عن العزل والتجفيف والتعادل على النحو الموصوف أعلاه المركب في صورة‎ ١ ‏متبلورة‎ ‎١ ‏ب) تحضير المركب في صورة متبلورة‎ 4/١ ‏ملي لتر من خليط إيثانول/ماء مع نسبة حجم/حجم تبلغ‎ A ‏يتم خلط ؟ جرام من المركب مع‎ ٠ ‏وحوالي 0.605 جرام من البذور التي تم الحصول عليها باستخدام إجراء على النحو الموصوف‎ ‏الصلبة؛ وتجفيفها عند‎ sald) Jie ‏العينة طوال اليل عند درجة حرارة الغرفة وتم‎ Ga ‏أعلاه. يتم‎ ‏الغرفة) لمدة ؛ ساعات وتم السماح بتعادل الفتح عند‎ ha ‏ضغط منخفض (7 ملي بارء درجة‎

ا

درجة حرارة الغرفة و7547 رطوبة نسبية ‎sad‏ ساعتين. تم الحصول على مسحوق أبيض مائل إلى الصفرة والذي ‎Jia‏ المركب في صورة متبلورة ‎.١‏ ‎Jon‏ ؟: بيانات التمييز للمركب في صورة متبلورة ‎١‏

‎dela‏ حيود | متبلور انظر الشكل

‏الأشعة السينية \

‏في المسحوق

‏الرنين متوافق

‏المغناطيسي

‏النووي

‏قياس حرارة | حدث ثابت الحرارة ‎endothermal event‏

‏المسح التفاضلي | واسع النطاق في نطاق يبلغ حوالي ‎5٠‏ إلى

‎٠‏ درجة مئوية

‎Jia‏ الثقل أ فقد الكتلة بنحو 77,0 في النطاق ‎Te‏ إلى

‎-

‏الاسترطاب غير رطب (تغير الكتلة أصغر بعد ذلك | انظر الشكل

‎"

‏© المثال ‎iY‏ تحضير وتمييز المركب في صورة متبلورة ؟

‏يتم خلط ‎١05‏ ملي لتر من أسيتو نيتريل و ‎١,0٠‏ جرام من المركب في صورة متبلورة ‎١‏ باستخدام أداة تقليب مغناطيسية في زجاجة سعتها ؛ ملي لتر عند درجة حرارة الغرفة لمدة تصل إلى ؟ أيام. يتم ‎Jie‏ المادة الصلبة وتجفيفها تحت ضغط منخفض (0* دقيقة عند 7 ملي بار) وتكون المادة الصلبة عبارة عن المركب في صورة متبلورة ؟.

‎methyk-isobutylketone ‏على نحو بديل يتم خلط )+ ملي لتر من ميثيل-أيزو بيوتيل كيتون‎ ٠ magnetic stirrer ‏باستخدام أداة تقليب مغناطيسية‎ ١ ‏جرام من المركب في صورة متبلورة‎ 0٠59و‎ ‏في زجاجة سعتها ؛ ملي لتر عند درجة حرارة الغرفة لمدة تصل إلى ؟ أيام. يتم عزل المادة‎

و الصلبة وتجفيفها تحت ضغط منخفض ‎Y)‏ ساعات عند 7 ملي بار) وتكون المادة الصلبة عبارة عن المركب في صورة متبلورة ؟. جدول ©: بيانات التمييز للمركب في صورة متبلورة ؟ ‎alas‏ حيود | متبلور انظر الشكل الأشعة السينية 1 في المسحوق الرنين متوافق المغناطيسي النووي قياس حرارة | مصهور ماص للحرارة ‎Melt endotherm‏ المسح التفاضلي | مع نقطة انصهار عند حوالي ‎١57‏ درجة مئوية الاسترطاب .| رطب بدرجة طفيفة (تغير الكتلة يبلغ حوالي | انظر الشكل ‎(ZY‏ 1 تخلفية وامتصاص يصل إلى ‎7٠,١‏ ‏كتلة/كتلة رطوبة. ؟-التجارب الحيوية لتمييز النشاط البيولوجي للمركب بصورة غضافية؛ تم قياس الأنشطة المضادة على كلا من مستقبلي الأوريكسين باستخدام الإجراء التالي: التجربة داخل المعمل: قياسات الكالسيوم الموجود داخل الخلايا ‎:Intracellular calcium‏ تم إنماء ‎WIA‏ مبيض هامستر صيني تنتج مستقبل الأوريكسين ‎١-‏ البشري ومستقبل الأوريكسين-؟ ‎Vo‏ البشري؛ على ‎ang‏ الترتيب؛ بمستتبت ‎Ham F-12) culture medium‏ مع .1-جلوتامين ‎L-‏ ‎(Glutamine‏ يحتوي ‎٠٠00 lo‏ ميكرو جرام/مل من ‎٠٠١ GIS‏ وحدة/مل_من البنيسيللين ‎٠٠١ penicillin‏ ميكرو جرام/مل من الستربتوميسين ‎streptomycin‏ و١٠79‏ من ‎hae‏ جنين

