MX2011000462A - Pirrolidin-3-ilmetil-amina como antagonista de orexina. - Google Patents

Pirrolidin-3-ilmetil-amina como antagonista de orexina.

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MX2011000462A
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Mark Rogers-Evans
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Henner Knust
Matthias Nettekoven
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, Hetarilo, m y n son como se describió en la descripción y reivindicaciones. Los compuestos son antagonistas del receptor de orexina y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos, en los cuales las trayectorias de orexina están involucradas.

Description

PIRROLIDIN-3 - ILMETIL-AMINA COMO ANTAGONISTA DE OREXINA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula en donde R1 es halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno o es fenilo; Ar es arilo o heteroarilo; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0, 1 ó 2; o a sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de la Fórmula I son antagonistas del receptor de orexina y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos, en los cuales las trayectorias de orexina están Ref . : 215832 involucradas como trastornos de sueño incluyendo apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de usos horarios, trastorno de ritmo cardiaco, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y autodegenarativos que incluyen ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos compulsivos obsesivos, neurosis afectiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, trastornos de ataques de pánico, estrés postraumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastorno cognitivo, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias tales como enfermedad de Huntington y de Tourette, adicciones, ansias asociadas con abuso de fármacos, trastornos convulsivos, epilepsia, trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, trastornos alimenticios que incluyen anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor de cabeza, dolores neuropáticos , trastorno de sueño asociados con trastornos siquiátricos , neurológicos y autodegenerativos , dolor neuropático, sensibilidad 'potenciada o exagerada a dolores tales como una hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor quemante, dolor de espalda, síndrome doloroso regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor posterior a accidente cerebro vascular, neuralgia, dolor asociado con infección, dolor posterior a quimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas la disfunción del sistema de orexina general.
La orexinas (hipocretinas) , una familia de neuropéptidos hipotalámicos , juegan un papel importante en la modulación del comportamiento alimenticio, homeostasis de energía, y el ciclo de vigilia-sueño (Siegel, Annu. Rev. Psychol , 55, 125-148, 2004) . La orexina-A/hipocretinal (OX-A, 33 aminoácidos) y la orexina-B/hipocretina2 (OX-B, 28 aminoácidos) son derivadas a partir del mismo precursor mediante un procedimiento proteólico de 130 aminoácidos prepo-orexinas (de Lecea et al, Proc Nati Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al, Cell, 92, 573-585, 1998) . Los niveles de orexinas muestran una variación diurna que es más alta durante el ciclo activo. Se han identificado dos subtipos de receptores denominados receptor de orexina-1 (OXiR) y receptor de orexina-2 (OX2R) . La caracterización de ambos receptores en ensayos de unión y funcionales mostraron que el 0X2R es un receptor no selectivo para ambos OX-A y -B, mientras que el OXiR es selectivo para OX-A, por el contrario OX-A es un neuropéptido no selectivo y se une con afinidades similares al OXiR y OX2R, mientras que OX-B es selectivo y tiene una afinidad más alta para OX2R (Sakurai T. et al, Cell, 92, 573-585, 1998) . Ambos receptores pertenecen a la familia Clase A de receptores acoplados de proteína G (GPCRs) que se acoplan vía Gq/n a la activación de fosfolipasa C conduciendo a la hidrólisis de fosfoinositida (PI) y elevación de los niveles de Ca2+ intracelulares . Sin embargo, se ha mostrado que el 0X2R también podría ser acoplado vía el Gi 0 a la trayectoria cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005) . El análisis Northern Blot de tejidos de rata adulta mostró que la prepro-orexina mRNA es detectada exclusivamente en el cerebro (excepto para una pequeña cantidad en el testículo) y los transcritos OXiR y 0X2R también son exclusivamente detectados en el cerebro (Sakurai T. et al, Cell, 92, 573-585, 1998) . Resultados similares fueron obtenidos utilizando un análisis Northern Blot de múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en ratas usando la hibridación in situ y la inmunohistoquímica han mostrado que neuronas de orexina son encontradas solamente en el área hipotalámica lateral con sus proyecciones al CNS completo (Peyron et al, J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al, Brain Res., 827, 243-60, 1999) . Adicionalmente , ambos receptores OXx y OX2 están presentes en regiones cerebrales importantes para la regulación del sueño/capacidad de alerta.
Un sistema de orexina perturbado se ha sugerido que es la causa de la narcolepsia con base en las siguientes líneas de evidencia: (a) Ratones de control de prepro-orexina poseían un fenotipo con características marcadamente similares a la narcolepsia (Chemelli et al, Cell, 98, 437-451, 1999), (b) una mutación (canarc-1) , la cual perturba al gen que codifica 0X2R, se descubrió que es responsable para la narcolepsia canina (Lin et al, Cell, 98, 365-376, 1999) , (c) Una carencia de OX-A y OX-B se ha observado en pacientes con narcolepsia humanos (Nishino et al, Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al, Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el Modafinilo, un fármaco antinarcoléptico con mecanismo de acción desconocida, activa neuronas orexina (Mignot et al, Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al, Cell, 98, 437-451, 1999) . La administración intracerebroventricular (icv) de dosis dependiente de OX-A incrementa la capacidad de vigilia en ratas y reduce el sueño REM total en 84% (Piper et al., Eur. J. Neuroscience , 12, 726-730, 2000) . En conjunto, estas observaciones coinciden con un papel crucial del sistema de orexina en la modulación del ciclo dormir/despertar.
