KR20180014830A - 결정성 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
Description
관련출원
본 출원은 2015년 6월 17일에 제출된 미국 가출원 번호 제62/181,174호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 출원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
(+)-1-(나프탈렌-2-yl)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로도 알려진 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 불균형 삼중 재흡수 억제제(TRI)로서 유용하고, 노르에피네프린 재흡수(NE)에 대하여 가장 유효하고, 도파민 재흡수(DA)에 대하여 6분의 1 정도 유효하며, 세로토닌 재흡수(5-HT)에 대하여 14분의 1 정도 유효한 화합물이다. 본 화합물 및 이의 활용은 그 내용이 본 출원에 전체가 참조로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2007/0082940호에 더 상세히 개시된다.
활성 제약 성분은 활성 제약 성분 및 이를 포함하는 제약 조성물의 공정성, 안정성, 용해도, 생체이용성, 약동학(흡수, 분포, 대사, 배설 등) 및/또는 생물학적 동등성을 변동시킬 수 있는 상이한 물리적 형태(예컨대, 상이한 결정, 무정형, 수화물 또는 용매화물 형태의 액체 또는 고체)로 존재할 수 있다. 화합물이 특정한 다형체 형태로 존재할 지의 여부는 예측불가능이다. 활성 제약 성분의 유리한 물리적 형태(예컨대, 고체, 액체, 결정, 수화물, 용매화물 또는 무정형 형태의 유리 염기 또는 염)를 생성하고 동정하는 것은 제약 개발에 있어서 중요하다. 그러므로, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 특정한 다형체 형태에 대한 요구가 존재한다.
(+)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로도 알려진 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-yl)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산("화합물")은 하기 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
발명자들은 염산 첨가염 형태의 화합물의 특정한 다형체를 발견하였다. 이러한 특정 다형체는 상이한 안정성 및 용해 프로파일을 가지며 다양한 종류의 갈레닉 제제, 특히, 하기에 기재된 바와 같이 결정 형태 A의 제조에 있어서 특히 유리하다. 그러므로, 제1 양태에 있어서, 발명은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태, 예컨대 하기와 같은 형태를 제공한다:
1.1 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태 A ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)("결정 형태 A").
1.2 결정 형태 A는 P212121 공간기(space group)에 속하며 하기 단위 셀 매개변수들을 갖는 화학식 1.1:
a = 5.7779(2) Å, b = 8.6633(2) Å, c = 25.7280(8) Å, α=β = γ = 90°.
1.3 결정 형태 A는 P212121 공간기에 속하며 하기 단위 셀 매개변수들의 임의의 조합을 갖는 화학식 1.1:
a = 5-7 Å, 예컨대, 6 Å, 예컨대, 5.6-5.9 Å, 예컨대, 5.7-5.8 Å, 예컨대, 5.8 Å, 예컨대, 5.78, 예컨대, 5.778 Å;
b = 8-10 Å, 예컨대, 9 Å, 예컨대, 8.5-8.8 Å, 예컨대, 8.6-8.7 Å, 예컨대, 8.7 Å, 예컨대, 8.66 Å, 예컨대, 8.663 Å;
c = 25-27 Å, 예컨대, 26 Å, 예컨대, 25.6-25.9 Å, 예컨대, 25.7-25.8 Å, 예컨대, 25.7-25.8 Å, 예컨대, 25.73 Å, 예컨대, 25.728 Å; 및
α = β = γ = 90°.
1.4 결정 형태 A는 V = 1287.83(7) Å3의 계산된 부피를 갖는 화학식 1.1 내지 1.3 중 어느 하나.
1.5 결정 형태 A의 결정 구조는 0.38 ㎜ x 0.30 ㎜ x 0.18 ㎜의 대략적인 치수를 갖는 결정, 예컨대, 0.38 ㎜ x 0.30 ㎜ x 0.18 ㎜의 대략적인 치수를 갖는 무색 판상(plate)으로 수득되는 화학식 1.1 내지 1.4 중 어느 하나.
1.6 결정 형태 A의 결정 구조는 Mo Kα 방사선, 예컨대, λ = 0.71073 Å을 갖는 Mo Kα 방사선으로 수득되는 화학식 1.1 내지 1.5 중 어느 하나.
1.7 결정 형태 A의 결정 구조는 150 K에서 수득되는 화학식 1.1 내지 1.6 중 어느 하나.
1.8 결정 형태 A는 도 18의 ORTEP 도면에 의하여 표시되는 단일 결정 구조를 갖는 화학식 1.1 내지 1.7 중 어느 하나.
1.9 결정 형태 A는 도 23에 도시된 바와 같은 계산된 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1.1 내지 1.8 중 어느 하나.
1.10 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 15.4, 16.6, 17.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.9 중 어느 하나.
1.11 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 15.4, 16.6, 17.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.10 중 어느 하나.
1.12 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 15.4, 16.6, 17.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.11 중 어느 하나.
1.13 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 15.42, 16.55, 17.15, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.12 중 어느 하나.
1.14 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 15.42, 16.55, 17.15, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.13 중 어느 하나.
1.15 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 15.42, 16.55, 17.15, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69의 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.14 중 어느 하나.
1.16 결정 형태 A는 하기 표 A에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 A]
XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.15 중 어느 하나.
1.17 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.16의 표 A에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.16 중 어느 하나.
1.18 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.16의 표 A에 설명된 바와 같이 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.17 중 어느 하나.
1.19 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.3, 13.8, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.18 중 어느 하나.
1.20 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.3, 13.8, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.19 중 어느 하나.
1.21 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.3, 13.8, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.20 중 어느 하나.
1.22 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.26, 13.78, 15.42, 16.55, 17.15, 18.19, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.21 중 어느 하나.
1.23 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.26, 13.78, 15.42, 16.55, 17.15, 18.19, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.22 중 어느 하나.
1.24 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 12.26, 13.78, 15.42, 16.55, 17.15, 18.19, 18.50, 19.45, 20.46, 20.68, 22.90, 및 25.69의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.23 중 어느 하나.
1.25 결정 형태 A는 하기 표 B에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 B]
XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.24 중 어느 하나.
1.26 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.25의 표 B에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.25 중 어느 하나.
1.27 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.25의 표 B에 설명된 바와 같이 대표적 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.26 중 어느 하나.
1.28 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.9, 12.3, 13.8, 14.5, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.5, 22.9, 24.7, 25.2, 25.4, 25.7, 26.4, 27.5, 및 27.8로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.27 중 어느 하나.
1.29 결정 형태 A는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.9, 12.3, 13.8, 14.5, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.5, 22.9, 24.7, 25.2, 25.4, 25.7, 26.4, 27.5, 및 27.8을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.28 중 어느 하나.
1.30 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.87, 12.26, 13.78, 14.49, 15.42, 16.55, 17.15, 18.19, 18.50, 19.45, 20.06, 20.46, 20.68, 20.96, 21.54, 22.90, 24.69, 25.17, 25.44, 25.69, 26.36, 27.52, 및 27.76으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.29 중 어느 하나.
1.31 결정 형태 A는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.87, 12.26, 13.78, 14.49, 15.42, 16.55, 17.15, 18.19, 18.50, 19.45, 20.06, 20.46, 20.68, 20.96, 21.54, 22.90, 24.69, 25.17, 25.44, 25.69, 26.36, 27.52, 및 27.76을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.30 중 어느 하나.
1.32 결정 형태 A는 하기 표 C에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 C]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.31 중 어느 하나.
1.33 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.32의 표 C에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.32 중 어느 하나.
1.34 결정 형태 A는 5.7, 5.4, 5.2, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.33 중 어느 하나.
1.35 결정 형태 A는 5.7, 5.4, 5.2, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.34 중 어느 하나.
1.36 결정 형태 A는 5.74, 5.35, 5.17, 4.79, 4.56, 4.34, 4.29, 3.88, 및 3.47로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.35 중 어느 하나.
1.37 결정 형태 A는 5.74, 5.35, 5.17, 4.79, 4.56, 4.34, 4.29, 3.88, 및 3.47의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.36 중 어느 하나.
1.38 결정 형태 A는 5.741, 5.352, 5.167, 4.792, 4.560, 4.338, 4.291, 3.880, 및 3.466으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.37 중 어느 하나.
1.39 결정 형태 A는 5.741, 5.352, 5.167, 4.792, 4.560, 4.338, 4.291, 3.880, 및 3.466의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.38 중 어느 하나.
1.40 결정 형태 A는 화학식 1.16의 표 A에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.39 중 어느 하나.
1.41 결정 형태 A는 화학식 1.16의 표 A에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.40 중 어느 하나.
1.42 결정 형태 A는 7.2, 6.4, 5.7, 5.4, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.41 중 어느 하나.
1.43 결정 형태 A는 7.2, 6.4, 5.7, 5.4, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.42 중 어느 하나.
1.44 결정 형태 A는 7.21, 6.42, 5.74, 5.35, 5.17, 4.87, 4.79, 4.56, 4.34, 4.29, 3.88, 및 3.47로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.43 중 어느 하나.
1.45 결정 형태 A는 7.21, 6.42, 5.74, 5.35, 5.17, 4.87, 4.79, 4.56, 4.34, 4.29, 3.88, 및 3.47의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.44 중 어느 하나.
1.46 결정 형태 A는 7.211, 6.421, 5.741, 5.352, 5.167, 4.873, 4.792, 4.560, 4.338, 4.291, 3.880, 및 3.466으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.45 중 어느 하나.
1.47 결정 형태 A는 7.211, 6.421, 5.741, 5.352, 5.167, 4.873, 4.792, 4.560, 4.338, 4.291, 3.880, 및 3.466의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.46 중 어느 하나.
1.48 결정 형태 A는 화학식 1.25의 표 B에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.47 중 어느 하나.
1.49 결정 형태 A는 화학식 1.25의 표 B에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.48 중 어느 하나.
1.50 결정 형태 A는 12.9, 7.2, 6.4, 6.1, 5.7, 5.4, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 3.9, 3.6, 3.5, 3.4, 및 3.2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.49 중 어느 하나.
1.51 결정 형태 A는 12.9, 7.2, 6.4, 6.1, 5.7, 5.4, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 3.9, 3.6, 3.5, 3.4, 및 3.2의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.50 중 어느 하나.
1.52 결정 형태 A는 12.86, 7.21, 6.42, 6.11, 5.74, 5.35, 5.17, 4.87, 4.79, 4.56, 4.42, 4.34, 4.29, 4.24, 4.12, 3.88, 3.60, 3.54, 3.50, 3.47, 3.38, 3.24, 및 3.21로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.51 중 어느 하나.
1.53 결정 형태 A는 12.86, 7.21, 6.42, 6.11, 5.74, 5.35, 5.17, 4.87, 4.79, 4.56, 4.42, 4.34, 4.29, 4.24, 4.12, 3.88, 3.60, 3.54, 3.50, 3.47, 3.38, 3.24, 및 3.21의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.52 중 어느 하나.
1.54 결정 형태 A는 12.859, 7.211, 6.421, 6.106, 5.741, 5.352, 5.167, 4.873, 4.792, 4.560, 4.422, 4.338, 4.291, 4.236, 4.123, 3.880, 3.602, 3.535, 3.499, 3.466, 3.378, 3.239, 및 3.211로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.53 중 어느 하나.
1.55 결정 형태 A는 12.859, 7.211, 6.421, 6.106, 5.741, 5.352, 5.167, 4.873, 4.792, 4.560, 4.422, 4.338, 4.291, 4.236, 4.123, 3.880, 3.602, 3.535, 3.499, 3.466, 3.378, 3.239, 및 3.211의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.54 중 어느 하나.
1.56 결정 형태 A는 화학식 1.32의 표 C에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 12 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.55 중 어느 하나.
1.57 결정 형태 A는 화학식 1.32의 표 C에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.56 중 어느 하나.
1.58 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 1에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.57 중 어느 하나.
1.59 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 1에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.58 중 어느 하나.
1.60 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.59 중 어느 하나.
1.61 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 9 개의 피크들, 예컨대, 적어도 10 개의 피크들, 예컨대, 적어도 12 개 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 XRPD 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.60 중 어느 하나.
1.62 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.61 중 어느 하나.
1.63 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.62 중 어느 하나.
1.64 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 1, 35, 37 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대, 도 47에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.63 중 어느 하나.
1.65 결정 형태 A는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 1, 35, 37 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대, 도 47에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.64 중 어느 하나.
1.66 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1, 35, 37, 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대, 도 47에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 XRPD 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.65 중 어느 하나.
1.67 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1, 35, 37, 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대 도 47에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 9 개의 피크들, 예컨대, 적어도 10 개의 피크들, 예컨대, 적어도 12 개 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 XRPD 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.66 중 어느 하나.
1.68 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1, 35, 37, 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대 도 47에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.67 중 어느 하나.
1.69 결정 형태 A는 예컨대, XRPD가 도 1, 35, 37, 및 47 중 어느 하나, 예컨대, 도 1, 예컨대, 도 35, 예컨대, 도 37, 예컨대 도 47에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.68 중 어느 하나.
1.70 결정 형태 A는 245℃ 및 249℃ 사이, 예컨대, 245℃ 및 248℃ 사이에서 엔도써믹(endothermic) 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램(thermo)을 보이고, 예컨대, 결정 형태 A는 245℃ 및 249℃ 사이, 예컨대, 245℃ 및 248℃ 사이에서 다중, 예컨대 3 개의 엔도썸들(endotherms)을 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이고, 예컨대, 결정 형태 A는 245℃에서 온셋(onset), 248℃에서 엔도써믹 쇼울더(shoulder), 및 248℃에서 엔도써믹 피크가 있는 247℃에서의 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.69 중 어느 하나.
1.71 결정 형태 A는 247℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 245℃에서 온셋이 있는 247℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.70 중 어느 하나.
1.72 결정 형태 A는 248℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.71 중 어느 하나.
1.73 결정 형태 A는 도 2에 도시된 바와 같이, 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.72 중 어느 하나.
1.74 결정 형태 A는 최대 200℃까지 0.4% 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.73 중 어느 하나.
1.75 276℃에서 온셋 분해 온도를 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 화학식 1.1 내지 1.74 중 어느 하나.
1.76 결정 형태 A는 도 2에 도시된 바와 같이, 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.1 내지 1.75 중 어느 하나.
1.77 결정 형태 A는 도 3에 도시된 바와 같이, 동적 증기 흡착/탈착 등온선(isotherm), 예컨대, 결정 형태 A는:
5% RH에서 평형 시에 0.03%의 중량 손실;
5% 내지 95% RH에서 0.10%의 중량 이득; 및
95% 내지 5% RH에서 0.10% 중량 손실을 보이는 동적 증기 흡착/탈착 등온선을 보이는 화학식 1.1 내지 1.76 중 어느 하나.
1.78 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태 B ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)("결정 형태 B").
1.79 결정 형태 B는 P212121 공간기에 속하며 하기 단위 셀 매개변수들을 갖는 화학식 1.78:
a = 5.9055(2) Å, b = 7.4645(3) Å, c = 29.1139(13) Å, α = β = γ = 90°.
1.80 결정 형태 B는 P212121 공간기에 속하며 하기 단위 셀 매개변수들의 임의의 조합을 갖는 화학식 1.78:
a = 5-7 Å, 예컨대, 6 Å, 예컨대, 5.7-6.1 Å, 예컨대, 5.8-6.0 Å, 예컨대, 5.9 Å, 예컨대, 5.91, 예컨대,
5.906 Å;
b = 6-8 Å, 예컨대, 7 Å, 예컨대, 7.3-7.7 Å, 예컨대, 7.4-7.6 Å, 예컨대, 7.5 Å, 예컨대, 7.46 Å, 예컨대, 7.465 Å;
c = 28-30 Å, 예컨대, 29 Å, 예컨대, 28.9-29.3 Å, 예컨대, 29.0-29.2 Å, 예컨대, 29.1 Å, 예컨대, 29.11 Å, 예컨대, 29.114 Å; 및
α = β = γ = 90°.
1.81 결정 형태 B는 V = 1283.39(9) Å3의 계산된 부피를 갖는 화학식 1.78 내지 1.80 중 어느 하나.
1.82 결정 형태 B의 결정 구조는 0.31 ㎜ x 0.21 ㎜ x 0.09 ㎜의 대략적인 치수를 갖는 결정, 예컨대, 0.31 ㎜ x 0.21 ㎜ x 0.09 ㎜의 대략적인 치수를 갖는 무색 판상으로 수득되는 화학식 1.78 내지 1.81 중 어느 하나.
1.83 결정 형태 B의 결정 구조는 Cu Kα 방사선, 예컨대, λ = 1.54178 Å를 갖는 Cu Kα로 수득되는 화학식 1.78 내지 1.82 중 어느 하나.
1.84 결정 형태 B의 결정 구조는 100(2) K에서 수득되는 화학식 1.78 내지 1.83 중 어느 하나.
1.85 결정 구조 B는 도 24의 원자 변위 타원체 도면에 의하여 표시되는 단일 결정 구조를 갖는 화학식 1.78 내지 1.84 중 어느 하나.
1.86 결정 형태 B는 도 32에 도시된 바와 같은 계산된 XRPD 패턴을 갖는 화학식 1.78 내지 1.85 중 어느 하나.
1.87 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 17.4, 18.9, 19.2, 및 24.4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.86 중 어느 하나.
1.88 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 17.4, 18.9, 19.2, 및 24.4의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.87 중 어느 하나.
1.89 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 17.4, 18.9, 19.2, 및 24.4의 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.88 중 어느 하나.
1.90 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 17.41, 18.94, 19.19, 및 24.39로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.89 중 어느 하나.
1.91 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 17.41, 18.94, 19.19, 및 24.39의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.90 중 어느 하나.
1.92 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 17.41, 18.94, 19.19, 및 24.39의 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.91 중 어느 하나.
1.93 결정 형태 B는 하기 표 D에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 D]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.78 내지 1.92 중 어느 하나.
1.94 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.93의 표 D에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.93 중 어느 하나.
1.95 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.93의 표 D에 설명된 특성 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.94 중 어느 하나.
1.96 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 13.2, 17.4, 18.9, 19.2, 23.6, 23.8, 24.4, 및 28.2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.95 중 어느 하나.
1.97 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 1.54059 Å의 파장의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 13.2, 17.4, 18.9, 19.2, 23.6, 23.8, 24.4, 및 28.2의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.96 중 어느 하나.
1.98 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 13.2, 17.4, 18.9, 19.2, 23.6, 23.8, 24.4, 및 28.2의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.97 중 어느 하나.
1.99 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 13.21, 17.41, 18.94, 19.19, 23.59, 23.79, 24.39, 및 28.15로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.98 중 어느 하나.
1.100 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 13.21, 17.41, 18.94, 19.19, 23.59, 23.79, 24.39, 및 28.15의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.99 중 어느 하나.
1.101
결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 13.21, 17.41, 18.94, 19.19, 23.59, 23.79, 24.39, 및 28.15의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.100 중 어느 하나.
1.102
결정 형태 B는 하기 표 E에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 E]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.78 내지 1.101 중 어느 하나.
1.103
결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.102의 표 E에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.102 중 어느 하나.
1.104 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.102의 표 E에 설명된 바와 같이 대표적 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.103 중 어느 하나.
1.105 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.0, 12.1, 13.2, 14.9, 15.1, 16.0, 16.9, 17.4, 18.2, 18.9, 19.2, 19.9, 21.1, 21.3, 21.7, 22.6, 23.6, 23.8, 24.4, 25.3, 26.1, 26.6, 27.2, 28.2, 28.7, 및 29.5로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.104 중 어느 하나.
1.106 결정 형태 B는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.0, 12.1, 13.2, 14.9, 15.1, 16.0, 16.9, 17.4, 18.2, 18.9, 19.2, 19.9, 21.1, 21.3, 21.7, 22.6, 23.6, 23.8, 24.4, 25.3, 26.1, 26.6, 27.2, 28.2, 28.7, 및 29.5을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.78 내지 1.105 중 어느 하나.
1.107 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.04, 12.12, 13.21, 14.86, 15.13, 16.02, 16.90, 17.41, 18.23, 18.94, 19.19, 19.91, 21.05, 21.27, 21.74, 22.55, 23.59, 23.79, 24.39, 25.34, 26.06, 26.61, 27.15, 28.15, 28.66, 및 29.47로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.106 중 어느 하나.
1.108 결정 형태 B는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.04, 12.12, 13.21, 14.86, 15.13, 16.02, 16.90, 17.41, 18.23, 18.94, 19.19, 19.91, 21.05, 21.27, 21.74, 22.55, 23.59, 23.79, 24.39, 25.34, 26.06, 26.61, 27.15, 28.15, 28.66, 및 29.47을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.78 내지 1.107 중 어느 하나.
1.109 결정 형태 B는 하기 표 F에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 F]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.78 내지 1.108 중 어느 하나.
1.110 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.109의 표 F에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.109 중 어느 하나.
1.111 결정 형태 B는 14.6, 5.1, 4.7, 4.6, 및 3.6으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.110 중 어느 하나.
1.112 결정 형태 B는 14.6, 5.1, 4.7, 4.6, 및 3.6의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.111 중 어느 하나.
1.113 결정 형태 B는 14.62, 5.09, 4.68, 4.62, 및 3.65로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.112 중 어느 하나.
1.114 결정 형태 B는 14.62, 5.09, 4.68, 4.62, 및 3.65의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.113 중 어느 하나.
1.115 결정 형태 B는 14.620, 5.089, 4.681, 4.622, 및 3.646으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.114 중 어느 하나.
1.116 결정 형태 B는 14.620, 5.089, 4.681, 4.622, 및 3.646의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.115 중 어느 하나.
1.117 결정 형태 B는 화학식 1.93의 표 D에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.116 중 어느 하나.
1.118 결정 형태 B는 화학식 1.93의 표 D에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.117 중 어느 하나.
1.119 결정 형태 B는 14.6, 6.7, 5.1, 4.7, 4.6, 3.8, 3.7, 3.6, 및 3.2으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.118 중 어느 하나.
1.120 결정 형태 B는 14.6, 6.7, 5.1, 4.7, 4.6, 3.8, 3.7, 3.6, 및 3.2의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.119 중 어느 하나.
1.121 결정 형태 B는 14.62, 6.70, 5.09, 4.68, 4.62, 3.77, 3.74, 3.65, 및 3.17으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.120 중 어느 하나.
1.122 결정 형태 B는 14.62, 6.70, 5.09, 4.68, 4.62, 3.77, 3.74, 3.65, 및 3.17의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.121 중 어느 하나.
1.123 결정 형태 B는 14.620, 6.699, 5.089, 4.681, 4.622, 3.769, 3.737, 3.646, 및 3.168로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.122 중 어느 하나.
1.124 결정 형태 B는 14.620, 6.699, 5.089, 4.681, 4.622, 3.769, 3.737, 3.646, 및 3.168의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.123 중 어느 하나.
1.125 결정 형태 B는 화학식 1.102의 표 E에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.124 중 어느 하나.
1.126 결정 형태 B는 화학식 1.102의 표 E에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.125 중 어느 하나.
1.127 결정 형태 B는 14.6, 7.3, 6.7, 6.0, 5.9, 5.5, 5.2, 5.1, 4.9, 4.7, 4.6, 4.5, 4.2, 4.1, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 및 3.0으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.126 중 어느 하나.
1.128 결정 형태 B는 14.6, 7.3, 6.7, 6.0, 5.9, 5.5, 5.2, 5.1, 4.9, 4.7, 4.6, 4.5, 4.2, 4.1, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 및 3.0의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.127 중 어느 하나.
1.129 결정 형태 B는 14.62, 7.30, 6.70, 5.96, 5.85, 5.53, 5.24, 5.09, 4.86, 4.68, 4.62, 4.46, 4.22, 4.17, 4.09, 3.94, 3.77, 3.74, 3.65, 3.51, 3.42, 3.35, 3.28, 3.17, 3.11, 및 3.03으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.128 중 어느 하나.
1.130 결정 형태 B는 14.62, 7.30, 6.70, 5.96, 5.85, 5.53, 5.24, 5.09, 4.86, 4.68, 4.62, 4.46, 4.22, 4.17, 4.09, 3.94, 3.77, 3.74, 3.65, 3.51, 3.42, 3.35, 3.28, 3.17, 3.11, 및 3.03의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.129 중 어느 하나.
1.131 결정 형태 B는 14.620, 7.296, 6.699, 5.958, 5.853, 5.529, 5.242, 5.089, 4.861, 4.681, 4.622, 4.457, 4.217, 4.173, 4.085, 3.939, 3.769, 3.737, 3.646, 3.512, 3.416, 3.347, 3.282, 3.168, 3.112, 및 3.028로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.130 중 어느 하나.
