JP2018517742A - 結晶性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
1.1 本化合物の塩酸付加塩形態((1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩)の結晶形A(「結晶形A」)。
1.2 P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ:
a=5.7779(2)Å、b=8.6633(2)Å、c=25.7280(8)Å、α=β=γ=90゜
を有する結晶形Aである、項1.1。
1.3 P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータのいずれかの組合せ:
a=5〜7Å、例えば6Å、例えば5.6〜5.9Å、例えば5.7〜5.8Å、例えば5.8Å、例えば5.78、例えば5.778Å;
b=8〜10Å、例えば9Å、例えば8.5〜8.8Å、例えば8.6〜8.7Å、例えば8.7Å、例えば8.66Å、例えば8.663Å;
c=25〜27Å、例えば26Å、例えば25.6〜25.9Å、例えば25.7〜25.8Å、例えば25.7〜25.8Å、例えば25.73Å、例えば25.728Å;及び
α=β=γ=90゜
を有する結晶形Aである、項1.1。
1.4 結晶形AがV=1287.83(7)Å3の計算容積を有する、項1.1〜1.3のいずれか。
1.5 結晶形Aの結晶構造が0.38mm×0.30mm×0.18mmの概算体積を有する結晶、例えば0.38mm×0.30mm×0.18mmの概算体積を有する無色板状結晶で得られる、項1.1〜1.4のいずれか。
1.6 結晶形Aの結晶構造がMo Kα線、例えばλ=0.71073ÅのMo Kα線で得られる、項1.1〜1.5のいずれか。
1.7 結晶形Aの結晶構造が150Kにて得られる、項1.1〜1.6のいずれか。
1.8 結晶形Aが図18のORTEP図により示される単結晶構造を有する、項1.1〜1.7のいずれか。
1.9 結晶形Aが図23に示される計算XRPDパターンを有する、項1.1〜1.8のいずれか。
1.10 結晶形Aが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.9のいずれか。
1.11 結晶形Aが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.10のいずれか。
1.12 結晶形Aが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.11のいずれか。
1.13 結晶形Aが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.12のいずれか。
1.14 結晶形Aが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、項1.1〜1.13のいずれか。
1.15 結晶形Aが15.42、16.55、17.15、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.14のいずれか。
1.16 結晶形Aが以下の表A:
表A
1.17 結晶形Aが項1.16の表Aに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.16のいずれか。
1.18 結晶形Aが項1.16の表Aに示される特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.17のいずれか。
1.19 結晶形Aが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.18のいずれか。
1.20 結晶形Aが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.19のいずれか。
1.21 結晶形Aが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.20のいずれか。
1.22 結晶形Aが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.21のいずれか。
1.23 結晶形Aが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.22のいずれか。
1.24 結晶形Aが12.26、13.78、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.46、20.68、22.90及び25.69の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.23のいずれか。
1.25 結晶形Aが以下の表B:
表B
1.26 結晶形Aが項1.25の表Bに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.25のいずれか。
1.27 結晶形Aが項1.25の表Bに示される典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.26のいずれか。
1.28 結晶形Aが6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.27のいずれか。
1.29 結晶形Aが以下の2θ(゜)値:
6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.28のいずれか。
1.30 結晶形Aが
6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52及び27.76
からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.29のいずれか。
1.31 結晶形Aが以下の2θ(゜)値:
6.87、12.26、13.78、14.49、15.42、16.55、17.15、18.19、18.50、19.45、20.06、20.46、20.68、20.96、21.54、22.90、24.69、25.17、25.44、25.69、26.36、27.52及び27.76
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.30のいずれか。
1.32 結晶形Aが以下の表C:
表C
1.33 結晶形Aが項1.32の表Cに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.32のいずれか。
1.34 結晶形Aが5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.33のいずれか。
1.35 結晶形Aが5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.34のいずれか。
1.36 結晶形Aが5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.35のいずれか。
1.37 結晶形Aが5.74、5.35、5.17、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.36のいずれか。
1.38 結晶形Aが5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.37のいずれか。
1.39 結晶形Aが5.741、5.352、5.167、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.38のいずれか。
1.40 結晶形Aが項1.16の表Aに示されるものから選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.39のいずれか。
1.41 結晶形Aが項1.16の表Aに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.40のいずれか。
1.42 結晶形Aが7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.41のいずれか。
1.43 結晶形Aが7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.42のいずれか。
1.44 結晶形Aが7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.43のいずれか。
1.45 結晶形Aが7.21、6.42、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.34、4.29、3.88及び3.47のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.44のいずれか。
1.46 結晶形Aが7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.45のいずれか。
1.47 結晶形Aが7.211、6.421、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.338、4.291、3.880及び3.466のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.46のいずれか。
1.48 結晶形Aが項1.25の表Bに示されるものから選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.47のいずれか。
1.49 結晶形Aが項1.25の表Bに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.48のいずれか。
1.50 結晶形Aが12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4及び3.2からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.49のいずれか。
1.51 結晶形Aが12.9、7.2、6.4、6.1、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9、3.6、3.5、3.4及び3.2のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.50のいずれか。
1.52 結晶形Aが12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24及び3.21からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.51のいずれか。
1.53 結晶形Aが12.86、7.21、6.42、6.11、5.74、5.35、5.17、4.87、4.79、4.56、4.42、4.34、4.29、4.24、4.12、3.88、3.60、3.54、3.50、3.47、3.38、3.24及び3.21のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.52のいずれか。
1.54 結晶形Aが12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239及び3.211からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.53のいずれか。
1.55 結晶形Aが12.859、7.211、6.421、6.106、5.741、5.352、5.167、4.873、4.792、4.560、4.422、4.338、4.291、4.236、4.123、3.880、3.602、3.535、3.499、3.466、3.378、3.239及び3.211のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.54のいずれか。
1.56 結晶形Aが項1.32の表Cに示されるものから選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも12個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.55のいずれか。
1.57 結晶形Aが項1.32の表Cに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.1〜1.56のいずれか。
1.58 結晶形Aが図1に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.57のいずれか。
1.59 結晶形Aが図1に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.58のいずれか。
1.60 結晶形Aが、図1に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.59のいずれか。
1.61 結晶形Aが、図1に示されるピークから選択される少なくとも9個のピーク、例えば少なくとも10個のピーク、例えば少なくとも12個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピークを含むXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるXRPDパターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能XRPDパターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åを用いて測定される、項1.1〜1.60のいずれか。
1.62 結晶形Aが実質的に図1に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.61のいずれか。
1.63 結晶形Aが図1に示されるX線粉末回折(XRPD)パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.62のいずれか。
1.64 結晶形Aが図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.63のいずれか。
1.65 結晶形Aが図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.64のいずれか。
1.66 結晶形Aが図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるものから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含むXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるXRPDパターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能XRPDパターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.65のいずれか。
1.67 結晶形Aが図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるものから選択される少なくとも9個のピーク、例えば少なくとも10個のピーク、例えば少なくとも12個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピークを含むXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるXRPDパターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能XRPDパターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.66のいずれか。
1.68 結晶形Aが実質的に図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるXRPDパターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.67のいずれか。
1.69 結晶形Aが図1、35、37及び47のいずれか、例えば図1、例えば図35、例えば図37、例えば図47に示されるXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるXRPDパターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.1〜1.68のいずれか。
1.70 結晶形Aが245℃〜249℃、例えば245℃〜248℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示し、例えば結晶形Aが245℃〜249℃、例えば245℃〜248℃の間に複数、例えば3つの吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示し、例えば結晶形Aが245℃から始まり247℃における吸熱ピーク、248℃における吸熱ショルダーピーク及び248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.1〜1.69のいずれか。
1.71 結晶形Aが247℃における吸熱ピーク、例えば245℃から始まり247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.1〜1.70のいずれか。
1.72 結晶形Aが248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.1〜1.71のいずれか。
1.73 結晶形Aが図2に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.1〜1.72のいずれか。
1.74 結晶形Aが200℃以下で0.4%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.1〜1.73のいずれか。
1.75 276℃にて分解開始温度を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを有する、項1.1〜1.74のいずれか。
1.76 結晶形Aが図2に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.1〜1.75のいずれか。
1.77 結晶形Aが図3に示される動的蒸気吸着/脱着等温線、例えば結晶形Aが:
5%RHにおける平衡状態で0.03%の重量減少;
5%〜95%RHで0.10%の重量増加;及び
95%〜5%RHで0.10%の重量減少を示す動的蒸気吸着/脱着等温線を示す、項1.1〜1.76のいずれか。
1.78 本化合物の塩酸付加塩形態((1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩)の結晶形B(「結晶形B」)
1.79 結晶形BがP212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ:
a=5.9055(2)Å、b=7.4645(3)Å、c=29.1139(13)Å、α=β=γ=90゜
を有する、項1.78。
1.80 結晶形BがP212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ:
a=5〜7Å、例えば6Å、例えば5.7〜6.1Å、例えば5.8〜6.0Å、例えば5.9Å、例えば5.91、例えば5.906Å;
b=6〜8Å、例えば7Å、例えば7.3〜7.7Å、例えば7.4〜7.6Å、例えば7.5Å、例えば7.46Å、例えば7.465Å;