La orexina juega un papel importante en el estrés y ansiedad vía su interacción con el sistema del factor de liberación de corticotropina (CRF) en el hipotálamo (Sakamoto et al., Regul Pept, 118, 183-91, 2004) . La inyección de icv de OX-A induce el acicalamiento (respuesta a estrés) el cual es bloqueado en parte por un antagonista CRF (Ida et al., Biochem. Biophys . Res. Comm. , 270, 318- 323, 2000) . El OX2R es expresado altamente en medula adrenal, mientras que el OXiR es alto en corteza adrenal. Ambos el OX-A y OX-B estimulan la liberación de corticosterona en plasma e inducen el c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) en el hipotálamo (Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977- 1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que proyectan a neuronas CRF expresan principalmente el 0X2R (Winsky-Sommerer et al, J. Neuroscience , 24, 11439-11448, 2004) . Por lo tanto, la estimulación de 0X2R activa el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) . De manera interesante, en este contexto, el incremento en plasma ACTH inducido por orexina-A se ha reportado que es atenuado por un antagonista selectivo para 0X-2R (N-{ (1S) -1- (6, 7-dimetoxi-3,4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil ) carbonil } -2 , 2 -dimetilpropil ) -N- {4 -piridinilmetil } amina (Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006). Un reporte preclínico reciente (Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005) ha sugerido un efecto anxiogénico de OX-A. La inyección de icv de OX-A provocó un comportamiento parecido a la ansiedad en ratones. Los efectos fueron similares a los del factor de liberación de corticotropina (CRF) que fue evaluado al mismo tiempo para comparación. Un estudio reciente también ha demostrado la presencia de receptores 0X1 y 0X2 en tejido adiposo humano y sus papeles en el metabolismo de tejido adiposo y adipogénesis (Digby et al., J. Endocrinol, 191, 129-36, 2006) .
En resumen, considerando las muy diversas funciones desempeñadas por el sistema de orexina en el despertar, dormir/capacidad de vigilia, regulación de apetito y sus papeles en respuesta a ansiedad y estrés, etc., se esperaría que los fármacos (o compuestos) dirigidos al sistema de orexina tuvieran efectos terapéuticos benéficos para los tratamientos de enfermedades como trastornos de sueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de usos horarios, trastornos de ritmo cardiaco, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenarativos que incluyen la ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos compulsivos obsesivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, Enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinecias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con abuso de fármaco, trastornos por convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos de alimentación que incluye anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor de cabeza, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con psiquiatría, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, incrementado o sensibilidad exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post- accidente cerebro vascular, dolor postoperatorio, neuralgia, neuralgia asociada con infección de VIH, dolor postquimioterapia, síndrome de intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema de orexina general .
Numerosos documentos describen el conocimiento actual en trayectoria de orexina, por ejemplo los siguientes documentos : - Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646 - Current Opinión in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559 - J. Neurosci (2000), 20(20), 7760 - 7765 - Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258 Los objetos de la presente invención son los compuestos novedosos de la fórmula I, su manufactura, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como trastornos de sueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de usos horarios, trastornos de ritmo cardiaco, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenarativos que incluyen la ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos compulsivos obsesivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, Enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinecias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con abuso de fármaco, trastornos por convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos de alimentación que incluye anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor de cabeza, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con psiquiatría, trastornos neurologicos y neurodegenerativos, incrementado o sensibilidad exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor postaccidente cerebro vascular, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor postquimioterapia, o síndrome del intestino irritable.
Las definiciones siguientes de los términos generales usados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
De acuerdo a como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i- butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior substituido por halógeno" significa un grupo alquilo de acuerdo a lo definido arriba, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es substituido por halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, CF2CHF2/ -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. El alquilo inferior preferido substituido por los grupos halógeno son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde el residuo de alquilo es de acuerdo a lo definido arriba y que es unido por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2 -butoxi, t-butoxi y similares. Los grupos alcoxi preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior substituido por halógeno" significa un grupo en donde el residuo alquilo es de acuerdo a lo definido arriba "alquilo inferior substituido por halógeno" y que es unido por medio de un átomo de oxígeno. Alcoxi inferior preferido sustituido por los grupos halógeno son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo .
El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo mono o bicíclico, preferiblemente fenilo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados de O, S o N, por ejemplo isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridinilo y similares, preferiblemente isoxazolilo.
El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfonico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde el Hetarilo es benzoxazol-2-ilo, por ejemplo los siguientes ejemplos: {3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1-il } - (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] - pirrolidin-l-il } - (2 -trifluorometil - fenil ) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - [2- (1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin- 1- il } - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ ( 6 -cloro-benzooxazol-2 - ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-cloro-5-metil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - ( 2 -metoxi-5-metil-fenil ) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometoxi - fenil) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2 -ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - [2- (1,1,2, 2 -tetrafluoro-etoxi ) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } -metanona o { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona.
Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 de acuerdo a lo definido arriba son {3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona o { (S) -3- [ (7-Fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona.