1.132 결정 형태 B는 14.620, 7.296, 6.699, 5.958, 5.853, 5.529, 5.242, 5.089, 4.861, 4.681, 4.622, 4.457, 4.217, 4.173, 4.085, 3.939, 3.769, 3.737, 3.646, 3.512, 3.416, 3.347, 3.282, 3.168, 3.112, 및 3.028의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.131 중 어느 하나.
1.133 결정 형태 B는 화학식 1.109의 표 F에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.132 중 어느 하나.
1.134 결정 형태 B는 화학식 1.109의 표 F에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.133 중 어느 하나.
1.135 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 도 5에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.134 중 어느 하나.
1.136 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 도 5에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.135 중 어느 하나.
1.137 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 5에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.136 중 어느 하나.
1.138 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 5에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 5 개의 피크들, 예컨대, 적어도 9 개의 피크들, 예컨대, 적어도 10 개의 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들, 예컨대, 적어도 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.137 중 어느 하나.
1.139 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 5에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.138 중 어느 하나.
1.140 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 5에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.139 중 어느 하나.
1.141 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)도 포함하는, 도 7에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.140 중 어느 하나.
1.142 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)도 포함하는, 도 7에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.141 중 어느 하나.
1.143 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.142 중 어느 하나.
1.144 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 5 개의 피크들, 예컨대, 적어도 9 개의 피크들, 예컨대, 적어도 10 개의 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들, 예컨대, 적어도 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.143 중 어느 하나.
1.145 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)을 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.144 중 어느 하나.
1.146 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 B의 혼합물)을 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.145 중 어느 하나.
1.147 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.146 중 어느 하나.
1.148 결정 형태 B는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.147 중 어느 하나.
1.149 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.148 중 어느 하나.
1.150 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 9 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개 피크를 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.149 중 어느 하나.
1.151 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.78 내지 1.150 중 어느 하나.
1.152 결정 형태 B는 예컨대, XRPD가 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나, 예컨대, 도 7, 예컨대, 도 40, 예컨대, 도 48에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.1 내지 1.151 중 어느 하나.
1.153 결정 형태 B는 247℃ 및 248℃ 사이에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.152 중 어느 하나.
1.154 결정 형태 B는 247℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.153 중 어느 하나.
1.155 결정 형태 B는 248℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 246℃에서 온셋이 있는 248℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.154 중 어느 하나.
1.156 결정 형태 B는 251℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.155 중 어느 하나.
1.157 결정 형태 B는 264℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.156 중 어느 하나.
1.158 결정 형태 B는 141℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 137℃ 및 138℃ 사이에서 온셋이 있는 141℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대 137℃에서 온셋이 있는 141℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 138℃에서 온셋이 있는 141℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.157 중 어느 하나.
1.159 결정 형태 B는 도 8에 도시된 바와 같이, 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.158 중 어느 하나.
1.160 결정 형태 B는 최대 200℃까지 0.2% 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.159 중 어느 하나.
1.161 결정 형태 B는 281℃에서 온셋 분해 온도를 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.160 중 어느 하나.
1.162 결정 형태 B는 도 8에 도시된 바와 같이, 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.78 내지 1.161 중 어느 하나.
1.163 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태 C ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)("결정 형태 C").
1.164 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 17.7의 2-세타(°) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163.
1.165 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 17.7의 특성 2-세타(°) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 또는 1.164.
1.166 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 17.74의 2-세타(°) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.165 중 어느 하나.
1.167 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 17.74의 특성 2-세타(°) 수치를 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.166 중 어느 하나.
1.168 결정 형태 C는 하기 표 G에서 2-세타(°) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 G]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.163 내지 1.167 중 어느 하나.
1.169 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.168의 표 G에 설명된 바와 같이 특성 2-세타(°) 수치를 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.168 중 어느 하나.
1.170 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 7.0, 13.2, 14.4, 17.7, 18.0, 19.9, 21.3, 22.6, 23.7, 및 26.5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.169 중 어느 하나.
1.171 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 7.0, 13.2, 14.4, 17.7, 18.0, 19.9, 21.3, 22.6, 23.7, 및 26.5의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.170 중 어느 하나.
1.172 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 7.0, 13.2, 14.4, 17.7, 18.0, 19.9, 21.3, 22.6, 23.7, 및 26.5의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.171 중 어느 하나.
1.173 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.97, 13.24, 14.39, 17.74, 17.98, 18.03, 19.85, 21.32, 22.60, 23.68, 및 26.52로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대 적어도 10 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.172 중 어느 하나.
1.174 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.97, 13.24, 14.39, 17.74, 17.98, 18.03, 19.85, 21.32, 22.60, 23.68, 및 26.52의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.173 중 어느 하나.
1.175 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.97, 13.24, 14.39, 17.74, 17.98, 18.03, 19.85, 21.32, 22.60, 23.68, 및 26.52의 대표적 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.174 중 어느 하나.
1.176 결정 형태 C는 하기 표 H에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.175 중 어느 하나로서:
[표 H]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.163 내지 1.175 중 어느 하나.
1.177 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.176의 표 H에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.176 중 어느 하나.
1.178 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.176의 표 H에 설명된 바와 같이 대표적 2-세타(°) 수치들을 갖는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.177 중 어느 하나.
1.179 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 7.0, 13.2, 13.7, 14.0, 14.4, 16.3, 17.7, 18.0, 18.3, 19.9, 21.1, 21.3, 22.6, 23.4, 23.7, 23.9, 26.0, 26.5, 26.7, 26.9, 27.4, 28.0, 28.2, 29.1, 및 29.5로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.178 중 어느 하나.
1.180 결정 형태 C는 하기 2-세타(°) 수치들: 7.0, 13.2, 13.7, 14.0, 14.4, 16.3, 17.7, 18.0, 18.3, 19.9, 21.1, 21.3, 22.6, 23.4, 23.7, 23.9, 26.0, 26.5, 26.7, 26.9, 27.4, 28.0, 28.2, 29.1, 및 29.5를 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.163 내지 1.179 중 어느 하나.
1.181 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 6.97, 13.24, 13.68, 13.97, 14.39, 16.29, 17.74, 17.98, 18.03, 18.30, 19.85, 21.06, 21.32, 22.60, 23.35, 23.68, 23.94, 25.99, 26.52, 26.66, 26.90, 27.40, 27.99, 28.19, 29.06, 및 29.52로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.180 중 어느 하나.
1.182 결정 형태 C는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.97, 13.24, 13.68, 13.97, 14.39, 16.29, 17.74, 17.98, 18.03, 18.30, 19.85, 21.06, 21.32, 22.60, 23.35, 23.68, 23.94, 25.99, 26.52, 26.66, 26.90, 27.40, 27.99, 28.19, 29.06, 및 29.52를 포함하는 XRPD 패턴을 보이고,
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.163 내지 1.181 중 어느 하나.
1.183 결정 형태 C는 하기 표 I에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고:
[표 I]
여기서, XRPD는 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 화학식 1.163 내지 1.182 중 어느 하나.
1.184 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 화학식 1.183의 표 I에 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.183 중 어느 하나.
1.185 결정 형태 C는 5.0의 d-공간 (Å) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.184 중 어느 하나.
1.186 결정 형태 C는 4.99의 d-공간 (Å) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.185 중 어느 하나.
1.187 결정 형태 C는 4.994의 d-공간 (Å) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.186 중 어느 하나.
1.188 결정 형태 C는 화학식 1.168의 표 G에서 d-공간 (Å) 수치를 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.187 중 어느 하나.
1.189 결정 형태 C는 12.7, 6.7, 6.2, 5.0, 4.9, 4.5, 4.2, 3.9, 3.8, 및 3.4로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.188 중 어느 하나.
1.190 결정 형태 C는 12.7, 6.7, 6.2, 5.0, 4.9, 4.5, 4.2, 3.9, 3.8, 및 3.4의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.189 중 어느 하나.
1.191 결정 형태 C는 12.68, 6.68, 6.15, 4.99, 4.93, 4.92, 4.47, 4.16, 3.93, 3.75, 및 3.36으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.190 중 어느 하나.
1.192 결정 형태 C는 12.68, 6.68, 6.15, 4.99, 4.93, 4.92, 4.47, 4.16, 3.93, 3.75, 및 3.36의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.191 중 어느 하나.
1.193 결정 형태 C는 12.677, 6.683, 6.150, 4.994, 4.929, 4.915, 4.470, 4.164, 3.931, 3.754, 및 3.359로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.192 중 어느 하나.
1.194 결정 형태 C는 12.677, 6.683, 6.150, 4.994, 4.929, 4.915, 4.470, 4.164, 3.931, 3.754, 및 3.359의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.193 중 어느 하나.
1.195 결정 형태 C는 화학식 1.176의 표 H에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.194 중 어느 하나.
1.196 결정 형태 C는 화학식 1.176의 표 H에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.195 중 어느 하나.
1.197 결정 형태 C는 12.7, 6.7, 6.5, 6.3, 6.2, 5.4, 5.0, 4.9, 4.8, 4.5, 4.2, 3.9, 3.8, 3.7, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 및 3.0으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.196 중 어느 하나.
1.198 결정 형태 C는 12.7, 6.7, 6.5, 6.3, 6.2, 5.4, 5.0, 4.9, 4.8, 4.5, 4.2, 3.9, 3.8, 3.7, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 및 3.0의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.197 중 어느 하나.
1.199 결정 형태 C는 12.68, 6.68, 6.47, 6.33, 6.15, 5.44, 4.99, 4.93, 4.92, 4.84, 4.47, 4.21, 4.16, 3.93, 3.81, 3.75, 3.71, 3.43, 3.36, 3.34, 3.31, 3.25, 3.19, 3.16, 3.07, 및 3.02로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.198 중 어느 하나.
1.200 결정 형태 C는 12.68, 6.68, 6.47, 6.33, 6.15, 5.44, 4.99, 4.93, 4.92, 4.84, 4.47, 4.21, 4.16, 3.93, 3.81, 3.75, 3.71, 3.43, 3.36, 3.34, 3.31, 3.25, 3.19, 3.16, 3.07, 및 3.02의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.199 중 어느 하나.
1.201 결정 형태 C는 12.677, 6.683, 6.469, 6.333, 6.150, 5.435, 4.994, 4.929, 4.915, 4.843, 4.470, 4.214, 4.164, 3.931, 3.806, 3.754, 3.714, 3.426, 3.359, 3.340, 3.311, 3.252, 3.185, 3.163, 3.070, 및 3.024로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.200 중 어느 하나.
1.202 결정 형태 C는 12.677, 6.683, 6.469, 6.333, 6.150, 5.435, 4.994, 4.929, 4.915, 4.843, 4.470, 4.214, 4.164, 3.931, 3.806, 3.754, 3.714, 3.426, 3.359, 3.340, 3.311, 3.252, 3.185, 3.163, 3.070, 및 3.024의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.201 중 어느 하나.
1.203 결정 형태 C는 화학식 1.183의 표 I에 설명된 것들로부터 선택되는 적어도 1 개, 예컨대, 적어도 3 개, 예컨대, 적어도 5 개, 예컨대, 적어도 10 개, 예컨대, 적어도 11 개, 예컨대, 적어도 15 개, 예컨대, 적어도 20 개, 예컨대, 적어도 25 개의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.202 중 어느 하나.
1.204 화학식 1.183의 표 I에 설명된 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.203 중 어느 하나.
1.205 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 도 9에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.204 중 어느 하나.
1.206 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 도 9에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.205 중 어느 하나.
1.207 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 9에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.206 중 어느 하나.
1.208 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 9에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 1 개의 피크, 예컨대, 적어도 5 개의 피크들, 예컨대, 적어도 11 개의 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들, 예컨대, 적어도 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.207 중 어느 하나.
1.209 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 9에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.208 중 어느 하나.
1.210 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 9에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.209 중 어느 하나.
1.211 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, 도 11에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.210 중 어느 하나.
1.212 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, 도 11에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.211 중 어느 하나.
1.213 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.212 중 어느 하나.
1.214 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 1 개의 피크, 적어도 5 개의 피크들, 예컨대, 적어도 11 개의 피크들, 예컨대, 적어도 15 개의 피크들, 예컨대, 적어도 20 개의 피크들, 예컨대, 적어도 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.213 중 어느 하나.
1.215 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.214 중 어느 하나.
1.216 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD 패턴이 결정 형태 A의 피크들(예컨대, 결정 형태 A 및 C의 혼합물)도 포함하는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.215 중 어느 하나.
1.217 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.216 중 어느 하나.
1.218 결정 형태 C는 XRPD가 Cu 방사선, 예컨대, Kα 방사선을 이용하여 측정되는, 예컨대, XRPD가 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.217 중 어느 하나.
1.219 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태들에 있어서, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.218 중 어느 하나.
1.220 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 도시된 것들로부터 선택된 적어도 1 개 피크, 예컨대, 적어도 5 개 피크들, 예컨대, 적어도 10 개 피크들, 예컨대, 적어도 11 개 피크들, 예컨대, 적어도 15 개 피크들, 예컨대, 적어도 20 개 피크들, 예컨대, 적어도 25 개 피크들을 포함하는, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.219 중 어느 하나.
1.221 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.220 중 어느 하나.
1.222 결정 형태 C는 예컨대, XRPD가 도 11 및 43 중 어느 하나, 예컨대, 도 11, 예컨대, 도 43에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된, XRPD 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 1.163 내지 1.221 중 어느 하나.
1.223 결정 형태 C는 247℃ 및 248℃ 사이, 예컨대, 246℃에서 온셋이 있는 247℃ 및 248℃ 사이에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.222 중 어느 하나.
1.224 결정 형태 C는 247℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 246℃에서 온셋이 있는 247℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.223 중 어느 하나.
1.225 결정 형태 C는 248℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 246℃에서 온셋이 있는 248℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.224 중 어느 하나.
1.226 결정 형태 C는 122℃에서 엔도써믹 피크, 예컨대, 112℃에서 온셋이 있는 122℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.225 중 어느 하나.
1.227 결정 형태 C는 271℃에서 엔도써믹 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.226 중 어느 하나.
1.228 결정 형태 C는 도 12에 도시된 바와 같이, 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.227 중 어느 하나.
1.229 결정 형태 C는 최대 200℃까지 1.3% 중량 손실을 포함하는 열중량 분석(TGA)을 보이는 화학식 1.163 내지 1.228 중 어느 하나.
1.230 결정 형태 C는 266℃에서 온셋 분해 온도를 포함하는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.229 중 어느 하나.
1.231 결정 형태 C는 도 12에 도시된 바와 같이, 열중량 분석(TGA) 써모그램을 보이는 화학식 1.163 내지 1.230 중 어느 하나.
1.232 실시예들 중 어느 하나에서와 같이 기재되고/되거나 제조된 바와 같은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태.
1.233 도면들 중 어느 하나에서 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 및/또는 X-선 결정 구조를 갖는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태.
1.234 XRPD 패턴은 구리원, 예컨대, 구리 애노드를 이용하여 측정되는 화학식 1.1 내지 1.233 중 어느 하나의 결정 형태.
1.235 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.234 중 어느 하나 및 화학식 2.1 내지 2.25 중 어느 하나의 조합, 예컨대, 결정 형태 A 및 결정 형태 B의 조합; 결정 형태 A 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 A, 결정 형태 B, 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 B 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 B 및 결정 형태 D의 조합; 결정 형태 E 및 결정 형태 F의 조합.
1.236 화학식 1.1 내지 1.234 중 어느 하나에 따른 결정 형태, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나로서, 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 무정형 형태의 예컨대, 20 중량% 미만, 예컨대, 15 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 결정 형태.
1.237 화학식 1.1 내지 1.234 중 어느 하나에 따른 결정 형태, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나로서, 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 임의의 다른 결정 형태의 예컨대, 20 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 결정 형태.
1.238 화학식 1.1 내지 1.234 중 어느 하나에 따른 결정 형태, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나로서, 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 무정형 형태 및 임의의 다른 결정 형태의 예컨대, 20 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 결정 형태.
1.239 화학식 4.1 내지 4.20에 기재되거나 실시예들 중 어느 하나에 유사하게 기재된 공정들 중 어느 하나에 의하여 제조되거나 도면들 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 또는 X-선 결정 구조를 갖는 경우 화학식 1.1 내지 1.238 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
제2 양태에 있어서, 발명은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 구연산염을 제공한다.
제3 양태에 있어서, 발명은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 인산염을 제공한다.
제4 양태에 있어서, 발명은 실시예들 중 어느 하나에서 제조되거나 기재된 바와 같거나 예컨대, 하기 형태와 같이, 도면들 중 어느 하나에 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절을 갖는 결정 형태를 제공한다;
2.1 결정 형태 D.
2.2 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1.
2.3 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1 또는 2.2.
2.4 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1 내지 2.3 중 어느 하나.
2.5 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 도시된 것들로부터 선택된 10 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 20 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1 내지 2.4 중 어느 하나.
2.6 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1 내지 2.5 중 어느 하나.
2.7 결정 형태 D는 예컨대, XRPD가 도 15에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.1 내지 2.6 중 어느 하나.
2.8 결정 형태 D는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 구연산염인 화학식 2.1 내지 2.7 중 어느 하나.
2.9 결정 형태 E.
2.10 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9.
2.11 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9 또는 2.10.
2.12 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9 내지 2.11 중 어느 하나.
2.13 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 도시된 것들로부터 선택된 10 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 20 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9 내지 2.12 중 어느 하나.
2.14 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9 내지 2.13 중 어느 하나.
2.15 결정 형태 E는 예컨대, XRPD가 도 16에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.9 내지 2.14 중 어느 하나.
2.16 결정 형태 E는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 인산염인 화학식 2.9 내지 2.15 중 어느 하나.
2.17 결정 형태 F.
2.18 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 도시된 XRPD 패턴의 특성 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17.
2.19 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 도시된 XRPD 패턴의 대표적 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17 또는 2.18.
2.20 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 도시된 것들로부터 선택된 3 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 5 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17 내지 2.19 중 어느 하나.
2.21 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 도시된 것들로부터 선택된 10 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 20 개의 피크들, 일부 실시형태에서는, 25 개의 피크들을 포함하는, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17 내지 2.20 중 어느 하나.
2.22 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17 내지 2.21 중 어느 하나.
2.23 결정 형태 F는 예컨대, XRPD가 도 17에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정되는, X-선 분말 회절 패턴, 예컨대, Cu 방사선, 예컨대, Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴을 보이는 화학식 2.17 내지 2.22 중 어느 하나.
2.24 결정 형태 F는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 인산염인 화학식 2.17 내지 2.23 중 어느 하나.
2.25 XRPD 패턴은 구리원, 예컨대, 구리 애노드를 이용하여 측정되는 화학식 2.1 내지 2.24 중 어느 하나의 결정 형태.
2.26 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.234 중 어느 하나 및 화학식 2.1 내지 2.25 중 어느 하나의 조합, 예컨대, 결정 형태 A 및 결정 형태 B의 조합; 결정 형태 A 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 A, 결정 형태 B, 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 B 및 결정 형태 C의 조합; 결정 형태 B 및 결정 형태 D의 조합; 결정 형태 E 및 결정 형태 F의 조합.
2.27 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 예컨대, 무정형 형태가 20 중량% 미만, 예컨대, 15 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 화학식 2.1 내지 2.25 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
2.28 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 예컨대, 임의의 다른 결정 형태가 20 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 화학식 2.1 내지 2.25 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
2.29 상기 결정 형태는 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없으며, 무정형 형태 및 임의의 다른 결정 형태의 예컨대, 20 중량% 미만, 예컨대, 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만인 화학식 2.1 내지 2.25 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
2.30 화학식 4.1 내지 4.20에 기재되거나 실시예들 중 어느 하나에 유사하게 기재된 공정들 중 어느 하나에 의하여 제조되거나 도면들 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 또는 X-선 결정 구조를 갖는 경우 화학식 2.1 내지 2.29 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
고체들의 상 전이는 열역학적으로 가역적이거나 비가역적일 수 있다. 특정한 전이 온도(Tt)에서 가역적으로 변환하는 결정 형태는 호변성 다형체(enantiotropic polymorph)이다. 만일, 결정 형태가 이러한 조건 하에서 상호전환성이지 않으면, 시스템은 일향성(하나의 열역학적으로 안정한 형태)이다.
결정 형태 A, B, 및 C는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 무수 에난티오트로프(enantiotrope)이다. 결정 형태 C는 전이 온도 T t,C→B 미만의 안정한 고체상이고, 결정 형태 B는 T t,C →B 및 T t,B →A 사이의 안정한 고체상이며, 결정 형태 A는 T t,B →A 를 상회하는 안정한 고체상이다. T t,C → B 는 2℃ 미만으로 예상된다. T t,C →A 는 2℃ 및 주위 온도 사이에 있을 것이며, T t,B →A 는 37℃ 및 54℃ 사이이다.
운동학적 구속으로 인하여, 결정 형태 A 내지 결정 형태 B의 열역학적 변환이 방해받는다. 그러므로, 놀랍게도, 결정 형태 A는 열역학적으로 준안정적인 온도 조건 하에서 고체 상태로 지속하도록 운동학적으로 충분히 안정적인 것으로 보인다.
주위 온도에서 디클로로메탄 중에 슬러리로서 결정 형태 A를 16 일 동안 교반하면(실시예 6a 참조) 그 온도에서 더 안정한 형태인 결정 형태 B로의 용매 매개 형태 전환을 유발하지 않는다. 이는 핵형성을 위한 임계 자유 에너지 장벽은 평가된 시간 프레임 내에서 더 안정한 다형체의 씨드(seeds)의 부재 하에서 극복되지 않는 것을 나타내고 있다.
2 주 동안 가속화된 응력 조건에 노출시, 결정 형태 A 및 B는 30℃/56% RH 또는 40℃/75% RH에서 변화되지 않는다(실시예 11). 반면, 결정 형태 C는 40℃/75% RH에서 2 주 내에 결정 형태 A 및 B의 혼합물로 변환된)다(실시예 11). 이에, 결정 형태 A와는 달리, 결정 형태 C는 준안정한 조건 하에서 변환된다.
결정 형태 A에 대하여, 더 안정한 다형체의 씨드 부재 하에서, 결정 형태 B의 핵형성을 위한 임계 자유 에너지 장벽은 평가된 시간 내에 고체상에서 또는 용매 매개 전환 실험에서 극복되지 않는다.
이에, 결정 형태 A는 대규모로 용이하게 합성될 수 있지만, 또한, 놀랍게도, 열역학적으로 준안정적인 조건 하에서도 고체 상태로 지속된다.
제5 양태에 있어서, 발명은 하기 사항을 제공한다:
3.1. 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
3.2. 조성물이 지속 방출인, 화학식 3.1에 따른 약학적 조성물.
3.3. 발명의 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 1 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 예컨대, 10 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 예컨대, 25 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 예컨대, 10 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 예컨대, 10 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 예컨대, 50 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 예컨대, 50 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 예컨대, 75 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예컨대, 75 ㎎ 내지 800 ㎎, 예컨대, 75 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 750 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 300 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는, 화학식 3.1 또는 3.2에 따른 약학적 조성물.
3.4. 발명의 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 75 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 200 ㎎을 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.3 중 어느 하나의 조성물.
3.5. 발명의 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 50 ㎎ 내지 600 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 600 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 400 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 200 ㎎을 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.3 중 어느 하나의 조성물.
3.6. 발명의 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 예컨대, 5 ㎎ 내지 10 ㎎, 예컨대, 10 ㎎ 내지 25 ㎎, 예컨대, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 예컨대, 10 ㎎ 내지 300 ㎎, 예컨대, 25 ㎎ 내지 300 ㎎, 예컨대, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 예컨대, 100 ㎎ 내지 250 ㎎, 예컨대, 250 ㎎ 내지 500 ㎎을 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.3 중 어느 하나의 조성물.
3.7. 발명의 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 일당 0.5 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏, 예컨대, 일당 1 ㎎/㎏ 내지 15 ㎎/㎏, 예컨대, 일당 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏, 예컨대, 일당 2 ㎎/㎏ 내지 20 ㎎/㎏, 예컨대, 일당 2 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏, 예컨대, 일당 3 ㎎/㎏ 내지 15 ㎎/㎏의 투여용 화학식 3.1 내지 3.3 중 어느 하나의 조성물.