م البقرة ‎fetal calf serum‏ الذي تم إيقاف نشاطه بالحرارة ‎heat inactivated‏ تم زرع ‎WAN‏ بعدد ‎Yau‏ خلية/عين بأطباق معقمة ‎sterile plates‏ _ذات .قاع اسود واضح من ‎YAE‏ عين ‎(Greiner)‏ تم وضع الأطباق المزروعة طوال الليل عند ‎OFY‏ م في وجود 758 من د00. تم تحضير الأوريكسين-١‏ البشري كعامل مضاد كمحلول ‎oF‏ بتركيز ‎٠١‏ مللي مولار في داي ميثيل © سلفوكسيد؛ ثم تم تخفيفه في محلول ملحي متوازن من ‎HANK‏ تحتوي على ‎8.١‏ 7 من زلال المصل ‎gill‏ و1101160: ‎١7975‏ جرام/لتر و١٠‏ مللي مولار من حمض 4 -(7-هيدروكسي إيثيل)-ببرازين-١-‏ إيثان سلفونيك للاستخدام في التجربة بتركيز نهائي يبلغ * مللي مؤلار. تم تحضير المضادات في صورة محلول أم بتركيز ‎٠١‏ مللي مولار في داي ميثيل سلفوكسيد؛ ثم خُفِفَ بأطباق من 344 عين باستخدام داي ميثيل سلفوكسيد متبوعًا بتقل التخفيفات إلى محلول ملحي متوازن من ‎HANK‏ المحتوي على 7009 من ‎JY)‏ المصل ‎٠,775 NaHCO; «idl‏ جرام/لتر و١٠‏ مللي مولار من حمض ؛ -(7-هيدروكسي ‎(Jf)‏ -ببرازين ‎١-‏ - إيثان سلفونيك. بيوم التجربة؛ تم إضافة ‎+٠‏ © ميكرو لتر من المحلول المنظم المسبب الصابغ (محلول ملحي متوازن من ‎HANK‏ يحتوي على ‎7١‏ من مصل جنين البقرة؛ ‎Je ٠١‏ مولار من حمض ؛ -(7-هيدروكسي إيثيل)-ببرازين ‎-١-‏ إيثان سلفونيك» ‎١,775 NaHCO;‏ جرام/لتر و© مللي مولار من البروبينسيد ‎V5 (Sigma) probenecid ٠‏ ميكرو_مولار_ من دليل الكالسيوم الفسفوري ‎fluorescent calcium‏ ‎fluo-4 AM indicator‏ (١مللي‏ مولار من محلول أم في داي ميثيل سلفوكسيد؛ يحتوي على ‎Ie‏ ‎(Pluronic‏ لكل عين. تم وضع أطباق ‎cell-plates WAN‏ المكونة من ‎YAS‏ عين بحضانة لمدة ‎٠‏ دقيقة عند ‎"١‏ م في وجود 78 من د60 متبوعة بالإبقاء عليها عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ‎٠‏ دقيقة قبل القياس. ‎٠‏ بداخل قارئ طبق تصوير وميض ‎Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR Tetra,‏ ‎«Molecular Devices)‏ تم وضع المضادات للطبق بحجم قدره ‎٠١‏ ميكرو لتر/عين؛ تم تحضينها لمدة ‎١7١‏ دقيقة ثم تم في النهاية إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر/عين من المضاد. تم قياس الفلورة بالنسبة لكل عين عند فترات زمنية قدرها ‎١‏ ثانية؛ وتم مقارنة إرتفاع كل قمة فلورية بطول القمة الفلورية المستحثة ب 50,0 تقريبية (على سبيل المثال © انو مولار) من الأوريكسين- أ مع ناقل يحل محل ‎YO‏ المضاد. تم تحديد قيمة ال 0و1 (تركيز المركب المطلوب لتثبيط ‎٠‏ 75 من الاستجابة الناهضة) والتي من الممكن أن يتم معايرتها باستخدام قيمة ال ‎ICs‏ التي تم الحصول عليها لمركب مرجعي ‎ovat‏