Los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde el Hetarilo es benztiazol-2-ilo, por ejemplo los ejemplos siguientes: { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fuoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}-[2- (1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) -{ (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } -metanona o { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1- il } - (2 -metoxi-5-metil-fenil ) -metanona .
Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 de acuerdo a lo definido arriba son { (S) -3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pi rolidin-l-il} - [2- (1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5 -metil-3 -fenil- isoxazol -4 - il ) -metanona o { (S-),-3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-fenil -isoxazol -4- il) -metanona .
Los compuestos de la fórmula I son aquellos en donde el Hetarilo es quinoxalin-2-ilo, por ejemplo los siguientes ejemplos: { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ ( 6 -cloro-quinoxalin-2 - ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - [2 - (1,1,2, 2 -tetrafluoro-etoxi ) -fenil] -metanona { (S) -3- [ ( 6 -cloro-quinoxalin-2 - ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - ( 5 -metil -2 -trifluorometil -fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } -metanona o { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2 -metoxi-5-metil- fenil ) -metanona .
Un compuesto preferido de la fórmula 1-3 de acuerdo a lo definido arriba es { (S) -3- [ (6-Cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1-il} - [2- (1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi ) -fenil] -metanona .
Los compuestos preferidos de acuerdo a lo definido arriba son aquellos, en donde R1 es Cl ó F. Otros compuestos preferidos de acuerdo a lo definido arriba son aquellos, en donde n es 1.
Otros compuestos preferidos de acuerdo a lo definido arriba son aquellos, en donde R2 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o fenilo, particularmente en donde R2 es metilo, metoxi, 1 , 1 , 2 , 2 -tetrafluoro-etoxi o fenilo.
Preferiblemente, m es 1 o 2. Otros compuestos preferidos de acuerdo a lo definido arriba son aquellos, en donde Ar es fenilo o isoxazolilo.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte previo, por ejemplo, por los procesos descritos más abajo, cuyo proceso comprende a) reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula o con el cloruro ácido correspondiente del mismo a un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, Ar, Hetarilo, m y n corresponden a lo definido arriba, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables .
Parte experimental general : La preparación de compuestos de la fórmula' I de la presente invención se puede realizar en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en el esquema de reacción siguiente. Las habilidades requeridas para realizar la reacción y purificación de los productos que resultan son conocidos para las personas experimentadas en la técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procesos tienen el significado dado aquí antes a menos que se indique lo contrario.
En más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser elaborados por los métodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidos para una persona experimentada en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la que está exhibida en el esquema de reacción 1, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva la secuencia de los pasos de reacción puede ser alterada libremente. Los materiales de partida están disponibles en el comercio o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados abajo, por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por métodos conocidos en el arte previo.
Esquema de reacción 1 (R Paso a) Los compuestos heterocíclicos aromáticos II ya sea están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizados de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (para las condiciones de reacción descritas en la literatura que afectan tales reacciones ver por ejemplo: Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Edition, Richard C. Larock. John iley & Sons, New York, NY. 1999), por ejemplo de sus derivados de HET-OH respectivos. Las amino-metilpirrolidinas III protegidas están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar de acuerdo a los procedimientos descritos en la literatura. Las amino-metilpirrolidinas protegidas III pueden ser reaccionadas con II en la presencia o ausencia de un solvente y la presencia o ausencia de una base. No hay restricción particular en la naturaleza del solvente que será empleado, siempre que no tenga ningún efecto nocivo en la reacción o reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes apropiados incluyen diclorometano (DCM) , dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) y o similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base usada en esta etapa, y ninguna base comúnmente utilizada en este tipo de reacción se puede emplear igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen NEt3, DIPEA y similares. La reacción puede ocurrir sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es conveniente realizar la reacción con calentamiento desde temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, preferiblemente la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período desde 0.5 horas hasta varios días será suficiente generalmente para producir el intermediario protegido (PG conveniente =Boc) que puede ser sometido a división ácida del grupo de protección en la presencia de un solvente. No hay restricción particular en la naturaleza del solvente que será empleado, siempre que no tenga ningún efecto nocivo en la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto grado.
Ejemplos para solventes apropiados incluyen diclorometano (DCM) , dioxano, tetrahidrofurano (THF) y similares. No hay restricción particular en la naturaleza del ácido usado en esta etapa, y ningún ácido comúnmente utilizado en este tipo de reacción puede ser empleado igualmente aquí. Ejemplos de tal ácido incluyen HCl y similares. La reacción puede ocurrir durante un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción exacta no es crítica para la invención. Es conveniente realizar la reacción con calentamiento desde temperatura' ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar extensamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período desde 0.5 horas hasta varios días será suficiente generalmente para producir derivados de aminometil-pirrolidina IV.