3.8. 발명의 결정 형태 A 내지 F중 어느 하나의 50% w/w 미만, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의, 예컨대, 40% w/w 미만, 예컨대, 30% w/w 미만, 20 % w/w 미만, 예컨대, 1 내지 40% w/w, 예컨대, 5 내지 40% w/w, 예컨대, 10 내지 30% w/w, 예컨대, 15 내지 25% w/w, 예컨대, 15 내지 20% w/w, 예컨대, 17% w/w, 예컨대, 25% w/w를 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.7 중 어느 하나의 조성물.
3.9. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.8 중 어느 하나의 조성물.
3.10. 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 적어도 10% w/w, 예컨대, 10 내지 50% w/w, 예컨대, 10 내지 40% w/w, 예컨대, 20 내지 50% w/w, 예컨대, 20 내지 40% w/w, 예컨대, 30 내지 40% w/w, 예컨대, 37% w/w를 포함하는, 화학식 3.9의 조성물.
3.11. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 메톡시 치환도는 19 내지 24%인, 화학식 3.9 또는 3.10의 조성물.
3.12. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 히드록시프로폭시 치환도는 4 내지 12%인, 화학식 3.9 내지 3.11 중 어느 하나의 조성물.
3.13. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 히프로멜로오스 2208인, 화학식 3.9 내지 3.12 중 어느 하나의 조성물.
3.14. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 4,000 mPAㆍσ의 공칭 점도를 갖는, 화학식 3.9 내지 3.13 중 어느 하나의 조성물.
3.15. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 2,000 내지 6,000 mPAㆍσ, 예컨대, 2,600 내지 5,000 mPAㆍσ, 예컨대, 2,663 내지 4,970 mPAㆍσ의 점도를 갖는, 화학식 3.9 내지 3.13 중 어느 하나의 조성물.
3.16. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 알파-락토오스 1 수화물을 포함하는, 화학식 3.9 내지 3.15 중 어느 하나의 조성물.
3.17. 조성물은 알파-락토오스 1 수화물의 적어도 10% w/w, 예컨대, 10 내지 80% w/w, 예컨대, 20 내지 70% w/w, 예컨대, 20 내지 60% w/w, 예컨대, 20 내지 50% w/w, 예컨대, 20 내지 40% w/w, 예컨대, 20 내지 30% w/w, 예컨대, 30 내지 70% w/w, 예컨대, 30 내지 60% w/w, 예컨대, 30 내지 50% w/w, 예컨대, 30% 내지 40% w/w, 예컨대, 37% w/w를 포함하는, 화학식 3.16의 조성물.
3.18. 조성물은 으깬 알파-락토오스 1 수화물을 포함하는, 화학식 3.16 또는 3.17의 조성물.
3.19. 조성물은 히드록시프로필 메틸로오스 및 알파-락토오스 1 수화물의 공-가공 혼합물(예컨대, Retalac®)을 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.18 중 어느 하나의 조성물.
3.20. 혼합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 알파-락토오스 1 수화물의 동일 부분을 포함하는, 화학식 3.19의 조성물.
3.21. 혼합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 100 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위, 예컨대, 125 ㎛의 d50(중위 직경)의 알파-락토오스 1 수화물의 입자들을 포함하는, 화학식 3.19 또는 3.20의 조성물.
3.22. 혼합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 알파-락토오스 1 수화물의 입자들을 포함하며, 입자 크기 분포가 하기와 같은, 화학식 3.19 내지 3.21 중 어느 하나의 조성물:
< 63 ㎛ ≤ 25%
< 100 ㎛: 35%
< 250 ㎛ ≥ 80%.
3.23. 조성물은 혼합물의 적어도 20% w/w, 예컨대, 적어도 30% w/w, 예컨대, 적어도 40% w/w, 예컨대, 적어도 50% w/w, 예컨대, 적어도 60% w/w, 예컨대, 적어도 70% w/w, 예컨대, 적어도 80% w/w, 예컨대, 20 내지 90% w/w, 예컨대, 30 내지 80% w/w, 예컨대, 40 내지 80% w/w, 예컨대, 50 내지 80% w/w, 예컨대, 60 내지 80% w/w, 예컨대, 70 내지 80% w/w, 예컨대, 75% w/w를 포함하는, 화학식 3.19 내지 3.22 중 어느 하나의 조성물.
3.24. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.23 중 어느 하나의 조성물.
3.25. 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 및 소듐 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트인 것인, 화학식 3.24의 조성물.
3.26. 조성물은 윤활제의 10% w/w 미만, 예컨대, 5% w/w 미만, 3% w/w 미만, 1% w/w 미만, 예컨대, 0.1 내지 1% w/w, 예컨대, 0.1 내지 0.8% w/w, 예컨대, 0.5% w/w를 포함하는, 화학식 3.24 또는 3.25의 조성물.
3.27. 조성물은 마그네슘 스테아레이트의 10% w/w 미만, 예컨대, 5% w/w 미만, 3% w/w 미만, 1% w/w 미만, 예컨대, 0.1 내지 1% w/w, 예컨대, 0.1 내지 0.8% w/w, 예컨대, 0.5% w/w를 포함하는, 화학식 3.24 내지 3.26 중 어느 하나의 조성물.
3.28. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 희석제, 붕해제, 바인더 및 개질 방출제 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 3.1 내지 3.27 중 어느 하나의 조성물.
3.29. 희석제는 만니톨(예컨대, Pearlitol 300 DC), 미세-결정성 셀룰로오스(예컨대, Avicel pH 102), 및 전호화 전분(예컨대, 전분 1500) 중 하나 이상인, 화학식 3.28의 조성물.
3.30. 붕해제는 크로스포비돈(예컨대, Polyplasdone XL-10) 및 전분글리콜산나트륨(예컨대, Explotab) 중 하나 또는 양쪽 모두인, 화학식 3.29의 조성물.
3.31. 바인더는 폴리비닐피롤리돈(예컨대, Povidone K29/32)인, 화학식 3.28의 조성물.
3.32. 개질 방출제는 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, Klucel EXF, Klucel MXF, 및/또는 Klucel HXF) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(예컨대, Methocel K100M, Methocel K4M PREM, Methocel K15M PREM CR) 중 하나 이상인, 화학식 3.28의 조성물.
3.33. 조성물은 개질 방출제의 적어도 5% w/w, 예컨대, 5 내지 60% w/w, 예컨대, 10 내지 50% w/w, 예컨대, 10 내지 40% w/w를 포함하는, 화학식 3.28 또는 3.32의 조성물.
3.34. 개질 방출제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인, 화학식 3.32 또는 3.33의 조성물.
3.35. 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나, 또는 화학식 3.1 내지 3.34 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 재흡수 억제용으로 표적된 바이오제닉 아민들이 노르에피네프린, 및/또는 세로토닌, 및/또는 도파민으로부터 선택되는, 장애의 예방 또는 치료 및/또는 표적 CNS 장애에 인과적으로 연결된(linked) 복수의 바이오제닉 아민들의 재흡수를 억제함으로써 치료가능한 임의의 장애의 수반 증상들의 경감 방법, 특정한 일 실시형태에 있어서, 하기 장애들 중 어느 하나의 예방 또는 치료 방법:
(i) 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD, 소아 및 성인) 및 관련 행동 장애들뿐만 아니라 알코올 남용, 약물 남용, 강박 장애, 학습 장애, 독서 장애, 도박 중독, 조울증(manic symptoms), 공포증, 공황 발작, 반항 장애, 품행 장애, 파괴적 행동 장애, 학교 내 학업 문제(academic problems in school), 흡연, 이상 성적 행동, 분열성 행동, 신체화, (재발성 주요 우울 장애; 기분 저하 장애; 미분류성(NOS) 우울 장애; 단일 삽화 주요 우울 장애(major depressive disorder, single episode); 양극성 장애, 알츠하이머, 정신병 또는 파킨슨병 관련 우울증; 산후 우울증; 및 계절성 정서 장애를 포함하지만 여기에 한정되지 않는) 우울증, 수면 장애, (투렛 증후근과 같은) 범불안, 말더듬기, 및 틱 장애의 형태들 및 증상들;
(ii) ADHD, 물질 남용, 우울증, (공황 장애, 범불안, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 및 사회 불안 장애를 포함하지만 여기에 한정되지 않는) 불안 장애, 자폐증, 외상성 뇌손상, 인지 손상, (특히 인식에 대한) 정신분열병, 비만, 만성 통증 장애, 인격 장애, 및 경도 인지 손상;
(iii) 불안, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열병 및 관련 장애, 비만, 틱 장애, 중독, 파킨슨병, 및 만성 통증;
(iv) (알코올 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 사용 장애, 흡입제 관련 장애, 및 아편류 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는) 물질 남용 장애;
(v) 인지 장애, 양극성 장애, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 순환성 장애, 만성 피로 증후근, 만성 또는 급성 스트레스, 섬유근육통 및 (신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증, 신체 추형 장애, 미분화형 신체 장애, 신체형 NOS를 포함하는) 기타 신체형 장애, 실금(즉, 긴장성 실금, 진성 긴장성 실금, 및 혼재성 실금), 흡입 장애, 조증, 편두통, 말초신경병;
(vi) (섭식 장애, 충동 조절 장애, 알코올 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 사용 장애, 흡입제 관련 장애, 및 아편류 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는) 중독 장애;
(vii) 취약 X 관련 장애;
(viii) 예컨대, 취약 X 관련 장애가 있는 환자에서의 자폐 스펙트럼 장애(ASD);
(ix) 취약 X 관련 장애가 있는 환자에서의 ADHD;
(x) 동반질환이 있는 ADHD 및 우울증;
(xi) 동반질환이 있는 ADHD 및 물질 남용;
(xii) 동반질환이 있는 ADHD 및 불안.
3.36. 약제로서의 사용을 위한, 예컨대, 화학식 3.35에 기재된 장애들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어 사용을 위한 화학식 3.1 내지 3.34 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물.
3.37. 화학식 3.35에 기재된 장애들 중 어느 하나의 예방 또는 치료에의 사용, 또는 화학식 3.35에 기재된 장애들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어 사용을 위한, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나.
제6 양태에 있어서, 발명은 하기와 같이 기재되거나 유사하게 기재된 공정들 중 어느 하나에 의하여 제조된 경우의 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나 또는 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 제공한다:
4.1 염산 첨가염 형태 ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)의 화합물에 물을 첨가하는 단계;
가열하여 모든 고체들을 용해하는 단계, 예컨대, 30℃ 및 40℃ 사이의 내부 온도, 예컨대, 34℃로 가열하는 단계;
유기 용매, 예컨대, 테트라히드로퓨란 및/또는 이소프로필아세테이트를 첨가하는 단계;
수층을 분리하는 단계;
수층에 염, 예컨대, 암모니아수를 첨가하는 단계;
유기 용매, 예컨대, 이소프로필아세테이트를 첨가하는 단계;
예컨대, 최소 15 분 동안 교반하는 단계;
층들이 예컨대, 최소 30 분 동안 침전하도록 하는 단계;
유기층을 분리하는 단계;
유기층을 예컨대, 황산마그네슘으로 건조시키는 단계;
여과하는 단계;
필터케이크를 유기 용매, 예컨대, 이소프로필아세테이트로 세척하는 단계;
여과액 및 세척액을 농축하는 단계;
이소프로필 알코올을 첨가하는 단계;
실온에서 교반하여 모든 고체들을 용해하는 단계;
염산, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하여 고체들을 형성하는 단계, 예컨대, HCl을 10 분에 걸쳐서 첨가하는 단계, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 10 분에 걸쳐서 첨가하는 단계;
추가 염산, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하는 단계, 예컨대, 추가 HCl을 55 분에 걸쳐서 첨가하는 단계, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 55 분에 걸쳐서 첨가하는 단계;
슬러리를 교반하는 단계, 예컨대, 슬러리를 35 분 동안 교반하는 단계;
추가 염산, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하는 단계, 예컨대, 추가 HCl을 10 분에 걸쳐서 첨가하는 단계, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 10 분에 걸쳐서 첨가하는 단계;
슬러리를 교반하는 단계, 예컨대, 슬러리를 30 분 동안 교반하는 단계;
여과하는 단계;
필터케이크를 유기 용매, 예컨대, 이소프로필 알코올로 세척하는 단계; 및
필터케이크를 건조시키는 단계.
4.2 결정 형태 A를 40℃/75% RH에 저장하는 단계, 예컨대, 결정 형태 A를 40℃/75% RH에 7 일 동안 저장하는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.3 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥사플루오로이소프로필알코올, 메탄올, 및/또는 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE) 중에서 용액을 준비하는 단계;
초음파 처리하는 단계;
육안 관찰에 의하여 판단되는 바와 같이 완전 용해를 달성하는 단계;
여과하는 단계;
주위 조건에서, 예컨대, 핀홀들로 천공된 알루미늄 호일로 덮인 바이알 내에서 증발시키는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.4 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 에탄올, 및/또는 메탄올 중에서 용액을 준비하는 단계;
여과하는 단계;
반용매, 예컨대, 톨루엔, 헵탄, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 헥산, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 및/또는 이소프로필 에테르와 부가혼합하는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.5 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 클로로포름 A를 증기, 예컨대, 유기 용매 증기, 예컨대, 디클로로메탄 및/또는 에탄올 증기에 노출시키는 단계;
결정을 단리하는 단계.
4.6 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 예컨대, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로필 알코올, 1-프로판올, 및/또는 물 중에서 현탁액을 준비하는 단계;
주위 온도 또는 상승 온도에서 교반하는 단계; 및
예컨대, 진공 여과에 의하여 결정을 단리하는 단계.
4.7 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및/또는 1-프로판올 중의 고온에서 용액을 제조하는 단계;
예컨대, 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하여 승온된 바이알에 넣는 단계;
냉각하는 단계;
선택적으로는 냉장고 및/또는 냉동기에 넣어 더 냉각하는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.8 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및/또는 1-프로판올 중의 고온에서 용액을 제조하는 단계;
예컨대, 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하여 냉각된 바이알에 넣는 단계;
0℃ 미만에서 냉각하는 단계, 예컨대, -78℃ 배스(bath), 예컨대, 이소프로필 알코올/드라이 아이스 배스 내에 두는 단계;
선택적으로는 냉동기에 넣어 더 냉각하는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.9 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 유기 용매, 예컨대, 에탄올, 이소프로필 알코올, 메탄올, 아세톤, 톨루엔, 1-프로판올, 물, 및/또는 디옥산 중에서 용액을 제조하는 단계;
초음파 처리하는 단계;
육안 관찰에 의하여 판단되는 바와 같이 완전 용해를 달성하는 단계;
예컨대, 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하는 단계;
주위 온도에서 증발시키는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.10 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및/또는 1-프로판올 중에서 용액 또는 현탁액을 준비하는 단계;
예컨대, 냉동기 내에서 냉각하는 단계; 및
결정을 단리하는 단계.
4.11 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염, 예컨대, 결정 형태 A를 유기 용매, 예컨대, 헥사플루오로이소프로필 알코올 및/또는 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에서 용액 또는 현탁액을 준비하는 단계;
예컨대, 0.2 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하는 단계;
반용매, 예컨대, 유기 반용매, 예컨대, 이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및/또는 메틸 에틸 케톤을 침전될 때까지 첨가하는 단계; 및
예컨대, 진공 여과에 의하여 결정을 단리하는 단계.
4.12 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 유기 용매, 예컨대, 이소프로판올에 용해하는 단계;
HCl, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하는 단계; 및
선택적으로는 여과하는 단계.
4.13 용액 또는 슬러리를 원하는 형태의 결정으로 씨드하는 단계(seeding), 예컨대, 용액 또는 슬러리를 결정 용액 A로 씨드하는 단계, 예컨대, 용액 또는 슬러리의 온도가 실온을 초과, 예컨대, 65℃인 동안 씨드하는 단계.
4.14 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 용액을 유기 용매, 예컨대, 에탄올 중에 예컨대, 70℃로 가열하면서 용해하는 단계;
선택적으로는, 예컨대, 봉입된 탄소 필터를 통해 여과하는 단계;
선택적으로는 예컨대, ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 투입물에 대하여) 총 5 부피들로 농축하는 단계;
선택적으로는 재가열하여 임의의 고체들을 재용해하는 단계;
선택적으로는 냉각하는 단계, 예컨대, 65℃로 냉각하는 단계;
용액을 씨드하는 단계;
선택적으로는 교반하여 묘상(seed bed)을 전개하는 단계;
선택적으로는 냉각하는 단계; 및
선택적으로는 여과하는 단계.
4.15 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염을 물에, 예컨대, 가열, 예컨대, 30℃ 내지 40℃ 사이의 내부 온도, 예컨대, 34℃로 가열하면서 용해하는 단계;
수용액을 세척하는 단계;
염기, 예컨대, 암모니아를 첨가하는 단계;
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 유기 용매, 예컨대, 이소프로필 아세테이트로 추출하는 단계;
선택적으로는, 예컨대, 황산 마그네슘 상에서 건조시키는 단계;
선택적으로는 농축시켜 고체를 수득하는 단계;
선택적으로는 유기 용매, 예컨대, 이소프로판올을 첨가하여 고체를 용해하는 단계; 및
HCl, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하는 단계;
선택적으로는 여과하는 단계; 및
선택적으로는 유기 용매, 예컨대, 이소프로판올로 세척하는 단계;
4.16 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 용액을 유기 용매, 예컨대, 에탄올 중에 예컨대, 70℃로 가열하면서 용해하는 단계;
선택적으로는, 예컨대, 봉입된 탄소 필터를 통해 여과하는 단계;
예컨대, ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 투입물에 대하여) 총 5 부피들로 농축하는 단계;
선택적으로는 농축 이전 또는 이후에 씨드하는 단계; 및
선택적으로는 여과하는 단계.
4.17 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 유기 용매에 용해하는 단계;
HCl, 예컨대, 이소프로판올 중의 HCl을 첨가하는 단계; 및
선택적으로는 여과하는 단계.
4.18 결정 형태, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나를 단리하는 단계를 더 포함하는 공정 4.1 내지 4.17 중 어느 하나.
4.19 실시예 1 내지 3 중 어느 하나, 예컨대, 실시예 1에 의하여 제조되는 경우의 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
4.20 실시예들, 예컨대, 실시예 1, 예컨대, 실시예 3, 예컨대, 실시예 6 내지 13 중 어느 하나, 예컨대, 실시예 17, 예컨대, 실시예 18에 기재된 합성들 중 어느 하나에 의하여 제조되는 경우 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태.
제7 양태에 있어서, 발명은 화학식 4.1 내지 4.20 중 어느 하나에 기재되거나 실시예들 중 어느 하나에 기재된 임의의 공정에 의하여 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
제8 양태에 있어서, 발명은 화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물, 예컨대, 화학식 3.1 내지 3.34 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물을 제조하는 공정을 제공하되, 공정은 하기 단계를 포함한다:
화학식 1.1 내지 1.239 또는 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나를 단리하는 단계, 및
단리된 결정 형태를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 부가혼합하는 단계.
도 1은 결정 형태 A의 고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 결정 형태 A의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 3은 결정 형태 A의 동적 증기 흡착/탈착 등온선을 도시한다.
도 4는 결정 형태 A, 형태 B, 및 형태 C(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이(overlay)를 도시한다:
도 4의 A는 결정 형태 A의 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 4의 B는 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다; 그리고
도 4의 C는 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 결정 형태 B의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 6은 결정 형태 B의 인덱싱(indexing) 용액을 도시한다.
도 7은 결정 형태 B의 고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8은 결정 형태 B의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 9는 결정 형태 C의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 10은 결정 형태 C의 인덱싱 용액을 도시한다.
도 11은 결정 형태 C의 고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 12는 결정 형태 C의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 13은 결정 형태 A, 형태 B, 및 형태 C(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이를 도시한다:
도 13의 A는 결정 형태 B(IPA 중의 서냉, 냉장고 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 B는 결정 형태 C+결정 형태 B(씨드를 이용하여 IPA 중의 결정 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 C는 결정 형태 C+결정 형태 A(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 D는 결정 형태 B(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 E는 결정 형태 B+결정 형태 A(IPA 중의 크래쉬 냉각(crash cooling), 드라이 아이스/IPA 중에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 F는 결정 형태 A+결정 형태 C(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다; 그리고
도 13의 G는 IPA 중의 서냉인 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 결정 형태 D, 형태 E, 및 형태 F(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이를 도시한다:
도 14의 D는 결정 형태 D(pH 4.4 완충액 중의 70℃에서 30 분간 교반)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 14의 E는 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다(pH 6.0 완충액 중의 50℃에서 결정 형태 F, 슬러리의 피크들을 포함한다); 그리고
도 14의 F는 결정 형태 F(pH 8.1 완충액 중의 70℃에서 30 분간 교반)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 결정 형태 D의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 16는 결정 형태 E의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다(결정 형태 F의 피크들을 포함한다).
도 17은 결정 형태 F의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 18은 결정 형태 A의 ORTEP 도면을 도시한다. 원자들은 50% 확률의 이방성 열 타원체들로 표시된다.
도 19는 결정학적 a 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 20은 결정학적 b 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 21은 결정학적 c 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 22는 결정 형태 A에 있어서 수소 결합을 도시한다.
도 23은 결정 형태 A의 계산된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 24는 결정 형태 B에 대한 원자 변위 타원체 도면을 도시한다(원자들은 50% 확률의 이방성 열 타원체들로 표시된다).
도 25는 결정학적 a 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 26은 결정학적 b 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 27는 결정학적 c 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 28은 결정 형태 B의 구조에 있어서 수소 결합을 도시한다.
도 29는 결정 형태 A 및 B의 구조들에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 분자 배좌들(molecular conformations)(좌측: 결정 형태 A의 구조에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산; 우측: 결정 형태 B의 구조에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산)을 도시한다.
도 30은 결정학적 a 축을 따라 관찰된 결정 형태 A 및 B의 패킹 다이아그램을 도시한다(좌측: 결정 형태 A의 패킹; 우측: 결정 형태 B의 패킹).
도 31은 결정 형태 A 및 B의 구조들에 있어서 수소 결합을 도시한다(좌측: 결정 형태 A의 구조에 있어서 수소 결합; 우측: 형태 B의 구조에 있어서 수소 결합).
도 32는 결정 형태 B의 계산된 X-선 분말 패턴을 도시한다.
도 33은 결정 형태 B의 실험 및 계산된 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 실온에서의 실험 XRPD 패턴; 중단: 실온으로 조절된 계산된 XRPD 패턴; 하단: 100 K에서 계산된 XRPD 패턴).
도 34는 결정 형태 A의 실험 및 계산된 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 계산된 XRPD 패턴; 하단: 실온에서 실험 XRPD 패턴).
도 35는 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 36은 실시예 1 및 5로부터 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 XRPD 패턴 비교를 도시한다(상단: 실시예 5; 하단: 실시예 1)(패턴들은 비교를 위해 y-축을 따라 오프셋(offset)된다).
도 37은 Cu Kα 방사선으로 수집된 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 38은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 37에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 39은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 37에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 40는 결정 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 41은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 40에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 42는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 40에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 43은 결정 형태 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 44는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 43에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 45는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 43에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 46은 결정 형태 A, B, 및 C에 대한 제안된 에너지 - 온도 플롯들을 도시한다.
도 47은 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 48은 결정 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 49는 결정 형태 A 및 소량의 결정 형태 B의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 50은 DVS 분석 이전 및 이후에 결정 형태 A의 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 이전, 하단: 이후).
도 51 내지 54는 무질서한(disordered) 결정 형태 A의 XRPD 패턴들을 도시한다.
도 55는 결정 형태 B의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 56은 결정 형태 A 및 B의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 결정 형태 A의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 3은 결정 형태 A의 동적 증기 흡착/탈착 등온선을 도시한다.
도 4는 결정 형태 A, 형태 B, 및 형태 C(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이(overlay)를 도시한다:
도 4의 A는 결정 형태 A의 고해상도 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 4의 B는 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다; 그리고
도 4의 C는 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 결정 형태 B의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 6은 결정 형태 B의 인덱싱(indexing) 용액을 도시한다.
도 7은 결정 형태 B의 고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8은 결정 형태 B의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 9는 결정 형태 C의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 10은 결정 형태 C의 인덱싱 용액을 도시한다.
도 11은 결정 형태 C의 고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 12는 결정 형태 C의 DSC 및 TGA 써모그램들을 도시한다.