c=28〜30Å、例えば29Å、例えば28.9〜29.3Å、例えば29.0〜29.2Å、例えば29.1Å、例えば29.11Å、例えば29.114Å;及び
α=β=γ=90゜
の任意の組合せを有する、項1.78。
1.81 結晶形BがV=1283.39(9)Å3の計算容積を有する、項1.78〜1.80のいずれか。
1.82 結晶形Bの結晶構造が0.31mm×0.21mm×0.09mmの概算体積を有する結晶、例えば0.31mm×0.21mm×0.09mmの概算体積を有する無色板状結晶で得られる、項1.78〜1.81のいずれか。
1.83 結晶形Bの結晶構造がCu Kα線、例えばλ=1.54178Åを有するCu Kα線で得られる、項1.78〜1.82のいずれか。
1.84 結晶形Bの結晶構造が100(2)Kにて得られる、項1.78〜1.83のいずれか。
1.85 結晶形Bが図24の原子変位楕円体図で示される単結晶構造を有する、項1.78〜1.84のいずれか。
1.86 結晶形Bが図32に示される計算XRPDパターンを有する、項1.78〜1.85のいずれか。
1.87 結晶形Bが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4からなる群から選択される少なくとも3つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.86のいずれか。
1.88 結晶形Bが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.87のいずれか。
1.89 結晶形Bが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4の特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.88のいずれか。
1.90 結晶形Bが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39から成る群から選択される少なくとも3つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.89のいずれか。
1.91 結晶形Bが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.90のいずれか。
1.92 結晶形Bが6.04、17.41、18.94、19.19及び24.39の特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.91のいずれか。
1.93 結晶形Bが以下の表D:
表D
1.94 結晶形Bが項1.93の表Dに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.93のいずれか。
1.95 結晶形Bが項1.93の表Dに示される特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.94のいずれか。
1.96 結晶形Bが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.95のいずれか。
1.97 結晶形Bが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.96のいずれか。
1.98 結晶形Bが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.97のいずれか。
1.99 結晶形Bが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.98のいずれか。
1.100 結晶形Bが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.99のいずれか。
1.101 結晶形Bが6.04、13.21、17.41、18.94、19.19、23.59、23.79、24.39及び28.15の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.100のいずれか。
1.102 結晶形Bが以下の表E:
表E
1.103 結晶形Bが項1.102の表Eに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.102のいずれか。
1.104 結晶形Bが項1.102の表Eに示される典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.103のいずれか。
1.105 結晶形Bが6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7及び29.5からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.104のいずれか。
1.106 結晶形Bが以下の2θ(゜)値:
6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7及び29.5
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.105のいずれか。
1.107 結晶形Bが6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66及び29.47
からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.106のいずれか。
1.108 結晶形Bが以下の2θ(゜)値:
6.04、12.12、13.21、14.86、15.13、16.02、16.90、17.41、18.23、18.94、19.19、19.91、21.05、21.27、21.74、22.55、23.59、23.79、24.39、25.34、26.06、26.61、27.15、28.15、28.66及び29.47
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.107のいずれか。
1.109 結晶形Bが以下の表F:
表F
1.110 結晶形Bが項1.109の表Fに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.109のいずれか。
1.111 結晶形Bが14.6、5.1、4.7、4.6及び3.6からなる群から選択される少なくとも3つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.110のいずれか。
1.112 結晶形Bが14.6、5.1、4.7、4.6及び3.6のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.111のいずれか。
1.113 結晶形Bが14.62、5.09、4.68、4.62及び3.65からなる群から選択される少なくとも3つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.112のいずれか。
1.114 結晶形Bが14.62、5.09、4.68、4.62及び3.65のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.113のいずれか。
1.115 結晶形Bが14.620、5.089、4.681、4.622及び3.646からなる群から選択される少なくとも3つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.114のいずれか。
1.116 結晶形Bが14.620、5.089、4.681、4.622及び3.646のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.115のいずれか。
1.117 結晶形Bが項1.93の表Dに示されるものから選択される少なくとも3つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.116のいずれか。
1.118 結晶形Bが項1.93の表Dに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.117のいずれか。
1.119 結晶形Bが14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6及び3.2からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.118のいずれか。
1.120 結晶形Bが14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6及び3.2のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.119のいずれか。
1.121 結晶形Bが14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65及び3.17からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.120のいずれか。
1.122 結晶形Bが14.62、6.70、5.09、4.68、4.62、3.77、3.74、3.65及び3.17のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.121のいずれか。
1.123 結晶形Bが14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646及び3.168からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.122のいずれか。
1.124 結晶形Bが14.620、6.699、5.089、4.681、4.622、3.769、3.737、3.646及び3.168のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.123のいずれか。
1.125 結晶形Bが項1.102の表Eに示されるものから選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.124のいずれか。
1.126 結晶形Bが項1.102の表Eに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.125のいずれか。
1.127 結晶形Bが14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.126のいずれか。
1.128 結晶形Bが14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.127のいずれか。
1.129 結晶形Bが14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11及び3.03からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.128のいずれか。
1.130 結晶形Bが14.62、7.30、6.70、5.96、5.85、5.53、5.24、5.09、4.86、4.68、4.62、4.46、4.22、4.17、4.09、3.94、3.77、3.74、3.65、3.51、3.42、3.35、3.28、3.17、3.11及び3.03のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.129のいずれか。
1.131 結晶形Bが14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112及び3.028からなる群から選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.130のいずれか。
1.132 結晶形Bが14.620、7.296、6.699、5.958、5.853、5.529、5.242、5.089、4.861、4.681、4.622、4.457、4.217、4.173、4.085、3.939、3.769、3.737、3.646、3.512、3.416、3.347、3.282、3.168、3.112及び3.028のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.131のいずれか。
1.133 結晶形Bが項1.109の表Fに示されるものから選択される少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.132のいずれか。
1.134 結晶形Bが項1.109の表Fに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.78〜1.133のいずれか。
1.135 結晶形Bが図5に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.134のいずれか。
1.136 結晶形Bが図5に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.135のいずれか。
1.137 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図5に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項1.78〜1.136のいずれか。
1.138 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図5に示されるピークから選択される少なくとも5つのピーク、例えば少なくとも9個のピーク、例えば少なくとも10個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピーク、例えば少なくとも25個のピークを含む、項1.78〜1.137のいずれか。
1.139 結晶形Bが実質的に図5に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.138のいずれか。
1.140 結晶形Bが図5に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.139のいずれか。
1.141 結晶形Bが図7に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.140のいずれか。
1.142 結晶形Bが図7に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.141のいずれか。
1.143 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含み、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.142のいずれか。
1.144 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7に示されるピークから選択される少なくとも5つのピーク、例えば少なくとも9個のピーク、例えば少なくとも10個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピーク、例えば少なくとも25個のピークを含み、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークを含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.143のいずれか。
1.145 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図7に示され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークを含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.144のいずれか。
1.146 結晶形BがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7に示され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークを含む(例えば結晶形A及びBの混合物)、項1.78〜1.145のいずれか。
1.147 結晶形Bが図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.146のいずれか。
1.148 結晶形Bが図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばKα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.78〜1.147のいずれか。
1.149 結晶形BがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項1.78〜1.148のいずれか。
1.150 結晶形BがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示されるピークから選択される少なくとも5つ、例えば少なくとも9個、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個を含む、項1.78〜1.149のいずれか。
1.151 結晶形BがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示される、項1.78〜1.150のいずれか。
1.152 結晶形BがX線粉末回折(XRPD)パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図7、40及び48のいずれか、例えば図7、例えば図40、例えば図48に示される、項1.1〜1.151のいずれか。
1.153 結晶形Bが247℃〜248℃の間に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.152のいずれか。
1.154 結晶形Bが247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.153のいずれか。
1.155 結晶形Bが248℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.154のいずれか。
1.156 結晶形Bが251℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.155のいずれか。
1.157 結晶形Bが264℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.156のいずれか。
1.158 結晶形Bが141℃における吸熱ピーク、例えば137℃〜138℃から始まる141℃における吸熱ピーク、137℃から始まる141℃における吸熱ピーク、例えば138℃から始まる141℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.157のいずれか。
1.159 結晶形Bが図8に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.78〜1.158のいずれか。
1.160 結晶形Bが200℃以下で0.2%重量減少を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.78〜1.159のいずれか。
1.161 結晶形Bが281℃における分解開始温度を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.78〜1.160のいずれか。
