CZ271398A3 - Způsob přeměny thiolové skupiny na disulfidovou skupinu ve sloučeninách obsahujících thiolovou skupinu - Google Patents
Způsob přeměny thiolové skupiny na disulfidovou skupinu ve sloučeninách obsahujících thiolovou skupinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ271398A3 CZ271398A3 CZ982713A CZ271398A CZ271398A3 CZ 271398 A3 CZ271398 A3 CZ 271398A3 CZ 982713 A CZ982713 A CZ 982713A CZ 271398 A CZ271398 A CZ 271398A CZ 271398 A3 CZ271398 A3 CZ 271398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- thiadiazolo
- compound
- benzimidazole
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 224
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 174
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 title claims description 23
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 56
- -1 thiol compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 170
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 76
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 55
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(Br)=NSC3=NC2=C1 KWSWJTVKEONKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZFLBPHGSWGRDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 OFMBIWJBZVRYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 KIVFNLXSRLIIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylguanidine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC(=N)NC1=CC=CC=C1 OWRCNXZUPFZXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGFCEBZPDAUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 UCTHHCLKMHEOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC1=NC=CN1 MCCZQAFUYNNKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LMEXAUNFFXBRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 UPMUTVLOZLBRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPSHZNVVYJUXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 IWUJYMAQKVFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 1-pyrazin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C=1C=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CN=CC=N1 OGSLZIUZLWEMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QMVALDFXJPKYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 OJGSOSZVTQHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)morpholine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN1CCOCC1 ZYKZXGGOWZXNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAEQNDGXCJBCIW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)N1CCN(CC1)C1=NSC2=NC3=C(N21)C=CC=C3 VAEQNDGXCJBCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOOWCZOTQQVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(C)C)=NSC3=NC2=C1 XPASOMQWJAYWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-2-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NCC1=CC=CC=N1 OCWGVYAAHSRKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)butan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCCC)CCCC)=NSC3=NC2=C1 CZCMTUYLPNWESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CC)CC)=NSC3=NC2=C1 CZCKROURIKZBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-pyridin-2-ylethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1N(C)CCC1=CC=CC=N1 DMAUPLJDSYAOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N n-propyl-n-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(CN(CCC)CCC)=NSC3=NC2=C1 IVDRAUSMVHSPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QGHDAWLUIWSFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CC=1N=CNN=1 GHBFEEHMLBYZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 TWTUAEIOZLHHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=CC=CC=C1 WHOIBZMAPVHWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1C1=NC=CC=N1 HVCQHFIOLRFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-butylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NIOVZAZAWYNDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 BEWOBZSTVOLISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 KFCLDTQOCKUYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-propylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 LWTWYKLDGPUOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 LSNHMMHGJMROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 WWLILTGTKOOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-phenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC=CC1=CC=CC=C1 YZYWNSSVTJWZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 ISLKXYZZYVVXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHRNXEAQRLZUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 YHRNXEAQRLZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-6-amine Chemical compound C=1C(N)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C1=CC=CC=C1 VASXGPYJIGZYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 IFAZXDVQDCQKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBELFDMXYLDVQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 UBELFDMXYLDVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APWDFIPNECWGGO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)N=C3N2C(=NS3)CCBr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)N=C3N2C(=NS3)CCBr APWDFIPNECWGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 80
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 19
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 abstract description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 52
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 44
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 29
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 29
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 29
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 29
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N Actinidine Natural products C1=NC=C(C)C2=C1[C@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 14
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 14
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 108090000350 actinidain Proteins 0.000 description 13
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 12
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(CCCC)S3)=O)C3=NC2=C1 MVIDVCMJRNZUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-(6-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N23)C=1N=C3SN=C2C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C YLUPQQYJSYRYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical group COC1=NSC(N)=N1 OJCCUUWVUOCZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 5
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 5
- YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N phenyl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YWTNBGSRRHSFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OC)=NSC3=NC2=C1 GIYDLTDULCMQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N(C)C)=NSC3=NC2=C1 LSULSVDZTPTSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- WJVMPOOZDYZRPF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-(7-methoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N12C3=CC(OC)=CC=C3N=C2SN=C1C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C WJVMPOOZDYZRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(=O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C JOJXJYRHCWCPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 ZUTVMNCVCFUGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CBr)=NSC3=NC2=C1 GXUYDNMAIRMGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NTYSHMHTCCFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibromo-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CC(Br)(Br)C1=CC=CC=N1 RVOJVXPQKLUKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)[Mo] Chemical compound P(=O)(=O)[Mo] HSNVNALJRSJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)O)=NSC3=NC2=C1 YNAUHLAGHAGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C FAYZPGXRRFBXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N methyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OC)=NSC3=NC2=C1 OALYLKVVUSKOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(O)C)=NSC3=NC2=C1 KBKWOIHUDBNGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)C)=NSC3=NC2=C1 SHTOPPHCAJYLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYIFJIKHFIYBP-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCCCC)=NSC3=NC2=C1 GZYIFJIKHFIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)SC1=NC=CN1 LHQKVXNEEFXXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1h-benzimidazol-2-yl)sulfanyl]-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SC(C#N)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C NTYKLNQUZZUEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(Br)C#N)=C1C DWAMSLJJKLDJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZDAOKJRCDEDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=N1 JUZDAOKJRCDEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound NC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 BXDMTLVCACMNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(N)=NSC3=NC2=C1 UHUZSCJIDNGREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical class C1=CC=C2N3C=NSC3=NC2=C1 HWDAVRIZPJBJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHHACTKLABTCQF-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC(O)=N LHHACTKLABTCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical class OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=NSC2=NC=CN21 DCTNVDDTRBUYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC)=NSC2=N1 KRVSUJZTXIDGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-sulfanylidene-1h-imidazole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)N1C=CNC1=S CARWCGHQDXQOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003345 natural gas Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N oxomalononitrile Chemical class N#CC(=O)C#N JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 2
- MRNWBZDCCJXYLP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 MRNWBZDCCJXYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DQICRXSHTKOOSL-UHFFFAOYSA-M sodium;[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2N3C(C(=O)[O-])=NSC3=NC2=C1 DQICRXSHTKOOSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HCDLAJHOIWLVLK-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-4-methyl-n-(3-methylbutyl)pentanamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C HCDLAJHOIWLVLK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- UCLOPHLZXWRDTM-UHFFFAOYSA-N (3,4-diphenyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylidene)cyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(=NC#N)SN=C1C1=CC=CC=C1 UCLOPHLZXWRDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(O)C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)=C1C VZTMHUWWPXDTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFWKHQDGHLVAK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CC(C)C)=NSC3=NC2=C1 HYFWKHQDGHLVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 GULIPGCNYLGXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylpiperazin-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 RGKUVBVEMVCVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYKZQVIFMGRAE-UHFFFAOYSA-N 1-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)CCC)=NSC3=NC2=C1 BDYKZQVIFMGRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEREJSIFHTESB-VUWPPUDQSA-N 1-[(6S)-6-amino-2,8-dimethyl-5-oxononan-4-yl]-3-(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)urea Chemical compound COC1=NSC(NC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=N1 ILEREJSIFHTESB-VUWPPUDQSA-N 0.000 description 1
- GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 GXXGGFYHDPSPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBLAKKKSQVXFMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(C=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 YBLAKKKSQVXFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CC=2N3C4=CC=CC=C4N=C3SN=2)CC1 KIJIAMMSKSDZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPOGCIGKQWJTDP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(Cl)=NSC3=NC2=C1 WPOGCIGKQWJTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOURTYXBSAPMCT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyloxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1CCCC1OC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 XOURTYXBSAPMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWMSLLOTMWUCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCC)=NSC3=NC2=C1 GWMSLLOTMWUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSCDJACDZQALK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(CC)=NSC3=NC2=C1 ZWSCDJACDZQALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-ylethanone Chemical compound C1=CN2C(C(=O)C)=NSC2=N1 YRHCPKWJSHAMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWXLADUFGMKBO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(I)=NSC3=NC2=C1 JKWXLADUFGMKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASOUMXUUJZBNG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(C)=NSC3=NC2=C1 DASOUMXUUJZBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLCHKLVJPZGCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(SC)=NSC3=NC2=C1 BPLCHKLVJPZGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSWJDLXNHRRRL-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(S(=O)(=O)C)=NSC3=NC2=C1 RDSWJDLXNHRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AUQGVICGRRFTKD-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(C)C)=NSC3=NC2=C1 AUQGVICGRRFTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRWYNDWHBFQNG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OC(C)C)=NSC3=NC2=C1 MZRWYNDWHBFQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZCQBKTKYCLOM-UHFFFAOYSA-N 1-propoxy-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C(OCCC)=NSC3=NC2=C1 NYZCQBKTKYCLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SC(C#N)C1=CC=CC=N1 QOHHJCUJNSTUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHOUJCFEIJKFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-2-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(CN4C(C5=CC=CC=C5C4=O)=O)=O)=NSC3=NC2=C1 CHHOUJCFEIJKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 QWGCOKOWXFYMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 2-butylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCC)SC2=N1 RZZAJMOKJQQDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNICJAVFSDEZPO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound S1C2=NC=CN2C(=O)N1C1CCCCC1 DNICJAVFSDEZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQWCOPUKSNYHO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(CC)S3)=O)C3=NC2=C1 SOQWCOPUKSNYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDMJIINRPSIOE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CC)SC2=N1 MWDMJIINRPSIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTODSOBBPGVFA-UHFFFAOYSA-N 2-hexylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCCCC)SC2=N1 VWTODSOBBPGVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIIXRNLOQALQTC-UHFFFAOYSA-N 2-imino-1-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-2-(2-sulfanylidene-3h-benzimidazol-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(C)C=NC(C(=O)C(=N)N2C3=CC=CC=C3N=C2S)=C1C CIIXRNLOQALQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSUIIMEXAYZER-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)S3)=O)C3=NC2=C1 SWSUIIMEXAYZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWGUXUAFFOGRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(C)SC2=N1 FIWGUXUAFFOGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- QXIJJMHQECGEFV-UHFFFAOYSA-N 2-pentylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCCCC)SC2=N1 QXIJJMHQECGEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSHHJFJADQCCTM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound S1C2=NC3=CC=CC=C3N2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SSHHJFJADQCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVOLHCLJMVMFK-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C(C)C)S3)=O)C3=NC2=C1 PQVOLHCLJMVMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQKHXLDXAIEDL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(C(C)C)SC2=N1 DNQKHXLDXAIEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHZPMBNBDZRMI-UHFFFAOYSA-N 2-propylimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-one Chemical compound C1=CN2C(=O)N(CCC)SC2=N1 ZXHZPMBNBDZRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C#N)C(S)=NC2=C1 QEIOGGBFYIYOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSNUISYDHNJTG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dipyridin-3-yl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound C1=CN=CC(C=2N=C(SN=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 PJSNUISYDHNJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(Br)=NSC2=N1 ZULWXJKACOPKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLJBFYDKUCFIU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(Cl)=NSC2=N1 KWLJBFYDKUCFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical class [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKUJKCLEBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N 3-iodoimidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole Chemical compound C1=CN2C(I)=NSC2=N1 DKUJKCLEBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12 NATGAZORBDZHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 CWIYBOJLSWJGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NC2=C1NC=N2 NHYQQYMSESLQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HHWZHRBVCVNFLR-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N1SC2=NC3=C(N2C1)C=CC=C3 Chemical compound C(CCC)N1SC2=NC3=C(N2C1)C=CC=C3 HHWZHRBVCVNFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAMXHIARSCQMX-CFMCSPIPSA-N CC(C)C[C@@H](C(=O)C(CC(C)C)NC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12)N Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)C(CC(C)C)NC1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12)N ZCAMXHIARSCQMX-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N Dibromoacetonitrile Chemical compound BrC(Br)C#N NDSBDLSWTGLNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDGMPYSAHHSSP-CFMCSPIPSA-N N-[(6S)-6-amino-2,8-dimethyl-5-oxononan-4-yl]-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1=NSC2=NC3=CC=CC=C3N12)N GVDGMPYSAHHSSP-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M [(4ar,6r,7r,7ar)-6-[6-(butanoylamino)purin-9-yl]-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-yl] butanoate Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N actinidine Chemical compound C1=NC=C(C)C2=C1[C@@H](C)CC2 ZHQQRIUYLMXDPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OJOLSOJVVBLFEF-UHFFFAOYSA-N benzyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJOLSOJVVBLFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- QHZPEWQDRIKITI-UHFFFAOYSA-N butyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OCCCC)=NSC3=NC2=C1 QHZPEWQDRIKITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXZRLOIVCFPIA-UHFFFAOYSA-N butyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCCCC)=NSC2=N1 QUXZRLOIVCFPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLDXRHGQVDVJR-UHFFFAOYSA-N carbamothioylurea Chemical compound NC(=O)NC(N)=S YCLDXRHGQVDVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HVABYIJGGXCBPM-UHFFFAOYSA-N chloromethylurea Chemical compound NC(=O)NCCl HVABYIJGGXCBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N chlorourea Chemical compound NC(=O)NCl RMXVHZFHSKRNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N cyanopyrazine Chemical compound N#CC1=CN=CC=N1 PMSVVUSIPKHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQKYQARCMCJDT-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)OC1CCCC1 LPQKYQARCMCJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNMPLPQKPLVAU-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)OC1CCCC1 MLNMPLPQKPLVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDJVRITXBMEIU-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C(=O)C1CCCC1 CXDJVRITXBMEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-([1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-yl)propanedioate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=NSC3=NC2=C1 QEDJAQYQIHRTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MQGCIPZPKDEBLT-UHFFFAOYSA-N ethyl [1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C(C(=O)OCC)=NSC3=NC2=C1 MQGCIPZPKDEBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001914 gastric parietal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazol-3-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound N=1SC2=NC=CN2C=1C(=O)C1=CC=CC=N1 RIGOGAHFLPGUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N manganate Chemical compound [O-][Mn]([O-])(=O)=O LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical class SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BEUCAPZBKHHWRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carboximidate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=N)OC)C(S)=NC2=C1 BEUCAPZBKHHWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 KKZMIDYKRKGJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N methyl thiocyanate Chemical compound CSC#N VYHVQEYOFIYNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WBFNDJNWWOPKMN-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CC1=NSC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 WBFNDJNWWOPKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUKKZBSIJNNSAI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound CC1=NSC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 GUKKZBSIJNNSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(=S)N(C(=O)NCCCC)C2=C1 BAMPYYDHDNHUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NCC)=NSC3=NC2=C1 QAUDVHWNNWMQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N3C(NC)=NSC3=NC2=C1 VTXVHZSWXUGQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-[1,2,4]thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-1-amine Chemical compound N=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1NC1=CC=CC=N1 RAAVQALXZUEBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- MUPXWCIKVMYEMO-UHFFFAOYSA-N pentyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCCCCC)=NSC2=N1 MUPXWCIKVMYEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OC(C)C)=NSC2=N1 XWVQBTSFBJDQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CICIMBZHCRIFAS-UHFFFAOYSA-N propyl imidazo[1,2-d][1,2,4]thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound C1=CN2C(C(=O)OCCC)=NSC2=N1 CICIMBZHCRIFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003774 sulfhydryl reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob přeměny thiolové skupiny na disulfidovou skupinu ve sloučeninách obsahujících thiolovou skupinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká chemických způsobů vychytávání thiolů a selektivní přeměny thiolových sloučenin na disulfidové *' sloučeniny. Týká se také použití některých thiadiazolových sloučenin, z nichž některé jsou nové, jako činidel vychytávajících thioly při selektivní reakci s thioly, které se tak převádějí na disulfidy.