도 13은 결정 형태 A, 형태 B, 및 형태 C(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이를 도시한다:
도 13의 A는 결정 형태 B(IPA 중의 서냉, 냉장고 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 B는 결정 형태 C+결정 형태 B(씨드를 이용하여 IPA 중의 결정 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 C는 결정 형태 C+결정 형태 A(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 D는 결정 형태 B(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 E는 결정 형태 B+결정 형태 A(IPA 중의 크래쉬 냉각(crash cooling), 드라이 아이스/IPA 중에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 13의 F는 결정 형태 A+결정 형태 C(IPA 중의 서냉, 냉동기 내에서 고체들이 침전한다)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다; 그리고
도 13의 G는 IPA 중의 서냉인 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 결정 형태 D, 형태 E, 및 형태 F(상단에서 하단까지)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴들의 오버레이를 도시한다:
도 14의 D는 결정 형태 D(pH 4.4 완충액 중의 70℃에서 30 분간 교반)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다;
도 14의 E는 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다(pH 6.0 완충액 중의 50℃에서 결정 형태 F, 슬러리의 피크들을 포함한다); 그리고
도 14의 F는 결정 형태 F(pH 8.1 완충액 중의 70℃에서 30 분간 교반)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 결정 형태 D의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 16는 결정 형태 E의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다(결정 형태 F의 피크들을 포함한다).
도 17은 결정 형태 F의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 18은 결정 형태 A의 ORTEP 도면을 도시한다. 원자들은 50% 확률의 이방성 열 타원체들로 표시된다.
도 19는 결정학적 a 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 20은 결정학적 b 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 21은 결정학적 c 축 아래에서 관찰된 결정 형태 A의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 22는 결정 형태 A에 있어서 수소 결합을 도시한다.
도 23은 결정 형태 A의 계산된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 24는 결정 형태 B에 대한 원자 변위 타원체 도면을 도시한다(원자들은 50% 확률의 이방성 열 타원체들로 표시된다).
도 25는 결정학적 a 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 26은 결정학적 b 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 27는 결정학적 c 축을 따라 관찰된 결정 형태 B의 패킹 다이아그램을 도시한다.
도 28은 결정 형태 B의 구조에 있어서 수소 결합을 도시한다.
도 29는 결정 형태 A 및 B의 구조들에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 분자 배좌들(molecular conformations)(좌측: 결정 형태 A의 구조에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산; 우측: 결정 형태 B의 구조에 있어서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산)을 도시한다.
도 30은 결정학적 a 축을 따라 관찰된 결정 형태 A 및 B의 패킹 다이아그램을 도시한다(좌측: 결정 형태 A의 패킹; 우측: 결정 형태 B의 패킹).
도 31은 결정 형태 A 및 B의 구조들에 있어서 수소 결합을 도시한다(좌측: 결정 형태 A의 구조에 있어서 수소 결합; 우측: 형태 B의 구조에 있어서 수소 결합).
도 32는 결정 형태 B의 계산된 X-선 분말 패턴을 도시한다.
도 33은 결정 형태 B의 실험 및 계산된 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 실온에서의 실험 XRPD 패턴; 중단: 실온으로 조절된 계산된 XRPD 패턴; 하단: 100 K에서 계산된 XRPD 패턴).
도 34는 결정 형태 A의 실험 및 계산된 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 계산된 XRPD 패턴; 하단: 실온에서 실험 XRPD 패턴).
도 35는 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 36은 실시예 1 및 5로부터 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 XRPD 패턴 비교를 도시한다(상단: 실시예 5; 하단: 실시예 1)(패턴들은 비교를 위해 y-축을 따라 오프셋(offset)된다).
도 37은 Cu Kα 방사선으로 수집된 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 38은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 37에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 39은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 37에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 40는 결정 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 41은 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 40에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 42는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 40에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 43은 결정 형태 C의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 44는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 43에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과를 도시한다.
도 45는 Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 43에 도시된 XRPD 패턴에 대한 관찰된 피크들을 도시한다.
도 46은 결정 형태 A, B, 및 C에 대한 제안된 에너지 - 온도 플롯들을 도시한다.
도 47은 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 48은 결정 형태 B의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 49는 결정 형태 A 및 소량의 결정 형태 B의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 50은 DVS 분석 이전 및 이후에 결정 형태 A의 XRPD 패턴들을 도시한다(상단: 이전, 하단: 이후).
도 51 내지 54는 무질서한(disordered) 결정 형태 A의 XRPD 패턴들을 도시한다.
도 55는 결정 형태 B의 DSC 써모그램을 도시한다.
도 56은 결정 형태 A 및 B의 혼합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
본원에 사용된 "화합물"이라는 용어는 (+)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로도 알려진 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 지칭한다. "염산 첨가염 형태의 화합물"이라는 용어는 하기 구조를 갖는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 또는 (+)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염을 지칭한다:
본 화합물은 해당 (-)- 거울상 이성질체가 없거나 실질적으로 없고, 예컨대, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 해당 (-) 거울상 이성질체의 20% w/w(중량/중량) 이하, 예컨대, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 해당 (-) 거울상 이성질체의 10% w/w 이하, 예컨대, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 해당 (-) 거울상 이성질체의 5% w/w 이하, 예컨대, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 해당 (-) 거울상 이성질체의 2% w/w 이하, 예컨대, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 해당 (-) 거울상 이성질체의 1% w/w 이하를 함유하고 있다.
"결정 형태 A"는 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들 중 관련 섹션들에서 특징된 바와 같이 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태를 지칭한다.
"결정 형태 B"는 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들 중 적절한 섹션들에서 특징된 바와 같이 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태를 지칭한다.
"결정 형태 C"는 화학식 1.163 내지 1.231 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들 중 적절한 섹션들에서 특징된 바와 같이 염산 첨가염 형태의 화합물의 결정 형태를 지칭한다.
"결정 형태 D"는 화학식 2.1 내지 2.8 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들의 적절한 섹션들에서 특징된 바와 같이 결정 형태를 지칭한다.
"결정 형태 E"는 화학식 2.9 내지 2.16 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들의 적절한 섹션들에서 특징된 바와 같이 결정 형태를 지칭한다.
"결정 형태 F"는 화학식 2.17 내지 2.24 중 어느 하나에 기재된 바와 같거나 하기 실시예들의 적절한 섹션들에서 특징된 바와 같이 결정 형태를 지칭한다.
발명은 본원, 예를 들면, 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나 또는 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 결정 형태 A 내지 F 및 이의 조합들을 청구한다. 이러한 결정 형태들은 하기 실시예 섹션에 설명된 바와 같이 제조되고 특징될 수 있다. 그러므로, 발명은 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나 또는 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나에서 설명된 바와 같거나 하기 실시예 섹션에서 특징된 바와 같이 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나를 제공한다.
다른 결정 형태들이 "실질적으로 없는"이라는 용어는 다른 형태들 또는 다른 결정 형태들, 예컨대, 무정형 또는 다른 결정 형태들의 10 중량% 미만, 일부 실시형태들에서 5 중량% 미만, 일부 실시형태들에서 2 중량% 미만, 또한 일부 실시형태들에서 1 중량% 미만, 또한 일부 실시형태들에서 0.1 중량% 미만, 또한 일부 실시형태들에서 0.01 중량% 미만을 지칭한다.
"용매화물"이라는 용어는 결정 구조 내에 혼입된 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 함유하는 결정성 고체 부가물을 지칭한다. 그러므로, 본원의 "비-용매화물" 형태라는 용어는 발명의 결정 구조들 내에서 용매 분자들이 없거나 실질적으로 없는 결정 형태들을 지칭한다. 유사하게는, 본원의 "비-용매화물" 형태라는 용어는 발명의 결정 구조들 내에서 물 분자들이 없거나 실질적으로 없는 염 결정들을 지칭한다.
"무정형" 형태라는 용어는 분자들의 무질서한 배열들을 가지고 구별가능한 결정 격자를 갖지 않는 고체들을 지칭한다.
"환자"라는 용어는 인간 및 비인간을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다. 다른 실시형태에 있어서, 환자는 비인간이다.
"반용매"라는 용어는 화합물 및/또는 염산 첨가염 형태의 화합물 ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)은 낮은 용해도를 갖거나 불용성인 용매를 의미한다. 예를 들면, 반용매는 화합물 및/또는 염산 첨가염 형태의 화합물이 35 ㎎/㎖ 미만의 용해도, 예컨대, 10 내지 30 ㎎/㎖의 용해도, 예컨대, 1 내지 10 ㎎/㎖의 용해도, 예컨대, 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 용매를 포함한다.
"XRPD"라는 용어는 X-선 분말 회절을 의미한다.
주어진 표본의 X-선 분말 회절 패턴은 사용된 기구, 측정시의 표본의 시간 및 온도, 및 표준 실험 오차들에 따라 변화할 수 있음(표준 편차)을 알아야 할 것이다. 그러므로, 피크들의 2-세타 수치들, d-공간 수치들, 높이들 및 상대 세기는 허용가능한 수준의 편차를 가질 것이다. 예를 들면, 수치들은 예컨대, 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 허용가능한 편차를 가질 수 있다. 특정한 일 실시형태에 있어서, 당해 발명의 결정 형태들의 XRPD 패턴의 2-세타 수치들(°) 또는 d-공간 수치들(Å)은 ± 0.2 도 및/또는 ± 0.2 Å의 허용 가능한 편차를 가질 수 있다. 또한, 발명의 결정 형태들의 XRPD 패턴은 당업자에 의하여 인식되는 바와 같이 특성 피크들에 의하여 동정될 수 있다. 예를 들면, 발명의 결정 형태들은 예컨대, 2 개의 특성 피크들, 일부 예들에서, 3 개의 특성 피크들, 다른 예에서, 5 개의 특성 피크들에 의하여 동정될 수 있다. 그러므로, 특정 표에서 설명되거나 특정 도면에서 도시되거나 나타낸 "바와 같이 실질적으로"라는 용어는 당업자에 의하여 인식된 바와 같이 표들/도면들에서 설명된 바와 같이 주요 또는 특성 피크들을 갖는 XRPD를 갖는 임의의 결정을 지칭한다.
주어진 표본의 시차 주사 열량분석 또는 열중량 분석 써모그램들은 사용된 기구, 측정시의 표본의 시간 및 온도, 및 표준 실험 오차들에 따라 변화할 수 있음(표준 편차)도 알아야 할 것이다. 온도 수치 그 자체는 기준 온도의 ±10℃, 바람직하게는 ±5℃, 바람직하게는 ±3℃ 만큼 벗어날 수 있다.
XRPD들에 대한 대부분의 상황들 하에서, 최대 약 30° 2θ의 범위 내의 피크들이 선택될 수 있다. 데이터 및/또는 고유 피크 해상도를 수집하는데 사용된 기구에 따라, 각각의 피크를 0.1° 또는 0.01° 2θ에 가장 근접하게 반올림하도록 반올림 알고리즘을 이용한다. 피크 위치 변수들은 ±0.2° 2θ 내까지 주어진다.
본원의 d-공간 (Å) 수치들을 계산하는데 사용된 파장은 1.5405929 Å, Cu-Kα1 파장이다(Phys. Rev., A56 (6), 4554-4568 (1997)).
USP 지침에 따라, 가변성 수화물 및 용매화물은 ±0.2° 2θ 초과의 피크 분산들을 보일 수 있다.
"현저한 피크들"은 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이며, 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도 피크들을 강한 세기로 동정함으로써 관찰된 피크들로부터 선택된다.
다수의 회절 패턴들이 이용가능하다면, 입자 통계(PS) 및/또는 우선 배향(preferred orientation; PO)의 평가가 가능하다. 단일 회절기 상에서 분석된 다수의 표본들로부터 XRPD 패턴들 중 재현성은 입자 통계가 적절하다는 것을 나타내고 있다. 다수의 회절기들로부터 XRPD 패턴들 중의 상대 세기의 일관성은 양호한 배향 통계를 나타내고 있다. 대안적으로, 관찰된 XRPD 패턴은 이용가능하면, 단일 결정 구조에 기초하여 계산된 XRPD 패턴과 비교될 수 있다. 면적 검출기들을 이용하여 2-차원 산란 패턴들도 PS/PO를 평가하는데 이용될 수도 있다. PS 및 PO의 효과가 무시할 수 있다고 결정되면, XRPD 패턴은 표본에 대한 분말 평균 세기를 대표하며, 현저한 피크들은 "대표적 피크들"이라고 동정될 수 있다. 일반적으로, 대표적 피크들을 측정하는데 수집된 데이터가 많으면 많을수록 이러한 피크들의 분류의 데이터는 더 신뢰할 수 있다.
특성 피크들이 존재하는 정도까지 "특성 피크들"은 대표적 피크들의 부분집합이며, 하나의 결정성 다형체를 다른 결정성 다형체와 구분하는데 이용된다(다형체들은 동일한 화학적 조성을 갖는 결정성 형태이다). 만약에 존재한다면, 어떤 대표적 피크들이 일 화합물의 다른 모든 알려진 결정성 다형체들에 대하여 당해 화합물의 하나의 결정성 다형체 내에서 ±0.2° 2θ 내에서 존재하는지를 평가함으로써 특성 피크들이 결정된다. 일 화합물의 결정성 다형체들 모두가 반드시 적어도 하나의 특성 피크를 가지는 것은 아니다.
결정 형태 A를 제조하는 반응들에서, 결정 형태 B도 형성할 수 있다는 것이 관찰되었다. 그러나, 제품들의 합성은 예를 들면, 결정 형태 A로 씨드함으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 결정 형태 A 내지 F, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 및 이들의 조합들은 노르에피네프린 재흡수(NE)에 대하여 가장 유효하고, 도파민 재흡수(DA)에 대하여 6분의 1 정도 유효하며, 세로토닌 재흡수(5-HT)에 대하여 14분의 1 정도 유효한 불균형 삼중 재흡수 억제제(TRI)로서 유용하다. 그러므로, 본원에 기재된 바와 같이, 결정 형태 A 내지 F, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.239, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 및 이들의 조합들은 재흡수 억제용으로 표적된 바이오제닉 아민들이 노르에피네프린, 및/또는 세로토닌, 및/또는 도파민으로부터 선택되는, 장애의 예방 또는 치료 및/또는 표적 CNS 장애에 인과적으로 연결된 복수의 바이오제닉 아민들의 재흡수를 억제함으로써 치료가능한 임의의 장애의 수반 증상들의 경감용으로 유용하다. 그러므로, 발명은 화학식 1.1 내지 1.239 중 어느 하나에 따른 결정 형태 A 내지 F 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 B, 예컨대, 화학식 1.78 내지 1.162 중 어느 하나, 예컨대, 화학식 2.1 내지 2.30 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 하기 장애들 중 어느 하나의 예방 또는 치료 방법을 제공한다:
본원에 기재된 바와 같이 발명의 결정 형태들을 채용하는 치료용으로 고찰된 장애들은 DSM-IV(정신장애 진단 및 통계편람, 4판), 미국 정신의학회, 워싱턴 D.C., 1994로부터 진단 기준에 대한 간편 참조(Quick Reference to the Diagnostic Criteria)에 있는 장애들을 포함한다. 이 표적 장애들은 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 대개의 경우 부주의형; 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 대개의 경우 과잉 행동-충동형; 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 조합형; 미분류성(NOS) 주의력-결핍/과잉 행동 장애; 품행 장애; 반항 장애; 및 미분류성(NOS) 파괴적 행동 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
발명에 따라 치료 및/또는 방지에 순응하는 우울 장애는 재발성 주요 우울 장애; 기분 저하 장애; 미분류성(NOS) 우울 장애; 및 단일 삽화 주요 우울 장애를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
발명의 방법들 및 조성물들을 채용하는 치료 및/또는 방지에 순응하는 중독 장애는 섭식 장애, 충동 조절 장애, 알코올 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 사용 장애, 흡입제 관련 장애, 및 아편류 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 발명의 결정 형태는 결정 형태 A이다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은 증상들의 경감과 같은 치료적 이점을 제공하는, 인간 또는 비인간 환자에게 투여시 효과적인 양을 지칭한다. 치료적 이점을 얻기 위해 투여된 물질의 특정 용량은 예를 들면, 투여되는 특정 물질, 투여 경로, 치료 상태, 및 치료받는 개인을 포함하는, 병상(case)을 둘러싼 특정 상황들에 의하여 결정될 것은 물론이다.
본 개시의 복용량 또는 복용량의 투여 방법은 특별히 한정되지 않는다. 본 개시를 실행하는데 채용된 투여량은 예컨대, 투여 모드 및 소기의 치료에 의존하여 변하게 되는 것은 물론이다. 일반적으로, 만족한 결과는 약 0.01 내지 2.0 ㎎/㎏ 크기의 투여량에서 경구 투여로 얻어지는 것으로 표시된다. 경구 투여용의 표시된 일간 투여량은 간단히 1회 투여되거나, 매일 2 내지 4 회 나뉜 용량으로, 또는 지속 방출 형태의, 약 0.75 ㎎ 내지 200 ㎎의 범위일 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구 투여용 단위 투여량 형태는 이의 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 결정 형태 A 내지 F 또는 이의 조합들 중 어느 하나, 바람직하게는 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나의 약 0.2 ㎎ 내지 75 ㎎ 또는 150 ㎎, 예컨대, 약 0.2 ㎎ 또는 2.0 ㎎ 또는 50 ㎎ 또는 75 ㎎ 또는 100 ㎎ 내지 200 ㎎ 또는 500 ㎎를 포함할 수 있다.
발명의 결정 형태는 비록 다양한 다른 알려진 전달 경로, 장치 및 방법이 유사하게 채용될 수 있다고 하더라도, 지속 방출에 의한 것을 포함하여, 경구로, 비경구로, 경피로 또는 흡입에 의한 것을 포함하여 임의의 적당한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 대략 6 시간 이상, 예컨대, 8 시간 이상, 예컨대, 12 시간 이상, 예컨대, 18 시간 이상, 예컨대, 24 시간 이상의 지속 전달 기간에 걸쳐서, 발명의 결정 형태들 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나를 포함하는 지속 방출 약학적 조성물, 예컨대, 경구 지속 방출 약학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에 있어서, 발명의 결정 형태들 중 어느 하나, 예컨대, 결정 형태 A, 예컨대, 화학식 1.1 내지 1.77 중 어느 하나를 포함하는, 속방 약학적 조성물, 예컨대, 경구 속방 약학적 조성물이 제공된다.
다른 투여량 및 제제는 그 각각의 내용이 본원에 전체가 참조로 포함된 국제 출원 번호 PCT/US2014/069401 및 국제 출원 번호 PCT/US2014/069416에 제공된다.
염산 첨가염 형태의 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산은 양쪽 모두가 본원에 전체가 참조로 포함된, 미국 공개 특허 번호 제2007/0082940호 또는 국제 공개 번호 WO 2013/019271에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
미국 공개 특허 번호 제2007/0082940호 및 국제 공개 번호 WO 2013/019271은 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 합성을 기재한 반면에, (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 임의의 특정한 결정 형태에 대하여 토의하지 않는다.
하기 섹션은 발명의 결정 형태 A 내지 F를 제조 및 특성화하는 방법을 예시한다. 열역학 및 운동학적 결정화 기법들이 채용된다. 이 기법들은 하기에 더 상세히 기재되어 있다.
반용매 침전: 용액들을 다양한 용매들 중에 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하여 바이알에 넣는다. 이후, 침전이 관찰될 때까지 반용매를 첨가한다. 얻어진 고체들을 진공 여과로 단리하고 분석한다.
크래쉬 냉각(CC): 용액들 고온에서 다양한 용매들 중에 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 가온 여과하여 사전 냉각된 바이알에 넣는다. 바이알을 (드라이 아이스 + 이소프로판올) 냉각 배스에 놓는다. 어떠한 고체도 즉시 침전되는 것이 관찰되지 않으면, 표본들을 냉동기에 놓는다. 얻어진 고체들을 진공 여과로 단리하고 분석한다.
빠른 증발(FE): 용액들을 다양한 용매들 중에 제조하고, 용해를 보조하기 위해 분취 첨가 사이에 초음파 처리한다. 육안 관찰에 의하여 판단된 바와 같이, 혼합물이 완전 용해에 도달하면, 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과한다. 여과된 용액은 덮개를 벗긴 바이알 내의 주위 환경에서 증발하도록 한다. 부분 증발로 표시되지 않으면, 용액을 건조될 때까지 증발시킨다. 형성된 고체들을 단리하고 분석한다.
냉동-건조(동결건조): 용액들을 1 : 1 디옥산 : 물 또는 물 중에 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하며, 드라이 아이스 및 이소프로판올의 배스 내에 담긴 바이알 또는 플라스크 내에 동결시킨다. 동결된 표본을 포함하는 바이알 또는 플라스크를 플렉시-드라이(Flexi-Dry) 동결건조기에 부착하고 측정된 시간 동안 건조한다. 건조 이후에, 고체들을 단리하고, 사용할 때까지 건조제 상의 냉동기 내에 저장한다.
밀링(Milling): 고체 표본을 분쇄용 볼이 있는 스테인레스강 분쇄용 항아리에 넣는다. 이후, 표본을 볼 밀(Retsch Mixer Mill 모델 MM200)상에서 30 Hz에서 일정 시간 동안 분쇄한다. 고체들을 수집하고 분석한다.
상대 습도 응력: 고체들을 제어된 조건에서 밀봉된 온도/습도 챔버 내의 바이알에 넣음으로써 고체들을 대략 40℃/75% RH 조건에서 측정된 시간 동안 저장한다. 응력 환경으로부터 제거된 이후에 표본들을 분석한다.
회전 증발: HFIPA 중의 염산 첨가염 형태의 화합물 ((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)의 용액들을 제조한다. 대략 40℃에서 가열된 물 배스에 담긴 표본 바이알로, 진공 하에서 용매의 회전 증발에 의하여 고체를 수득한다. 이후 고체들을 주위 온도의 진공 하에서 추가로 대략 10 분 동안 건조한다. 증발 이후에, 고체들을 사용할 때까지 건조제 상의 냉동기 내에 저장한다.
서냉(SC): 고온의 다양한 용매들 중에 용액들을 제조한다. 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터에 가온 여과하여 가온된 바이알에 넣는다. 바이알에 덮개를 덮고 가열 플레이트 상에 놓고, 가열 플레이트를 꺼서 표본이 주위 온도로 서서히 냉각하도록 한다. 주위 온도로 냉각한 이후에 고체들이 존재하지 않으면, 표본을 더 냉각시키기 위하여 냉장고 및/또는 냉동기 내에 넣는다. 고체들을 진공 여과로 수집하고 분석한다.
느린 증발(SE): 용액들을 다양한 용매들 중에 제조하고, 용해를 보조하기 위해 초음파 처리한다. 육안 관찰에 의하여 판단된 바와 같이, 혼합물이 완전 용해에 도달하면, 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과한다. 여과된 용액이 핀홀로 천공된 알루미늄 호일로 덮힌 바이알 내 주위 환경에서 증발하도록 한다. 부분 증발로 표시되지 않으면, 용액을 건조될 때까지 증발시킨다. 형성된 고체들을 단리하고 분석한다.
슬러리 실험: 충분한 고체를 주어진 용매에 첨가하여 여분의 고체가 존재하도록 현탁액을 제조한다. 이후, 혼합물을 주위 온도 또는 고온에서 밀봉된 바이알 내에 교반한다. 주어진 기간 이후에, 고체들을 진공 여과로 단리하고 분석한다.
증기 확산(VD): 용액들을 다양한 용매들 중에 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과한다. 여과된 용액을 이후 반용매를 포함하는 20-㎖ 바이알 내에 놓인 1-드램(dram) 바이알에 분배한다. 1-드램 바이알의 덮개를 벗긴 채 방치하고 20-㎖ 바이알을 덮개를 덮어 증기 확산이 일어나도록 한다. 얻어진 고체들을 단리하고 분석한다.
증기 응력(VS): 고체 표본을 1-드램 바이알에 넣는다. 이후, 1-드램 바이알을 용매를 포함하는 20-㎖ 바이알에 넣는다. 20-㎖ 바이알에 덮개를 덮고 측정된 시간 동안 주위 환경에 방치한다. 응력 환경으로부터 제거된 이후에 표본들을 분석한다.
XRPD 오버레이: XRPD 패턴들의 오버레이를 Pattern Match 2.3.6을 이용하여 발생시킨다.
XRPD 인덱싱: 발명의 결정 형태들의 고해상도 XRPD 패턴들을 X'Pert High Score Plus (X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)) 또는 사유 소프트웨어(proprietary software)를 이용하여 인덱싱한다. 인덱싱 및 구조 정밀화는 컴퓨터 작업이다.
기계적 기법: 이 연구에서 시험 물질들을 하기에 기재된 기계적 기법을 이용하여 분석한다.