1.162 結晶形Bが図8に示す熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.78〜1.161のいずれか。
1.163 本化合物の塩酸付加塩形態((1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩)の結晶形C(「結晶形C」)。
1.164 結晶形Cが2θ(゜)値17.7を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163。
1.165 結晶形Cが特徴的な2θ(゜)値17.7を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163又は1.164。
1.166 結晶形Cが2θ(゜)値17.74を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.165のいずれか。
1.167 結晶形Cが特徴的な2θ(゜)値17.74を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.166のいずれか。
1.168 結晶形Cが以下の表G:
表G
1.169 結晶形Cが項1.168の表Gに示される特徴的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.168のいずれか。
1.170 結晶形Cが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つの2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.169のいずれか。
1.171 結晶形Cが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.170のいずれか。
1.172 結晶形Cが7.0、13.2、14.4、17.7、18.0、19.9、21.3、22.6、23.7及び26.5の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.171のいずれか。
1.173 結晶形Cが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.172のいずれか。
1.174 結晶形Cが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.173のいずれか。
1.175 結晶形Cが6.97、13.24、14.39、17.74、17.98、18.03、19.85、21.32、22.60、23.68及び26.52の典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.174のいずれか。
1.176 結晶形Cが以下の表H:
表H
1.177 結晶形Cが項1.176の表Hに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.176のいずれか。
1.178 結晶形Cが項1.176の表Hに示される典型的な2θ(゜)値を有するXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.177のいずれか。
1.179 結晶形Cが7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1及び29.5からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.178のいずれか。
1.180 結晶形Cが以下の2θ(゜)値:
7.0、13.2、13.7、14.0、14.4、16.3、17.7、18.0、18.3、19.9、21.1、21.3、22.6、23.4、23.7、23.9、26.0、26.5、26.7、26.9、27.4、28.0、28.2、29.1及び29.5
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.179のいずれか。
1.181 結晶形Cが6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06及び29.52からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.180のいずれか。
1.182 結晶形Cが以下の2θ(゜)値:
6.97、13.24、13.68、13.97、14.39、16.29、17.74、17.98、18.03、18.30、19.85、21.06、21.32、22.60、23.35、23.68、23.94、25.99、26.52、26.66、26.90、27.40、27.99、28.19、29.06及び29.52
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.181のいずれか。
1.183 結晶形Cが以下の表I:
表I
1.184 結晶形Cが項1.183の表Iに示される2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.183のいずれか。
1.185 結晶形Cがd間隔(Å)値5.0を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.184のいずれか。
1.186 結晶形Cがd間隔(Å)値4.99を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.185のいずれか。
1.187 結晶形Cがd間隔(Å)値4.994を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.186のいずれか。
1.188 結晶形Cが項1.168の表Gにおけるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.187のいずれか。
1.189 結晶形Cが12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8及び3.4からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つのd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.188のいずれか。
1.190 結晶形Cが12.7、6.7、6.2、5.0、4.9、4.5、4.2、3.9、3.8及び3.4のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.189のいずれか。
1.191 結晶形Cが12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75及び3.36からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.190のいずれか。
1.192 結晶形Cが12.68、6.68、6.15、4.99、4.93、4.92、4.47、4.16、3.93、3.75及び3.36のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.191のいずれか。
1.193 結晶形Cが12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754及び3.359からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.192のいずれか。
1.194 結晶形Cが12.677、6.683、6.150、4.994、4.929、4.915、4.470、4.164、3.931、3.754及び3.359のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.193のいずれか。
1.195 結晶形Cが項1.176の表Hに示されるものから選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.194のいずれか。
1.196 結晶形Cが項1.176の表Hに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.195のいずれか。
1.197 結晶形Cが12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.196のいずれか。
1.198 結晶形Cが12.7、6.7、6.5、6.3、6.2、5.4、5.0、4.9、4.8、4.5、4.2、3.9、3.8、3.7、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.197のいずれか。
1.199 結晶形Cが12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07及び3.02からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.198のいずれか。
1.200 結晶形Cが12.68、6.68、6.47、6.33、6.15、5.44、4.99、4.93、4.92、4.84、4.47、4.21、4.16、3.93、3.81、3.75、3.71、3.43、3.36、3.34、3.31、3.25、3.19、3.16、3.07及び3.02のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.199のいずれか。
1.201 結晶形Cが12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070及び3.024からなる群から選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.200のいずれか。
1.202 結晶形Cが12.677、6.683、6.469、6.333、6.150、5.435、4.994、4.929、4.915、4.843、4.470、4.214、4.164、3.931、3.806、3.754、3.714、3.426、3.359、3.340、3.311、3.252、3.185、3.163、3.070及び3.024のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.201のいずれか。
1.203 結晶形Cが項1.183の表Iに示されるものから選択される少なくとも1つ、例えば少なくとも3つ、例えば少なくとも5つ、例えば少なくとも10個、例えば少なくとも11個、例えば少なくとも15個、例えば少なくとも20個、例えば少なくとも25個のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、項1.163〜1.202のいずれか。
1.204 項1.183の表Iに示されるd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを有する、項1.163〜1.203のいずれか。
1.205 結晶形Cが図9に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.204のいずれか。
1.206 結晶形Cが図9に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.205のいずれか。
1.207 結晶形CがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図9に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項1.163〜1.206のいずれか。
1.208 結晶形CがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図9に示されるピークから選択される少なくとも1つのピーク、例えば少なくとも5つのピーク、例えば少なくとも11個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピーク、例えば少なくとも25個のピークを含む、項1.163〜1.207のいずれか。
1.209 結晶形Cが実質的に図9に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.208のいずれか。
1.210 結晶形Cが図9に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.209のいずれか。
1.211 結晶形Cが図11に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.210のいずれか。
1.212 結晶形Cが図11に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むX線粉末回折パターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.211のいずれか。
1.213 結晶形CがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図11に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含み、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.212のいずれか。
1.214 結晶形CがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、図11に示されるピークから選択される少なくとも1つのピーク、例えば少なくとも5つのピーク、例えば少なくとも11個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピーク、例えば少なくとも25個のピークを含み、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.213のいずれか。
1.215 結晶形Cが実質的に図11に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.214のいずれか。
1.216 結晶形Cが図11に示されるX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、、例えばXRPDパターンが結晶形Aのピークも含む(例えば結晶形A及びCの混合物)、項1.163〜1.215のいずれか。
1.217 結晶形Cが図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばCu Kα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.216のいずれか。
1.218 結晶形Cが図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu線、例えばKα線を用いて測定され、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定される、項1.163〜1.217のいずれか。
1.219 結晶形CがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示されるピークから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項1.163〜1.218のいずれか。
1.220 結晶形CがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターン、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定される高分解能X線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示されるピークから選択される少なくとも1つのピーク、例えば少なくとも5つのピーク、例えば少なくとも10個のピーク、例えば少なくとも11個のピーク、例えば少なくとも15個のピーク、例えば少なくとも20個のピーク、例えば少なくとも25個のピークを含む、項1.163〜1.219のいずれか。
1.221 結晶形CがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、実質的に図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示される、項1.163〜1.220のいずれか。
1.222 結晶形CがXRPDパターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.54059Åの放射線を用いて測定され、図11及び43のいずれか、例えば図11、例えば図43に示される、項1.163〜1.221のいずれか。
1.223 結晶形Cが247℃〜248℃、例えば246℃から始まる247℃〜248℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.222のいずれか。
1.224 結晶形Cが247℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる247℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.223のいずれか。
1.225 結晶形Cが248℃における吸熱ピーク、例えば246℃から始まる248℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.224のいずれか。
1.226 結晶形Cが122℃における吸熱ピーク、例えば112℃から始まる122℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.225のいずれか。
1.227 結晶形Cが271℃における吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.226のいずれか。
1.228 結晶形Cが図12に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、項1.163〜1.227のいずれか。
1.229 結晶形Cが200℃以下で1.3%の重量減少を含む熱重量分析(TGA)を示す、項1.163〜1.228のいずれか。
1.230 結晶形Cが266℃の分解開始温度を含む熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.163〜1.229のいずれか。
1.231 結晶形Cが図12に示される熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す、項1.163〜1.230のいずれか。
1.232 前記及び/又はいずれかの実施例のとおり製造される(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形。
1.233 いずれかの図に記載のX線粉末回折及び/又はX線結晶構造を有する(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形。
1.234 XRPDパターンが銅源、例えば銅アノードを用いて測定される、項1.1〜1.233のいずれかの結晶形。
1.235 結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.234のいずれか及び項2.1-2.25のいずれかの組合せ、例えば結晶形A及び結晶形Bの組合せ;結晶形A及び結晶形Cの組合せ;結晶形A、結晶形B及び結晶形Cの組合せ;結晶形B及び結晶形Cの組合せ;結晶形B及び結晶形Dの組合せ;結晶形E及び結晶形Fの組合せ。