Dosavadní stav techniky
Thiolové sloučeniny existují v mnoha chemických a biologických systémech a v mnoha případech jsou nežádoucími nebo škodlivými sloučeninami, které vyžadují selektivní odstranění nebo chemické převedení ze systému. Thiolová skupina SH (jinak známa jako merkaptanová skupina nebo Sirovodíková skupina) často způsobuje, že sloučeniny, které ji obsahují, nepříjemně páchnou. Minerály, jako jsou například ložiska minerálních paliv (například nafta, přírodní plyn a uhlí) jsou často znečištěny páchnoucími thiolovými sloučeninami. Plynné eluáty z extrakce a rafinace surové nafty, zplyňování uhlí a dolování přírodního plynu, jsou často znečištěny thioly. Aby se vyhovělo ekologickým standardům, je třeba z nich thioly odstranit.
»
Výroba některých farmaceutických výrobků, například cimef , tidinu, ranitidinu a nizatidinu, zahrnuje použití reakčních či*5· nidel, která obsahují atom síry, a která jako vedlejší produkty poskytují methylmerkaptan. Běžným způsobem zacházení s těmito produkty je zpopelnění, což vede k výrobě kyseliny sírové, která je složkou kyselého deště. V této souvislosti je také potřebný zlepšený způsob zachytávání thiolů.
Činidla vychytávající thioly se mohou používat v diagnostických postupech pro zachycení organických merkaptanů. Mohou d“>
se používat také jako diagnostická reakční činidla, například při detekci merkaptanových skupin proteinů.
Zvláště důležité v souvislosti s předloženým vynálezem je vychytávání biochemických thiolových sloučenin, jako jsou enzymy. Mnohé enzymy obsahují aktivní thiolové skupiny odvozené od jejich cysteinových zbytků. Selektivní inhibice aktivity těchto enzymů, reversibilní nebo irreversibilní, reakcí, kterou se modifikují jejich thiolové skupiny, v biologických systémech může být tedy základem terapeutického ošetření. Příklady těchto enzymů jsou kathepsin B, papain, H^/K^-ATPáza, enzym konvertující interleukin B-l a proteindisulfidová isomeráza (HIV).
Kathepsin B a L souvisí s četnými onemocněními, včetně progresivní degradace chrupavek a kostí související s artritidou. Inhibitory těchto kathepsinů způsobují snížení zánětu a destrukce kloubů u živočišných modelů artritidy. Proteázy kalpain I a II související s vápníkem souvisejí s Alzheimerovou chorobou.
Enzym konvertující interleukin β [M. Mullican a spol.: Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 1994, 2359.] je klíčovým cílem pro objev léčiva vzhledem k jeho klíčové roli při uvolňování zánětlivého proteinu interleukinu-1 beta. Nadměrné hladiny interleukinu-1 beta jsou součástí různých onemocnění, včetně revmatické artritidy, psoriázy, zánětlivých onemocnění střev a diabetů závislého na inzulínu. Podobně u thiolové proteázy mechanismus působení zahrnuje cysteinové zbytky v aktivním místě.
Mezi navržené reversibilní inhibitory těchto enzymů patří peptidové aldehydy, nitrily a -ketokarbonylové sloučeniny. Mezi navržené irreversibilní inhibitory patří peptidové halogenmethylketony, diazomethylketony, acyloxymethylketony, ketomethylsulfoniové soli, epoxidy a vinylsulfony. Všechny tyto sloučeniny jsou známy jako inhibitory thiolové proteázy. Nebylo zjištěno, že by některý z těchto strukturních typů měl použití * 9 9 9 · «·9
9* jako kandidát na léčivo.
Enzymová žaludeční H^/íC-ATPáza, známá také jako protonová pumpa, souvisí s vývojem peptických vředů u savců. Tento enzym také obsahuje aktivní thiolové skupiny odvozené od jejich cysteinových zbytků. Inhibice tohoto enyzmu je jedním z primárních podkladů léčení peptického vředu u lidí. Vychytávací činidla thiolů se mohou používat pro inhibování enzymu H^/K^-APTáza. Příkladem takové sloučeniny je omeprazol.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nového způsobu vychytávání thiolových sloučenin, vyznačujícího se tím, že je nechává zreagovat s jistými thiadiazoly. Některé thiadiazoly používané podle předloženého vynálezu jsou nové chemické sloučeniny. Jiné jsou známé sloučeniny, ale nebyly před tím navrženy pro toto použití. Tyto sloučeniny používané podle předloženého vynálezu se vyznačují strukturou 1,2,4-thiadiazolového kruhu, substituovaného v poloze 3, ale nesubstituovaného v poloze N-2.
Jednou skupinou sloučenin pro použití ve způsobu podle vynálezu jsou l,2,4-thiadizaolo-[4,5-a]benzimidazoly následu jícího obecného vzorce I
'/a*'?· v*’ *
Ifc.