Paso b) La transformación de los derivados de aminometil- pirrolidina IV intermediarios con ácidos (bajo condiciones de acoplamiento con un agente de acoplamiento) o cloruros ácidos V es bien conocido en el arte previo. Por ejemplos análogos en la literatura se refieren a Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John iley & Sons, New York, NY. 1999. Sin embargo, encontramos conveniente reaccionar derivados de aminometil-pirrolidina IV intermediarios con cloruros ácidos en la presencia o ausencia de una base y la presencia o ausencia de un solvente. No hay restricción particular en la naturaleza del solvente que será empleado, siempre que no tenga ningún efecto nocivo en la reacción o los reactivos implicados y que puedan disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto grado. Ejemplos para solventes apropiados incluyen diclorometano (DCM) , dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) y similares. No hay restricción particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier base comúnmente utilizada en este tipo de reacción puede ser empleada igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen piridina, NEt3, DIPEA y similares. La reacción puede ocurrir sobre un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica a la invención. Es conveniente realizar la reacción con calentamiento desde temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un período desde 0.5 horas hasta varios días será suficiente generalmente para producir derivados de aminometil-pirrolidina I .
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con la prueba dada más adelante.
Ensayo de movilización Ca2+ intracelular Las líneas de células mutantes de ovario de hámster chino (dHFr-) que expresan receptores de orexina-1 humana (hOXl) u orexina-2 humana (hOX2) fueron mantenidas en el Medio Modificado del Águila de Dulbecco (IX) con GlutaMax™ 1, 4500 mg/1 de D-Glucosa y Piruvato de Sodio (No. de catálogo 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA) , 5% de suero fetal de becerro dializado (No. de catálogo 26400-044) , 100 ug/ml de penicilina y 100 yg/ml de estreptomicina. Las células fueron sembradas en 5xl04 células/pozo en la poli-D-lisina tratada, 96 pozos, las placas con fondo negro/claro (No. de catálogo BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA) . 24 horas más tarde, las células fueron cargadas por 1 hora a 37°C con 4 µ? de Flou-4 acetoximetil éster (No. de catálogo F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en solución amortiguadora de FLIPR . (IxHBSS, 20 mM de HEPES, 2.5 mM de Probenecida) . Solución de Sal Balanceada de Hanks (HBSS) (10X) (No. de catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (No. de catálogo 15630-056) fueron comprados de Invitrogen, Carlsbad, CA. La Probenecida (250 mM) (No. de catálogo P8761) de Sigma, Buchs, Suiza. Las células fueron lavadas cinco veces con solución amortiguadora de FLIPR para extraer el exceso de colorante y la movilización intracelular de calcio [Ca +] i fue medida usando un Lector Fluorométrico de placa de producción de imágenes (FLIPR-96, Dispositivos Moleculares, Menlo Park, CA) de acuerdo a lo descrito previamente (Malherbe et al., Mol. Pharmacol., 64, 823-832, 2003) . La orexina A (No. de catálogo 1455, Toris Cookson Ltd, Bristol, Reino Unido) fue utilizada como agonista. La orexina A (50 mM de solución original en DMSO) fue diluida en solución amortiguadora de FLIPR + BSA al 0.1%. Los valores de EC50 y EC80 de orexina-A fueron medidos diariamente a partir de curvas estándares de concentración-respuesta de agonista en líneas celulares CHO (dHFr-) -OX1R y -OX2R. Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO al 100%. Las curvas de inhibición fueron determinadas por la adición de 11 concentraciones (0.0001-10 µ?) de compuestos inhibitorios y usando el valor de EC8o de orexina-A como agonista (una concentración la cual proporciona 80% de respuesta agonista máxima, determinada diariamente) . Los antagonistas fueron aplicados 25 minutos (incubación a 37°C) antes de la aplicación del agonista. Las respuestas fueron medidas como un incremento máximo en fluorescencia menos basal, normalizadas al efecto estimulante máximo inducido por el valor de EC80 de orexina-A u orexina-B. Las curvas de inhibición fueron ajustadas de conformidad con la ecuación de Hill: y = 100/ (1+ (x/IC50) ) , en donde el nH = factor de pendiente utilizando el programa computacional Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores de ¾ fueron calculados de conformidad con la siguiente ecuación ¾ = IC50/ (1+ [A] /EC50) en donde A es la concentración del agonista agregado el cual es muy cercano al valor EC8o del agonista, y los valores IC50 y EC50 fueron derivados de la inhibición antagonista y curvas de agonistas de orexina-A o B, respectivamente .
Los compuestos muestran un valor de ¾ (uM) en humanos sobre el receptor de orexina de acuerdo a lo mostrado ert la tabla siguiente .
Los . compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, también puede ser efectuada de manera rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, o de forma parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I se pueden procesar con portadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser utilizados, por ejemplo, como portadores para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa ninguno de los portadores sin embargo son requeridos generalmente en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares .
Las preparaciones farmacéuticas pueden, más aun, contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes de humectación, emulsionadores, dulci icantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes para enmascarar o antioxidantes. También pueden contener aun otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, puesto que es un proceso para su producción, el cual comprende producir uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes .
Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos de sueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de uso horario, trastorno de ritmos circadianos, síndrome de pierna inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos incluyendo ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos compulsivos obsesivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, delirio, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con el abuso de fármacos, trastornos de convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos alimenticios que incluyen anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad al dolor incrementada o exagerada tal como hiperalgia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor postquimioterapia o síndrome del intestino irritable, el método comprende administrar un compuesto de acuerdo a lo definido arriba a un ser humano o animal.
Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellos, que incluyen trastornos de sueño incluyendo apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de uso horario, trastorno de ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos incluyendo ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, delirio, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con el abuso de fármacos, trastornos de convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos alimenticios que incluyen anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad al dolor incrementada o exagerada tal como hiperalgia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor postquimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema de orexina general . Las indicaciones más preferidas son los trastornos de sueño, particularmente apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de huso horario y trastornos de sueño asociados con enfermedades neurológicas .
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrán que ser ajustados a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéu icamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosis o en dosis divididas y, adicionalmente , el límite superior también puede ser excedido cuando se ha encontrado que debe ser indicado.
Formulación de tabletas (Granulación húmeda) Elemento Ingredientes mg/tableta 5 mg 25mg 100 mg 500 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 Celulosa 4. 30 30 30 150 icrocristalina 5. Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de preparación 1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granularlos con agua purificada. 2. Secar los gránulos a 50°C. 3. Pasar los gránulos a través de equipo de molienda apropiado . 4. Agregar el elemento 5 y mezclar por tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
Formulación de cápsula Elemento Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Hidratada 159 123 148 — 3. Almidón de Maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de preparación 1. Mezclar los elementos 1, 2, y 3 en un mezclador apropiado por 30 minutos. 2. Agregar el elemento 4 y 5 y mezclar por 3 minutos. 3. Llenarlo en una cápsula apropiada.
Parte experimental : Ejemplos Ejemplo 1 {3 [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2 , 6-dimetoxi-fenil) metanona a) : paso 1 Ter butil éster del ácido 3- [ ( 6 -Cloro-benzooxazol -2 - ilamino) -metil] -pirrolidina-carboxílico Una mezcla de 220 mg (1.1 mmol) de ter butil éster del ácido 3-aminometil-pirrolidina-l-carboxílico (disponible en el comercio), 188 mg (1 mmol) de 2 , 6 -dicloro-benzooxazol (disponible en el comercio) y 303 mg (3 mmol) de NEt3 en 4 mi de DCM fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación al estado seco el residuo fue purificado con cromatografía de columna de destello en sílice eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano. El producto que contiene las fracciones fue evaporado para producir 351 mg (99%) del compuesto del título. MS (m/e) : 352.4 (MH+) . b) paso 2 : Hidrocloruro de (6-Cloro-benzooxazol-2-il) -pirrolidin-3 - ilmetil-amina Una mezcla de 350.2 mg ,(0.99 mmol) de ter butil éster del ácido (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidina-1-carboxílico y 3 mi de HC1 4N en dioxano fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue decantada y el residuo evaporado al estado seco para producir el compuesto del título que fue utilizado en el paso consecutivo sin purificación adicional. MS- (m/e) : 252.2 (MH+) . c) paso 3 : {3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} -(2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona Una mezcla de 20 mg (0.07 mmol) de hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol - 2 - il ) -pirrolidin- 3 - ilmetil -amina ; 15 mg (0.77 mmol) de cloruro de 2 , 6 -dimétoxibenzoilo y 10 mg (0.1 mmol) NEt3 en 2 mi de DCM fueron agitados a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación el residuo fue sometido a purificación por HPLC preparatoria eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y ácido fórmico. El producto que contiene las fracciones fue evaporado para producir 6.5 mg (22%) del compuesto del título. MS (m/e): 416.2 (MH+) .
Intermediario 1 Hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol-2-il) - (R) -1-pirrolidin- 3- ilmetil -amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de ( 6 -Cloro-benzooxazol -2 - il ) -pirrolidin-3 - ilmetil-amina; (ejemplo 1, paso 2) el compuesto del título fue preparado de ter-butil éster del ácido (S) -aminometil- pirrolidina-carboxílico y 2 , 6 -dicloro-benzooxazol (disponible en el comercio) y subsecuente división del grupo de protección ter-butiloxi -carbonilo a través del tratamiento con HC1 en dioxano. MS (m/e) : 252.2 (MH+) .
Intermediario 2 Hidrocloruro de (6-Fluoro-benzotiazol-2-il) - (R) -1-pirrolidin- 3 -ilmetil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol-2-il) -pirrolidin-3-ilmetil- amina (ejemplo 1, paso 2) el compuesto del título fue preparado de ter- butil éster del ácido (S) -aminometil-pirrolidina-l-carboxílico y 2- cloro-6-fluoro-benzotiazol (disponible en el comercio) y subsecuente división del grupo de protección ter-butiloxi carbonilo través del tratamiento con HCl en dioxano. MS (m/e) : 252.1 (MH*) .
Intermediario 3 Hidrocloruro de (7-Fluoro-benzooxazol-2-il) - (R) -1-pirrolidi 3 - ilmeti1 -amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol-2-il) -pirrolidin-3-ilmetil-amina (ejenplo 1, paso 2) el compuesto del título fue preparado de ter-butil éster del ácido (S) -3-aminometil-pirrolidina-carboxílico y 2-cloro-7-fluoro-benzooxazol (Bioorganic & (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 4689) y subsecuente división del grupo de protección ter-butiloxi carbonilo a través del tratamiento con HCl en dioxano. MS (m/e) : 236.1 (MH+) .