-١- ‏على الطبق. يتم تحقيق الظروف المثلى عن طريق ضبط سرعة التنقيط ونظام تقسيم الخلايا. قد‎ ‏ال 16.0 المحسوبة اعتمادًا على أداء التجربة الخلوي اليومي. والتذبذبات من هذا النوع‎ ad ‏تتأرجح‎ ‏معروفة للمهرة بالفن. تُعطى القيم المتوسطة لل 1650 من العديد من القياسات كمتوسطات للقيم.‎ ‏بقيمة 120 تبلغ ؟ نانومتر.‎ ١ ‏تم قياس المركب على مستقبل الأوريكسين-‎ ‏تم قياس المركب على مستقبل الأوريكسين- ¥ بقيمة 100 تبلغ ؟ نانومتر.‎ 0 ‏قياس التركيز المخي والجهازي بعد تناول الجرعة عن طريق الفم:‎ ‏والمخ ([8])؛ لعينة‎ <([P]) ‏لتقييم الاختزاق المخي» يتم قياس تركيز المركب بالبلازما «»هدام‎ ‏ملجم/كجم)‎ ٠٠١ JE ‏مأخوذة بعد ؟ ساعات من إعطاء الجرعة عن طريق الفم (على سبيل‎ ‏بولي إيثيلين‎ 79٠0 ‏لجرذان ذكور من نوع وستر. يتم صياغة المركب على سبيل المثال في‎ ‏يتم تجميع العينات من نفس الحيوان في نفس‎ Ler (PEG) polyethylene glycol ‏جليكول‎ ٠ ‏النقطة الزمنية (+ © دقائق). يتم تجميع الدم من الوريد الأجوف الخلفي في حاويات بها حمض‎ ‏كمادة مانعة للتجلط‎ (EDTA) Ethylenediaminetetraacetic acid ‏إيثيلين داي أمين تترا أسيتك‎ ٠١ ‏ويتم عمل طردٍ مركزي لها للحصول على البلازما. يتم أخذ عينة من المخ بعد الحقن القلبي ب‎ ‏ويتم مجانسة الخليط بحجم واحد من محلول الفوسفات المنظم البارد (درجة‎ NaCl 79 ‏مل من‎ ‏حموضة 1,4). يتم استخلاص جميع العينات باستخدام ميثانول وتحليلها عن طريق كروماتوجراف‎ 5 ‏سائل - مقياس الامتصاص الكتلي/ مقياس الامتصاص الكتلي. يتم تحديد التركيزات بمساعدة‎ ‏منحنيات المعايرة.‎ ‏النتائج التي تم الحصول عليها بالنسبة للمركب:‎

SUNYAC =P] (Y= n ‏ملجم/كجم)»؛‎ ٠٠١( ‏بعد ؟" ساعات من إعطاء الجرعة عن طريق الفم‎ ‏نانو جرام/جرام.‎ ٠8١8 = [B] ‏جرام/مل؛‎ Yo ‏وتخطيط كهربية‎ (EEG) Electroencephalography ‏التأثيرات المهدئة: تخطيط كهربية الدماغ‎ ‏والمؤشرات السلوكية الخاصة بالتنبه الذي تم تسجيله‎ (EMG) Electromyography ‏العضل‎ ‏بالقياسات اللاسلكية داخل جسم جرذان ويستر.‎ ‏وتخطيط كهربية العضل عن طريق القياسات عن بعد‎ fled) ‏تم قياس إشارات تخطيط كهربية‎

TL11M2- miniature radiotelemetric implants ‏باستخدام غرسات القياسات اللاسلكية المنمتمة‎ © differential leads ‏10ه0.) باستخدام زوجين من البادئات التمايزية‎ Science Int) F20-EET ovat