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v němž R1, R2, R3 a R'1 nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyškupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce N^R'1, OC(O)R', OC(O)OR’f OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC{O)NR'R , NHC(O)OR' nebo CONR'R , kde R' a R'1 jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší al•5 kýlové skupiny, arylové skupiny nebo nižší arylalkylové skupiny nebo R' a R'1 ve skupině NR'R'' tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obecného vzorce (CH2)n, v nemz n zmarněna číslo 4 nebo 5, a Y je vybrána ze:
(1) skupin obecného vzorce
- C = 0
I r
R7 v němž R7 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylénovou skupinu, skupinu WH'·, kde R' a R’' jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a nižší arylalkylové skupiny nebo R' a R'' společně s atomem dusíku tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh N (CH^)^, v němž n zmámená číslo 4 nebo 5, a skupinu ANR‘R'' a AOR, v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R'· znamenají jak shora uvedeno , (2) heterocyklické skupiny, nižší alkylen-heterocyklické skupiny, (nižší alkyl)-(nižší alkylen)heterocyklické aminové skupiny, nižší alkylen-amino-heterocyklické skupiny nebo aminoheterocyklické skupiny, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)aminové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové
skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší acylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, amidové skupiny, allylové skupiny, benzylové skupiny, fenylové skupiny popřípadě substituované aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, a heterocyklické skupiny popřípadě substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenů, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny s tím, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovou skupinu nebo substituovanou 1-imidazolylovou skupinu, (3) skupiny NR'R'' nebo skupiny -CH2-NR'R*', v nichž R* a R'' znamenají jak shora uvedeno, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R* ' znamenají jak shora uvedeno, (5) nižší 2-(alkoxykarbonyl)alkylové skupiny, (6) atomu halogenu, (7) skupin obecného vzorce Re-CHOH-, v němž Rs znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvořeni stabilní struktury, (8) skupin obecného vzorce R9-C(=N0R10)-, v němž R1Q zna mená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R9 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou
·· * « • · • · 1 skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (9) nižší alkoxyskupiny, nižší arylalkoxyskupiny, nižší cykloalkoxyskupiny, nižší heterocyklo-alkoxyskupiny nebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, nižší arylaiky1sulfonylové skupiny, nižší arylalkylsulfinylové skupiny, heterocyklo-sulfonylové skupiny, heterocyklo-sulfinylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vybranými z nižší aikylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R, OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R’', NR'(COR·), NHC(O)NR'R’1 a NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (11) skupin obecného vzorce -C(=NOH)COORi:l , v němž R1X znamená nižší alkylovou skupinu, a (12) atomu vodíku, substituované nižší aikylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a nižší cykloalkylové skupiny, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR'R, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R , NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' a NHC(O)OR', v nichž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno.
Druhou skupinou sloučenin pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou bicyklické sloučeniny, konkrétně imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol následujícího obecného vzorce II • · φ φ · φ • · · * · · ο β φ φ » φ · <7 ·· «* *·· ·♦·
V němž Rs a R6 mohou mít stejný význam jako Rx, R2, R3 a R4, ve shora uvedeném obecném vzorci II a Y znamená jak shora uvedeno.
Třetí skupinou sloučenin pro použití podle předloženého vynálezu jsou thiadiazoly substituované v poloze 3 a nesubsti tuované v poloze N-2 obecného vzorce III
T N Λ (III), Y
v němž Y znamená jak shora uvedeno a T znamená (a) nižší alkylovou skupinu, nižší alkylarylovou skupinu, sekundární nebo terciární aminovou skupinu, aminokyselinovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu vybranou z azolové, pyridinové, piperidinové, piperazinové a norfolinové skupiny,
» (b) skupinu -M[-AMA-]L, kde M raménka navázanou na thiadiazolové znamená chemickou skupinu jádro a vybranou ze skupiny
- C -, - N - a - C- N-,
L znamená N-koncovou peptidovou chránící skupinu nebo koncovou skupinu
II
- OR' , NR'R'', - C - R', kde R’ a R'1 znamenají jak shora uvedeno, a -AMA- znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptidovou skupinu -[NH-CHAx-C0]-n, kde A1 znamená jakýkoliv ze známých aminokyselinových a-substi« · « « · · ··· *
• · tuentů a n znamená číslo od 1 do 3, nebo
c) skupinu -NHPh nebo difenylguanidinovou skupinu vzorce
NH
II
- N - C - Ph ,
II
Ph v němž Ph znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo aminovou skupinou .
Novými monocyklickými sloučeninami pro použití podle předloženého vynálezu jsou thiadiazoly substituované v poloze 3 a nesubstituované v poloze N-2 obecného vzorce lila
Q
N M
VN (lila),
Y v němž Y· znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 4 nižší alkylovou skupinou, nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, heterocyklickou skupinu popřípadě susbtituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl)aminové skupiny, 1,1-difenylmethy99 • 9 9 ·
9 999 9
9 · «9 99 lovou skupinu, v níž oba fenylové kruhy jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, 2-pyridylovou skupinu, kde pyridylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, niží alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl)aminové skupiny, nebo -CH2-CO-NH-(nižší)alkylovou skupinu a Q znamená (a) skupinu -T[-AMA-]L, kde T znamená chemickou skupinu raménka navázanou na thiadiazolové jádro a vybranou ze skupiny
OH OH
II I II I
-C-, - N - a -C-N-,
L znamená N-koncovou peptidovou chránící skupinu nebo koncovou skupinu
O
II
- OR', NR'R'' a - C - R', kde R' a R'1 znamenají jak shora uvedeno, a -AMA- znamená aminokyselinovou skupinu nebo petidovou skupinu -[NH-CHA1-CO]-n, kde A1 znamená jakýkoliv ze známých aminokyselinových a-substituentů a n znamená číslo od 1 do 3, s tím, že jestliže Q znamená skupinu NHPh, potom Y' neznamená alkoxyskupinu, dialkylaminovou skupinu, hydroxyalkylaminovou skupinu a difhydroxyalkyl)aminovou skupinu a jestliže Y’ znamená piperazinylovou skupinu substituovanou v poloze 4, potom Q neznamená skupinu -T-[AMA]-L.