Intermediario 4 (6-Cloro-quinoxalin-2-il) - (R) -l-pirrolidin-3-ilmetil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol-2-il) -pirrolidin-3-ilmetil-amina (ejenplo 1, paso 2) el compuesto del título fue preparado de ter-butil éster del ácido (S) -3-aminometil-pirrolidina-carboxílico y 2,6- dicloro-quinoxalina (disponible en el comercio) y subsecuente división del grupo de protección ter-butiloxi carbonilo a través del tratamiento con HCl en dioxano. MS (m/e) : 263.1 (MH+) .
Ejemplo 2 { (S) -3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1-il } - (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona Una mezcla de 146.3 (0.45 mmol) de hidrocloruro de (6-cloro-benzooxazol-2-il) - (R) -l-pirrolidin-3-ilmetil-amina, (intermediario 1), 106.7 mg (0.586 mmol) de ácido 2 , 6-dimetoxi-benzoico (disponible en el comercio) y 206.9 mg (0.64 mmol) de TBTU en 4 mi de DMF y 0.3 mi de DIPEA fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue acidificada con ácido fórmico y sometida a purificación por HPLC preparatoria en fase inversa eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y ácido fórmico. El producto que contenía las fracciones fue evaporado para producir 72 mg (38%) del compuesto del título. MS (m/e) : 416.2 (MH) .
En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de derivados de { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2, 6-dimetoxi-fenil) -metanona (ejemplo 2) además derivados de pirrolidin-3-ilmetil-amina se han sintetizado de sus materiales de partida respectivos de acuerdo a lo mencionado en la tabla 1. La tabla 1 comprende ejemplo 3 -ejemplo 32.
Tabla 1: MW Nombre Materiales Encon¬ Estructura sistemático de partida trado MH+ hidrocloruro de ( 6 - fluoro- { (S) -3- [ (6-Fluoro- benzotiazol-2-il) - benzotiazol-2- (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - . 3-ilmetil-amina , (intermediario 2) pirrolidin-l-il } - 440.2 y ácido 2- (2- trifluorometoxi- trifluorometoxi- benzoico fenil) metanona (disponible en el comercio) hidrocloruro de { (S) -3- [ (6-Fluoro- (6-fluoro- benzotiazol-2- benzotiazol-2-il) - (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3-ilmetil-amina pirrolidin-l-il } - (intermediario 2) 472.2 [2- (1,1,2,2- y ácido 2- tetrafluoro- (1,1,2,2- tetratluoro- etoxi) -fenil] - etoxi) -benzoico metanona (disponible en el comercio) { (S) -3- [ (6-Fluoro- hidrocloruro de (6-fluoro- benzotiazol-2- benzotiazol-2-il) - ilamino) -metil] - (R) - 1-pirrolidin- 3-ilmetil-amina pirrolidin-l-il) - (intermediario 2) 438.2 (5-metil-2- y ácido 5-metil-2- trifluorometil- tritluorometil - benzoico fenil) -metanona (disponible en el comercio) Nombre Materiales MW sistemático de partida Encon¬ Estructura trado MH+ Hidrocloruro de { (S) -3- [ (6-Fluoro- (6-fluoro- benzotiazol-2-il) - benzotiazol -2 - (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3-ilmetil-amina , pirrolidin-l-il} - (intermediario 2) 437.2 (5-methil-3-fenil- y ácido 5-metil-4- isoxazol-4-il) - fenil-isoxazol-3 - carboxílico metanona (disponible en el comercio) hidrocloruro de (6-fluoro- { (S) -3- [ (6-fluoro- benzotiazol -2 - il ) - benzotiazol-2- (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3 -ilmetil-amina (intermediario 2) 423.2 pirrolidin-l-il} - y ácido 4- ( 5 -fenil - isoxazol - fenil-isoxazol-5- 4-il) -metanona carboxílico (disponible en el comercio) hidrocloruro de (2 -Cloro- 5-metil- (6-fluoro- benzotiazol-2-il) - fenil) -{ (S) -3- [ (6- (R) -1-pirrolidin- fluoro-benzotiazol- 3 -ilmetil-amina 404.2 2-ilamino) -metil] - (intermediario 2) pirrolidin-l-il} - y ácido 2-cloro-5- meti1-benzoico metanona (disponible en el comercio) Nombre Materiales M sistemático de partida Encon¬ Estructura trado MH+ {(S)-3-[(6- Hidrocloruro de Fluoro- ( 6- fluoro- benzotiazol-2- benzotiazol-2-il) - ilamino) -metil] - (R) -1-pirrolidin- ,.?t-'-? 3-ilmetil-amina 400.2 pirrolidin- 1 - il } - (intermediario 2) (2-metoxi-5- y ácido 2-metoxi- metil-fenil) - 5-metil -benzoico metanona (disponible en el comercio) Hidrocloruro de { (S) -3- [ (6-Cloro- (6-cloro- benzooxazol-2 - benzooxazol-2-il) - ilamino) - (R) -1-pirrolidin- metil] - 3 -ilmeti1 -amina (intermediario 1) 424.2 pirrolidin-l-il} - y ácido 2- (2- trifluorometil- trifluorometil- benzoico fenil) -metanona (disponible en el comercio) Hidrocloruro de { (S) -3- [ (6-Cloro- (6-cloro- benzooxazol -2 - benzooxazol-2-il) - (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3 -ilmetil -amina pirrolidin-l-il } - (intermediario 1) 440.2 (2- y ácido 2- trifluorometoxi- trifluorometoxi- benzoico fenil) -metanona (disponible en el comercio) Nombre Materiales MW sistemático de partida Encon¬ Estructura trado MH+ { (S) -3-[(6- Hidrocloruro de Cloro- (6-cloro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2- (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3 -ilmetil-amina pirrolidin-1- (intermediario 1) il}- (5-fenil- y ácido 5-metil-4- fenil - isoxazol -3 - isoxazol -4 - il ) - carboxílico metanona (disponible en el comercio) {(S)-3-[(6- Hidrocloruro de (6-cloro- Cloro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol -2 - (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3 - ilmeti1 -amina 404.2 pirrolidin-1- (intermediario 1) y ácido 2-cloro-5- il} - (2-cloro-5- metil-benzoico metil-fenil) - (disponible en el metanona comercio) { (S) -3- [ (6- Hidrocloruro de Cloro- (6-cloro- benzooxazol-2- benzooxazol-2- il) - (R) -1- ilamino) -metil] - pirrolidin-3- pirrolidin-1- ilmetil -amina 400.2 il} - (2-metoxi-5- (intermediario 1) y