시차 주사 열량계(DSC): DSC를 TA Instruments 사 시차 주사 열량기를 이용하여 수행한다. 온도 교정을 NIST 추적 가능한 인듐 금속을 이용하여 수행한다. 표본을 뚜겅으로 덮힌 알루미늄 DSC 팬 내부에 넣고, 중량을 정확히 기록한다. 표본 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준측 상에 놓는다. 데이터 취득 매개변수들 및 팬 구성을 각각의 써모그램의 이미지에 디스플레이한다. 써모그램 상의 방법 코드는 개시 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, -30-250-10은 "10℃/분으로 -30℃ 내지 250℃"를 의미한다. 하기 표는 팬 구성을 위한 각각의 이미지에서 사용된 약어들을 정리한 것이다:
약어
의미
T0C
Tzero 크림프된 팬(crimped pan)
HS
밀봉된 뚜껑
HSLP
밀봉되고 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑
C
크림프된 뚜껑
NC
크림프되지 않은 뚜껑
열중량 분석(TGA): TG 분석을 TA Instruments 사 열중량 분석기를 이용하여 수행한다. 온도 교정을 니켈 및 Alumel을 이용하여 수행한다. 각각의 표본을 알루미늄 팬 내에 넣는다. 표본을 밀봉하고, 이후 뚜껑을 관통한 채 TG 노에 삽입한다. 노를 질소하에서 가열한다. 데이터 취득 매개변수를 각각의 써모그램의 이미지에 디스플레이한다. 써모그램 상의 방법 코드는 개시 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, 25-350-10은 "10℃/분으로 25℃ 내지 350℃"를 의미한다.
X-선 분말 회절(XRPD): Inel XRG-300. 120°의 2θ 범위에서 곡면형 위치 민감형 검출기를 구비한 Inel XRG-3000 회절기 상에서 X-선 분말 회절 분석을 수행한다. 실시간 데이터를 0.03°2θ의 해상도에서 Cu Kα 방사선을 이용하여 수집한다. 튜브 전압 및 전류량을 40 kV 및 30 ㎃로 각각 설정한다. 패턴을 2.5 내지 40°2θ 디스플레이하여 직접 패턴 비교를 용이하게 한다. 표본을 박벽 유리 모세관들 내에 패킹하여 표본을 분석용으로 준비한다. 각각의 모세관을 데이터 취득 동안에 모세관이 회전하도록 동력화된 각도기 헤드 상에 장착한다. 실리콘 참조 표준을 이용하여 매일 기기 보정을 수행한다. 데이터 취득 및 처리 매개변수들을 데이터 섹션 내에서 발견되는 각각의 패턴 상에 디스플레이한다.
X-선 분말 회절(XRPD): Bruker D-8 Discover 회절기. XRPD 패턴들을 Bruker D-8 Discover 회절기 및 Bruker's General Area Diffraction Detection System(GADDS, v. 4.1.20)로 수집한다. Cu Kα 방사선의 입사빔을 미세 초점 튜브(40 ㎸, 40 ㎃), Goebel 거울, 및 0.5 ㎜ 이중-핀홀 콜리메이터를 이용하여 생성한다. 표본을 3-마이크론 두께의 필름들 사이에 패킹하여 휴대형 디스크-형상 시편을 형성한다. 준비된 시편을 이송 스테이지(translation stage)로 확보된 홀더(holder) 내에 로딩하고, 투과 기하(transmission geometry)에서 분석한다. 입사빔을 스캔하고 래스터링(rastered)하여 배향 통계를 최적화한다. 빔-스톱(beam-stop)을 이용하여 낮은 각도들에서 입사빔으로부터의 공기 산란을 최소화한다. 회절 패턴들을 표본으로부터 15 ㎝에 위치한 Hi-Star 면적 검출기를 이용하여 수집하고 GADDS를 이용하여 처리한다. 분석 전에 실리콘 표준을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증한다. 데이터 취득 및 처리 매개변수들을 데이터 섹션 내에서 발견되는 각각의 패턴 상에 디스플레이한다.
X-선 분말 회절(XRPD): PANalytical X'Pert Pro 회절기. XRPD 패턴들을 PANalytical X'Pert Pro 회절기를 이용하여 수집한다. 시편을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선을 이용하여 분석한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울(elliptically graded multilayer mirror)을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 초점원의 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 시편을 3-마이크론 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석하며 회절 벡터에 평행하게 회전시켜 배향 통계를 최적화한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장(short antiscatter extension), 산란방지 나이프 에지(antiscatter knife edge), 및 헬륨 퍼지(helium purge)를 이용하여 공기 산란에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿(Soller slit)을 이용하여 축방향 발산을 최소화한다. 시편으로부터 240 ㎜에 위치된 주사 위치-감응 검출기 (X'Celerator)를 이용하여 회절 패턴을 수집한다. 각각의 회절 패턴의 데이터-취득 매개변수들을 데이터 섹션 내 각각의 패턴의 이미지 상에 디스플레이한다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST 표준 참조 물질 640d)를 분석하여 실리콘 111 피크의 위치를 검증한다.
인덱싱을 위해, 막대로 표시된 허용된 피크 위치들 및 관찰된 피크들 사이의 일치(agreement)는 일치된 단위 셀 측정(consistent unit cell determination)을 나타낸다. 패턴의 성공적인 인덱싱은 표본이 일차적으로 단일 결정상으로 구성되어 있음을 나타낸다. 부여된 소멸 부호, 단위 셀 매개변수들, 및 유도된 양들과 일치한 공간군들은 도면 아래에 표로 작성한다. 임시적 인덱싱 용액을 확인하기 위해, 결정학적 단위 셀들 내의 분자 패킹 모티프들을 반드시 결정하여야 한다. 분자 패킹에서는 어떠한 시도도 수행하지 않는다.
약어
아세토니트릴(ACN)
복굴절(B)
염수(염화나트륨의 포화 수용액)
밀도(d)
디클로로메탄(DCM)
당량(eq)
에탄올(EtOH)
에틸 아세테이트(EtOAc)
소멸(E)
식량(FW)
그램(g)
시간 또는 시간들(h, hrs)
헥사플루오로이소프로판올(HFIPA)
고성능 (압력) 액체 크로마토그래피(HPLC)
이소프로판올(IPA)
이소프로필 아세테이트(IPAc)
이소프로필 에테르(IPE)
킬로그램(㎏)
리터(L)
메탄올(MeOH)
메틸 에틸 케톤(MEK)
분(분)
밀리미터(㎖)
용액의 몰농도(mol/L)(M)
분자량(MW)
몰(몰)
실온(RT)
포화(sat)
소듐 헥사메틸디실라잔(NaHMDS)
개시 물질(SM)
테트라히드로퓨란(THF)
2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)
대(vs)
중량(wt)
실시예
1 - 결정 형태 A의 제조
오버헤드 교반기(overhead stirrer), 첨가 깔때기, 써모커플, 냉각 배스, 질소 주입구(nitrogen inlet) 및 건조 튜브를 구비한 3구 50 L 둥근 바닥 플라스크에 2-나프틸아세토니트릴(1,500 g, 8.97 몰, SM)을 충진하라. 반응 용기에 테트라히드로퓨란(6.0 L, 4 ㎖/g, SM)을 충진하라. 2-나프틸아세토니트릴 모두가 용해될 때까지 실온에서 교반하라. (S)-(+)-에피클로로히드린(1,081 g, 11.67 몰, 1.30 당량)을 반응 용기에 충진하다. 반응 혼합물을 -28℃의 내부 온도로 냉각하라. 드라이 아이스/아세톤 배스를 이용하여 냉각하라. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하는 동안 -35℃ 및 -25℃ 사이에서 냉각 배스를 유지하도록 간헐적으로 배스에 드라이 아이스를 첨가한다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF(9.0 L, 18.0 몰, 2 몰 당량) 중의 용액을 첨가 깔때기에 충진하고 내부 온도가 -14℃ 미만에서 머무르도록 한 속도로 냉각된 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 첨가는 1 시간 40 분이 소요된다. 첨가하는 동안, 내부 온도는 일반적으로 -20℃ 및 -17℃ 사이이다. 첨가를 완료한 이후에, 얻어진 용액을 -21℃ 및 -16℃ 사이에서 2 시간 30 분 동안 교반한다. HPLC에 의하여 반응을 모니터링하라. HPLC에 의하여 표본을 분석하는 동안 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -15℃의 온도로 유지하라.
2 시간 30분에서 HPLC 시험(assay)은 반응이 완료되지 않음을 보여준다. 반응 혼합물의 내부 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서, 첨가 깔때기를 통해 10 분에 걸쳐서 THF(0.30 L, 0.60 몰, 0.067 몰 당량) 중의 추가적인 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하라. 15 분간 교반하면, 이 지점에서 HPLC 시험은 반응이 완료됨을 보여준다. 반응 혼합물의 내부 온도가 0℃ 미만에서 머무르도록 한 속도로 첨가 깔때기를 통해 보레인-디메틸설파이드(2.25 L, 22.5 몰, 2.5 몰 당량) 착체를 충진하라. 첨가는 40 분이 소요된다. 보레인 첨가를 완료한 이후에, 반응 혼합물을 40℃로 서서히 가열하라. 40℃의 내부 온도를 얻으면, 가열을 멈춰라. 대략 2 시간에 걸쳐서 49℃의 최대 내부 온도에 이르는 완만하게 평형인 발열선(exotherm)이 관찰된다. 발열선의 완료시에, 내부 온도를 60℃로 증가시켜라. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하라. HPLC에 의하여 반응을 모니터링하라. HPLC에 의하여 표본을 분석하는 동안 반응 혼합물을 60 ℃의 온도로 유지하라.
첨가 깔때기를 통해 추가적인 보레인-디메틸설파이드(0.35 L, 0.70 몰, 0.39 몰 당량)를 반응 혼합물에 충진하라. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 30 분 동안 교반하라. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하라.
오버헤드 교반기, 써모커플, 냉각 배스 및 질소 주입구를 구비한 제2 3구 50 L 둥근 바닥 플라스크에 물에 용해한 2 M HCl(17.3 L, 11.5 ㎖/g SM, 2.9 L 농축 HCL 및 14.4 L 물로부터 제조됨)를 충진하라. HCl/물 용액을 3℃로 냉각하라. 사이클로프로필 아민을 함유하는 실온 반응 혼합물을 켄치 혼합물(quench mixture)의 최대 내부 온도가 23℃가 되도록 한 속도로 냉각된 HCl 용액에 서서히 이송하라. 켄치는 2 시간 50 분이 소요된다. 반응 켄치가 완료 시에, 2상 혼합물을 50℃로 가열하라. 50℃에서 1 시간 동안 교반하라. 실온으로 냉각하라. 이소프로필 아세테이트(6.0 L, 4㎖/g SM)를 첨가하라. 물(7.5 L, 5㎖/g SM)을 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 유기(상단) 층을 폐기하라. 수층에 암모니아수(2.25 L, 1.5 5㎖/g SM)를 첨가하라. 이소프로필 아세테이트(7.5 L, 5㎖/g)를 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 층들을 분리하라. 생성물은 유기(상단) 층 내에 있다. 이소프로필 아세테이트(7.5 L, 5㎖/g SM)를 수층에 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 층들을 분리하라. 생성물은 유기(상단) 층 내에 있다. 2 가지 이소프로필 아세테이트 추출물들을 조합하라. 물 중의 5% 이염기 소듐 포스페이트(6.0 L, 4 ㎖/g SM)를 조합된 추출물들에 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 층들을 분리하고 수(하단) 층을 폐기하라. 포화 염수(6.0 L, 4 ㎖/g SM)를 조합된 추출물들에 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 층들을 분리하고 수(하단) 층을 폐기하라. 진공 중의 칭량된(tared) 20 L 부치(Buchi) 플라스크에서 최종 유기층을 농축하라. 총 1,967.6 g의 연한 오렌지색의 왁스상(waxy) 고체를 수득하라. 오버헤드 교반기, 써모커플, 히팅 멘틀, 질소 주입구 및 건조 튜브를 구비한 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 고체들을 이송하라. 이소프로필 아세테이트(15 L, 10 ㎖/g SM)를 첨가하라. 혼합물을 50℃로 가열하라. 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서, p-톨루엔 술폰산 1 수화물(1,586 g, 8.34 몰, 0.93 몰 당량)을 30 분에 걸쳐 나누어서 첨가하라. 첨가 완료시에, 가열을 멈추고, 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하라. 여과에 의하여 고체들을 수집하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(3 L, 2 ㎖/g SM)로 세척하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(3 L, 2 ㎖/g SM)로 두번째 세척하라. 진공을 이용하여 케이크를 통해 공기를 뽑아냄으로써 여과 깔때기 내에서 필터케이크를 일정 중량으로 건조시켜라. 최초 건조 시간 이후에, 필터케이크를 스패튤라(spatula)로 으깨고, 케이크를 간헐적으로 교반하여 건조를 촉진한다. 2,049 g의 백색 고체를 수득하라. HPLC 시험: 주요 피크에 대하여 98.2% 및 98.5:1.5의 시스:트랜스 비율.
주: 반응 혼합물에 5 M NaOH의 첨가는 발열성이며, 활성 냉각을 필요로 한다.
상기 수득된 나프틸시클로프로필아민-토실레이트 염 2,039.7 g(5.10 몰, 1.0 몰 당량)을 오버헤드 교반기, 써모커플, 첨가 깔때기, 질소 주입구, 건조 튜브, 및 실온 수 배스를 구비한 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 충진하라. 이소프로필 아세테이트(IPAc, 13.2 L, 6.5 ㎖/g SM) 13.2 L를 반응 플라스크에 충진하고 실온에서 교반하여 백색 슬러리를 산출하라. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 첨가 깔때기를 통해 염화 티오닐(6.13 몰, 1.2 몰 당량) 445 ㎖를 첨가하라. 첨가는 1 시간 5 분이 소요된다. 두꺼운 슬러리를 주위 온도에서 최소 2 시간 동안 교반하라. HPLC에 의하여 반응을 모니터링하라. HPLC에 의하여 표본을 분석하는 동안 반응 혼합물을 주위 온도에서 유지하라. 얼음/물 배스를 이용하여 30℃ 미만으로 유지하며, 첨가 깔때기를 통해 5 M NaOH(6.1 L, 30.5 몰, 6.0 몰 당량)를 첨가하라. 첨가는 1 시간 40 분이 소요된다. HPLC에 의하여 반응을 모니터링하라. HPLC에 의하여 표본을 분석하는 동안 반응 혼합물을 주위 온도에서 유지하라. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 5 분 동안 교반한 이후에 층들을 침강하도록 하라. 층들을 분리하라. 유기(상단)층을 1 M NaOH(2.1 L, 1 ㎖/g SM)으로 세척하라. 2 개의 수층들을 조합하라. 조합된 수층들을 이소프로필 아세테이트(7.6 L, 3.75 ㎖/g SM)으로 역추출하라. 세척된 유기층 및 역추출물을 조합하라. 조합된 유기층들을 포화 염수(4.1 L, 2 ㎖/g SM)으로 세척하라. 과립형 황산마그네슘 상에서 유기층들을 건조시켜라. 여과하여 고체들을 제거하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(1 L, 0.5 ㎖/g SM)로 세척하라. 조합된 여과액을 농축하고, 20 L 부치 로타베이프(Rotavap) 플라스크 내에서 총 부피 4.2 L로 세척하라. 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기, 써모커플, 냉각 배스, 질소 주입구, 및 건조 튜브를 구비한 22 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 이송하라. 이소프로필 아세테이트(7.2 L, 용액의 총부피 = 11.4 L, 5.6 mL/g SM)로 희석하라. 내부 온도가 30℃ 미만으로 머무르도록 한 속도로 50 분에 걸쳐서 첨가 깔때기를 통해 이소프로필 알코올(5.7 M, 0.90 L, 5.13 몰, 1.0 몰 당량) 중의 염화수소를 첨가하라. 슬러리를 실온에서 45 분 동안 교반하라. 여과하여 고체들을 수집하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(2.3 L, 1.13 ㎖/g SM)로 세척하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(2.3 L, 1.13 ㎖/g SM)로 두번째 세척하라. 진공으로 케이크를 통해 공기를 뽑음으로써 필터케이크를 부분적으로 건조시켜라. 젖은 케이크의 HPLC 시험은 96.3 면적% 순도 및 89.5%의 EE를 보인다.
이 실험으로부터 나온 젖은 케이크 및 다른 회분으로부터 나온 젖은 케이크를 오버헤드 교반기, 히팅 멘틀, 써모커플, 환류 응축기, 질소 주입구, 및 건조 튜브를 구비한 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서 조합하라. 이소프로필 알코올(34.6 L, 7.45 ㎖/g SM)을 첨가하라. 슬러리를 가열하여 환류하라. 환류를 3 시간 동안 유지하라. 가열을 멈추고 실온으로 냉각하도록 하라. 여과하여 고체들을 수집하라. 필터케이크를 이소프로필 알코올(6.9 L, 1.5 ㎖/g SM)로 세척하라. 필터케이크를 이소프로필 알코올(6.9 L, 1.5 ㎖/g SM)로 두번째 세척하라. 진공을 이용하여 케이크를 통해 공기를 뽑아냄으로써 필터케이크를 일정 중량으로 건조시켜라. 탠 고체(tan solid)로서 생성물 2,009 g을 수득하라. HPLC: > 99.5%. 카이랄(Chiral) HPLC: 95.4%.
주: 시작 물질을 완전 용해시키는데 필요한 최소량의 에탄올을 사용하여야 한다.
(1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염을 오버헤드 교반기, 써모커플, 환류 응축기, 히팅 멘틀, 질소 주입구 및 건조 튜브를 구비한 50 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 충진하라. 에탄올(20 L, 4㎖/g SM)을 첨가하라. 교반된 슬러리를 77℃로 가열하라. 추가 에탄올을 0.5 L 분취 내에 첨가하고 혼합물을 모든 고체들이 용해할 때까지 환류하라. 1.5 L 추가 에탄올을 첨가하여 총 21.5 L가 된 후에 용해를 완료하라. 가열을 멈추고 용액을 실온으로 냉각하도록 하라. 여과하여 고체들을 수집하라. 필터케이크를 에탄올(4.3 L, 2.14 ㎖/g SM)로 세척하라. 진공을 이용하여 필터케이크를 통해 공기를 뽑아냄으로써 필터케이크를 일정 중량으로 건조시켜라. 옅은 탠 고체들 1,435 g을 수득하라. 수율 = 74%. HPLC: 99.5%. 카이랄 HPLC: 99.9%.
염산 첨가염 형태의 화합물((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)(1,406 g, 5.72 몰, 1.0 몰 당량)(상기 단계 및 다른 회분으로부터 수득된 화합물)을 오버헤드 교반기, 히팅 멘틀, 써모커플, 및 질소 주입구를 구비한 22 L, 3 구 둥근 바닥 플라스크에 충진하라. 물(14 L, 10 ㎖/g SM)을 첨가하라. 슬러리를 34℃의 내부 온도로 가열하여 모든 고체들을 용해하라. 대형 분리 깔때기에 이송하라. 테트라히드로퓨란(2.8 L, 2 ㎖/g SM)을 첨가하라. 이소프로필 아세테이트(2.8 L, 2 ㎖/g SM)를 첨가하라. 교반을 멈추고 층들을 분리하도록 하라. 유기(상단) 층을 폐기하라. 생성물은 하단(수) 층 내에 있다. 수(하단) 층에 암모니아수(1.14 L, 17.1 몰, 3.0 몰 당량)를 첨가하라. 이소프로필 아세테이트(14.0 L, 10 ㎖/g SM)를 첨가하라. 최소 15 분 동안 혼합물을 교반하라. 교반을 멈추고 층들이 최소 30 분 동안 침강하도록 하라. 층들을 분리하라. 생성물은 유기(상단) 층 내에 있다. 과립형 황산마그네슘을 유기층에 첨가하라. 여과하여 고체들을 제거하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(1 L)로 세척하라. 필터케이크를 이소프로필 아세테이트(1 L)로 두번째 세척하라. 조합된 여과액을 농축하고 20 L 부치 로타베이프 플라스크 내에서 세척하여 회백색 고체를 산출한다. 오버헤드 교반기, 써모커플, 첨가 깔때기, 질소 주입구 및 건조 튜브를 구비한 22 L 둥근 바닥 플라스크에 고체를 충진하라. 이소프로필 알코올(14 L, 10 ㎖/g SM)을 첨가하라. 실온에서 교반하여 모든 고체들을 용해하라. 첨가 깔때기를 통해 IPA(175 ㎖, 1.0 몰, 0.17 몰 당량) 중의 5.7 N HCl을 10 분에 걸쳐서 충진하여 백색 고체들을 형성하라. 얇은 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반하라. 첨가 깔때기를 통해 IPA(670 ㎖, 3.82 몰, 0.67 몰 당량) 중의 5.7 N HCl, 이후 IPA(110 ㎖, 0.62 몰, 0.11 몰 당량) 중의 5.6 N HCl을 55 분에 걸쳐서 충진하라. 슬러리를 35 분 동안 교반한 이후에, 모액들(mother liquors)의 손실 여부를 분석하라. 첨가 깔때기를 통해 IPA(60 ㎖, 0.34 몰, 0.06 몰 당량) 중의 5.6 N HCl을 10 분에 걸쳐서 첨가하라. 슬러리를 30 분 동안 교반한 이후에, 모액들의 손실 여부를 분석하라. 여과하여 고체들을 수집하라. 필터케이크를 이소프로필 알코올(2.8 L, 2 ㎖/g SM)로 세척하라. 필터케이크를 이소프로필 알코올(2.8 L, 2 ㎖/g SM)로 두번째 세척하라. 진공을 이용하여 필터케이크를 통해 공기를 뽑아냄으로써 필터케이크를 일정 중량으로 건조시켜라. 회백색 고체로서 생성물 1,277 g을 수득하라. HPLC: 99.9%.
얻어진 화합물은 결정성 XRPD 패턴(도 1)을 보이며, 결정 형태 A로 지정된다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 실험 XRPD 패턴을 cGMP 사양에 따라 수집한다. 수집된 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다(Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 주사 범위: 1.01 내지 40.00 °2θ, 단계 크기: 0.017 °2θ, 수집 시간: 1939 초, 주사 속도: 1.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과).
열 분석 결과들은 도 2에 도시되어 있다(DSC, 크기: 1.7800 ㎎, 방법: (-30)-300-10, T0C; TGA, 크기: 6.8320 ㎎, 방법: 00-350-10). TGA에 의하여, 결정 형태 A는 최대 200℃까지 대략 0.4% 중량 손실을 보인다. 대략 276℃에서 TGA에서 급격한 중량 변화는 분해와 일치한다. DSC 써모그램(도 2)은 TGA에 의하여 급격한 중량 변화와 일치하는, 대략 245℃ 및 248℃ 사이의 다중 엔도썸들을 보이는데, 이는 중첩 사건들(overlapping events)이 가열 도중에 발생하고 있다는 것을 암시한다.
결정 형태 1에 대한 특성화 데이터는 하기 표 1에 정리되어 있다.
[표 1]
a. 온도를 최근접 ℃까지 반올림한다; 중량 손실 수치들을 소수점 1 자리까지 반올림한다.
수집된 동적 증기 흡착/탈착 데이터에 기반하여(도 3), 얻어진 결정 형태 A는 비흡습성 물질이다. 5% RH에서 최초 평형시에, 결정 형태 A는 0.03%의 중량 손실을 보인다; 0.10%의 중량 이득이 5% 내지 95% RH까지 관찰된다. 95% 내지 5% RH의 탈착 단계 동안에, 결정 형태 A는 대략 0.10% 중량 손실을 보인다.
후-수분 밸런스 물질(post-moisture balance material)은 XRPD에 의하여 시작 물질과 유사하다(도 50).
동적 증기 흡착/탈착 등온선에 대한 데이터 취득 매개변수들:
실시예
2 - 결정 형태 A의 제조
염산 첨가염 형태의 화합물((1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염)의 용액을 2 ㎖ 메탄올 중의 실시예 1로부터의 화합물 98.5 ㎎을 이용하여 제조하고 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과한다. 여과된 용액 0.5 ㎖ 분취를 이후 반용매 에틸 아세테이트 3 ㎖를 포함하는 20-㎖ 바이알 내에 놓인 1-드램 오픈(open) 바이알에 분배한다. 1-드램 바이알의 덮개를 벗긴 채 방치하고 20-㎖ 바이알을 덮개를 덮어 증기 확산이 일어나도록 한다. 단결정은 대략 7 일 이후에 1-드램 바이알 내에서 성장된다.