ا

تم إجراء الاستزراع الجراحي تحت تأثير تخدير عام باستخدام الكيتامين ‎Pl Ketamin‏ ‎<Xylazin‏ لوضع القحفي لزوج من أقطاب تخطيط كهربية الدماغ الكهربية التمايزية وتم إدخال زوج

من بادئات تخطيط كهربية العضل ‎JS‏ جانب من عضلات الرقبة. بعد الجراحة؛ تمت إفاقة ‎Obl‏

بغرفة منظمة الحرارة وتلقت علاجًا ممكنًا بالبيوبرينورفين ‎buprenorphine‏ مرتين باليوم لمدة

© يومين. ثم تم تسكينها بصورة فردية وثركت للنقاهة لمدة أسبوعين على الأقل. بعد ذلك؛ تم وضع الجرذان--بقفصهم الأصلي--بصندوق ذو تهوية تم إضعاف الصوت فيه؛ بدورة من ‎VY‏ ساعة من الضوء/"١‏ ساعة من الظلام؛ للتكييف قبل بداية التسجيلات المستمرة لتخطيط كهربية الدماغ/ تخطيط كهربية العضل. تسمح تقنية القياسات عن بعد التي قمنا باستخدامها بالاكتساب الدقيق والعديم التوتر للإشارات الحيوية ‎biosignals‏ في الفثران التي تم وضعها ببيئة قفصها الأصلي

‎٠‏ المألوفة؛ بدون تقييد بادئات تسجيلية تحد من حركاتها. تضمنت المتغيرات التي تم قياسها أربعة من المراحل المختلفة لليقظة والنوم؛ النشاط التلقائي بالقفص الأصلي ودرجة حرارة الجسم. تم تقييم مراحل النوم واليقظة باستخدام النظام الحاسوبي لتسجيل نقاط القوارض ‎(Somnologica Science)‏ بالمعالجة المباشرة للإشارات الحيوية الكهربية على فترات متقاربة قدرها ‎٠١‏ ثواني يقوم تسجيل ‎Jala)‏ على أساس تقدير للتريد بالنسبة لتخطيط كهربية الدماغ وتمييز الاتساع بالنسبة لتخطيط

‎Vo‏ كهربية العضل والنشاط الحركي. باستخدام هذه القياسات؛ يحدد النظام الحاسوبي الاحتمالية التي تمثل فيها كل المكونات بداخل كل 58 لليقظة النشطة ‎(AW) active waking‏ اليقظة الساكنة ‎quiet waking‏ (017)؛ والنوم المختلف عن نوع نوم غير حركة العين السريع أو نوم حركة العين السريع. تم قياس نسبة إجمالي الزمن المستغرق في اليقظة النشطة؛ اليقظة الساكنة؛ نوم غير حركة

‏العين السريع ونوم حركة العين السريع لكل فترة من ‎VY‏ ساعة ‎VY em‏ ساعة ظلام. تم أيضنًا

‎٠‏ قياس فترة الكمون حتى استهلال ‎Jf‏ لنوبات نوم غير حركة العين السريع ونوم حركة العين السريع الهامة وتكرارات ومدة هذه النوبات. تم قياس اليقظة النشطة؛ اليقظة الساكنة؛ نوم غير حركة العين السريع ونوم حركة العين السريع؛» النشاط بالقفص الأصلي ‎home cage activity‏ ودرجة الحرارة

‏بخط أساس لدورة يوماوية كاملة واحدة على الأقل ‎VY)‏ ساعة ضوء؛ ‎VY‏ ساعة نهار) قبل أن يتم إعطاء المركب محل الاختبار. إن دلت قياسات خط الأساس على أن الحيوانات مستقرة؛ تم إعطاء

‎Yo‏ المركب المختبر أو الناقل في المساء عن طريق مسبار فمي عند انتهاء 5 ‎WY)‏ عشر ساعة النهارية لخط ‎alu)‏ فورًا قبل الارتفاع الليلي في الأوريكسين ونشاط الجرذان. تم تسجيل كل