1.236 項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体が20重量%未満、例えば15重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
1.237 項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば他のいずれかの結晶形態が20重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
1.238 項1.1〜1.234のいずれかに記載の結晶形、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれかであって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体及び他のいずれかの結晶形態が20重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
1.239 項4.1〜4.20に記載のいずれかの方法によりもしくはいずれかの実施例と同様に製造される又はいずれかの図に記載のX線粉末回折又はX線結晶構造を有する、項1.1〜1.238のいずれかに記載の結晶形。
2.1 結晶形D。
2.2 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図15に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含む、項2.1。
2.3 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図15に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含む、項2.1又は2.2。
2.4 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図15に示されるものから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項2.1〜2.3のいずれか。
2.5 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図15に示されるものから選択される10個のピーク、いくつかの具体的態様において20個のピーク、いくつかの具体的態様において25個のピークを含む、項2.1〜2.4のいずれか。
2.6 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図15に示される、項2.1〜2.5のいずれか。
2.7 結晶形DがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図15に示される、項2.1〜2.6のいずれか。
2.8 結晶形Dが(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのクエン酸塩である、項2.1〜2.7のいずれか。
2.9 結晶形E。
2.10 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図16に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含む、項2.9。
2.11 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図16に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含む、項2.9又は2.10。
2.12 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図16に示されるものから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項2.9〜2.11のいずれか。
2.13 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図16に示されるものから選択される10個のピーク、いくつかの具体的態様において20個のピーク、いくつかの具体的態様において25個のピークを含む、項2.9〜2.12のいずれか。
2.14 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図16に示される、項2.9〜2.13のいずれか。
2.15 結晶形EがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図16に示される、項2.9〜2.14のいずれか。
2.16 結晶形Eが(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのリン酸塩である、項2.9〜2.15のいずれか。
2.17 結晶形F。
2.18 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図17に示されるXRPDパターンの特徴的なピークを含む、項2.17。
2.19 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図17に示されるXRPDパターンの典型的なピークを含む、項2.17又は2.18。
2.20 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図17に示されるものから選択される3つのピーク、いくつかの具体的態様において5つのピークを含む、項2.17〜2.19のいずれか。
2.21 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図17に示されるものから選択される10個のピーク、いくつかの具体的態様において20個のピーク、いくつかの具体的態様において25個のピークを含む、項2.17〜2.20のいずれか。
2.22 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、実質的に図17に示される、項2.17〜2.21のいずれか。
2.23 結晶形FがX線粉末回折パターン、例えばCu線、例えばCu Kα線の入射ビームを用いて測定されるX線粉末回折パターンを示し、例えばXRPDが波長1.541871Åの放射線を用いて測定され、図17に示される、項2.17〜2.22のいずれか。
2.24 結晶形Fが(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのリン酸塩である、項2.17〜2.23のいずれか。
2.25 XRPDパターンが銅源、例えば銅アノードを用いて測定される、項2.1〜2.24のいずれかの結晶形。
2.26 結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.234のいずれか及び項2.1〜2.25のいずれかの組合せ、例えば結晶形A及び結晶形Bの組合せ;結晶形A及び結晶形Cの組合せ;結晶形A、結晶形B及び結晶形Cの組合せ;結晶形B及び結晶形Cの組合せ;結晶形B及び結晶形Dの組合せ;結晶形E及び結晶形Fの組合せ。
2.27 項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体が20重量%未満、例えば15重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
2.28 項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば他のいずれかの結晶形態が20重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
2.29 項2.1〜2.25のいずれかに記載の結晶形であって、ここで、結晶形は他のいずれかの形態を含まない又は実質的に含まない、例えば非晶質体及び他のいずれかの結晶形態が20重量%未満、例えば10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは3重量%未満、より好ましくは2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満、最も好ましくは0.01重量%未満である。
2.30 項4.1〜4.20に記載のいずれかの方法によりもしくはいずれかの実施例と同様に製造される又はいずれかの図に記載のX線粉末回折又はX線結晶構造を有する、項2.1〜2.29のいずれかに記載の結晶形。
3.1. 項1.1〜1.239又は項2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形A〜Fのいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
3.2. 組成物が持続放出性である、項3.1に記載の医薬組成物。
3.3. 本発明の結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを1 mg〜1800 mg、例えば10 mg〜1800 mg、例えば25 mg〜1800 mg、例えば10 mg〜1600 mg、例えば10 mg〜1200 mg、例えば50 mg〜1200 mg、例えば50 mg〜1000 mg、例えば75 mg〜1000 mg、例えば75 mg〜800 mg、例えば75 mg〜500 mg、例えば100 mg〜750 mg、例えば100 mg〜500 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜300 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1又は3.2に記載の医薬組成物。
3.4. 本発明の結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを75 mg〜1000 mg、例えば100 mg〜600 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.5. 本発明の結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを50 mg〜600 mg、例えば100 mg〜600 mg、例えば100 mg〜400 mg、例えば100 mg〜200 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.6. 本発明の結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを5 mg〜500 mg、例えば5 mg〜10 mg、例えば10 mg〜25 mg、例えば30 mg〜50 mg、例えば10 mg〜300 mg、例えば25 mg〜300 mg、例えば50 mg〜100 mg、例えば100 mg〜250 mg、例えば250 mg〜500 mg含む、項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.7. 本発明の結晶形A〜Fのいずれか、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを0.5 mg/kg〜20 mg/kg/日、例えば1 mg/kg〜15 mg/kg/日、例えば1 mg/kg〜10 mg/kg/日、例えば2 mg/kg〜20 mg/kg/日、例えば2 mg/kg〜10 mg/kg/日、例えば3 mg/kg〜15 mg/kg/日投与するための項3.1〜3.3のいずれかの組成物。
3.8. 本発明の結晶形A〜Fのいずれかを50重量%未満、例えば項1.1〜1.239のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれかを例えば40重量%未満、例えば30重量%未満、20重量%未満、例えば1〜40重量%、例えば5〜40重量%、例えば10〜30重量%、例えば15〜25重量%、例えば15〜20重量%、例えば17重量%、例えば25重量%含む、項3.1〜3.7のいずれかの組成物。
3.9. 薬学的に許容される希釈剤又は担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項3.1〜3.8のいずれかの組成物。
3.10. 組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを少なくとも10重量%、例えば10〜50重量%、例えば10〜40重量%、例えば20〜50重量%、例えば20〜40重量%、例えば30〜40重量%、例えば37重量%含む、項3.9の組成物。
3.11. ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ置換度が19〜24%である、項3.9又は3.10の組成物。
3.12. ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ置換度が4〜12%である、項3.9〜3.11のいずれかの組成物。
3.13. ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロース2208である、項3.9〜3.12のいずれかの組成物。
3.14. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが4,000mPA・σの公称粘度を有する、項3.9〜3.13のいずれかの組成物。
3.15. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが2,000〜6,000mPA・σ、例えば2,600〜5,000mPA・σ、例えば2,663〜4,970mPA・σの粘度を有する、項3.9〜3.13のいずれかの組成物。
3.16. 薬学的に許容される希釈剤又は担体がアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.9〜3.15のいずれかの組成物。
3.17. 組成物がアルファ−ラクトース一水和物を少なくとも10重量%、例えば10〜80重量%、例えば20〜70重量%、例えば20〜60重量%、例えば20〜50重量%、例えば20〜40重量%、例えば20〜30重量%、例えば30〜70重量%、例えば30〜60重量%、例えば30〜50重量%、例えば30〜40重量%、例えば37重量%含む、項3.16の組成物。
3.18. 組成物が粉砕されたアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.16又は3.17の組成物。
3.19. 組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の共処理混合物(例えばRetalac(登録商標))を含む、項3.1〜3.18のいずれかの組成物。
3.20. 混合物が等量のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物を含む、項3.19の組成物。
3.21. 混合物が100μm〜200μmの範囲、例えば125μmのd50(メジアン径)を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の粒子を含む、項3.19又は3.20の組成物。
3.22. 混合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアルファ−ラクトース一水和物の粒子を有し、粒度分布が以下:
<63μm≦25%
<100μm:35%
<250μm≧80%
のとおりである、項3.19〜3.21のいずれかの組成物。
3.23. 組成物が混合物の少なくとも20重量%、例えば少なくとも30重量%、例えば少なくとも40重量%、例えば少なくとも50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば20〜90重量%、例えば30〜80重量%、例えば40〜80重量%、例えば50〜80重量%、例えば60〜80重量%、例えば70〜80重量%、例えば75重量%を含む、項3.19〜3.22のいずれかの組成物。
3.24. 薬学的に許容される希釈剤又は担体が滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む、項3.1〜3.23のいずれかの組成物。
3.25. 滑沢剤がベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びフマル酸ステアリルナトリウム、例えばステアリン酸マグネシウムの1つ以上である、項3.24の組成物。
3.26. 組成物が滑沢剤を10重量%未満、例えば5重量%未満、3重量%未満、1重量%未満、例えば0.1〜1重量%、例えば0.1〜0.8重量%、例えば0.5重量%含む、項3.24又は3.25の組成物。
3.27. 組成物がステアリン酸マグネシウムを10重量%未満、例えば5重量%未満、3重量%未満、1%未満、例えば0.1〜1重量%、例えば0.1〜0.8重量%、例えば0.5重量%含む、項3.24〜3.26のいずれかの組成物。
3.28. 薬学的に許容される希釈剤又は担体が希釈剤、崩壊剤、結合剤及び放出調節剤の1つ以上を含む、項3.1〜3.27のいずれかの組成物。
3.29. 希釈剤がマンニトール(例えばPearlitol 300 DC)、微結晶性セルロース(例えばAvicel pH102)及びアルファ化デンプン(例えばStarch 1500)の1つ以上である、項3.28の組成物。
3.30. 崩壊剤がクロスポビドン(例えばPolyplasdone XL-10)及びデンプングリコール酸ナトリウム(例えばExplotab)の1つ又は両方である、項3.29の組成物。
3.31. 結合剤がポリビニルピロリドン(例えばPovidone K29/32)である、項3.28の組成物。
3.32. 放出調節剤がヒドロキシプロピルセルロース(例えばKlucel EXF, Klucel MXF及び/又はKlucel HXF)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばMethocel K100M、Methocel K4M PREM、Methocel K15M PREM CR)の1つ以上である、項3.28の組成物。
3.33. 組成物が放出調節剤を少なくとも5重量%、例えば5〜60重量%、例えば10〜50重量%、例えば10〜40重量%含む、項3.28又は3.32の組成物。
3.34. 放出調節剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項3.32又は3.33の組成物。
3.35. 治療的有効量の、項1.1〜1.239のいずれかに記載の結晶形A〜Fのいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれか、又は項3.1〜3.34のいずれかに記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、標的中枢神経系障害に原因として関連する複数の生体アミンの再取り込みを阻害することにより治療しうる障害の予防もしくは治療及び/又はいずれかの障害に伴う症状の緩和のための方法であって、再取り込み阻害の標的となる生体アミンがノルエピネフリン及び/又はセロトニン及び/又はドーパミンから選択される方法、特定の具体的態様において以下のいずれかの障害を予防又は治療する方法:
(i)注意欠陥多動性障害(ADHD、小児及び成人の両方)及び関連する行動障害並びにアルコール乱用、薬物乱用、強迫性障害、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗挑戦性障害、行為障害、破壊的行動障害、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、身体化、鬱(大うつ病性障害、再発性;気分変調性障害;特定不能のうつ病性障害(NOS);大うつ病性障害、単一エピソード;双極性障害、アルツハイマー病、精神病又はパーキンソン病に伴う鬱;産後うつ;及び季節性情動障害などであるが、これらに限定されない)、睡眠障害、全般不安症、吃音及びチック症(トゥレット障害など)の形態及び症状;