데이터 수집: 0.38 × 0.30 × 0.18 ㎜의 대략적인 크기를 갖는 C15H16ClN [Cl, C15H16N]의 무색 판상을 무작위 배향으로 섬유 상에 장착한다. 흑연 결정, 입사빔 모노크로메이터를 구비한 노니우스 카파(Nonius Kappa) CCD 회절기 상의 Mo Kα 방사선(λ = 0.71073 Å)으로 예비 심사 및 데이터 수집을 수행한다. SHELX97 (Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64, 112)를 이용하여 정제(refinements)를 수행한다. 데이터 수집에 대한 셀 상수 및 배향 메트릭스를 1° < θ < 27° 범위의 5812 반사의 설정 각도를 이용하여 최소-자승(least-squares) 정제로부터 수득한다. 덴조(DENZO)/스케일팩(SCALEPACK)으로부터 정제된 모자이크성(refined mosaicity)은 양호한 결정 품질을 나타내는 0.38°이다(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307). 공간군(space group)을 프로그램 XPREP에 의하여 결정한다(Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002). 하기 조건들: h00 h = 2n; 0k0 k = 2n; 00l l = 2n의 시스템적인 존재로부터 그리고 이후의 최소-자승 정제로부터 공간군은 P212121 (no. 19)인 것으로 결정된다. 데이터를 150 ± 1 K의 온도에서 55.71°의 최대 2θ 수치까지 수집한다.
데이터 축소: 프레임들(frames)을 DENZO-SMN로 적분한다(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307). 총 5812 반사들을 수집하는데, 이중 2930 개는 특유한 것이다. 로렌츠 및 편광 수정을 데이터에 적용한다. 선형 흡수 계수는 Mo Kα 방사선에 대하여 0.273 ㎜-1이다. 스케일팩(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307)을 이용하는 실험 흡수 수정을 적용한다. 투과 계수는 0.953 내지 0.953의 범위이다. 등가 반사의 세기를 평균낸다. 평균에 대한 합치 인자는 세기를 기준으로 2.9％이다.
구조 해석 및 정제: SIR2004를 이용하는 직접적 방법에 의해 구조를 해석한다(Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M,. Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J. Appl . Cryst. 2005, 38, 381). 계속되는 차이 푸리에 합성에 나머지 원자들을 위치시킨다. 수소 원자들이 정제에 포함되나, 수소 원자들이 결합된 원자 상에 걸쳐서 구속된다. 함수:
를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소-자승으로 구조를 정제한다.
중량 w는 P = (F o 2 +2F c 2)/3인 1/[σ2(F o 2) + (0.0384P)2 +(0.2436P)]로서 정의된다.
산란 인자를 "결정학에 대한 국제표"로부터 취한다 (결정학에 대한 국제표, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4). 정제에서 사용된 2,930개의 반사 중에서, F o 2 > 2σ(F o 2)인 반사만을 R 계산에서 사용한다. 총 2678개의 반사를 계산에서 사용한다. 정제의 최종 사이클은 162개의 가변 매개변수를 포함하고, 하기 사항의 비가중 및 가중 합치 인자와 수렴한다(최대 매개변수 쉬프트는 이의 추정된 표준 편차의 0.01 배 미만이다):
단위 중량의 관측치의 표준 편차(적합도)는 1.066이다. 최종 차이 푸리에에서 가장 높은 피크는 0.19 e/Å3의 높이를 갖는다. 최소 음성 피크는 -0.24 e/Å3의 높이를 갖는다. 절대 구조의 결정을 위한 플랙 인자(Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876)는 -0.02(6)까지 정제한다.
계산된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴: 계산된 XRPD 패턴을 PowderCell 2.3(윈도우 버전용 PowderCell 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, 독일 베를린, EU, 1999) 및 원자 좌표, 공간군, 및 단결정 데이터로부터 단위 셀 매개변수들을 이용하여 Cu 방사선에 대하여 생성한다. 단결정 데이터를 저온(150 K)에서 수집하기 때문에, 피크 쉬프트는 저온 데이터로부터 계산된 패턴 및 특히 고 회절 각도에서 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서 명백할 수 있다.
ORTEP 및 패킹 다이아그램: ORTEP 다이아그램을 ORTEP III(Johnson, C. K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, 오크 리지 국립 실험실(Oak Ridge National Laboratory), TN, U.S.A. 1996. 윈도우용 OPTEP-3 V1.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565) PLATON(Spek, A. L. PLATON . Molecular Graphics Program. 위트레흐트 대학교, 위트레흐트, 네델란드, 2008. Spek, A. L, J. Appl . Cryst. 2003, 36, 7 내 프로그램) 소프트웨어 패키지를 이용하여 준비한다. 원자들은 50% 확률 이방성 열 타원체들로 표시된다. 패킹 다이아그램들을 CAMERON(왓킨, D. J.; Prout, C. K.; Pearce, L. J. CAMERON, 화학 결정학 실험실, 옥스포드 대학교, 옥스포드, 1996) 모델링 소프트웨어를 이용하여 준비한다. 카이랄 중심들의 평가를 PLATON(Spek, A. L. PLATON . Molecular Graphics Program. 위트레흐트 대학교, 위트레흐트, 네델란드, 2008. Spek, A. L, J. Appl . Cryst. 2003, 36, 7) 소프트웨어 패키지로 수행한다. 절대 구성을 분자 카이랄성 규칙들의 명세서를 이용하여 평가한다(Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew . Chem . Intern. Ed. Eng ., 1966, 5, 385; Prelog, V. G. Helmchen Angew . Chem . Intern. Ed. Eng ., 1982, 21, 567). 추가적인 숫자를 Mercury 2.4(Macrae, C. F. Edgington, P. R. McCabe, P. Pidcock, E. Shields, G. P. Taylor, R. Towler M. and van de Streek, J.; J. Appl. Cryst., 2006, 39 , 453-457) 가시화 패키지로 발생시킨다. 수소 결합은 점선으로 표시된다.
결과: 사방정계 셀 매개변수들 및 계산된 부피는 다음과 같다: a = 5.7779(2) Å, b = 8.6633(2) Å, c = 25.7280(8) Å, α = β = γ = 90°, V = 1287.83(7) Å3. 결정 구조에서 비대칭 단위의 식량은 Z = 4인 245.75 g mol-1로서, 1.267 g cm-3의 계산된 밀도가 된다. 공간군은 P212121로 결정된다. 결정 데이터 및 결정학 데이터 수집 매개변수들의 요약이 하기 표 2에 제공된다.
R-수치는 0.033(3.3%)이다.
결정 형태 A의 ORTEP 도면은 도 18에 도시되어 있다.
도 18에 도시된 비대칭 단위는 양성자화 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 분자 및 염화물 반대 이온을 포함한다. 양성자는 차이 맵 내에 위치하며 질소 상에서 자유롭게 정제하도록 하는데, 이는 염 형성을 나타내는 것이다.
a, b, 및 c 결정학 축들을 따라 관찰된 패킹 다이아그램들은 각각 도 19 내지 21에 도시되어 있다. 염소 및 질소 원자들 사이에서 수소 결합이 발생하고, 구조는 도 22에 도시된 결정학적 a 축을 따른 무한의 1차원 수소 결합된 사슬들로 이루어진다.
절대 구조를 결정에 의하여 변칙 X-선 산란의 분석을 통해 결정할 수 있다. 플랙 매개변수(Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst., 1999, A55, 908; Flack, H.D.; Bernardinelli, G., J. Appl . Cryst., 2000, 33, 1143)로 알려진 정제된 매개변수 x는 인버전 트윈(inversion twin)에서 상기 2 가지 성분들의 상대적 존재수(relative abundance)를 인코딩한다. 구조는 정제된 모델의 분수 1-x 및 그의 역수 x를 포함한다. 낮은 표준 불확도가 얻어진다면, 플랙 매개변수는 구해진 구조가 옳다면 0에 가까워야 하며, 역 모델이 옳다면 1에 가까워야 한다. 도 18에 도시된 결정 형태 A의 구조에 대한 측정된 플랙 매개변수는 0.06의 표준 불확도가 있는 -0.02이다.
구조가 해석된 후, 데이터의 품질이 이의 역-구별 능력(inversion-distinguishing power)에 대하여 평가될 수 있으며, 이는 플랙 매개변수의 표준불확도의 검사로 수행된다. 결정 형태 A에 대하여, 표준 불확도, (u)는 0.06과 같은데, 이는 강한 역-구별 능력을 나타내는 것이다. 화합물은 거울상 순수(enantiopure)이며, 절대 구조는 결정 구조로부터 직접 배정될 수 있다.
플랙 매개변수 (x)의 정제(플랙, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876)는 절대 구조 배정에 대한 정량적 언명(quantitative statement)으로 귀결되지 않는다. 그러나, 비즈보에트(Bijvoet) 차이에 바예시안(Bayesian) 통계를 적용하는 접근법은 절대 구조의 상이한 가정에 대한 일련의 확률을 제공할 수 있다(Hooft, R.W., J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103; Bijvoet, J.M.; Peederman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature 1951, 168, 271). 이 분석은 절대 구조가 옳고, 틀리거나 라세믹 트윈(racemic twin)인 확률에 더하여 플랙 등가(Hooft) 매개변수를 제공한다. 현재 데이터 세트에 대하여, 플랙 등가(Hooft) 매개변수는 -0.01(3)으로 결정되고, 구조가 옳은 확률은 1.000이고, 구조가 틀린 확률은 0.000이며, 물질이 라세믹 트윈인 확률은 0.4-59이다.
구조는 각각 R 및 S 구성으로 배정되는 C11 및 C15에 위치한 2 개의 카이랄 중심들을 포함한다(도 18, ORTEP 도면 참조).
도 23은 단결정 데이터로부터 발생된, 결정 형태 A의 계산된 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
결정 형태 A의 실험 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
도 1로부터 결정 형태 A의 실험 XRPD는 도 34의 계산된 패턴과 중첩된다.
계산된 X-선 분말 회절 패턴 및 실험 X-선 분말 회절 패턴 사이의 세기 차이는 종종 우선 배향으로 인한 것이다. 우선 배향은 결정이 자신을 일부 규칙도(degree of order)로 정렬하는 경향이다. 이러한 표본의 우선 배향은 실험 분말 회절 패턴에 있어서, 피크 위치가 아닌 피크 세기에 현저하게 영향을 줄 수 있다. 또한, 계산된 분말 회절 패턴 및 실험 분말 회절 패턴 사이의 피크 위치에 있어서 일부 쉬프트를 예상할 수 있는데, 이는 실험 분말 패턴이 주위 온도에서 수집되고 단결정 데이터가 150 K에서 수집되기 때문이다. 단결정 분석에서 저온을 이용하여 구조의 품질을 향상시키지만, 결정을 수축시켜 계산된 분말 회절 패턴에서 반영되는, 단위 셀 매개변수들의 변화로 귀결될 수 있다. 이러한 쉬프트는 고 회절 각도들에서 특히 명백하다.
위치 매개변수들 및 이의 추정된 표준 편차들(표 3), 이방성 온도 인자 계수들(표 4), 결합 거리들(표 5), 결합 각도들(표 6), 수소 결합 및 각도들(표 7) 및 비틀림 각도들(표 8)의 표들은 아래에 제공된다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
실시예
3 - 결정 형태 A 내지 F의 제조
상기 실시예 1로부터 얻어진 결정 형태 A를 이용하여 결정 형태 A 내지 형태 F를 하기와 같이 제조한다. 상기에 기재된 바와 같이, 증발, 냉각, 용매/반용매 침전, 슬러리, 증기 스트레스, 및 증기 확산을 포함하는 다양한 결정화 기법들을 이용한다. 결과는 하기 표 9에 제시된다.
[표 9]
결정 형태 B - 상기 정리된 바와 같이, 결정 형태 B를 1-프로판올 중의 서냉뿐만 아니라 DCM 중의 물, 슬러리, 서냉 및 크래쉬 냉각 중의 증발 및 슬러리로부터 얻는다. 뿐만 아니라, 결정 형태 B 피크들과 결정 형태 A의 XRPD 패턴들을 보이는 물질들은 DCM, 에탄올, HFIPA, 및 TFE 중의 증발로부터 기인한다. 약한 결정 형태 A 및 결정 형태 C 피크들과 함께 결정 형태 B의 XRPD 패턴을 보이는 물질을 1-프로판올 중의 크래쉬 냉각 실험으로부터 관찰한다.
결정 형태 B를 X'Pert High Score Plus (X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1))을 이용한 고해상도 XRPD 패턴으로부터 인덱싱한다(도 6, 도 7에 또한 도시된 고해상도 XRPD 패턴). 패턴은 결정 형태들 B 및 A의 혼합물을 나타내는 것으로 보인다. 현재 형태에 대한 막대로 표시된 허용된 피크 위치들 및 관찰된 피크들 사이의 일치는 일치된 단위 셀 결정(cell determination)을 나타낸다. 18.5°, 20.7°, 25.7°, 및 27.5° 2-세타에서의 피크들은 결정 형태 B의 인덱싱 용액과 일치하지 않고, 결정 형태 A에서 유래한 것일 수 있다. 배정된 소멸 부호, 단위 셀 매개변수들 및 유도된 수량들과 일치한 공간군들은 도면 아래에 표로 작성한다. 임시적 인덱싱 용액을 확인하기 위해, 결정학적 단위 셀 내의 분자 패킹 모티프들을 반드시 결정하여야 한다. 분자 패킹에서는 어떠한 시도도 수행하지 않는다. 결정 형태 B는 결정 형태 A와 비교하여 유사한 식 단위당 부피로 인덱싱되는데, 이는 결정 형태 B는 용매화되지 않은 결정 형태인 것을 암시한다.
도 4의 B 및 5에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: INEL XRG-3000, X-선 튜브: 1.54187100 Å, 전압: 40 (㎸), 전류량: 30 (㎃), 취득 시간: 300 초, 회전 모세관, 단계 크기: 대략 0.03 °2θ.
도 6 및 7에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 1939 초, 스캔 속도: 1.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
결정 형태 B에 대한 특성화 데이터는 하기 표 10에 정리되어 있다.
[표 10]
결정 형태 B에 대한 열 분석 결과들은 도 8에 도시되어 있다(DSC, 크기: 1.2600 ㎎, 방법: (-30)-300-10, T0C; TGA, 크기: 9.4320 ㎎, 방법: 00-350-10). TGA에 의하여, 결정 형태 B는 아마도 용매의 극소량으로 인하여, 주위 온도 내지 200℃에서 대략 0.2%의 작은 중량 손실을 보인다. 대략 281℃에서 TGA 써모그램의 기울기의 급격한 변화는 분해와 일치한다. DSC에 의하여, 대략 141℃(피크)에서 관찰된 넓은 엔도썸은 고체 형태 변화 또는 아마도 가열시 휘발성 물질들의 손실에 기인한 것으로 의심된다. 결정 형태 B는 결정 형태 A에 대하여 관찰된 열적 행동과 유사한, 대략 248℃에서의 엔도썸(피크), 이후 대략 251℃ 및 264℃에서의 2 개의 넓은 엔도썸들을 보여주고 있다. 얻어진 데이터에 기반하여, 결정 형태 B는 용매화되지 않은, 결정성 물질이다.
결정 형태 C - 결정 형태 C는 이소프로판올 중 서냉에 의하여 제조될 수 있다. 결정 형태 C 피크들과 함께 결정 형태 A의 XRPD 패턴을 보이는 물질은 에탄올 중의 서냉 실험으로부터 기인한 반면에; 에탄올 및 이소프로판올 중의 크래쉬 냉각 실험들은 약한 결정 형태 A 피크들과 함께 XRPD 패턴 결정 형태 C를 제공한다.
6 번의 스케일-업(scale-up) 시도를 수행하여 대략 50 내지 150 ㎎ 스케일(표 11)의 이소프로판올 및 XRPD에 의하여 시험된 고체들 중의 냉각에 의하여 결정 형태 C를 제조한다. 냉장고 온도에서, 침전된 고체들은 형태 B를 산출한다. 냉장고 내에서 냉각(고체가 관찰되지 않음) 한 이후 냉동기 내에 넣기 전에 형태 C로 씨딩하여 B 피크들과 함께 형태 C의 XRPD 패턴을 산출한다. 냉동고 온도에서 침전으로 인해 A 피크들과 함께 형태 C의 XRPD 패턴을 갖는 고체들이 생성된다. 더 낮은 농도(10 ㎎/㎖와 비교하여 7 ㎎/㎖)와 함께 실온으로 냉각한 이후 냉동기 내에 넣은 용액은 형태 B를 산출한다. 크래쉬 냉각(드라이 아이스/이소프로판올에 놓여진 주위 용액)에 의하여, 발생된 고체들은 형태 B 및 A의 혼합물이다. 대략 50-㎎ 스케일에 대하여 마지막 시도는 형태 A 및 C의 혼합물을 발생시킨다. 이 실험들의 상이한 결과는 더 큰 스케일(예컨대, 농도, 온도, 냉각 시간, 및 씨딩)에서 형태 C의 결정화, 및 사용된 실험 조건 하에서 아마도 더 안정한 형태 A 및 B의 경쟁적인 결정화에 영향을 주는 가능한 인자들을 제시한다. 형태 C는 주위 저장 22 일 이후에 XRPD에 의하여 변화하지 않은 것에 주목하라.
도 13의 A, C 및 F에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 717 초, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
도 13의 B에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
도 13의 D에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 718 초, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
도 13의 E에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54060 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
[표 11]
사유 소프트웨어를 이용하여 고해상도 XRPD 패턴(도 10)으로부터 형태 C를 인덱싱한다. 패턴은 결정 형태들 C 및 A의 혼합물을 나타내는 것으로 보인다. 현재 형태에 대한 막대로 표시된 허용된 피크 위치들 및 관찰된 피크들 사이의 일치는 일치된 단위 셀 결정을 나타낸다. 12.3o, 15.4o, 16.6o, 20.7o, 및 25.7° 2-세타에서의 피크들은 형태 C의 인덱싱 용액과 일치하지 않고, 형태 A로 유래한 것일 수 있다. 배정된 소멸 부호, 단위 셀 매개변수들 및 유도된 수량들과 일치한 공간군들은 도면 아래에 표로 작성한다. 임시적 인덱싱 용액을 확인하기 위해, 결정학적 단위 셀 내의 분자 패킹 모티프들을 반드시 결정하여야 한다. 분자 패킹에서는 어떠한 시도도 수행하지 않는다. 형태 C는 형태 A와 비교하여 유사한 식 단위당 부피로 인덱싱되는데, 이는 형태 C는 용매화되지 않은 결정 형태인 것을 암시한다.
도 4의 C, 9, 및 13G에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: INEL XRG-3000, X-선 튜브: 1.54187100 Å, 전압: 40 (kV), 전류량: 30 (㎃), 취득 시간: 300 초, 회전 모세관, 단계 크기: 대략 0.03°2θ.
도 10 및 11에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
형태 C에 대한 특성화 데이터는 하기 표 12에 정리되어 있다:
[표 12]
결정 형태 C에 대한 열 분석 결과들은 도 12에 도시되어 있다(DSC, 크기: 1.0100 ㎎, 방법: (-30)-300-10, T0C; TGA, 크기: 2.2300 ㎎, 방법: 00-350-10). TGA에 의하여, 형태 C는 아마도 가열시 휘발성 물질들의 손실에 기인한, 주위 내지 200℃에서 대략 1.3%의 중량 손실을 보인다. 대략 266℃에서 TGA 써모그램의 기울기의 급격한 변화는 분해와 일치한다. DSC에 의하여, 대략 122℃(피크)에서 관찰된 넓은 작은 엔도썸은 고체 형태 변화 또는 아마도 가열시 휘발성 물질들의 손실에 기인한 것으로 의심된다. 형태 C는 형태 A에 대하여 관찰된 열적 행동과 유사한, 대략 248℃(피크)에서의 엔도썸, 이후 대략 271℃에서 넓은 엔도썸을 보인다.
얻어진 데이터에 기반하여, 형태 C는 용매화되지 않은 결정성 물질이다.
결정 형태 D, E 및 F - 결정 형태 A는 pH 조절된 완충된 매질에 용해된다. 미용해 고체 또는 관찰된 침전은 XRPD에 의하여 분석된다. 고온에서 일부 실험을 수행하여 용해도를 증가시키고, 미용해 고체도 XRPD에 의하여 분석한다. 얻어진 결정 형태 D, E, 및 F는 하기 표 13에 정리된 바와 같이 이 실험을 진행하는 동안에 발생된다.
도 14의 D 내지 F에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: INEL XRG-3000, X-선 튜브: 1.54187100 Å, 전압: 40 (㎸), 전류량: 30 (㎃), 취득 시간: 300 초, 회전 모세관, 단계 크기: 대략 0.03°2θ.
[표 13]
- pH 2.0 완충액(50 mM KCl/HCl): 결정 형태 A는 서냉(대략 70℃에서 주위 온도) 및 실온의 슬러리로부터 회수된다.
-pH 4.4 완충액(50 mM 시트르산/시트르산 나트륨): 결정 형태 D는 실온에서 자발적 침전 및 교반 후 대략 70℃에서 현탁액으로부터 기인한다; 실온 슬러리는 XRPD에 의한 약한 결정 형태 D 피크들과 함께 결정 형태 B를 산출한다.
- pH 6.0 완충액(50 mM Na2HPO4/NaH2PO4): XRPD에 의하여 결정 형태 F 내에서도 발견된 피크들과 함께 결정 형태 E는 대략 50℃에서 슬러리로부터 관찰된다.
- pH 8.1 완충액(50 mM Na2HPO4/NaH2PO4): 결정 형태 F는 대략 70℃에서 현탁액을 교반하는 것으로부터 기인한다.
결정 형태 D, E, 및 F는 도 14에 도시된 바와 같이 XRPD에 의하여 특성화된다.
실시예
4 - 무정형
무정형 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염을 제조하는 시도는 밀링, 동결건조, 및 회전 증발에 의하여 수행된다(표 14). 가능한 무질서한 결정 형태 A 물질은 이 연구에 이용된 모든 시도들로부터 회수된다.
도 52 내지 55에 대한 XRPD 데이터 취득 매개변수들: Bruker Discovery D8, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 스캔 범위: 2.14 내지 37.02°2θ, 단계 크기: 0.04°2θ, 취득 시간: 900 초.
[표 14]
실시예
5 - 결정 형태 A의 제조
달리 지시하지 않으면 상용 시약들을 수취한 대로 사용한다. 달리 지시하지 않으면 비활성 분위기를 필요로 하는 반응을 질소 하에서 수행한다.
단계 1 및 2:
2-나프틸아세토니트릴(4,500 g)을 THF(32 L)에 용해하고, (S)-(+)-에피클로로히드린 3.2 ㎏을 첨가하며, 용액을 -16℃로 냉각한다. 이후, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서, 테트라히드로퓨란(THF)(24.7 ㎏) 중의 소듐 헥사메틸디실라잔(sodium hexamethyldisilylazane)의 2.0 M 용액을 첨가한다. 이 첨가에는 완료까지 2 시간 45 분이 소요된다. 이후, 반응 혼합물을 대략 -15℃에 추가로 6 시간 더 교반하고, 이후 표본을 HPLC로 분석한다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서, 보레인-디메틸설파이드(6.5 ㎏)를 36 분에 걸쳐서 첨가한다. 보레인 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하여 니트릴을 아민으로 환원한다. 이 가열 도중에, 45℃에서 개시하는 엑소썸이 관찰된다. 60℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물의 표본을 HPLC로 분석한다. 반응 혼합물을 24℃로 냉각하고 2 M HCl의 용액으로 1 시간에 걸쳐서 이송한다. 2-상 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 29℃로 냉각한다. 켄치된 반응 혼합물의 pH를 측정하여 5인 것을 확인한다. 추가의 2 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후에 25℃로 냉각한다. pH를 측정하여 1 인 것을 확인한다. 반응 작업(workup)은 이소프로필 아세테이트(IPAc)의 첨가, 교반, 층 분리, 및 유기 층의 폐기에 의하여 계속된다. 암모니아수를 수층에 첨가하고, 측정된 pH는 8의 pH를 보인다. 추가의 암모니아를 첨가하고 pH를 다시 측정하여 8.5인 것을 확인한다. 이후 수층을 IPAc로 2회 추출에 의한 추출로 작업을 계속한다. 이후, 조합된 유기 추출물을 물 중의 5% 이염기 소듐 포스페이트로 세척한 이후, 염수 세척을 한다. 얻어진 유기층을 부분적으로 농축하여 공비적으로 건조한 이후에 IPAc로 희석한다. 이후, p-톨루엔술폰산 수화물(4.9 ㎏)을 나누어서 첨가하여 여과에 의하여 단리된 pTsOH 염으로서 소기의 생성물을 침전한다. 필터케이크를 IPAc로 세척한 이후에 일정 중량으로 건조하여 백색 고체로서 소기의 생성물 5,785 g을 산출한다. 수율 = 54%. HPLC: 98.2%.