سمج المتغيرات بشكل تتابعي لمدة ‎VY‏ ساعة بعد إعطاء مضاد مستقبل الأوريكسين. تم اختبار المركب في هذه التجربة (الجرعة الفموية: ‎3٠‏ مللي جرام/ كجم عن طريق الفم؛ تم تحليل التأثيرات على مدار 6 ساعات): النتائج هي: -؛ 77 لليقظة النشطة؛ -771 لنشاط القفص ‎(LAY‏ +7797 نوم غير حركة العين ‎(appl)‏ +757 للنوم حركة العين السريع؛ عندما تمت © مقارنتها بالعينات المعيارية للمادة الناقلة ‎.vehicle controls‏ ‎FPL‏ التتابع: ‎dle F‏ ريزوس7 "ب" مرض السكري 7#

Claims (1)

1. م عناصر ‎Glad‏ ‎١‏ صورة متبلورة ‎crystaline form‏ للمركب (5)-(7-(1 -كلورو -١-ميثيل‏ -111- بنزو [ه]إميدازول-7-يل)-7"-ميثيل . بيروليدين-١سيل)(*-ميثركسي-1-(17- ‎SFY‏ ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‏ عد مص قط ع0( 1 نجصعط مرا1,2,3-022201-2-7 -211)-2 مط عمد -5)(ا 1-7 ‎¢methylpyrrolidin-‏ تتميز ب: 0 * وجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction diagram‏ عند زوايا الانكسار ‎JOY, ¥ 500, OAT EY AUN refraction‏ ه وجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction diagram‏ عند زوايا ‎refraction HLS)‏ التالية ؟تيتا: 6ك ‎OVAY‏ و26 ‎٠‏ 7. صورة متبلورة ‎crystaline form‏ للمركب (5)-( 1-7 -كلورو -١-ميثيل‏ -111- بنزو [ه]إميدازول-7-يل)-7"-ميثيل . بيروليدين-١سيل)(*-ميثركسي-1-(17- ‎SFY‏ ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‏ ‎lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone‏ لعنصر الحماية ١؛‏ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎Xray‏ ‎powder diffraction diagram ٠‏ عند زوايا الانكسار ‎WAY AG refraction‏ ترثك ‎YoY‏ ‎OV),Y‏ حيث يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder‏ ‎Sal diffraction diagram‏ بواسطة استخدام إشعاع ‎CuKoal‏ و1602 المدمج؛ بدون نزع 1202؛ ودقة ‎BEY dad‏ تكون في نطاق ‎©0Y -/+ BEY aly‏ ‎Yo‏ 7. صورة متبلورة ‎crystaline form‏ للمركب (5)-( 1-7 -كلورو -١-ميثيل‏ -111- بنزو [ه]إميدازول-7-يل)-7"-ميثيل . بيروليدين-١سيل)(*-ميثركسي-1-(17- ‎SFY‏ ‏تريازول-؟ ‎Jr‏ )فينيل)ميثانون ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‏ ‎lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone‏ لعنصر الحماية ١؛‏ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎Xray‏ ‎powder diffraction diagram Yo‏ عند زوايا الانكسار ‎refraction‏ التالية ؟ثيتا: : أرخثك دبنث

   اه © ترات ‎(010,Y‏ 010,06 اراك 9ر11 77,4 ‎£.97T,85‏ حيث يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X-ray powder diffraction diagram‏ المذكور بواسطة استخدام إشعاع ‎Cu Kal‏ و1602 المدمج؛ بدون نزع 1202؛ ودقة ‎BEY dad‏ تكون في نطاق يبلغ ‎LY -/+ BEY‏ ‎o‏

   4؛. صورة متبلورة ‎crystaline form‏ للمركب (5)-(7-(1 -كلورو -١-ميثيل‏ -111- بنزو [0]إميدازول ‎Yo (dr Yo‏ -ميثيل. بيروليدين -٠١-يل)(ه‏ -ميثوكسي-7-(117-؛ ‎١‏ ؟- تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون ‎(S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-‏ ‎lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone‏ Xo ‏التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ oF ‏العناصر الحماية ؟ أو‎ ٠ SY ‏على النحو المصور في الشكل‎ ray powder diffraction pattern ‏ل-‎ -ليثيم-١-‎ ورولك-١(-‎ Y)=(S) ‏للمركب‎ crystalline form ‏صورة متبلورة‎ LO SFY HY) Se 0) (de Vlg . ‏بنزو[ه]إميدازول -7-يل)-؟-ميثيل‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل)فينيل)ميثانون‎ ٠ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ ‏عسنتماكوه المذكورة عبارة‎ form ‏من عناصر الحماية من ؟ إلى 8 حيث تكون الصورة المتبلورة‎ Jhemi-hydrate ‏عن نصف هيدرات‎ -111- ليثيم-١- ‏للمركب (5)-( 1-7 -كلورو‎ crystaline form ‏صورة متبلورة‎ .1 Yo ‏؟-‎ ١ ‏-ميثيل. بيروليدين -٠١-يل)(ه -ميثوكسي-7-(117-؛‎ Yo (dr Yo ‏بنزو [0]إميدازول‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ ‏من عناصر الحماية من 7 إلى ©؛ يمكن الحصول عليها بواسطة:‎ ‎(I Yo‏ خلط ‎١“‏ جرام من المركب كمادة غير متبلورة ‎amorphous material‏ مع ‎A‏ ملي لتر من خليط إيثانول ‎o lfethanol‏ مع نسبة حجم/حجم تبلغ ‎4/١‏ ؛