(ii)ADHD、物質乱用、鬱、不安症(パニック障害、全般不安症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び社交不安症などであるが、これらに限定されない)、自閉症、外傷性脳損傷、認知障害、統合失調症(特に認知力について)、肥満、慢性疼痛性障害、パーソナリティ障害及び軽度認知障害;
(iii)不安症、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症及び関連障害、肥満、チック症、中毒、パーキンソン病及び慢性疼痛;
(iv)物質乱用障害(アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害及びオピオイド関連障害などであるが、これらに限定されない);
(v)認知障害、双極性障害、神経性無食欲症、神経性過食症、気分循環性障害、慢性疲労症候群、慢性又は急性ストレス、線維筋痛症及び他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、身体表現性NOSなど)、失禁(すなわち、緊張性尿失禁、真性腹圧性尿失禁及び混合性尿失禁)、吸入障害、躁病、片頭痛、末梢神経障害;
(vi)嗜癖性障害(摂食障害、衝動制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害、オピオイド関連障害などであるが、これらに限定されない)
(vii)脆弱X症候群関連障害;
(viii)自閉症スペクトラム障害(ASD)、例えば脆弱X症候群関連障害の患者におけるもの;
(ix)脆弱X症候群関連障害の患者におけるADHD;
(x)ADHDと鬱の併存症;
(xi)ADHDと物質乱用の併存症;
(xii)ADHDと不安症の併存症。
3.36. 医薬としての使用、例えば項3.35に記載のいずれかの障害の治療又は予防のための医薬の製造における使用のための、項3.1〜3.34のいずれかに記載の医薬組成物。
3.37. 項3.35に記載のいずれかの障害の予防もしくは治療における使用又は項3.35に記載のいずれかの障害の治療もしくは予防のための医薬の製造における使用のための、項1.1〜1.239のいずれかに記載の結晶形A〜F、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれか、例えば項2.1〜2.30のいずれか。
4.1 本化合物の塩酸付加塩形態((1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩)に水を加え;
すべての固体を加熱溶解し、例えば30〜40℃、例えば34℃の内部温度に加熱し;
有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び/又は酢酸イソプロピルを加え;
水層を分離し;
塩基、例えばアンモニア水を水層に加え;
有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルを加え;
例えば少なくとも15分間撹拌し;
例えば少なくとも30分間、層を静置させ;
有機層を分離し;
有機層を、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し;
ろ過し;
ろ過ケーキを有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルで洗浄し;
ろ液及び洗浄液を濃縮し;
イソプロピルアルコールを加え;
室温にて撹拌してすべての固体を溶解し;
塩酸、例えばHCl/イソプロパノールを加えて固体を形成させ、例えばHClを10分にわたり加え、例えばHCl/イソプロパノールを10分にわたり加え;
さらに塩酸、例えばHCl/イソプロパノールを加え、例えばさらにHClを55分にわたり加え、例えばHCl/イソプロパノールを55分にわたり加え;
スラリーを撹拌し、例えばスラリーを35分間撹拌し;
さらに塩酸、例えばHCl/イソプロパノールを加え、例えばさらにHClを10分にわたり加え、例えばさらにHCl/イソプロパノールを10分にわたり加え;
スラリーを撹拌し、例えばスラリーを30分間撹拌し;
ろ過し;
ろ過ケーキを有機溶媒、例えばイソプロピルアルコールで洗浄し;
ろ過ケーキを乾燥する。
4.2 結晶形Aを40℃/75%RHにて保存し、例えば結晶形Aを40℃/75%RHにて7日間保存し;
結晶を単離する。
4.3 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、メタノール及び/又は2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)溶液を調製し;
超音波処理し;
目視観測で判断して完全な溶解を達成し;
ろ過し;
周囲条件にて、例えば小さな穴を開けたアルミホイルで覆われた容器内で、溶媒を蒸発させ;
結晶を単離する。
4.4 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール及び/又はメタノール溶液を調製し;
ろ過し;
貧溶媒、例えばトルエン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、アセトン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル及び/又はイソプロピルエーテルと混合し;
結晶を単離する。
4.5 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aを蒸気、例えば有機溶媒の蒸気、例えばジクロロメタン及び/又はエタノールの蒸気に曝し;
結晶を単離する。
4.6 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール、1−プロパノール及び/又は水の懸濁液を調製し;
常温又は昇温下、撹拌し;
結晶を、例えば真空ろ過により単離する。
4.7 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び/又は1−プロパノール溶液を昇温下、調製し;
例えば0.2μmナイロンフィルターを通して、温めた容器中にろ過し;
冷却し;
適宜、冷蔵庫及び/又は冷凍庫内に置くことによりさらに冷却し;
結晶を単離する。
4.8 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び/又は1−プロパノール溶液を昇温下、調製し;
例えば0.2μmナイロンフィルターを通して、冷やした容器中にろ過し;
0℃未満、例えば−78℃浴、例えばイソプロピルアルコール/ドライアイス浴中に置いて冷却し;
適宜、冷凍庫内に置くことによりさらに冷却し;
結晶を単離する。
4.9 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、有機溶媒、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、トルエン、1−プロパノール、水及び/又はジオキサン溶液を調製し;
超音波処理し;
目視観測で判断して完全な溶解を達成し;
例えば0.2μmナイロンフィルターを通してろ過し;
常温にて溶媒を蒸発させ;
結晶を単離する。
4.10 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、有機溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、イソプロピルアルコール及び/又は1−プロパノール溶液又は懸濁液を調製し;
例えば冷凍庫内で冷却し;
結晶を単離する。
4.11 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩、例えば結晶形Aの、有機溶媒、例えばヘキサフルオロイソプロピルアルコール及び/又は2,2,2−トリフルオロエタノール溶液又は懸濁液を調製し;
例えば0.2μmナイロンフィルターを通してろ過し;
貧溶媒、例えば有機貧溶媒、例えばイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル及び/又はメチルエチルケトンを析出するまで加え;
例えば真空ろ過により、結晶を単離する。
4.12 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを有機溶媒、例えばイソプロパノールに溶解し;
HCl、例えばHCl/イソプロパノールを加え;
適宜ろ過する。
4.13 溶液又はスラリーに所望の形態の結晶を添加し、例えば溶液又はスラリーに結晶形Aを添加し、例えば溶液又はスラリーの温度が室温を超えている間、例えば65℃にて、添加する。
4.14 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の有機溶媒、例えばエタノール溶液を、例えば70℃に加熱しながら溶解し;
適宜、例えばカプセルカーボンフィルターによりろ過し;
適宜、例えば全5倍容量(添加した(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩に対して)まで濃縮し;
適宜、再加熱して固体を再溶解し;
適宜、冷却、例えば65℃まで冷却し;
溶液に種晶を添加し;
適宜撹拌してシードベッドを成長させ;
適宜冷却し;
適宜ろ過する。
4.15 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を水に、例えば加熱しながら、例えば30〜40℃、例えば34℃の内部温度まで加熱しながら、溶解し;
水溶液を洗浄し;
塩基、例えばアンモニアを添加し;
(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルで抽出し;
適宜、例えば硫酸マグネシウムで乾燥し;
適宜濃縮して固体を得;
適宜、有機溶媒、例えばイソプロパノールを添加して固体を溶解し;
HCl、例えばHCl/イソプロパノールを加え;
適宜ろ過し;
適宜、有機溶媒、例えばイソプロパノールで洗浄する。
4.16 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の、有機溶媒、例えばエタノール溶液を、例えば70℃まで加熱しながら、溶解し;
適宜、例えばカプセルカーボンフィルターによりろ過し;
例えば全5倍容量(添加した(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩に対して)まで濃縮し;
適宜、濃縮前又は後に種晶を添加し;
適宜ろ過する。
4.17 (1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを有機溶媒に溶解し;
HCl、例えばHCl/イソプロパノールを加え;
適宜ろ過する。
4.18 結晶形、例えば項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれかを単離することを含む、項4.1〜4.17のいずれかに記載の方法。
4.19 実施例1〜3のいずれか、例えば実施例1により製造された、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形。
4.20 実施例、例えば実施例1、例えば実施例3、例えば実施例6〜13のいずれか、例えば実施例17、例えば実施例18に記載のいずれかの合成法により製造された、項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形。
項1.1〜1.239又は2.1〜2.30のいずれかに記載の結晶形A〜Fのいずれか、例えば結晶形A、例えば項1.1〜1.77のいずれか、例えば結晶形B、例えば項1.78〜1.162のいずれかを単離する工程、及び
単離した結晶形を薬学的に許容される希釈剤又は担体と混合する工程
を含む方法を提供する。
この化合物は対応する(−)−エナンチオマーを含まないか、又は実質的に含まない、例えば対応する(−)エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を20重量%以下で含むか、例えば対応する(−)エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を10重量%以下で含むか、例えば対応する(−)エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を5重量%以下で含むか、例えば対応する(−)エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を2重量%以下で含むか、例えば対応する(−)エナンチオマーの遊離形態又は薬学的に許容される塩形態を1重量%以下で含む。
・ 注意欠陥多動性障害(ADHD)及び関連行動障害並びに物質乱用(アルコール乱用、薬物乱用)、強迫的行動、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗的態度、行為障害、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、身体化、鬱、睡眠障害、全般不安症、吃音及びチック症の型及び症状。さらなる障害は米国特許出願公報第2007/0082940号に開示されており、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる;
・ 鬱、不安症、自閉症、外傷性脳損傷、認知障害及び統合失調症(特に認知障害)、肥満、慢性疼痛性障害、パーソナリティ障害及び軽度認知障害;
・ パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、統合失調症及び関連障害、肥満、チック症、パーキンソン病;
・ 国際公開公報第WO2013/019271号に開示される疾患、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる;
・ 脆弱X症候群関連障害;
・ 患者が先の脆弱X症候群関連障害治療に無効であった脆弱X症候群関連障害;
・ 例えば脆弱X症候群関連障害の患者における不安症及び鬱の一方又は両方との併存症(例えば鬱)である、注意欠陥/多動性障害(ADHD);
・ 自閉症スペクトラム障害(ASD);
・ 国際出願番号第PCT/US2014/069401号に開示される障害、その内容はそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
略語 意味
T0C Tzeroクリンプパン
HS 蓋が密封シールされている
HSLP 蓋が密封シールされ、レーザーピンホールで穴が
開けられている
C 蓋がクリンプされている
NC 蓋がクリンプされていない
アセトニトリル(ACN)
複屈折(B)
飽和食塩水(飽和塩化ナトリウム水溶液)
密度(d)
ジクロロメタン(DCM)
当量(eq)
エタノール(EtOH)
酢酸エチル(EtOAc)
消衰(E)
式量(FW)
グラム(g)
時間(h,hrs)
ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIPA)
高速(高圧)液体クロマトグラフィー(HPLC)
イソプロパノール(IPA)
酢酸イソプロピル(IPAc)
イソプロピルエーテル(IPE)
キログラム(kg)
リットル(L)
メタノール(MeOH)
メチルエチルケトン(MEK)
分(min)
ミリリットル(mL)
溶液のモル濃度(mol/L)(M)
分子量(MW)
モル(mol)
室温(RT)
飽和(sat)
ヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHMDS)
出発物質(SM)
テトラヒドロフラン(THF)
2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)
対(vs)
重量(wt)
実施例1−結晶形Aの調製
化合物の塩酸付加塩形態((1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩)の溶液を、実施例1の化合物98.5 mgを用いてメタノール2 mLで調製し、0.2μmナイロンフィルターでろ過する。ろ過した溶液の0.5 mLアリコートを1ドラム開口バイアルに分配した後、3 mLの貧溶媒、酢酸エチルを入れた20 mLバイアル内に置く。1ドラムバイアルは蓋をせずに放置し、20 mLバイアルに蓋をして蒸気拡散を起こさせる。単結晶が約7日後に1ドラムバイアル内で成長する。
重量wは1/[σ2(Fo 2) + (0.0384P)2 +(0.2436P)](式中、P=(Fo 2 +2Fc 2)/3)として定義する。
散乱因子は「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, 表4.2.6.8及び6.1.1.4)から採用する。精密化に用いられる2930反射のうちFo 2>2σ(Fo 2)の反射のみをRの計算において用いる。全2678反射を計算に用いる。精密化の最終サイクルは162変数パラメータを含み、式:
単位重量の観測の標準偏差(適合度)は1.066である。最終差フーリエにおける最高ピークは0.19 e/Å3の高さである。最小負ピークは-0.24 e/Å3の高さである。絶対構造の決定のためのFlack因子(Flack, H. D. Acta Cryst. 1983, A39, 876)は-0.02(6)に精密化する。
第2表.(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩形態A(結晶形A)についての結晶データ及びデータ収集パラメータ
式 C15H16ClN
式量 245.75
空間群 P212121 (No. 19)
a,Å 5.7779(2)
b,Å 8.6633(2)
c,Å 25.7280(8)
V,Å3 1287.83(7)
Z 4
dcalc, g cm-3 1.267
結晶次元, mm 0.38 x 0.30 x 0.18
温度, K 150
照射(波長,Å) Mo Kα (0.71073)
単色光分光器 グラファイト
線形吸収係数, mm-1 0.273
適用吸収補正 経験的a
透過因子:最小、最大 0.953, 0.953
回折計 Nonius Kappa CCD
h, k, l範囲 -7〜7 -11〜11 -33〜33
2θ範囲, 度 1.58-55.71
モザイク性, 度 0.38
使用プログラム SHELXTL
F000 520.0
重量
1/[σ2(Fo 2)+(0.0384P)2+0.2436P](式中、P=(Fo 2+2Fc 2)/3)
収集データ 5812
特異データ 2930
Rint 0.029
精密化に用いたデータ 2930
R因子計算に用いた切り捨て Fo 2>2.0σ(Fo 2)
I>2.0σ(I)のデータ 2678
変数の数 162
最終サイクルにおける最大シフト/esd 0.00
R(Fo) 0.033
Rw(Fo 2) 0.080
適合度 1.066
絶対構造決定 Flackパラメータb(-0.02(6))
Hooftパラメータc(-0.01(3))
Friedelカバレージ90%
a Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307.
b Flack, H. D. Acta Cryst., 1983 A39, 876.
c Hooft, R.W.W., Straver, L.H., and Spek, A.L. J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96-103.