단계 3 및 4:
단계 3:
단계 2로부터 수득된 아민-pTsOH 염(5,785 g)을 IPAc(176 L)에 현탁시켜 슬러리를 산출한다. 이후 염화티오닐(2.1 ㎏)을 1 시간에 걸쳐서 첨가한다. 염화티오닐 첨가의 완료시, 반응 혼합물을 1 시간 더 교반하고, 표본을 HPLC로 분석한다. 수용성 수산화나트륨(5 M, 6 몰 당량)을 1 시간에 걸쳐서 첨가한 후에, 추가로 4 시간 동안 교반한다. 층들이 침강하도록 하고, 수층의 pH는 9인 것을 알게 되었다. 층들을 분리하고 유기층을 물 중의 1 M NaOH로 세척한다. 수층들을 조합하고 IPAc로 역추출하며, 최초 유기층과 역추출물을 조합한다. 이 조합된 유기층들을 0.5 M HCl로 세척하여 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 추출하여 수층에 넣는다. 산성 수층을 IPAc 및 THF의 1 : 1 혼합물로 세척하여 색상을 제거한다. 수층을 암모니아수로 염기화한 후 IPAc로 추출한다. 층 분리 후, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하며, 부분적으로 농축한다. 농축 후, 이소프로필 알코올(IPA) 중의 염화수소(HCL의 1.0 몰 당량, 0.90 L)를 첨가하여 미정제 염을 형성하며, 미정제 염을 여과로 단리하고, IPAc로 세척한 이후에 부분적으로 건조한다. 젖은 케이크를 IPAc 중에서 재환류한다. 미정제 염을 IPA 중에서 재환류하고, 고체들을 여과로 단리하고, IPA로 세척한 이후에 건조한다. 99.5 초과 HPLC 면적 퍼센트 및 97.7% 카이랄 면적 퍼센트 순도. 소기의 생성물 1,759 g.
단계 4:
단계 3으로부터 수득된 미정제 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염(1,753 g)을 가열된 에탄올(70℃)의 20 부피에 용해한 이후에, 광택 여과(polish filtration)로서 인라인(inline) 필터를 통해 여과한다. 이후, 용해 용기 및 인라인 필터 및 이송선을 추가의 가열 에탄올(61℃) 및 여과액과 조합된 린스액(rinse)으로 헹군다. 조합된 여과액 및 세척액을 진공 중에서 부분적으로 농축하여 (미정제 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 투입물에 대하여) 대략 11.5 총 부피가 되도록한 이후에 재가열하여 고체들을 재용해한다. 용액을 65℃로 냉각하고 에탄올 중 슬러리로서 씨드 결정들을 첨가한다. 대략 65℃에서 교반하여 씨드 베드를 전개한 이후에, 슬러리를 실온으로 냉각한다. 얻어진 고체들을 여과로 단리하고, 필터케이크를 에탄올로 세척하며, 세척된 고체들을 건조시킨다. 탠 생성물을 총 1,064 g 수득한다. 카이랄 및 어카이랄(achiral) HPLC 양쪽 모두에 대하여 99.5% 초과.
단계 5:
단계 4로부터 수득된 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염(1,064 g)을 35℃로 가온하면서 물 10.7 L에 용해한다. 모든 고체들을 용해하면, 수용액을 1 : 1 THF : IPA로 세척하여 색상의 대부분을 제거한다. 세척한 후에, 암모니아수를 수층에 첨가하고 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 추출하여 IPAc에 넣는다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 이후, 진공 중에 농축하여 회백색 고체를 산출한다. 고체를 IPA 중에 용해하고 인라인 여과를 통해 22 L 3구 둥근 바닥 플라스크로 이송한다. 이후, IPA 중의 여과된 염화수소를 첨가하여 염을 재형성하여, 여과를 통해 단리한다. 필터케이크를 IPA로 세척한 이후에 건조시켜, 옅은 회백색 고체로서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 926 g을 산출한다.
생성물의 XRPD는 도 35에 도시되어 있으며, 결정 형태 A와 일치한다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 717 초, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
도 36은 도 1 및 도 35의 XRPD 패턴들을 중첩한다. 우선 배향(PO)으로 기인할 것 같은 상대 피크 세기들에 있어서 약간의 차이들이 존재한다. PO는 주로 판상형 또는 침상형인 결정에 대한 경향으로, 약간의 질서도(degree of order)로 서로 서로에 대하여 패킹된다. PO는 XPRD 패턴들에 있어서 피크 세기들에 영향을 줄 수 있지만, 피크 위치들에는 영향을 주지 않는다.
장기간 저장한 후 생성물의 XRPD는 도 37에 도시되어 있으며, 결정 형태 A와 일치한다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 719 초, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
결정 형태 A에 대하여 1 개 PANalytical 패턴을 분석하고, 우선 배향 및 입자 통계 효과를 단결정 분석으로부터 계산된 XRPD 패턴에 더하여 교호 기하(alternate geometery)를 이용하여 분석된 추가적인 XRPD 패턴들과의 비교를 통해 평가한다. Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 37에 도시된 XRPD에 대한 인덱싱 결과는 도 38에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)를 이용하여 인덱싱한다. 관찰된 피크들은 도 39에 도시되어 있고 상기 화학식 1.32에서 표 C에 열거되어 있다, 대표적 피크들은 상기 화학식 1.25에 있는 표 B에 열거되어 있으며, 특성 피크들은 상기 화학식 1.16에 있는 표 A에 열거되어 있다.
실시예
6 - 형태 B 결정의 제조
실시예
6a
상기 실시예 5로부터 얻은 결정 형태 A 558.9 ㎎을 5 ㎖ 디클로로메탄 중에 슬러리로 만든다. 제조물을 밀봉된 바이알 내에서 주위 온도에서 16 일 동안 교반한다(300 RPM). 백색 고체들을 진공 여과로 단리하는 동안, 디클로로메탄 1 ㎖로 헹구고, 질소 하에서 간단히 건조시킨다. 생성물은 결정 형태 A이다. 생성물의 XRPD 패턴은 도 47에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
실시예
6b
실시예 6a로부터 얻은 결정 형태 A 34.3 ㎎을 물 1 ㎖와 접촉시킨다. 표본을 고체들이 용해될 때가지 초음파 처리한다. 표본을 덮개를 씌우고, 1 일 이내에 핵형성이 관찰될 때까지 주위 온도에 방치한다. 분석을 위해 벌크 표본으로부터 단결정들을 단리한다.
데이터 수집: 0.31 × 0.21 × 0.09 ㎜의 대략적인 크기를 갖는 C15H16ClN [C15H16N, Cl]의 무색 판상을 무작위 배향으로 나일론 루프 상에 장착한다. 공초점 광학계를 구비한 Rigaku Rapid II 회절기 상에서 Cu Kα 방사선(λ = 1.54178 Å)으로 예비 검사 및 데이터 수집을 수행한다. SHELX2014(Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2015, A71, 3-8)를 이용하여 정제를 수행한다. 데이터 수집에 대한 셀 상수 및 배향 메트릭스를 2° < θ < 26° 범위의 22958 반사의 설정 각도를 이용하여 최소-자승 정제로부터 수득한다. 하기 조건들: h00 h = 2n; 0k0 k = 2n; 00l l = 2n의 시스템적인 존재로부터 그리고 이후의 최소-자승 정제로부터 공간군은 P212121 (no. 19)인 것으로 결정된다. 데이터는 100 K의 온도에서 144.79°의 최대 회절 각도(2θ)까지 수집된다.
데이터 축소: 프레임들을 HKL3000으로 적분한다(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307). 총 22958 반사들을 수집하는데, 이중 2415 개는 특유한 것이다. 로렌츠 및 편광 수정을 데이터에 적용한다. 선형 흡수 계수는 Cu Kα 방사선에 대하여 2.422 ㎜-1이다. 스케일팩(Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol . 1997, 276, 307)을 이용하는 실험 흡수 수정을 적용한다. 투과 계수는 0.753 내지 0.976의 범위이다. 제2 소멸 수정을 적용한다(Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8). 최소-자승으로 정제된 최종 계수는 0.0055(8)(절대 단위)이다. 등가 반사의 세기를 평균낸다. 평균에 대한 합치 인자는 세기를 기준으로 4.95％이다.
구조 해석 및 정제: SHELXS-97을 이용하는 직접적 방법에 의해 구조를 해석한다(Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2015, C71, 3-8). 계속되는 차이 푸리에 합성에 나머지 원자들을 위치시킨다. 수소 원자들은 정제에 포함되나, 수소 원자들이 결합된 원자 상에 걸쳐서 구속된다. 함수:
를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소-자승으로 구조를 정제한다.
중량 w는 P = (F o 2 +2F c 2)/3인 1/[σ2(F o 2) + (0.0437P)2 +(2.1802P)]로서 정의된다. 산란 인자를 "결정학에 대한 국제표"로부터 취한다 (결정학에 대한 국제표, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4). 정제에서 사용된 2415개의 반사 중에서, F o 2 > 2σ(F o 2)인 반사만을 적합도 잔차(fit residual), R 계산에서 사용한다. 총 2372개의 반사를 계산에서 사용한다. 정제의 최종 사이클은 155 개의 가변 매개변수를 포함하고, 하기 사항의 비가중 및 가중 합치 인자와 수렴한다:
단위 중량의 관측치의 표준 편차(적합도)는 1.150이다. 최종 차이 푸리에에서 가장 높은 피크는 0.318 e/Å3의 높이를 갖는다. 최소 음성 피크는 -0.313 e/Å3의 높이를 갖는다.
계산된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴: 계산된 XRPD 패턴을 Mercury(Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl . Cryst., 2006, 39, 453-457) 및 원자 좌표, 공간군, 및 단결정 구조로부터 단위 셀 매개변수들을 이용하여 Cu 방사선에 대하여 발생시킨다. 단결정 데이터를 저온 (100 K)에서 수집하기 때문에, 피크 쉬프트는 저온 데이터로부터 계산된 패턴 및 특히 고 회절 각도에서 실온 실험 분말 회절 패턴 사이에서 명백할 수 있다. 계산된 XRPD 패턴을 XRPD 인덱싱으로부터 사전에 획득된 단위 셀 매개변수들을 이용하여 실온으로 조절한다.
원자 변위 타원체 및 패킹 다이아그램: 원자 변위 타원체 다이아그램을 Mercury(Macrae, C.F.; Edgington, P.R.; McCabe, P.; Pidcock, E.; Shields, G.P.; Taylor, R.; Towler, M.; and van de Streek, J., J. Appl . Cryst., 2006, 39, 453-457)를 이용하여 준비한다. 원자들은 50% 확률 이방성 열 타원체들로 표시된다. 패킹 다이아그램 및 추가적인 도면들을 Mercury를 이용하여 준비한다. 수소 결합은 점선으로 표시된다. 카이랄 중심들의 평가를 PLATON(Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. 위트레흐트 대학교, 위트레흐트, 네델란드, 2008. Spek, A. L, J. Appl . Cryst. 2003, 36, 7)으로 수행한다. 절대 구성을 분자 카이랄성 규칙들의 명세서를 이용하여 평가한다(Cahn, R.S.; Ingold, C; Prelog, V. Angew. Chem . Intern. Ed. Eng ., 1966, 5, 385; Prelog, V. G. Helmchen Angew . Chem. Intern. Ed. Eng ., 1982, 21, 567).
결과: 사방정계 셀 매개변수들 및 계산된 부피는 다음과 같다: a = 5.9055(2) Å, b = 7.4645(3) Å, c = 29.1139(13) Å, α = β = γ = 90°, V = 1283.39(9) Å3. 결정 형태 B에서 비대칭 단위의 식량은 Z = 4인 245.74 g mol-1로서, 1.272 g cm-3의 계산된 밀도가 된다. 공간군은 P212121(no. 19)로 결정된다. 결정 데이터 및 결정학 데이터 수집 매개변수들의 요약이 하기 표 15에 제공된다. 공간군 및 단위 셀 매개변수들은 XRPD 인덱싱에 의하여 형태 B에 대하여 획득한 것과 일치한다.
R 수치는 0.0453(4.53%)이다.
결정 형태 B의 원자 변위 타원체 도면은 도 24에 도시되어 있다.
도 24에 도시된 비대칭 단위는 하나의 양성자화 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 분자 및 하나의 염화물 반대 이온을 포함한다.
a, b, 및 c 결정학 축들을 따라 관찰된 패킹 다이아그램들은 각각 도 25 내지 27에 도시되어 있다. 아민으로부터 염화물까지 수소 결합이 발생하여, 도 28에 도시된 a 축을 따른 1-차원 수소 결합된 나선 사슬들을 형성한다.
결정 형태 B의 구조에서 (1R, 5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 분자들의 분자 배좌는 도 29에서의 결정형태 A의 구조에서 관찰되는 분자 배좌와 비교되고, a 축을 따라 관찰된 2 개 형태들의 패킹을 도 30에서 비교한다. 결정 형태 A 및 B의 구조들에서 수소 결합은 도 31에 도시되어 있다. 인접한 분자들은 a 축 아래에서 직선 사슬들을 형성하는 결정 형태 A 수소 결합에 있어서 염화물 이온들을 통해 연결된다. 인접한 분자들의 아민기들은 결정 형태 B 패킹에서 너무 멀리 떨어져 있어 유사한 방식으로 연결될 수 없으며, 대신에, 결정 형태 B에서 수소 결합은 나선 사슬을 형성한다.
절대 구조를 결정에 의하여 변칙 X-선 산란의 분석을 통해 결정할 수 있다. 플랙 매개변수(Flack, H.D.; Bernardinelli, G., Acta Cryst., 1999, A55, 908; Flack, H.D.; Bernardinelli, G., J. Appl . Cryst., 2000, 33, 1143, Flack, H.D., Acta Cryst. 1983, A39, 876; Parsons, S.; Flack, H.D.; Wagner, T., Acta Cryst. 2013, B69, 249-259)로 알려진 정제된 매개변수 x는 인버전 트윈에서 상기 2 가지 성분들의 상대적 존재수를 인코딩한다. 구조는 정제된 모델의 분수 1-x 및 그의 역수 x를 포함한다. 낮은 표준 불확도가 얻어진다면, 플랙 매개변수는 구해진 구조가 옳다면 0에 가까워야 하며, 역 모델이 옳다면 1에 가까워야 한다. 도 24에 도시된 결정 형태 B의 구조에 대한 측정된 플랙 매개변수는 강한 역-구별 능력을 나타내는, 0.010의 표준 불확도가 있는 0.010이다. 화합물은 거울상 순수이며, 절대 구조는 결정 구조로부터 직접 배정될 수 있다.
플랙 매개변수 (x)의 정제로 인해 절대 구조 배정에 대한 정량적 언명으로 귀결되지 않는다. 그러나, 비즈보에트 차이에 바예시안 통계를 적용하는 접근법은 절대 구조의 상이한 가정에 대한 일련의 확률을 제공할 수 있다(Hooft, R.W.W.; Straver, L.H.; and Spek, A.L., J. Appl . Cryst., 2008, 41, 96-103 and Bijvoet, J.M.; Peerdeman, A.F.; van Bommel, A.J., Nature, 1951, 168, 271). 이 분석은 절대 구조가 옳고, 틀리거나 라세믹 트윈(racemic twin)인 확률에 더하여 플랙 등가(Hooft) 매개변수를 제공한다. 현재 데이터 세트에 대하여, 플랙 등가(Hooft) 매개변수는 -0.001(7)으로 결정되고, 구조가 옳은 확률은 1.000이고, 구조가 틀린 확률은 0.000이며, 물질이 라세믹 트윈인 확률은 0.000이다.
이 구조는 각각 S 및 R 구성에서 결합하는 C2 및 C3에 위치된 2 개의 카이랄 중심들을 포함한다(도 24 참조).
도 32는 단결정 구조로부터 발생된 결정 형태 B의 계산된 XRPD 패턴을 도시한다.
결정 형태 B의 실험 XRPD 패턴은 계산된 패턴 및 실온으로 조절된 계산된 패턴으로 중첩되어 있는 (도 40, 실시예 8에서의 XRPD 패턴과 동일한) 도 33에 도시되어 있다. 실험 패턴들에서 모든 피크들은 계산된 XRPD 패턴에서 표시되어 있는데, 단일상을 나타내고 있다.
계산된 분말 회절 패턴 및 실험 분말 회절 패턴 사이의 세기 차이는 종종 우선 배향으로 인한 것이다. 우선 배향은 결정이 자신을 일부 규칙도로 정렬하는 경향이다. 이러한 표본의 우선 배향은 실험 분말 회절 패턴에 있어서, 피크 위치가 아닌 피크 세기에 현저하게 영향을 줄 수 있다. 또한, 계산된 분말 회절 패턴 및 실험 분말 회절 패턴 사이의 피크 위치에 있어서 일부 쉬프트를 예상할 수 있는데, 이는 실험 분말 패턴이 주위 온도에서 수집되고 단결정 데이터가 100 K에서 수집되기 때문이다. 단결정 분석에서 저온을 이용하여 구조의 품질을 향상시키지만, 결정을 수축시켜 계산된 분말 회절 패턴에서 반영되는, 단위 셀 매개변수들의 변화로 귀결될 수 있다. 이러한 쉬프트는 고 회절 각도들에서 특히 명백하다. 계산된 XRPD 패턴을 XRPD 인덱싱으로부터 사전에 획득된 단위 셀을 이용하여 실온으로 조절하였다.
[표 15]
실시예
7 - 결정 형태 B의 제조
상기 실시예 5로부터 얻은 결정 형태 A 470.9 ㎎을 20 ㎖ 유리 바이알 내에서 5 ㎖ 물과 혼합한다. 슬러리를 교반 막대로 주위 온도에서 16 일 동안 교반하여 전환이 일어나도록 한다. 고체들을 진공 여과로 수집하고 질소 하에서 간단히 건조시킨다.
실시예
8 - 결정 형태 B의 제조
하기 실시예 16으로부터 얻은 생성물 1 g을 스페셜 인더스트리얼(Special Industrial) 200(에탄올 변성) 5 ㎖ 중에 주위 온도에서 주말에 걸쳐서 교반한다. 혼합물을 여과하고 스페셜 인더스트리얼 200(에탄올 변성) 2 ㎖로 헹구고 이후 이소프로필 아세테이트(2 x 3 ㎖)로 헹군다. 고체들을 꺼내어 2 시간에 걸쳐서 건조한 이후에, 40℃에서 6 시간에 걸쳐서 건조하여 생성물 0.81 g을 산출한다.
XRPD는 생성물이 결정 형태 B라는 것을 보여준다(도 40 및 도 33에서는 상단 XRPD 패턴으로 도시되기도 함). XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.01 내지 39.98°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
이 물질에 대하여 1 개 PANalytical 패턴을 분석하고, 우선 배향 및 입자 통계 효과를 단결정 분석으로부터 계산된 XRPD 패턴에 더하여 교호 기하를 이용하여 분석된 추가적인 XRPD 패턴들과의 비교를 통해 평가한다. Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 40에 도시된 XRPD에 대한 인덱싱 결과는 도 41에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1)를 이용하여 인덱싱한다. 관찰된 피크들은 도 42에 도시되어 있고 상기 화학식 1.109에서 표 F에 열거되어 있고, 대표적 피크들은 상기 화학식 1.102에 있는 표 E에 열거되어 있으며, 특성 피크들은 상기 화학식 1.93에 있는 표 D에 열거되어 있다.
실시예
9 - 결정 형태 C
실시예 5에서 얻은 결정 형태 A 458.2 ㎎ 및 IPA 40㎖를 함유하는 탁한 용액을 고온에서 생성한다. 가열된 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터로 여과하여 깨끗한 바이알에 넣고 냉동기에 넣는다. 2일 후에, 고체들을 진공 여과에 의하여 회수하고 질소 하에서 간단히 건조시킨다. 고체들을 결정 형태 A 및 C의 혼합물로 동정한다. 슬러리를 혼합물 42.2 ㎎ 및 포화 DCM 용액 0.8 ㎖로 생성한다. (포화 용액을 DCM 5 ㎖ 중의 주위 온도에서 실시예 5에서 얻은 결정 형태 A 65.4 ㎎으로 생성한다. 다음날 여분의 고체들을 0.2-㎛ 나일론 필터로 용액으로부터 여과한다.) 슬러리를 2℃에서 마노 볼(agate ball)로 100 RPM으로 3 주 동안 교반하여 전환이 일어나도록 한다. 진공 여과를 통해 얻어진 현탁액으로부터 단리된 고체들을 -25℃ 및 -10℃ 사이의 온도에서 저장한다.
생성물의 XRPD는 도 43에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
본 물질에 대하여 1 개 PANalytical 패턴을 분석하고, 우선 배향 및 입자 통계 효과를 교호 기하를 이용하여 분석된 추가적인 XRPD 패턴들과의 비교를 통해 평가한다. Cu Kα 방사선으로 수집된, 도 43에 도시된 XRPD 패턴에 대한 인덱싱 결과는 도 44에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 사유 소프트웨어(미국 특허 번호 제8,576,985호)를 이용하여 인덱싱한다. 관찰된 피크들은 도 45에 도시되어 있고 상기 화학식 1.183에서 표 I에 열거되어 있고, 대표적 피크들은 상기 화학식 1.176에 있는 표 H에 열거되어 있으며, 특성 피크들은 상기 화학식 1.168에 있는 표 G에 열거되어 있다.
실시예
10 -
인터컨버전
(Interconversion) 슬러리 실험.
에너지 - 온도 다이아그램은 각각의 형태에 대한 엔탈피(H) 및 자유 에너지(G) 등압선이 온도의 함수로서 도시되어 있는 깁스 - 헬름홀츠(Gibbs - Helmholtz) 방정식의 반-정량적 그래픽 솔루션이다. 그래프는 자유 에너지 등압선들이 최대 1회 교차함을 추정하고, 두번째로, 다형체들의 엔탈피 등압선들은 교차하지 않음을 추정한다. 다형체의 녹는점은 다형체의 자유 에너지 등압선이 액체의 자유 에너지 등압선과 교차하는 온도로 정의된다. 전이 온도는 1 개 다형체의 자유 에너지 등압선이 제2의 다형체의 자유 에너지 등압선과 교차하는 온도로 정의된다. 따라서, T t 에서, 양 다형체들은 동일한 자유 에너지를 가지며, 결과적으로 서로 평형이다.
결정 형태 A, B, 및 C에 대한 제안된 에너지 - 온도 다이아그램은 도 46에 도시되어 있다. 다이아그램에서, 각각의 형태에 대한 엔탈피(H) 및 자유 에너지(G) 등압선들은 온도(T)의 함수로서 도시되어 있다. 아래첨자 A, B, C, 및 L은 각각 결정 형태 A, B, C 및 액체상을 지칭한다. 아래첨자 f, t. 및 m은 각각 융해, 전이점 및 녹는점을 지칭한다. 그래프는 자유 에너지 등압선들이 최대 1회 교차함을 추정하고, 두번째로, 다형체들의 엔탈피 등압선들은 교차하지 않음을 추정한다. 다형체의 녹는점은 다형체의 자유 에너지 등압선이 액체의 자유 에너지 등압선과 교차하는 온도로 정의된다. 전이 온도는 1 개 다형체의 자유 에너지 등압선이 제2의 다형체의 자유 에너지 등압선과 교차하는 온도로 정의된다. 따라서, T t 에서, 양 다형체 형태들은 동일한 자유 에너지를 가지며, 결과적으로 서로 평형이다. 결정 형태 C는 (결정 형태 C의 자유 에너지가 결정 형태 B의 자유 에너지보다 낮으므로) T t,C →B 미만에서 안정한 고체상이고, 결정 형태 B는 T t,C →B 및 T t,B →A 사이에서 안정한 고체상이며, 결정 형태 A는 T t,B →A 초과에서 안정한 고체상이다. 낮은 에너지 다형체는 다른 다형체들에 비하여, 더 낮은 휘산도(fugacity), 증기압, 열역학적 활성, 용해도, 표면적 당 용해 속도(dissolution rate), 및 반응 속도를 가질 것이다.