   PI ‏من المركب في صورة متبلورة‎ soed crystal ‏ب) إضافة حوالي 0.05 جرام من بلورات بذرية‎ ؛١‎ crystalline form ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛‎ ١١ ‏دورة في الدقيقة لمدة حوالي‎ 0٠0 ‏ج) الاهتزاز عند‎ ‏ملي لتر من إيثانول امصم»/الماء ١/؛ (حجم/حجم)‎ ١ ‏باستخدام‎ cake ‏د) ترشيح وغسل القالب‎ ‏ملي بار لمدة ؛ ساعات؛‎ ٠١ ‏وتجفيف المنتج عند درجة حرارة الغرفة وضغط منخفض يبلغ حوالي‎ © ‏و‎ ‏الغرفة وحوالي 710 رطوبة نسبية‎ Sha ‏عند درجة‎ open cquilbration ‏التعادل المفتوح‎ (a ‏لمدة ساعتين.‎ relative humidity -111- ليثيم-١- ‏للمركب (5)-( 1-7 -كلورو‎ crystaline ‏متبلورة ص‎ Sea ‏ا.‎ ٠ SFY -017(-7-يسكوثيم-*()ليس١-نيديلوريب‎ . ‏بنزو [ه]إميدازول-7-يل)-7-ميثيل‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون‎ lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone Xray ‏لعنصر الحماية ١؛ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ CYAY ‏التالية ؟ثيتا: 6 اث‎ refraction ‏عند زوايا الانكسار‎ powder diffraction diagram ٠ X-ray powder ‏حيث يتم الحصول على مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ ؛.9؟4,١و‎ ‏و1662 المدمج؛ بدون نزع 1602؛‎ CuKal ‏بواسطة استخدام إشعاع‎ HSA diffraction diagram ©0Y =r ‏؟ثيتا تكون في نطاق يبلغ ؟ثيتا‎ ded ‏ودقة‎ ‎-111- ليثيم-١- ‏للمركب (5)-( 1-7 -كلورو‎ crystaline form ‏صورة متبلورة‎ .8 Yo SFY -017(-7-يسكوثيم-*()ليس١-نيديلوريب‎ . ‏بنزو [ه]إميدازول-7-يل)-7-ميثيل‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏)فينيل)ميثانون‎ Jr ‏تريازول-؟‎ ‎lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone Xray ‏لعنصر الحماية ١؛ تتميز بوجود القمم في مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ ‏التالية اثيتا: ح1ثى لعكث‎ refraction ‏عند زوايا الانكسار‎ powder diffraction diagram Yo ‏هرا 7.0 970,15 حيث يتم الحصول على‎ ©Y),) ‏اك‎ 0,8 VAY ‏ارات كرك اث‎