Jiným aspektem předloženého vynálezu je použití sloučenin shora uvedeného obecného vzorce jako činidel vychytávajících thiolovou skupinu při reakci thiolových sloučenin s těmito činidly za vzniku disulfidových sloučenin. Reakce thiolových sloučenin probíhá v roztoku, např. ve vodném mediu, jako jsou tělesné kapaliny, za takových teplot a takových dalších příslušných podmínek, aby se udržely kapalné roztoky nebo suspenze • · · · · ··· • · « ·
reakčních složek.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je ilustrací chemické interakce mezi thiolovými sloučeninami a 1,2,4-thiazolidovými sloučeninami substituovanými v poloze 3 podle předloženého vynálezu.
Obrázek 2 je ilustrací syntetické cesty přípravy nejvýhodnější sloučeniny pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu.
Obrázek 3 je grafickou presentací výsledků z níže uvedeného příkladu 41.
Popis výhodných provedení
Výhodné sloučeniny používané ve farmaceutických způsobech podle předloženého vynálezu, tj. při inhibici enzymu protonové pumpy reakcí jeho merkaptanové skupiny, vykazují specifičnost pro merkaptanovou funkční skupinu, jak bylo ukázáno na skutečnosti, že imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazolové jádro těchto sloučenin vykazuje omezenou nebo nevykazuje žádnou reaktivitu vůči jiným nukleofilům přítomným in vivo, jako jsou aminy a hydroxidový nebo jodidový ion. V chemických modelových systémech je zvláště heterocyklický kruh 1,2,4-thiadizaolo-[4,5-aJbenzimidazolu nereaktivní vůči těmto nukleofilům.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II pro použití ve způsobech podle vynálezu jsou ty, v nichž R5 a Rs znamenají atom vodíku a Y znamená skupinu R2C0, kde R2 znamená niž ší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, atom vodíku nebo 2-pyridylovou skupinu popřípadě susbtituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny.
Zvláště zajímavou a výhodnou skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty, které mají aminokyselinové nebo φ · φ · φ φ φ · φ • · »«Ι · Ο Φ · Φ·Φ Φ ο φφφ φφ φφφ '· ............
peptidové postranní řetězce. Tyto sloučeniny mohou znamenat mono-, di- nebo tri-cyklické sloučeniny podle vynálezu. Aminokyselinové nebo peptidové postranní řetězce mohou být připojeny na bicyklické nebo tricyklické jádro v poloze 3 thiadiazolového kruhu (skupina Y). U monocyklických sloučenin mohou být takové postranní řetězce připojeny v poloze 3 nebo poloze 5.
Použití aminokyselinových nebo peptidových skupin jako postranních řetězců v monocyklických sloučeninách používaných podle předloženého vynálezu, zvláště tehdy, jestliže jsou na jádro napojeny v poloze 5, umožňuje výběr příslušné skupiny, která má vazebnou afinitu k enzymu, který je inhibován touto sloučeninou. Navíc, vazebnou afinitu lze upravit příslušným výběrem této postranní skupiny, takže sloučenina se váže na enzym v místě na proteinovém řetězci enzymu přilehlém k thiolové skupině enzymu, který je sloučeninou napadán. Jak je popsáno níže a ilustrováno na obrázku 1 připojených výkresů, je to seskupení -S-N=C- sloučenin podle vynálezu, aktivované příslušně vybranou skupinou Y, které je instrumentem při atakování thiolové sloučeniny za vzniku disulfidu. Přítomnost příslušně vybraného enzymu vázajícího nebo rozpoznávajícího skupinu jako postraní řetězec na sloučenině v poloze vzdálené od skupiny -S-N=C- umožňuje tuto sloučeninu vyhledat a navázat na vybraný enzym, aby se zvýšil chemický atak thiolové skupiny enzymu. Sloučeniny této povahy podle vynálezu jsou tedy vysoce selektivní v jejich ataku specifického vybraného enzymu a jsou mohem méně reaktivní vůči jiným thiolům, se kterými se mohou setkat, vzhledem k přítomnosti rozpoznávací vedlejší skupiny.
Specifický příklad této vedlejší skupiny obsahuje aminokyselinovou skupinu leucylisoamylamidu vzorce
[-CO-leucyl-NH-isoamyl] «00 000
0*0 * 0000 0
0 0
0 0 0'
Tato skupina je rozpoznávací sekvencí pro kathepsin B a papain při umístění vedle jejich -SH skupiny. Sloučenina, jako je 3-methoxy-5-amino-l,2,4-thiadiazol, nesoucí tuto postranní skupinu navázanou její 5-aminovou skupinou, je tedy dobrým inhibitorem kathepsinu L, kathepsinu B a papainu.