ácido 2-metoxi- metil-fenil) - 5-metil-benzoico metanona (disponible en el comercio) Nombre Materiales de MW sistemático partida Encon¬ Estructura trado MH+ Hidrocloruro de { (S) -3- [ (7- (7-Fluoro- Fluoro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2 - (R) -1-pirrolidin- 3-ilmetil-amina Qr>-.rO½l ilamino) -metil] - ( intermediario3 ) y 424.2 pirrolidin-1- ácido 2- il}- (2- trifluorometil- trifluorometoxi- benzoico (disponible en el fenil) -metanona comercio) {(S)-3-[(7- Hidrocloruro de (7-Fluoro- Fluoro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2- (R) -1-pirrolidin- ilamino) -metil] - 3-ilmetil-amina pirrolidin-1- (intermediario 3) 456.2 r il}- [2- (1,1,2,2- y ácido 2- (1,1,2,2- tetrafluoro- tetrafluoro- etoxi) -fenil] - etoxi) -benzoico metanona (disponible en el comercio) Hidrocloruro de { (S)-3- [(7- (7-Fluoro- Fluoro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2 - (R) -1-pirrolidin- 3-ilmetil-amina ilamino) -metil] - hidrocloruro pirrolidin-1- (intermediario 3) 422.2 il}- (5-metil-2- y ácido 5-metil-2- trifluorometil- trifluorometil- benzoico fenil) - (disponible en el metanona comercio) Nombre Materiales de MW sistemático partida Encon¬ Estructura trado MH+ { (S) -3- [ (7- Hidrocloruro dé Fluoro- (7-Fluoro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2 - (R) -1-pirrolidin- ilamino) - 3 - ilmetil -amina metil] - (intermediario 3) 421.2 pirrolidin- 1- y ácido 5-metil-4- fenil-isoxazol-3 - il} - (5-metil-3- carboxílico fenil-isoxazol- (disponible en el 4-il) -metanona comercio) {(S)-3-[(7- Hidrocloruro de Fluoro- (7-fluoro- benzooxazol-2-il) - benzooxazol-2 - «y (R) -1-pirrolidin- ilamino) - 3 - ilmetil -amina metil] - (intermediario 3) 407.2 pirrolidin-1- y ácido 4-fenil- isoxazol-5- il}- (5-fenil- carboxílico isoxazol-4-il) - (disponible en el metanona comercio) (2-Cloro-5- Hidrocloruro de (7- metil-fenil) - Fluoro-benzooxazol- 2-il) - (R) -1- {(S)-3-[(7- pirrolidin-3 - fluoro- ilmetil-amina benzooxazol -2 - (intermediario 3) y 388.2 ilamino) - ácido 2-cloro-5- metil- metil] - benzoico (disponible pirrolidin-1- en el comercio) il } -metanona Nombre Materiales de MW sistemático partida Encon¬ Estructura trado MH+ { (S) -3- [ (6-Cloro- quinoxalin-2- ( 6 - Cloro-quinoxal in- ilamino) -metil] - 2-il)-(R)-l- pirrolidin-3- pirrolidin-l-il} - i lmet i 1 - amina (5-metil-2- ( intermediario 4) y 449.2 trif luorometil- ácido 5 -metil -2- tr i f luoromet i 1 - fenil) -metanona benzoico (disponible en el comercio) { (S) -3- [ (6-Cloro- ( 6 - Cloro - quinoxal in- 2-il)-(R)-l- quinoxalin-2 - pirrolidin-3- ilamino) -metil] - i lmet i 1 - amina pirrolidin-l-il} - (intermediario 4) y 448.3 ° XX ácido 5-metil-4- ( 5 -metil -3 -f enil - f eni 1 - isoxazol - 3 - isoxazol-4-il) - carboxílico (disponible en el metanona comercio) ( 6 -Cloro-quinoxal in- 2-il)-(R)-l- {(S)-3-[(6- pirrolidin-3- Cloroquinoxalin-2 - ilmetil -amina ilamino) -metil] - (intermediario 4) y 434.2 pirrolidin-l-il} - ácido 4-fenil- * ( 5 - f enil - isoxazol - isoxazol-5- 4-il) -metanona carboxílico (disponible en el comercio) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno o es fenilo; Ar es arilo o heteroarilo; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0, 1 ó 2 ; o a sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula 1-1 de conformidad con la reivindicación 1, 1-1 caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno o es fenilo; Ar es arilo o heteroarilo; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0, 1 ó 2; o a sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos. 3. Un compuesto de la fórmula 1-1 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es {3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1-il} - (2 , 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2 , 6 -dimetoxi -fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - [2- (1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] - pirrolidin-l-il } - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (2-cloro-5-metil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (2 -metoxi - 5-metil-fenil ) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol -2 - ilamino) -metil] - irrolidin- 1-il } - (2 - trifluorometoxi- fenil ) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin- 1-il } - [2 - (1,1,2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - { (S) -3- [ (7-fluoro-benzooxazol-ilamino) -metil] -pirrolidin- 1- il } -metanona o { (S) ^3- [ (7-fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona. 4. Un compuesto de la fórmula 1-1 de conformidad con reivindicación 2, caracterizado porque es {3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-il}- (2, 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } - (2, 6-dimetoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-Cloro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona o { (S) -3- [ (7-Fluoro-benzooxazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona. 5. Un compuesto de la fórmula 1-2 de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno o es fenilo; Ar es arilo o heteroarilo; n es 0 , 1 ó 2 ; m es 0 , 1 ó 2 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos. 6. Un compuesto de la fórmula 1-2 de conformidad con reivindicación 5, caracterizado porque es { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin- 1- il } - (2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- [2- (1, 1,2, 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol -2 - ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol -2 - ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} -metanona o { (S) -3- [ (6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-metoxi-5-metil-fenil) -metanona . 