   ١ ‏المذكور بواسطة‎ X-ray powder diffraction diagram ‏مخطط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ ‏تكون في نطاق يبلغ‎ AY ‏و1602 المدمج؛ بدون نزع 602؛ ودقة قيمة‎ CuKal glad) ‏استخدام‎ ‎oY —[+ ‏"ثيتا‎ ‎-11١-ليثيم-١7-‎ ورولك-١‎ )y A )=(S) ‏للمركب‎ crystalline form ‏صورة متبلورة‎ 4 O -+ 7 HY) Ym Se *()لي-١- ‏بنزو [ه]إميدازول -7-يل)-7-ميثيل . بيروليدين‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون‎ lad, methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone Xo ‏التي تبين بصورة أساسية نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق‎ A ‏أو‎ ١7 ‏لعناصر الحماية‎ ‏على النحو المصور في الشكل ؟.‎ ray powder diffraction pattern) + -111- ليثيم-١- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏للمركب‎ crystalline form ‏صورة متبلورة‎ .٠ -+ 7 HY) Ym Se *()لي-١- ‏بنزو [ه]إميدازول -7-يل)-7-ميثيل . بيروليدين‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-yl)phenyl)methanone ٠ ‏عبارة‎ 3)SAd) crystalline form ‏إلى 4( حيث تكون الصورة المتبلورة‎ ١7 ‏من عناصر الحماية من‎ .anhydrate ‏عن أنهيدريد‎ -111- ليثيم-١- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏للمركب‎ crystalline form ‏متبلورة‎ Hea .١١ ‏؟-‎ ١ -17(-7- ‏بنزو [2]إميدازول -7-يل)-؟-ميثيل بيروليدين -١-يل)(* ميشوكسي‎ Ye (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏)فينيل)ميثانون‎ Jr ‏تريازول-؟‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ ‏من عناصر الحماية من 7 إلى ١٠؛ يمكن الحصول عليها بواسطة:‎ ‏في 09 ملي لتر من أسيتو‎ ١ crystalline form ‏مجم من المركب في صورة متبلورة‎ ٠١ ‏خلط‎ (I ¢acetonitrile ‏تنيتريل‎ Yo AT ‏ب) تقليب في قارورة مغلقة سعتها ؛ ملي لتر لما يصل إلى ثلاثة‎ ‏ج) العزل؛ والتجفيف عند ضغط منخفض ودرجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين.‎

   A -111- ليثيم-١- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏للمركب‎ crystalline form ‏متبلورة‎ Hea NY SFY HY) Sie *()لي-١-نيديلوريب‎ . ‏بنزو[ه]إميدازول -7-يل)-7-ميثيل‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏)فينيل)ميثانون‎ Jr ‏تريازول-؟‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) phenyl)methanone ‏للاستخدام كدواء.‎ NY ‏إلى‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ © active ‏تشتمل على كمكون نشط‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ NY -111- ليثيم-١- ‏للمركب (5)-(7-(1 -كلورو‎ crystalline form ‏صورة متبلورة‎ ingredient ‏؟-‎ ١ ATHY) Seo) )لي-١- ‏بيروليدين‎ dae Yo (dr Yo ‏بنزو [0]إميدازول‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول-؟ -يل)فينيل)ميثانون‎ ٠ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ ‏ومادة حاملة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا‎ VY ‏إلى‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ .pharmaceutically acceptable carrier -111- ليثيم-١- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏للمركب‎ crystalline form ‏متبلورة‎ Ha NE VO -+ 7 HY) Ym Se *()لي-١- ‏بنزو [ه]إميدازول -7-يل)-7-ميثيل . بيروليدين‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏تريازول - 7 -يل )فينيل )ميثانون‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ pharmaceutical ‏إلى ١١؛ للاستخدام في تصنيع تركيبة صيدلانية‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ ‏المذكورة على‎ pharmaceutical composition ‏حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية‎ ccomposition | ٠ - ‏بنزو [0]إميدازول‎ -11١- ليثيم-١7- ‏-كلورو‎ ١(-7(-)5( ‏المركب‎ active ingredient ‏كمكون نشط‎ ‏"-يل)-7-ميثيل | بيروليدين -١-يل)(* ميتوكسي -7-(1-117؛ »+ 7" -تريازول-؟"-‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1H-benzo[d]imidazol-2- yl)-2- ‏يل )فينيل )ميثانون‎ ‏ومادة‎ «methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H- 1,2,3 - triazol- 2- yl) phenyl)methanone .pharmaceutically acceptable ‏واحدة على الأقل مقبولة صيدلانيا‎ carrier material ‏حاملة‎ YO