第3表.結晶形Aについての位置パラメータ及びその推定標準偏差
原子 x y z U(Å 2 )
Cl1 -0.21843(7) 1.09587(4) 0.483829(15) 0.02856(9)
N13 0.2878(3) 1.04618(14) 0.53004(5) 0.0234(3)
C1 0.4183(3) 0.93704(19) 0.70605(6) 0.0294(4)
C2 0.2847(3) 0.88296(17) 0.66572(6) 0.0268(4)
C3 0.0828(3) 0.7983(2) 0.67700(7) 0.0380(5)
C4 0.0151(3) 0.7719(3) 0.72723(8) 0.0426(6)
C5 0.1497(3) 0.8274(2) 0.76923(7) 0.0340(5)
C6 0.0855(4) 0.8007(3) 0.82173(8) 0.0465(6)
C7 0.2208(4) 0.8543(2) 0.86149(7) 0.0483(6)
C8 0.4249(4) 0.9340(2) 0.85125(7) 0.0447(6)
C9 0.4915(4) 0.9627(2) 0.80087(7) 0.0391(5)
C10 0.3549(3) 0.9099(2) 0.75855(6) 0.0294(4)
C11 0.3521(3) 0.91598(19) 0.61066(6) 0.0261(4)
C12 0.2704(3) 1.06743(16) 0.58785(5) 0.0270(4)
C14 0.2577(3) 0.87808(16) 0.51906(6) 0.0282(4)
C15 0.3409(3) 0.7984(2) 0.56741(7) 0.0314(5)
C16 0.5712(3) 0.8497(2) 0.58846(7) 0.0352(5)
H131 0.436(4) 1.082(2) 0.5177(8) 0.036(5)*
H132 0.168(4) 1.105(2) 0.5138(7) 0.039(5)*
H1 0.555 0.993 0.699 0.035
H3 -0.008 0.759 0.649 0.046
H4 -0.123 0.716 0.734 0.051
H6 -0.052 0.745 0.829 0.056
H7 0.175 0.837 0.896 0.058
H8 0.519 0.969 0.879 0.054
H9 0.630 1.018 0.794 0.047
H15 0.285 0.692 0.575 0.038
H12A 0.109 1.089 0.598 0.032
H12B 0.370 1.154 0.600 0.032
H14A 0.351 0.847 0.489 0.034
H14B 0.093 0.853 0.512 0.034
H16A 0.659 0.776 0.610 0.042
H16B 0.667 0.918 0.566 0.042
星印の原子は等方的に精密化される。
Ueq=(1/3)σiσj Uija* ia* jai.aj
水素原子は構造因子の計算に含めるが、精密化には含めない。
第4表.異方性温度因子係数−結晶形AについてのU's
名称 U(1,1) U(2,2) U(3,3) U(1,2) U(1,3) U(2,3)
Cl1 0.02543(19) 0.02561(17) 0.03463(19) 0.00075(15) 0.00262(16) 0.00196(16)
N13 0.0268(7) 0.0213(6) 0.0222(6) 0.0008(6) -0.0013(6) -0.0002(5)
C1 0.0292(9) 0.0301(9) 0.0290(8) -0.0056(7) 0.0005(7) 0.0014(7)
C2 0.0258(8) 0.0290(8) 0.0256(7) 0.0017(7) -0.0019(6) 0.0053(6)
C3 0.0278(9) 0.0550(12) 0.0313(9) -0.0099(9) -0.0063(8) 0.0089(8)
C4 0.0286(10) 0.0605(13) 0.0388(11) -0.0118(10) -0.0015(8) 0.0154(10)
C5 0.0326(10) 0.0394(10) 0.0301(8) 0.0019(8) 0.0016(7) 0.0094(8)
C6 0.0458(12) 0.0584(13) 0.0354(10) -0.0020(11) 0.0068(10) 0.0160(9)
C7 0.0664(14) 0.0518(11) 0.0266(8) 0.0055(12) 0.0037(10) 0.0084(8)
C8 0.0628(14) 0.0437(12) 0.0276(9) 0.0012(10) -0.0062(9) -0.0020(8)
C9 0.0479(12) 0.0386(10) 0.0309(10) -0.0053(9) -0.0015(8) -0.0037(8)
C10 0.0334(9) 0.0282(8) 0.0265(8) 0.0020(7) -0.0002(6) 0.0017(7)
C11 0.0252(8) 0.0282(8) 0.0249(7) -0.0008(7) -0.0014(6) 0.0018(7)
C12 0.0352(9) 0.0244(7) 0.0215(7) -0.0015(7) 0.0001(7) -0.0019(5)
C14 0.0343(8) 0.0221(7) 0.0283(7) 0.0013(6) -0.0041(7) -0.0040(6)
C15 0.0393(11) 0.0245(8) 0.0303(8) 0.0047(7) -0.0011(7) 0.0004(7)
C16 0.0308(9) 0.0452(10) 0.0297(8) 0.0105(8) 0.0006(7) 0.0081(8)
異方性温度因子の形態は:
exp[-2π h2a*2U(1,1) + k2b*2U(2,2) + l2c*2U(3,3) + 2hka*b*U(1,2) + 2hla*c*U(1,3)+ 2klb*c*U(2,3)]
(式中、a*、b*及びc*は相互格子定数である)
第5表.結晶形Aについての結合距離(オングストローム)
原子1 原子2 距離 原子1 原子2 距離
N13 C14 1.4936(18) C7 H7 0.950
N13 C12 1.5023(18) C8 C9 1.375(3)
N13 H131 0.96(2) C8 H8 0.950
N13 H132 0.96(2) C9 C10 1.420(3)
C1 C2 1.376(2) C9 H9 0.950
C1 C10 1.419(2) C11 C16 1.503(2)
C1 H1 0.950 C11 C15 1.510(2)
C2 C3 1.408(2) C11 C12 1.513(2)
C2 C11 1.497(2) C12 H12A 0.990
C3 C4 1.370(3) C12 H12B 0.990
C3 H3 0.950 C14 C15 1.501(2)
C4 C5 1.415(3) C14 H14A 0.990
C4 H4 0.950 C14 H14B 0.990
C5 C10 1.412(3) C15 C16 1.504(3)
C5 C6 1.420(3) C15 H15 1.000
C6 C7 1.369(3) C16 H16A 0.990
C6 H6 0.950 C16 H16B 0.990
C7 C8 1.391(3)
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第6表.結晶形Aについての結合角(度)
原子1 原子2 原子3 角度 原子1 原子2 原子3 角度
C14 N13 C12 107.39(11) C5 C10 C1 119.08(16)
C14 N13 H131 110.6(12) C5 C10 C9 118.71(16)
C12 N13 H131 110.3(12) C1 C10 C9 122.21(17)
C14 N13 H132 110.8(13) C2 C11 C16 120.40(14)
C12 N13 H132 108.7(12) C2 C11 C15 123.87(14)
H131 N13 H132 109.2(16) C16 C11 C15 59.90(12)
C2 C1 C10 121.10(16) C2 C11 C12 116.85(14)
C2 C1 H1 119.50 C16 C11 C12 116.53(15)
C10 C1 H1 119.50 C15 C11 C12 106.60(13)
C1 C2 C3 119.14(15) N13 C12 C11 104.89(12)
C1 C2 C11 120.17(15) N13 C12 H12A 110.80
C3 C2 C11 120.69(15) C11 C12 H12A 110.80
C4 C3 C2 121.22(17) N13 C12 H12B 110.80
C4 C3 H3 119.40 C11 C12 H12B 110.80
C2 C3 H3 119.40 H12A C12 H12B 108.80
C3 C4 C5 120.43(18) N13 C14 C15 104.74(12)
C3 C4 H4 119.80 N13 C14 H14A 110.80
C5 C4 H4 119.80 C15 C14 H14A 110.80
C10 C5 C4 119.01(16) N13 C14 H14B 110.80
C10 C5 C6 119.16(17) C15 C14 H14B 110.80
C4 C5 C6 121.82(18) H14A C14 H14B 108.90
C7 C6 C5 120.4(2) C14 C15 C16 116.45(15)
C7 C6 H6 119.80 C14 C15 C11 108.31(14)
C5 C6 H6 119.80 C16 C15 C11 59.81(11)
C6 C7 C8 120.71(18) C14 C15 H15 119.20
C6 C7 H7 119.60 C16 C15 H15 119.20
C8 C7 H7 119.60 C11 C15 H15 119.20
C9 C8 C7 120.36(19) C11 C16 C15 60.29(12)
C9 C8 H8 119.80 C11 C16 H16A 117.70
C7 C8 H8 119.80 C15 C16 H16A 117.70
C8 C9 C10 120.6(2) C11 C16 H16B 117.70
C8 C9 H9 119.70 C15 C16 H16B 117.70
C10 C9 H9 119.70 H16A C16 H16B 114.90
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第7表.結晶形Aについての水素結合距離(オングストローム及び角度)
D H A D-H A-H D-A D-H-A
N13 H131 Cl1 0.96(2) 2.18(2) 3.121(2) 164.1(15)
N13 H132 Cl1 0.96(2) 2.36(2) 3.187(2) 144.0(15)
N13 H132 Cl1 0.96(2) 2.674(18) 3.1217(19) 109.2(14)
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
第8表.結晶形Aについてのねじれ角(度)
原子1 原子2 原子3 原子4 角度
C14 N13 C12 C11 28.20 ( 0.18)
C12 N13 C14 C15 -27.51 ( 0.18)
C10 C1 C2 C3 -0.50 ( 0.25)
C10 C1 C2 C11 178.63 ( 0.15)
C2 C1 C10 C5 -0.71 ( 0.25)
C2 C1 C10 C9 179.13 ( 0.16)
C1 C2 C3 C4 1.39 ( 0.26)
C11 C2 C3 C4 -177.73 ( 0.18)
C1 C2 C11 C12 -85.92 ( 0.20)
C1 C2 C11 C15 137.54 ( 0.17)
C1 C2 C11 C16 65.41 ( 0.21)
C3 C2 C11 C12 93.19 ( 0.19)
C3 C2 C11 C15 -43.34 ( 0.24)
C3 C2 C11 C16 -115.47 ( 0.18)
C2 C3 C4 C5 -1.05 ( 0.30)
C3 C4 C5 C6 -179.38 ( 0.20)
C3 C4 C5 C10 -0.18 ( 0.30)
C4 C5 C6 C7 179.21 ( 0.21)
C10 C5 C6 C7 0.02 ( 0.46)
C4 C5 C10 C1 1.04 ( 0.26)
C4 C5 C10 C9 -178.80 ( 0.18)
C6 C5 C10 C1 -179.74 ( 0.18)
C6 C5 C10 C9 0.42 ( 0.27)
C5 C6 C7 C8 -0.85 ( 0.33)
C6 C7 C8 C9 1.25 ( 0.30)
C7 C8 C9 C10 -0.80 ( 0.29)
C8 C9 C10 C1 -179.87 ( 0.17)
C8 C9 C10 C5 -0.03 ( 0.25)
C2 C11 C12 N13 -160.97 ( 0.14)
C15 C11 C12 N13 -17.56 ( 0.17)
C16 C11 C12 N13 46.58 ( 0.18)
C2 C11 C15 C14 141.11 ( 0.16)
C2 C11 C15 C16 -108.36 ( 0.18)
C12 C11 C15 C14 0.94 ( 0.18)
C12 C11 C15 C16 111.47 ( 0.15)
C16 C11 C15 C14 -110.53 ( 0.16)
C2 C11 C16 C15 114.01 ( 0.17)