Peptidové rozpoznávací sekvence kathepsinu B a L mohou být definovány následovně (uvedeno napojení v poloze 5 1,2,4-thiadiazolu podle předloženého vynálezu):
\>N m ^~NHN^o
CO-NH-CH-CO-NH-Bj π >~co-nh-ch-co-nh-b2
v nichž Y znamená jak shora uvedeno, A
I1 skupina -NH - CH - CO v každém případě znamená aminokyselinovou skupinu, takže Αχ znamená α-skupinu známé aminokyseliny, PG znamená N-chránící skupinu vybranou z heterocyklokarbonylové skupiny, benzoylové skupiny, karbobenzyloxyskupiny a terč. butoxyskupiny, Ba znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, guanidinovou skupinou nebo N,N-di-(nižší alkyl)guanidinovou skupinou a n znamená číslo 1 nebo
2.
• · * o
Stejná skupina se může používat v bi- a tri-cyklických sloučeninách podle předloženého vynálezu. Výhodnou skupinou -NH-CHA^-CO je leucylová skupina. Výhodnou skupinou Ba je atom vodíku, isoamylová skupina nebo 4-quanidinbutylová skupina. Vý hodnou skupinou PG je karbobenzyloxyskupina. Výhodnou skupinou (CO-CHA^-NH)^ je dipeptidová fenylalanyl-alanylová skupina.
Pro inhibici enzymu konvertujíčího interleukin β-l je roz poznávacím postranním řetězcem jako sloučeniny podle předloženého vynálezu s výhodou tripeptid, např. postranní řetězec obecného vzorce
-NH-(CO-CH-NH)3-PG v němž -(CO-CHA^-NH)- znamená skupinu -valinyl-alaninyl-aspartyl- a PG znamená karbobenzyloxyskupinu, s výhodou napojenou v poloze vzdálené od seskupení -S-N=C-, např. poloze 5 monocyk lického thiadiazolu podle vynálezu.
Mezi další specificky výhodné sloučeniny obecného vzorce III podle předloženého vynálezu patří sloučeniny, v nichž T znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptidovou skupinu, např sloučeniny obecného vzorce
N
CH
W CH3 obecného vzorce
obecného vzorce
4 4 4
Λ 9 44 4
4 ·
4 4 «
4
44* «4*
4 4 44 « β 444· 9
4 · • * 4 4
CH3 θ —N
CH-CH2 ’ CH2 - NH - C - CH - NH - C - Á / Áu η N
CH3' ch2
Čh2
I
CH ch3 z ch3 zvláště jestliže Y Znamená skupinu OCH3, obecného vzorce
O
II
O
II
II S-N
MeO-C - NH-CH-C-NH-< Ji.
1 N Y
CH N T
W CH3 sloučeniny, v nichž W znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptidovou skupinu obecného vzorce AOR' nebo ANR'R'', např. sloučeniny obecného vzorce
Y
Zoch3 a obecného vzorce
Všechny sloučeniny používané ve způsobu podle, předloženého vynálezu se vyznačují tím, že obsahují 1,2,4-thiadiazolovou kruhovou strukturu substituovanou v poloze 3 a nesubstituovanou v poloze N-2, schopnou chemicky reagovat s thioly za štěpení S-N vazby v poloze 1,2. Za předpokladu, že jsou tyto vlastnosti zachovány, může být rozsah skupin a substituentů v poloze 4 a · 4 4 4« • 44 ίββ 4 4
444 4 4 444
4· ·· ··· 444 44 4» thiadiazolového jádra velmi široký bez vážného dopadu na tuto podstatnou chemickou reaktivitu sloučenin.
Jak se zde používá:
Pojem nižší skupina, jak se používá například u nižší alkylové skupiny, znamená skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Pojem arylová skupina, samotný nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminové skupiny a podobných, jako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-(terč. butoxy)fenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a podobné skupiny.
Pojem arylalkoxykarbonylová skupina, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu obecného vzorce -C(0)-O-arylalkylová skupina, v níž pojem arylalkylová skupina znamená jak shora uvedeno. Příkladem arylalkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
Pojem arylalkylová skupina znamená alkyiovou skupinu, v níž je jeden atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, jako je benzylová, fenylethylová a podobné skupiny.
Pojem cykloalkylkarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo větvené cykloalkankarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonylová skupina, cyklohexankarbonylová skupina, adamantankarbonylová skupina a podobně, nebo od monocyklické cykloalkankarboxylové kyseliny s napojeným benzenovým kruhem, která je popřípadě substituována například alkylaminovou skupinou, jako je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová a 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina.
9 9· · 9 9 • Μ »99
Pojem arylalkanoylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od arylovou skupinou substituované alkankarboxylové kyseliny, jako je fenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina, hydroxycinnamoylová skupina, 4-fenylbutyrylová skupina, (2-naftyl)acetylová skupina, 4-chlorhydrocinnamoylová skupina, 4-aminohydrocinnamoylová skupina, 4-methoxyhydrocinnamoylová skupina a podobné.
Pojem aroylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Mezi příklady těchto skupin patří aromatická karboxylová kyselina, popřípadě substituovaná benzoová nebo naftoová kyselina, jako je benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-[(benzyloxy)karbonyl]benzoylová skupina, 1-naftoylová skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxy-naftoylová skupina,
6-[(benzyloxy)karbonyl]-2-naftoylová skupina, 3-benzyloxy-2-naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylová skupina, 3-[(benzyloxy)formamid]-2-naftoylová skupina a podobné.