   Pr -111- ليثيم-١- ‏للمركب (5)-(7-(1 -كلورو‎ crystalline form ‏متبلورة‎ Ha NO ‏؟-‎ ١ ATHY) Seo) )لي-١- ‏بيروليدين‎ dae Yo (dr Yo ‏بنزو [0]إميدازول‎ (S)-(2-(6-chloro-7-methyl- 1 H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2- ‏)فينيل)ميثانون‎ Jr ‏تريازول-؟‎ ‏وفقا لأي‎ methylpyrrolidin- 1-yl)(5-methoxy-2-(2H-1,2,3-triazol- 2- yl) ‏عد« مصمطا عد (انوصعدام‎ ‏وفقا‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ FIR ‏إلى‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ 0 ‏للاستخدام في علاج أو منع مرض أو اضطراب منتقى من المجموعة التي‎ ١١ ‏لعنصر الحماية‎ ‏المنتقاة من المجموعة التي تتكون من اختلال النوم‎ sleep disorders ‏تتكون من اضطرابات النوم‎ dpb ‏المرتبطة بحالة‎ sleep disorders ‏اضطرابات النوم‎ cparasomnias ‏خطل نومي‎ <dyssomnias ‏المستحثة بالمادة‎ sleep disorders ‏واضطرابات النوم‎ general medical condition ‏عامة‎ ‎addiction ‏واضطرابات الإدمان‎ ¢anxiety disorders ‏اضطرابات القلق‎ ¢substance-induced ٠

   .disorders ovate

   _ Qo = : ¥ LIL Dyan ٍ REALE ْ : Via ; i RY ‏إٍْ‎ ‎RARE ‏إْ‎ ‎Ae Che ne 0 ‏إٍْ‎ ‎0 ‏إٍْ مي يي سه‎ ‏ال‎ : Shad 0 i : ACR Le YETTA 1 LT IV AAAS YL Fy Ae YY Tg ¥ ov

   — \ جم ‎Re‏ ‏ْ ! انبكر ‎TEV I | ْ‏ ‎I '‏ لمرلا ‎a 3 | |‏ & * 5 ‎ITT x ْ‏ ٍ إ اع ا 1 1 ‎Phe « 4 1 1 iB‏ ْ ا 1 ا : 1 ٍْ ا § 1 : ‎LER‏ : الأ لا ‎EEE EE‏ ا :ٍ ردكا بق ا ‎٠‏ ييا الال ‎a SEE choco dihath och das‏ ‎Fo‏ يم ووم بيرع درفب بير ‎SW‏ ٍ + ؤ "0

   _— \ جم ‎ER :‏ ‎i LIN . :‏ 4 ‎LI JIE | 1 1 ْ‏ ْ لوم ا ' | | ليها ' 1 | | م 4 ‎١‏ ‎EARS 0 ١١ IFT |‏ ‎IN |‏ ااال ‎ree ١‏ ‎Yo‏ نجام ‎YW YE‏ مب ‎YY EF‏ و يف ‎١ OY 8 4 AF‏ & لمي ‎J |‏ يي إ شر اللا ‎y‏ / مي التي ‎get pe ae ِ Sa ed‏ ِ ِ ب $0 ‎A‏ ‎aa‏ ا ‎Prov‏ ‎ae va 1‏ تصني ‎LEAN por frat re 1‏ 1 ال ‎es ih GP‏ ب ‎ry For J gp 1‏ 1 المي ‎rs co‏ اس ل ا م اا ‎tent‏ ‎a ee‏ سمي -- ‎AO ME‏ ‎A‏ ‏| مين ان ‎sla‏ 7 مر فح ‎SURE‏ انج 3 2ج ‎OE TU‏ ١ح‏ صر ‎«jn‏ ‏& ‏شكل 4

   ‎Ad —‏ جم ‎gy, 1m mmmmm—m———t‏ 8 ‎oo CEOS I ee |‏ ٍ اا ‎Canta‏ لأسن سلا مس و ‎EARS gnome‏ 8 ا ل ‎y 25.) |‏ ‎hus :‏ % ‎Re Nie‏ بم ‎Aa ve 0 8: 5 x Me Me‏ ‎[hd‏ « شكل 2 ‎Ee‏ ‏1 جد ال ً مب ابا سا ا ‎cpm‏ ‏ا ا الى ‎dL I ape‏ فل ال ع ‎ -‏ عب 1 3 ب 0 ‎sha Len‏ % ‎As Se Yan‏ ب ب« ‎va £ x & a‏ ا ‎Sa AR‏ جح »” «& شكل 1"

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