7. Un compuesto de la fórmula 1-2 de conformidad con reivindicación 5, caracterizado porque es { (S) -3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - [2- (1, 1, 2 , 2-tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona { (S) -3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona c { (S) -3- [ (6-Fluoro-benzotiazol-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-1-il}- (5-fenil-isoxazol-4-il) -metanona. 8. Un compuesto de la fórmula 1-3 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 és halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior substituido por halógeno, alcoxi inferior substituido por halógeno o es fenilo; Ar es arilo o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2 ; o sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas, enantiómeros ópticamente puros, racetnatos o mezclas diastereoméricas de los mismos. 9. Un compuesto de la fórmula 1-3 de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos son { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (2-trifluorometoxi-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] - irrolidin-l-il } - [2 - (1,1,2, 2 -tetrafluoro-etoxi ) -fenil] - metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il} - (5-metil-2-trifluorometil-fenil) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -metanona { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (5-fenil - isoxazol -4 - il ) -metanona (2-cloro-5-metil-fenil) - { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il } -metanona o { (S) -3- [ (6-cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- (2 -metoxi-5-metil - fenil ) -metanona . en donde n es 1. 10. Un compuesto de la fórmula 1-3 de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es { (S) -3- [ (6-Cloro-quinoxalin-2-ilamino) -metil] -pirrolidin-l-il}- [2- (1,1,2, 2 -tetrafluoro-etoxi) -fenil] -metanona . 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, u 8, caracterizado porque R1 es Cl ó F. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8, u 11 caracterizado porque n es 1. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8, 11 ó 12 caracterizado porque R2 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o fenilo. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8, 11, 12 ó 13 caracterizado porque R2 es metilo, metoxi, 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi o fenilo. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8, 11, 12, 13 ó 14 caracterizado porque m es 1 o 2. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5, 8, 11, 12, 13, 14 ó 15 caracterizado porque Ar es fenilo o isoxazolilo. 17. Un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende a) reaccionar un compuesto de la fórmula (R1).— Hetaril con un compuesto de la fórmula o con el cloruro ácido correspondiente del mismo a un compuesto de la fórmula H (R1)— Hetaril en donde R1, R2, Ar, Hetarilo, m y n son de acuerdo a lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 17 o por un método equivalente . 19. Un medicamento caracterizado porque que contiene uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y excipientes farmacéuticamente aceptables. 20. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de trastornos de sueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de uso horario, trastorno de ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos incluyendo ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, delirio, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con el abuso de fármacos, trastornos dé convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos alimenticios que incluyen anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad al dolor incrementada o exagerada tal como hiperalgia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor postaccidente cerebrovascular, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor postquimioterapia o síndrome del intestino irritable. 23. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 22, en donde los trastornos de sueño son apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de huso horario y trastornos de sueño asociados con enfermedades neurológicas . 24. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos de sueño que incluyen apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de cambio de uso horario, trastorno de ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos incluyendo ansiedad, depresión, depresión maniaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis de ansiedad, trastorno de humor, delirio, trastorno de ataque de pánico, trastornos de estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, discinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada con el abuso de fármacos, trastornos de convulsiones, epilepsia, enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes, trastornos alimenticios que incluyen anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos de sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad al dolor incrementada o exagerada tal como hiperalgia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor ardiente, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección de VIH, dolor postquimioterapia o síndrome del intestino irritable, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 a un ser humano o animal.
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