인터컨버전 실험을 수행하여 상기 에너지 - 온도 다이아그램에 의하여 도시된 물질들 사이의 가상의 열역학적 관계를 시험한다. 인터컨버전 또는 경쟁적 슬러리 실험은 더 용해성이 있는 결정 형태를 대가로 성장하는 용해성이 더 낮은 (더 안정적인) 결정에 대한 경로를 제공하는 용액-매개 공정이다(Bernstein, J. Polymorphism in Molecular Crystals. Clarendon Press, Oxford, 2006; Brittain, H.G., Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999). 용매화물의 형성 또는 열화 외에, 인터컨버전 실험으로부터 얻어진 더 안정한 다형체는 열역학적으로 더 안정한 다형체가 더 낮은 에너지를 가져서, 더 낮은 용해도를 갖기 때문에 사용된 용매와는 독립적이다. 용매의 선택은 다형체 전환의 동역학에 영향을 주지만, 다형체 형태들 사이의 열역학적 관계에는 영향을 주지 않는다(Gu, C.H., Young, V. Jr., Grant, D.J., J. Pharm . Sci . 2001, 90 (11), 1878-1890).
대략 2℃ 내지 67℃까지 미치는 온도에서 상이한 용매 시스템들에서 결정 형태 A, B 및 C 사이의 바이너리 인터컨버전 슬러리(binary interconversion slurry) 실험은 하기 표 16에 정리되어 있다. 포화 용액들을 생성한 이후에 대략 균등한 양의 2 개의 다형체들로 구성된 혼합물에 첨가한다. 표본들을 하룻밤에서 3 주 동안 슬러리화하고, 고체들을 수거하여 XRPD에 의하여 분석한다. 인터컨버전 연구의 결과는 에난티오트로프인 결정 형태 A, B 및 C의 상대성 열역학적 안정성이 제안된 에너지 - 온도 다이아그램에 의하여 정확히 도시된 것을 나타내고 있다. 또한, T t,C →B 는 2℃ 미만에서 예상되고(미결정), T t,C →A 는 2℃ 및 주위 온도 사이에 있을 것이며, T t,B→A 는 37℃ 및 54℃ 사이에 있을 것이다.
[표 16]
결정 형태 B는 메탄올 및 물 양쪽 모두 중에서 결정 형태 A보다 더 낮은 겉보기 용해도를 보인다(하기 표 17). 용액 열량측정법(SolCal) 분석도 수행하여 25℃에서 메탄올 중 용액의 열량을 결정하고 이 온도에서 안정한 형태를 확인한다(실시예 15 참조). SolCal 데이터에 기반하여, 메탄올 중의 결정 형태 A 및 B의 용해는 각각 48.618 J/g 및 64.567 J/g의 용액의 평균 열량을 갖는 흡열 작용(endothermic events)인데, 이는 25℃에서 결정 형태 B는 결정 형태 A보다 더 안정함을 나타내는 것이다.
실험: 대략적인 용해도
가중 표본을 실온에서 시험 용매의 분취량으로 처리한다. 혼합물을 첨가 사이에 초음파 처리하여 용해를 용이하게 한다. 시험 물질의 완전한 용해를 시각적 검사에 의하여 결정한다. 용해도는 완전 용해를 제공하는데 이용된 전체 용매를 기반으로 추정된다. 실제 용해도는 너무 큰 용매 분취량의 사용으로 인하여 또는 용해의 느린 속도로 인해 계산된 수치보다 더 클 수 있다.
[표 17]
실시예
11 - 가속 스트레스 조건
결정 형태 A, B 및 C를 가속 스트레스 조건에 2 주 동안 노출시킨다(하기 표 18). XRPD에 기반하여, 결정 형태 A 및 B는 평가된 시간 프레임 내 30℃/56% RH 또는 40℃/75% RH에서 변하지 않은 상태로 머무른다. 그러나, 결정 형태 C는 40℃/75% RH에서 2 주 내에 결정 형태 A 및 B의 혼합물로 변환된다. 결정 형태 C는 이 조건에서 준안정적이다. 결정 형태 A에 대하여, 더 안정한 다형체의 씨드 부재 하에서, 결정 형태 B의 핵형성을 위한 임계 자유 에너지 장벽은 평가된 시간 프레임 내에 고체상에서 또는 용매 매개 형태 전환 실험에서 극복되지 않는다.
[표 18]
T t,B →A 는 37℃ 및 54℃ 사이이다. 형태 A 및 B(실시예 17으로부터 부분 1 및 2의 조합)의 혼합물은 230℃로 노출시 형태 A로 완전히 변환된다(하기 표 19).
실험: 상대 습도 스트레스
하기 상대 습도 항아리(jars)(포화 염 용액을 사용하여 소기의 상대 습도를 발생시킨다)를 활용한다. 75% RH (NaCl) 및 56 %RH (NaBr) (Nyqvist, H., Int . J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr . 1983, 4 (2), 47-48).
[표 19]
실시예
12 - 결정 형태 B의 제조
상기 실시예 5에서 얻은 결정 형태 A의 일부를 주위 온도에서 16 일 동안 물과 슬러리화한다. 결정 형태 B를 단리한다. 생성물의 XRPD는 도 48에 도시되어 있다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 716 초, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
실시예
13 - 결정 형태 A 및 소량의 결정 형태 B의 혼합물의
XRPD
결정 형태 A 및 소량의 결정 형태 B 생성물의 혼합물의 XRPD 패턴은 도 49에 있다(합성에 대하여 실시예 17). XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다. 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 720 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
실시예
14 - 결정 형태 A 및 B의 용액 열량측정법(
SolCal
) 분석
각각의 형태에 대한 용액 열량측정법 분석을 메탄올 중에서 3 벌로 측정하고, 데이터를 표 21에 정리한다. 각각의 시험에 대하여, 용액의 2 회 열을 수득한다 - 표본 분석 이전에 보정을 이용하여 계산된 1 회 및 하기 표본 분석 후 보정을 이용하여 계산된 1 회. 2 번의 보정으로부터 얻은 중간값도 표에 제공한다. 각각의 시험 후에 투명한 용액을 관찰한다.
메탄올 중의 결정 형태 A 및 B 양쪽 모두의 용해는 평균 용액열이 각각 48.618 J/g 및 64.567 J/g인 흡열 작용이다. 각각의 세트에 대한 표준 편차는 각각 0.457 J/g 및 0.344 J/g이다.
결정 형태 B는 결정 형태 A보다 더 높은 용액 열 수치(heat of solution value)를 갖는데, 이는 결정 형태 B가 25℃에서 A보다 더 안정하다는 것을 나타낸다. 형태 B로부터 형태 A까지의 SolCal 데이터로 계산된 전이의 엔탈피는 약 15.9 J/g이다. 결정 형태 B의 DSC에서 고체 상태 전이에서 융해 열의 차이는 SolCal 결과와 양호하게 일치하는 15.9 J/g(도 8 및 55 참조)이다.
반-단열 열량계인 Thermometric 2225 Precision Solution Calorimeter를 이용하여 용액 열량측정법을 수행한다. Solution Calorimeter System v.1.2 소프트웨어를 이용한다. 표본들을 칭량하여 유리 분쇄 앰퓰(glass crushing ampoules)에 넣고 실리콘 고무 플러그와 가열된 왁스를 이용하여 봉입한다. 25℃의 메탄올 100 ㎖ 중에 실험을 수행한다. 표본의 용액열의 측정은 내부 가열기를 이용한 보정 이전 및 이후 양쪽 모두에 수행한다. 용액열을 보정 모델의 원동력(dynamic)을 이용하여 계산한다.
[표 21]
실시예
15 -
실시예
1로부터 얻은 결정 형태 A의 핫
스테이지
현미경법
(
HSM
)
라이카(Leica) DM LP 현미경 상에 장착된 링캄(Linkam) 핫 스테이지(모델 FTIR 600)을 이용하여 핫 스테이지 현미경법을 수행한다. 20배 대물렌즈(obj.)를 이용하여 표본들을 관찰한다. 표본들을 커버슬립(coverslip) 상에 놓고, 이후 제2 커버슬립을 표본 상에 놓는다. 각각의 표본을 스테이지가 가열됨에 따라 육안으로 관찰한다. SPOT Software v. 4.5.9와 SPOT InsightTM 컬러 디지털 카메라를 이용하여 이미지들을 캡쳐한다. USP 녹는점 표준들을 이용하여 핫 스테이지를 보정한다.
182℃ 및 239℃ 사이에서 결정 형태 A의 HSM에 의하여, 최소 입자들이 증발하고 얻어진 증기는 재결정화되어 더 큰 결정이 된다. 응축 및 용해를 239℃ 및 247℃ 사이에서 관찰한다; 바늘들이 최후에 용해하는 것으로 보이는데, 이는 DSC에 의하여 관찰된 다수의 엔도썸과 일치한다. 2 회의 제조를 분석용으로 활용한다. 제1 제조는 변색(분해)가 용해 이후에 관찰된다. 제2 제조는, 급속 냉각으로 인해 용해물의 재결정화가 이루어진다.
실시예
16 - 결정 형태 A 및 B의 혼합물의 제조
달리 지시하지 않으면 상용 시약들을 수취한 대로 사용한다. 달리 지시하지 않으면 비활성 분위기를 필요로 하는 반응을 질소 하에서 수행한다.
단계 1 및 2
2-나프틸아세토니트릴(50 ㎏)을 THF(250 L)에 용해하고, (S)-(+)-에피클로로히드린 32 ㎏을 첨가하며, 용액을 -10℃로 냉각한다. 이후, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서, THF(299 L) 중의 소듐 헥사메틸디실릴아잔의 2.0 M 용액을 첨가한다. 이 첨가는 완료까지 14 시간 14 분이 소요된다. 이후, 반응 혼합물을 대략 -10 ℃에 추가로 4 시간 더 교반하고, 이후 반응 혼합물의 표본을 HPLC로 분석한다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서, 보레인 디메틸설파이드(71 ㎏)를 4 시간 33 분에 걸쳐서 첨가한다. 보레인 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하여 니트릴을 아민으로 환원한다. 이 가열 도중에, 45℃에서 개시하는 엑소썸이 관찰된다. 60℃에서 14 시간 46 분 동안 가열한 후, 반응 혼합물의 표본을 HPLC로 분석한다.
이후, 반응 혼합물을 24℃로 냉각하고 2 시간 28 분에 걸쳐서 2 M HCl의 용액으로 이송하며, 반응기를 THF(22.3 ㎏)으로 헹구고, 반응 혼합물을 함유하는 HCl에 이송한다. 2상 혼합물을 45℃ 내지 55℃로 가열하고 이 온도에서 1 시간 48 분 동안 교반한 이후에 30℃로 냉각한다. 켄치된 반응 혼합물의 pH를 측정하여 1 임을 알게 된다. IPAc를 첨가하여 반응 작업을 계속하고, 교반하며, 층들을 분리하라. 유기 층에 1 M HCl 용액을 충진하고, 교반하고, 층들을 분리하며, 유기층을 폐기하라. 암모니아수를 조합된 수층에 첨가하고 측정된 pH는 9의 pH를 보인다. 이후, 수층을 IPAc로 2 회 추출하는 추출에 의하여 작업이 계속된다. 이후, 조합된 유기 추출물을 5% 염화나트륨 용액으로 세척한다. 얻어진 유기층을 부분적으로 농축하여 공비적으로 건조하고, 메틸렌 클로라이드로 4 회 공-증발한 이후에, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 인-라인 필터를 통해 반응 혼합물을 이송하여 반응기를 세정, 건조하며 IPAc로 희석한다. 이후, p-톨루엔술폰산 수화물(54 ㎏)을 나누어서 첨가하여 이의 pTsOH 염으로서 소기의 생성물을 침전시키고, 반응 현탁액을 10℃ 내지 15℃에서 3 시간에 걸쳐서 교반하며, 생성물을 여과로 단리한다. 필터케이크를 2-메틸테트라히드로퓨란으로 세척한 이후에 IPAc로 세척한 이후 꺼내어서 2 시간에 걸쳐서 건조한다. 미정제 생성물을 10℃ 내지 15℃에서 11 시간 36 분에 걸쳐서 2-메틸테트라히드로퓨란과 교반하여 정제하며, 생성물을 여과에 의하여 단리한다. 여과된 고체를 2-메틸테트라히드로퓨란으로 세척한 이후에 일정 중량으로 건조하여 백색 고체로서 소기의 생성물 73.8 ㎏을 산출한다. 수율 = 73.8 ㎏(62%). HPLC = 96.8%.
단계 3 및 4
상기 단계 2로부터 수득된 아민-pTsOH 염(73.8 ㎏)을 2-메틸테트라히드로퓨란(738 L)에 현탁시켜 슬러리를 산출한다. 이후 염화티오닐(26.4 ㎏)을 3 시간에 걸쳐서 첨가한다. 염화티오닐 첨가 완료시, 반응 혼합물을 3 시간 더 교반한다. 수용성 수산화나트륨(5 M, 10 몰 당량)을 3 시간에 걸쳐서 첨가한 후에, 추가로 2 시간 동안 교반한다. 층들이 침강하도록 하며 수층의 pH를 점검하여 9 임을 알게 된다. 물(2 ㎖/g, SM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 더 교반하고, 층들을 분리하며, 유기층을 물로 2 회 세척한다. 수층들을 조합하고 2-메틸테트라히드로퓨란으로 역추출하며, 최초 유기층과 역추출물을 조합한다. 이 조합된 유기층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하며, 부분적으로 농축한다. 농축한 후, IPA 중의 염화수소(IPA 중의 HCl 1.0 몰 당량)를 첨가하고 2 시간 교반하여 미정제 염을 형성하는데, 이를 여과로 단리하고, 2-메틸테트라히드로퓨란으로 세척한 이후에 IPAc로 세척한 이후, 꺼내어 진공 하에서 2 시간에 걸쳐서 건조한다.
상기에서 얻은 미정제 생성물(82.6 ㎏)을 가열된 에탄올(70℃)의 14 부피 중에 용해한 이후에, 봉입된 탄소 필터를 통해 여과하여, 색상을 개선한다. 이후, 용해 용기 및 봉입된 탄소 필터 및 이송선을 추가의 가열 에탄올(70 ℃)로 헹구고 린스를 여과액과 조합한다. 조합된 여과액 및 세척액을 진공 중에 부분적으로 농축하여 (미정제 생성물 투입물에 대하여) 대략 총 5 부피가 되게 한 후에, 0℃에서 2 시간에 걸쳐서 교반한다. 얻어진 고체들을 여과로 단리하고, 필터케이크를 냉각된(0℃ 내지 5℃) 에탄올로 세척한 이후에 IPAc로 세척하고, 이후 세척된 고체들을 건조시켜 옅은 회백색 고체로서 생성물 33.6 ㎏을 산출한다. 수율 = 33.6 ㎏(73% 수율). 어카이랄 HPLC = 98%.
이후 물질을 콘 건조(cone drying)를 통해 건조한다. 건조 후, 물질을 체질한다.
이후, 물질(14 ㎏)의 일부를 가열된 에탄올(70℃)의 15 부피 중에 용해한 이후에, 봉입된 탄소 필터를 통해 여과하여, 색상을 개선한다. 이후, 용해 용기 및 봉입된 탄소 필터 및 이송선을 추가의 가열 에탄올(70 ℃)로 헹구고 린스를 여과액과 조합한다. 조합된 여과액 및 세척액을 진공 중에 부분적으로 농축하여 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염 투입물의 최초 14 ㎏에 대하여) 대략 총 8 부피로 만든 다음 18℃에서 2 시간에 걸쳐서 교반한다. 얻어진 고체들을 여과로 단리하고, 필터케이크를 냉각된(5℃ 내지 10℃) 에탄올로 세척한 이후에, IPAc로 세척하고, 고체를 세척한 이후에 건조시켜 백색 고체로서 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 9.4 ㎏(67.1%의 수율)을 산출한다. 어카이랄 HPLC = 98%.
생성물의 XRPD는 도 56에 도시되어 있다. XRPD는 결정 형태 B에 기인된 것인 18.9°, 19.2°, 23.6°, 23.8°, 28.2°, 및 28.7°2θ에서 더 낮은 세기 피크들이 명백한 결정 형태 A와 일치한다. XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점원을 이용하여 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 이용한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 수집한다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울을 이용하여 시편을 통해 검출기 상에 Cu Kα X-선들을 초점이 맞춰지도록 한다. 분석 전에 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-공인된 위치와 일치함을 검증한다. 표본의 시편을 3-㎛ 두께의 필름들 사이에 끼워넣고, 투과 기하 내에서 분석한다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 에지를 이용하여 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화한다. 입사 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화한다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 ㎜에 위치한 주사 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 수집한다.
XRPD 데이터 취득 매개변수들은 다음과 같다: Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro, X-선 튜브: Cu (1.54059 Å), 전압: 45 ㎸, 전류량: 40 ㎃, 스캔 범위: 1.00 내지 39.99°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 수집 시간: 721 초, 스캔 속도: 3.2°/분, 슬릿: DS: 1/2°, SS: 무효, 회전 시간: 1.0 초, 모드: 투과.
실시예
17 - 결정 형태 A 및 B의 혼합물의 제조
기계로 교반, 환류 응축기, 질소 주입구, 써모커플 및 히팅 멘틀을 구비한 2 L 3 구 둥근 바닥 플라스크에 상기 실시예 16에서 얻은 생성물 50 g 및 EtOH 특수 산업용(750 ㎖, 15 부피)를 첨가한다. 혼합물을 가열하여 환류한다(77℃). 고체들을 용해하여 72℃에서 투명 용액을 형성한다. 부드러운(loose) 활성탄 슬러리를 첨가하고(100 ㎖ EtOH 중의 5 g, 0.1 당량), 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 여과하고, 가열된 EtOH(150 ㎖)로 헹군다. 여과액을 2 개의 동일한 부분으로 나눈다.
부분 1
50℃에서 10 부피(250 ㎖)로 농축하라. 소량의 고체들이 농축 도중에 침전하기 시작한다. 기계적으로 교반하며, 500 ㎖ 3 구 둥근 바닥 플라스크에 이송하고, 실온으로 냉각하도록 한다. 실온에서 2 시간 동안 교반하라. 현탁액이 형성된다. 여과하고 EtOH(50 ㎖, 2 부피)로 헹군 후에 IPAc(50 ㎖)로 헹궈라. 꺼내어 필터 상에서 건조하라. 수율 = 20.5 g(82%).
부분 2
50℃에서 7 부피(175 ㎖)로 농축하라. 소량의 고체들이 농축 도중에 침전하기 시작한다. 기계적으로 교반하며, 500 ㎖ 3 구 둥근 바닥 플라스크에 이송하고, 실온으로 냉각하도록 한다. 실온에서 2 시간 동안 교반하라. 현탁액이 형성된다. 여과하고 EtOH(50 ㎖, 2 부피)로 헹군 후에 IPAc(50 ㎖)로 헹궈라. 꺼내어 필터 상에서 건조하라. 수율 = 19.8 g(79.2%).
2 부분으로부터 생성된 생성물을 조합하고 조합된 부분들의 XRPD 패턴은 도 49에 있다(실시예 13).
실시예
18 - 결정 형태들의 제조
실시예 5에서 얻은 결정 형태 A를 사용하여 하기의 결정 형태들을 제조한다.
Claims (42)
- P212121 공간군에 속하고 하기 단위 셀 매개변수들: a = 5.7779(2) Å, b = 8.6633(2) Å, c = 25.7280(8) Å, α = β = γ = 90°을 갖는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태 A.
- 제1항에 있어서,
도 1에 도시된 것들로부터 선택된 5 개의 피크들을 포함하는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정 형태 A. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
도 1에서 실질적으로 도시된 바와 같이 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
도 1에서 도시된 바와 같이 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정 형태 A. - (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태 A로서, 상기 결정 형태 A는 15.4, 16.6, 17.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는 결정 형태 A.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 A에서 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 A]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 12.3, 13.8, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.5, 20.7, 22.9, 및 25.7의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 B에서 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 B]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 2-세타(°) 수치들: 6.9, 12.3, 13.8, 14.5, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.5, 22.9, 24.7, 25.2, 25.4, 25.7, 26.4, 27.5, 및 27.8을 포함하는 XRPD패턴을 보이며:
상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정되는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 C에서 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 C]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 5.7, 5.4, 5.2, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 A에서 설명된 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A:
[표 A]
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 7.2, 6.4, 5.7, 5.4, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6, 4.3, 3.9, 및 3.5의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 B에서 설명된 바와 같이 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A:
[표 B]
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 6.9, 12.3, 13.8, 14.5, 15.4, 16.6, 17.2, 18.2, 18.5, 19.5, 20.1, 20.5, 20.7, 21.0, 21.5, 22.9, 24.7, 25.2, 25.4, 25.7, 26.4, 27.5, 및 27.8의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 하기 표 C에서 설명된 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 A:
[표 C]
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 도 2에 도시된 바와 같이, 시차 주사 열량분석(DSC) 써모그램(thermogram) 또는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 것인 결정 형태 A. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 도 35, 37, 및 47 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 A. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 A는 도 35, 37, 및 47 중 어느 하나에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 A. - P212121 공간군에 속하고 하기 단위 셀 매개변수들: a = 5.9055(2) Å, b = 7.4645(3) Å, c = 29.1139(13) Å, α = β = γ = 90°을 갖는 (1R,5S)-1-(나프탈렌-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염산염의 결정 형태 B.
- 제20항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 6.0, 17.4, 18.9, 19.2, 및 24.4의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 결정 형태 B. - 제20항 또는 제21항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 D에서 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 D]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 6.0, 13.2, 17.4, 18.9, 19.2, 23.6, 23.8, 24.4, 및 28.2의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 결정 형태 B. - 20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 E에서 설명된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 E]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 6.0, 12.1, 13.2, 14.9, 15.1, 16.0, 16.9, 17.4, 18.2, 18.9, 19.2, 19.9, 21.1, 21.3, 21.7, 22.6, 23.6, 23.8, 24.4, 25.3, 26.1, 26.6, 27.2, 28.2, 28.7, 및 29.5의 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이고, 상기 XRPD는 Cu Kα 방사선의 입사빔을 이용하여 측정된 결정 형태 B. - 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 F에서 설명된 것들로부터 선택된 2-세타(°) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이며:
[표 F]
상기 XRPD는 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정되는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 14.6, 5.1, 4.7, 4.6, 및 3.6의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 D에서 설명된 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD 패턴을 보이는 결정 형태 B:
[표 D]
- 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 14.6, 6.7, 5.1, 4.7, 4.6, 3.8, 3.7, 3.6, 및 3.2의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD를 보이는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 E에서 설명된 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD를 보이는 결정 형태 B:
[표 E]
- 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 14.6, 7.3, 6.7, 6.0, 5.9, 5.5, 5.2, 5.1, 4.9, 4.7, 4.6, 4.5, 4.2, 4.1, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 및 3.0의 d-공간 (Å) 수치들을 포함하는 XRPD를 보이는 결정 형태 B. - 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 하기 표 F에서 설명된 d-공간(Å) 수치들을 포함하는 XRPD를 보이는 결정 형태 B:
[표 F]
- 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 도 5에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 B. - 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 도 5에 도시된 바와 같이, 파장 1.541871 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 B. - 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나에 실질적으로 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 B. - 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정 형태 B는 도 7, 40, 및 48 중 어느 하나에 도시된 바와 같이, 파장 1.54059 Å의 방사선을 이용하여 측정된 XRPD 패턴을 보이는 것인 결정 형태 B. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 결정 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 결정 형태 A 또는 제37항의 약학적 조성물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 예컨대, 취약-X 관련 장애가 있는 환자에서 주의력 결핍 과잉 행동 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 결정 형태 A 또는 제37항의 약학적 조성물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 예컨대, 취약-X 관련 장애, 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 우울증, 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 물질 남용, 또는 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 불안이 있는 환자에서 물질 남용 장애, 취약-X 관련 장애, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항의 결정 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항의 결정 형태 B 또는 제40항의 약학적 조성물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 예컨대, 취약-X 관련 장애가 있는 환자에서 주의력 결핍 과잉 행동 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항의 결정 형태 A 또는 제40항의 약학적 조성물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 예컨대, 취약-X 관련 장애, 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 우울증, 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 물질 남용, 또는 동반질환 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 불안이 있는 환자에서 물질 남용 장애, 취약-X 관련 장애, 자폐 스펙트럼 장애의 예방 또는 치료 방법.
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