C12 C11 C16 C15 -94.57 ( 0.15)
N13 C14 C15 C11 16.15 ( 0.18)
N13 C14 C15 C16 -48.59 ( 0.19)
C14 C15 C16 C11 96.68 ( 0.16)
括弧内の数字は最小有効数字での推定標準偏差である。
結晶形A〜結晶形Fは、上記実施例1で得られた結晶形Aを用いて以下のとおり調製する。上記したエバポレーション、冷却、溶媒/貧溶媒析出、スラリー、蒸気ストレス及び蒸気拡散などの種々の結晶化技術を用いる。結果を以下の第9表に示す。
- pH4.4緩衝液(50 mM クエン酸/クエン酸ナトリウム):結晶形Dは室温における自然析出及び約70℃における懸濁液の撹拌後に得られる;室温スラリーによりXRPDより結晶形Dの弱いピークを含む結晶形Bが得られる。
- pH6.0緩衝液(50 mM Na2HPO4/NaH2PO4):XRPDにより結晶形Fでも見られたピークを有する結晶形Eは約50℃でのスラリーから観測される。
- pH8.1緩衝液(50 mM Na2HPO4/NaH2PO4):結晶形Fは約70℃での懸濁液の撹拌に起因する。
非晶質(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を調製する試みは、粉砕、凍結乾燥及びロータリー・エバポレーションによりなされる(第14表)。本検討において用いたすべての試みから不規則な結晶形Aの可能性のある物質が回収される。
工程3及び4:
工程2で得られたアミン-pTsOH塩(5785 g)をIPAc(176 L)に懸濁し、スラリーを得る。次いで塩化チオニル(2.1 kg)を1時間かけて加える。塩化チオニルの添加完了後、反応混合物をさらに1時間撹拌し、サンプルをHPLCで分析する。水酸化ナトリウム水溶液(5M, 6 mol当量)を1時間かけて加えた後、さらに4時間撹拌する。層を静置すると、水層のpHは9と分かる。層を分離し、有機層を1M NaOH/水で洗浄する。水層を合わせ、IPAcで逆抽出し、最初の有機層及び逆抽出物を合わせる。これらの合わせた有機層を0.5M HClで洗浄し、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを水層に抽出する。酸性水層をIPAc及びTHFの1:1混合物で洗浄し、発色物を除去する。水層をアンモニア水で塩基性化した後、IPAcで抽出する。層を分離した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、一部濃縮する。濃縮後、HCl/イソプロピルアルコール(IPA)(1.0 mol当量のHCl, 0.90 L)を加えて粗製の塩を形成させ、ろ過により単離し、IPAcで洗浄した後、一部乾燥する。湿ケーキをIPAcで還流する。粗製の塩をIPAで還流し、固体をろ過により単離し、IPAで洗浄した後、乾燥する。>99.5 HPLC面積パーセント及び97.7%キラル面積パーセント純度。所望の生成物1759 g。
工程3で得られた粗製の(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1753 g)を20容積の熱エタノール(70℃)に溶解した後、仕上げろ過としてインライン・フィルターによりろ過する。次いで溶解容器及びインライン・フィルター及び移送ラインを追加の熱エタノール(61℃)ですすぎ、洗浄物をろ液と合わせる。合わせたろ液及び洗浄物を全約11.5容積(投入した粗製(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩に対して)に一部減圧濃縮した後、固体を再加熱して再溶解する。溶液を65℃に冷却し、種晶をエタノール中のスラリーとして添加する。シードベッドを成長させるために約65℃にて撹拌した後、スラリーを室温に冷却する。得られた固体をろ過により単離し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄し、洗浄した固体を乾燥する。全1064 gの黄褐色生成物を得る。キラル及びアキラルHPLCの両方について>99.5%
工程4で得られた(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1064 g)を35℃に加熱しながら10.7 Lの水に溶解する。すべての固体が溶解してすぐに、水溶液を1:1 THF:IPAcで洗浄し、発色物のほとんどを除去する。洗浄後、アンモニア水を水層に加え、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンをIPAcに抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、灰白色固体を得る。固体をIPAに溶解し、インラインろ過により22 L三ツ口丸底フラスコに移す。次いでろ過したHCl/IPAを加え、塩を再形成させ、ろ過により単離する。ろ過ケーキをIPAで洗浄した後、乾燥して926 gの(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を灰白色がかった固体として得る。
実施例6a
上記実施例5の結晶形A(558.9 mg)をジクロロメタン(5 mL)中でスラリー化する。封をしたバイアル中で析出物を常温にて16日間撹拌する(300 RPM)。白色固体を真空ろ過により単離し、ジクロロメタン(1 mL)ですすぎ、窒素下で短時間乾燥する。生成物は結晶形Aである。生成物のXRPDパターンは図47に示す。XRPDパターンはOptix long高精度焦点源を用いて作成したCu線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計を用いて収集する。楕円状段階的多層鏡を用いて、Cu KαX線源の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料(NIST SRM 640e)を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を3μm厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から240mmに位置する散乱位置検出素子(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは:Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45 kV、電流:40 mA、スキャン範囲:1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ:0.017゜2θ、収集時間:720 s、スキャン速度:3.2゜/min.、スリット:DS:1/2゜、SS:ゼロ、回転時間:1.0 s、モード:透過。
実施例6aの結晶形A(34.3 mg)を水(1 mL)と接触させる。サンプルを固体が溶解するまで超音波処理する。サンプルに蓋をし、核生成が観測されるまで(1日以内)常温にて放置する。単体を分析用バルクサンプルから単離する。
重量wは1/[σ2(Fo 2) + (0.0437P)2 +(2.1802P)](式中、P=(Fo 2 +2Fc 2)/3)として定義する。散乱因子は「International Tables for Crystallography」(International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, 表4.2.6.8及び6.1.1.4)から採用する。精密化に用いられる2415反射のうちFo 2>2σ(Fo 2)の反射のみをフィット剰余Rの計算において用いる。全2372反射を計算に用いる。精密化の最終サイクルは155変数パラメータを含み、式:
単位重量の観測の標準偏差(適合度)は1.150である。最終差フーリエにおける最高ピークは0.318 e/Å3の高さである。最小負ピークは-0.313 e/Å3の高さである。
第15表.(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩結晶形B(結晶形B)の結晶データ及びデータ収集パラメータ
経験式 C15H16ClN
式量 245.74
温度 100(2) K
波長 1.54178Å
結晶系 斜方晶系
空間群 P212121
単位格子寸法 a=5.9055(2)Å α=90゜
b=7.4645(3)Å β=90゜
c=29.1139(13)Å γ=90゜
容積 1283.39(9)Å3
Z 4
密度(計算) 1.272 Mg/m3
吸収係数 2.422 mm-1
F(000) 520
結晶サイズ 0.310 x 0.210 x 0.090 mm3
データ収集についてのシータ範囲 6.080〜72.393゜
インデックス範囲 -7<=h<=7, -8<=k<=8, -35<=l<=35
収集反射 22958
独立反射 2415 [R(int)=0.0495]
シータに対する完全性=67.679゜ 98.5%
吸収補正 等価物からの半経験的
最大及び最小透過 0.976及び0.753
精密化方法 F2における完全マトリックス最小二乗
データ/抑制/パラメータ 2415 / 0 / 155
F2における適合度 1.150
最終Rインデックス[I>2シグマ(I)] R1=0.0453, wR2=0.1224
Rインデックス(全データ) R1=0.0464, wR2=0.1240
絶対構造パラメータ Flackパラメータ: 0.010(10)
Hooftパラメータ: -0.001(7)
消衰係数 0.0055(8)
最大差ピーク及びホール 0.318及び-0.313 e.Å-3
上記実施例5の結晶形A(470.9 mg)を20 mLガラスバイアル中にて水(5 mL)と混合する。スラリーを撹拌バーで常温にて16日間撹拌し、変換させる。真空ろ過及び窒素下での短時間乾燥により固体を回収する。
以下の実施例16の生成物(1 g)を特別工業用200(変性エタノール)5 mL中で常温にて週末にわたって撹拌する。混合物をろ過し、特別工業用200(変性エタノール)2 mL、次いで酢酸イソプロピル(2 x 3 mL)ですすぐ。固体を2時間かけて吸引乾燥した後、40℃で6時間乾燥し、生成物0.81 gを得る。
実施例5の結晶形A(458.2 mg)及びIPA(40 mL)を含む不透明溶液を昇温にて作成する。熱溶液をきれいなバイアル中に0.2μmナイロンフィルターでろ過し、冷凍庫に置く。2日後、固体を真空ろ過及び窒素下の短時間乾燥により回収する。固体は結晶形A及びCの混合物として同定される。スラリーは混合物(42.2 mg)及び飽和DCM溶液(0.8 mL)で作成する(飽和溶液はDCM 5 mL中、実施例5の結晶形A(65.4 mg)から常温にて作成する。翌日、過剰の固体を0.2μmナイロンフィルターで溶液からろ別する。)スラリーを瑪瑙ボールで100 RPM、2℃にて3週間撹拌し、変換させる。真空ろ過により得られた懸濁液から単離された固体を-25〜-10℃の温度で保存する。
エネルギー−温度図はGibbs−Helmholtz式(ここで、各形態についてのエンタルピー(H)及び自由エネルギー(G)曲線は温度の関数として示される)の半定量的図解である。グラフによれば、自由エネルギー曲線は多くて一回交差し、第二に、多形体のエンタルピー曲線は交差しないと想定される。多形体の融点は多形体の自由エネルギー曲線が液体の自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。転移温度はある多形体の自由エネルギー曲線が第二のものの自由エネルギー曲線と交差する温度と定義される。従って、Ttにて両方の多形体の自由エネルギーは等しく、結果的に互いに平衡となる。
重量を測定したサンプルは室温における試験溶媒のアリコートで処理する。混合物を添加間で超音波処理し、溶解を促進する。試験物質の完全な溶解は目視検査で決定する。溶解度は完全な溶解を提供するために用いられる全溶媒に基づき推定される。実際の溶解性は、大量の溶媒アリコートの使用又は遅い溶解速度により計算された値よりも大きくてもよい。
結晶形A、B及びCを二週間の加速ストレス条件に曝す(以下の第18表)。XRPDに基づけば、結晶形A及びBは評価した時間枠内で30℃/56%RH又は40℃/75%RHで変化しないままである。しかし、結晶形Cは40℃/75%RHでは二週間以内に結晶形A及びBの混合物に変換される。結晶形Cはこの条件では準安定である。結晶形Aについて、より安定な多形体の種晶がない場合、結晶形Bの核生成のための臨界自由エネルギー障壁は評価した時間枠内で固体状態又は溶媒媒介形態にて変換実験を乗り越えられない。
実験:相対湿度ストレス
上記実施例5の結晶形Aの一部を常温にて16日間水でスラリー化する。結晶形Bを単離する。生成物のXRPDは図48に示す。XRPDパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたCu線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてCu Kα X線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料(NIST SRM 640e)を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を3μm厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から240mmに位置する散乱位置検出素子(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは:Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45 kV、電流:40 mA、スキャン範囲:1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ:0.017゜2θ、収集時間:716 s、スキャン速度:3.3゜/min.、スリット:DS:1/2゜、SS:ゼロ、回転時間:1.0 s、モード:透過。
結晶形A及び少量の結晶形B生成物の混合物のXRPDパターンは図49に示す(合成は実施例17)。XRPDパターンはOptix long高精度焦点源を用いて生成されたCu線入射ビームを用いたPANalytical X'Pert PRO MPD回折計で収集する。楕円状段階的多層鏡を用いてCu Kα X線の焦点を試料に合わせ、検出器に向ける。分析前にシリコン試料(NIST SRM 640e)を分析し、Si 111ピークの観測位置がNIST認証位置と一致することを確認する。サンプル試料を3μm厚さのフィルム間に挟み、透過ジオメトリで分析する。ビームストップ、散乱防止短拡張子及び散乱防止ナイフエッジを用いて、空気により生成するバックグラウンドを最小化する。ソーラースリットを入射及び回折ビームに用いて、軸発散からの拡張を最小化する。回折パターンは、試料から240mmに位置する散乱位置検出素子(X'Celerator)及びData Collectorソフトウェアv. 2.2bを用いて収集する。データ取得パラメータは:Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro、X線管:Cu(1.54059Å)、電圧:45 kV、電流:40 mA、スキャン範囲:1.00-39.99゜2θ、ステップサイズ:0.017゜2θ、収集時間:720 s、スキャン速度:3.2゜/min.、スリット:DS:1/2゜、SS:ゼロ、回転時間:1.0 s、モード:透過。
各形態についての溶液熱量測定分析をメタノール中で3回測定し、データを第21表に概略する。各試験について二つの溶解熱が得られる−一つはサンプル分析前に較正して計算し、一つは較正して計算した後サンプル分析をする。二つの較正からの平均値も該表に示す。透明な液体が各試験後に観測される。
高温顕微鏡はLeica DM LP顕微鏡にマウントしたLinkamホット・ステージ(モデルFTIR 600)を用いて行う。サンプルは20x対象(obj.)を用いて観測する。サンプルをカバースリップ上に置いた後、第二カバースリップを当該サンプル上に置く。ステージを加熱しながら、各サンプルを目視観測する。SPOTソフトウェアv. 4.5.9を備えたSPOT InsightTMカラーデジタルカメラを用いてイメージを捕捉する。ホット・ステージはUSP融点標準を用いて較正する。
2-ナフチルアセトニトリル(50 Kg)をTHF(250 L)に溶解し、(S)-(+)-エピクロロヒドリン32 kgを加え、溶液を-10℃に冷却する。次いで、内部温度を-10℃未満に保ちながら、2.0 Mナトリウムヘキサメチルジシラザン/THF(299 L)を加える。この添加は完了まで14時間14分を要する。次いで、反応混合物を約-10℃にてさらに4時間撹拌した後、反応混合物のサンプルをHPLCで分析する。内部温度を0℃未満に保ちながら、ボランジメチルスルフィド(71 kg)を4時間33分かけて加える。ボラン添加完了後、反応混合物を60℃までゆっくりと加熱し、ニトリルをアミンに還元する。この加熱中、発熱が見られ、45℃を示す。60℃にて14時間46分加熱した後、反応混合物のサンプルをHPLCで分析する。
工程3及び4
メカニカル・スターラー、還流冷却器、窒素注入口、熱電対及び加熱マントルを備えた2 L三ツ口丸底フラスコに、上記実施例16の生成物50 g及びEtOH特別工業用(750 mL, 15容積)を加える。混合物を加熱還流する(77℃)。固体を72℃にて溶解し透明溶液を形成させる。粘り気のない濃灰色スラリーを加え(5 g, 0.1 eq/100 mL EtOH)、混合物を1時間撹拌する。熱EtOH(150 mL)でろ過し、すすぐ。ろ液を二つの等分量に分ける。
50℃にて10容積(250 mL)に濃縮する。少量の固体が濃縮中に析出し始める。メカニカル・スターラーを備えた500 mL三ツ口丸底フラスコに移し、室温に冷却する。室温にて2時間撹拌する。懸濁液が形成される。ろ過し、EtOH(50 mL, 2容積)、次いでIPAc(50 mL)ですすぐ。フィルター上で吸引乾燥する。収率=20.5 g(82%)。
50℃にて7容積(175 mL)に濃縮する。少量の固体が濃縮中に析出し始める。メカニカル・スターラーを備えた500 mL三ツ口丸底フラスコに移し、室温に冷却する。室温にて2時間撹拌する。懸濁液が形成される。ろ過し、EtOH(50 mL, 2容積)、次いでIPAc(50 mL)ですすぐ。フィルター上で吸引乾燥する。収率=19.8 g(79.2%)。
Claims (42)
- P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ:
a=5.7779(2)Å、b=8.6633(2)Å、c=25.7280(8)Å、α=β=γ=90゜
を有する、(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形A。 - 図1に示されるピークから選択される5つのピークを含む、Cu Kα線の入射ビームを用いて測定したX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1に記載の結晶形A。
- 実質的に図1に示されるCu Kα線の入射ビームを用いて測定したX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1又は2のいずれかに記載の結晶形A。
- 図1に示されるCu Kα線の入射ビームを用いて測定したX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが15.4、16.6、17.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、(1R,5S)−1−(ナフタレン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形A。
- 結晶形Aが12.3、13.8、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.5、20.7、22.9及び25.7の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが以下の2θ(゜)値:
6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8
を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形A。 - 結晶形Aが5.7、5.4、5.2、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが7.2、6.4、5.7、5.4、5.2、4.9、4.8、4.6、4.3、3.9及び3.5のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが6.9、12.3、13.8、14.5、15.4、16.6、17.2、18.2、18.5、19.5、20.1、20.5、20.7、21.0、21.5、22.9、24.7、25.2、25.4、25.7、26.4、27.5及び27.8のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが図2に示される示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム又は熱重量分析(TGA)サーモグラムを有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが、波長1.54059Åの照射を用いて測定される、実質的に図35、37及び47のいずれかのXRPDパターンを示す、請求項1〜17のいずれか一項に記載の結晶形A。
- 結晶形Aが、波長1.54059Åの照射を用いて測定される、図35、37及び47のいずれかのXRPDパターンを示す、請求項1〜18のいずれか一項に記載の結晶形A。
- P212121空間群に属し、以下の単位格子パラメータ:
a=5.9055(2)Å、b=7.4645(3)Å、c=29.1139(13)Å、α=β=γ=90゜
を有する、(1R,5S)-1-(ナフタレン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩の結晶形B。 - 結晶形Bが6.0、17.4、18.9、19.2及び24.4の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、請求項20に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが6.0、13.2、17.4、18.9、19.2、23.6、23.8、24.4及び28.2の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、請求項20〜22のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが6.0、12.1、13.2、14.9、15.1、16.0、16.9、17.4、18.2、18.9、19.2、19.9、21.1、21.3、21.7、22.6、23.6、23.8、24.4、25.3、26.1、26.6、27.2、28.2、28.7及び29.5の2θ(゜)値を含むXRPDパターンを示し、XRPDがCu Kα線の入射ビームを用いて測定される、請求項20〜24のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが14.6、5.1、4.7、4.6及び3.6のd間隔(Å)値を含むXRPDパターンを示す、請求項20〜26のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが14.6、6.7、5.1、4.7、4.6、3.8、3.7、3.6及び3.2のd間隔(Å)値を含むXRPDを示す、請求項20〜28のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが14.6、7.3、6.7、6.0、5.9、5.5、5.2、5.1、4.9、4.7、4.6、4.5、4.2、4.1、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1及び3.0のd間隔(Å)値を含むXRPDを示す、請求項20〜30のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが、波長1.541871Åの照射を用いて測定される、実質的に図5に示されるXRPDパターンを示す、請求項20〜32のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが、波長1.541871Åの照射を用いて測定される、図5に示されるXRPDパターンを示す、請求項20〜33のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが、波長1.54059Åの照射を用いて測定される、実質的に図7、40及び48のいずれかのXRPDパターンを示す、請求項20〜34のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 結晶形Bが、波長1.54059Åの照射を用いて測定される、図7、40及び48のいずれかのXRPDパターンを示す、請求項20〜35のいずれか一項に記載の結晶形B。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の結晶形A及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の結晶形A又は請求項37に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、例えば脆弱X症候群関連障害の患者において、注意欠陥多動性障害を予防又は治療する方法。
- 治療的有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の結晶形A又は請求項37に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、例えば脆弱X症候群関連障害、注意欠陥多動性障害と鬱の併存症、注意欠陥多動性障害と物質乱用の併存症、又は注意欠陥多動性障害と不安症の併存症の患者において、物質乱用障害、脆弱X症候群関連障害、自閉症スペクトラム障害を予防又は治療する方法。
- 請求項20〜36のいずれか一項に記載の結晶形B及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項20〜36のいずれか一項に記載の結晶形B又は請求項40に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、例えば脆弱X症候群関連障害の患者において、注意欠陥多動性障害を予防又は治療する方法。
- 治療的有効量の請求項20〜36のいずれか一項に記載の結晶形A又は請求項40に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与することを特徴とする、例えば脆弱X症候群関連障害、注意欠陥多動性障害と鬱の併存症、注意欠陥多動性障害と物質乱用の併存症、又は注意欠陥多動性障害と不安症の併存症の患者において、物質乱用障害、脆弱X症候群関連障害、自閉症スペクトラム障害を予防又は治療する方法。
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