Pojem heteročyklická skupina, jak je zde používán, až na to, kde je uvedeno jinak, znamená stabilní 5- až 7-členný mono- nebo bi-cyklický nebo stabilní 7- áž 10-člehný bicyklický heterocyklický kruh, který buď je nasycený nebo není nasycený a který obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry, při čemž heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku může být popřípadě kvarternizován. Tento pojem zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů napojen na benzenový kruh. Heterocyklický kruh může být připojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury. Mezi příklady těchto heterocyklických prvků, obvykle známých jako heterocyklická skupina, patří piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiper idiny lová, 2-oxopyrro-r lidinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolová, 4-piperidonylová, pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylová, •i
Φ' φφ φ φφφ
ΦΦΦ· • φφφ β φ • φ « φφ φφ pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolidinylová, isoxazolylová, isoxazolidinylová, morfolinylová, thiazolylová, thiazolidinylová, isothiazolylová, chinuklidinylová, isothiazolidinylová, indolylová, chinolinylová, isochinolinylová, benzimidazolylová, thiadiazolylová, benzopyranylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, fůrylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, thienylová, benzothienylová, tetrahydrochinolinylová (např. l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinylová skupina atd.), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová (např. 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolylová skupina atd.), chinoxalinylová, B-karbolinylová, 2-benzofurankarbonylová, thiamorfolinylová, thiamorfolinyl-sulfoxidová, thiamorfolinyl-sulfonová, oxadiazolylová a podobná skupina. Heterocyklický kruh může být substituován na jednom nebo více atomech uhlíku nebo heteroatomu, což vede k vytvoření stabilní struktury.
Aminokyselinové skupiny znamenají jakékoliv přirozeně se vyskytující a-, B- a gama-aminokarboxylové kyseliny včetně jejich D a L optických isomerů a jejich racemických směsí a N-(nižší alkyl)- a N-fenyl-(nižší alkyl)-deriváty těchto aminokyselin. Aminokyselinová skupina je navázána atomem dusíku aminokyseliny. Přirozeně se vyskytující aminokyseliny, které mohou být inkorporovány do předloženého vynálezu, zahrnují, ale bez omezení na ně, alanin, arginin, asparagin, kyselinu aspartovou, cystein, cystin, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, ornithin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, thyroxin, tryptofan, tyrosin, valin, B-alanin a gama-aminomáselnou kyselinu. Mezi výhodné aminokyselinové skupiny patří prolin, leucin, fenylalanin, isoleucin, alanin, gama-aminomáselná kyselina, valin, glycin a fenylglycin.
Všechny α-aminokyseliny, vyjma glycinu, obsahují alespoň jeden asymetrický atom Uhlíku. Výsledkem je, že jsou opticky aktivní a že existují buď v D nebo L formě jako racemická směs.
Některé z těchto sloučenin podle předloženého vynálezu se tedy mohou vyrábět v opticky aktivní formě nebo jako racemické směsi • * · · · · · ϊ ’ . β ’ ♦ · ·«* » « · · «09 * β • * · · ·. ί zde nárokovaných sloučenin.
Pojem A, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptidovou skupinu 2 až 3 aminokyselin, označuje aminokyselinový nebo peptidový diradikál začínající skupinou HN- na levé straně A a ukončený skupinou -C(0) na pravé straně. Například aminokyselina glycin se zkracuje HAOH, kde A znamená skupinu HN-CH2-C(O).
Pojem aryloxyalkanoylová skupina znamená acylovou skupinu obecného vzorce aryl-O-alkanoylová skupina.
Pojem heterocyklo-oxykarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocyklo-O-CO-skupiny, v níž heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.
Pojem heterocyklo-alkanoylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocyklo-(substituovaný alkan)karboxylové kyseliny, v níž heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.
Pojem hetereocyklo-alkoxykarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od skupiny (heterocyklickou skupinou substituovaný alkyl)-O-COOH, kde heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.
Pojem aminoalkanoylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od aminovou skupinou susbtituované alkankarboxylové kyseliny, v níž aminová skupina může znamenat primární, sekundární nebo terciární aminovou skupinu obsahující substituenty vybrané z atomu vodíku, alkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny a podobných.
Farmaceuticky přijatelné netoxické soli znamená farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu, které si zachovávají biologickou aktivitu původních sloučenin a ne19 jsou biologicky nebo jinak nežádoucí (např. tyto soli jsou stabilní). Ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou vytvořit soli těchto dvou typů: 1) soli anorganických a organických bází sloučenin obecného vzorce I, které mají funkční skupinu karboxylové kyseliny, 2) adiční soli kyselin, které se mohou vytvořit na aminové funkční skupině mnoha sloučenin podle tohoto vynálezu.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli odvozené od ánorganických bází patří sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, horečnaté, železnaté, zinečnaté, měďnaté, manganaté, hlinité, železité, manganité a podobné soli. Zvláště výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Mezi farmaceuticky přijatelné, netoxické soli odvozené od organických bází patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně přirozeně se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů a bazických ionexových pryskyřic. Příklady těchto solí jsou isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexamin, lysin, arginin, histidin, }· kafein, prokain, hydrabramin, cholin, betain, ethylendiamin, , ;; glukosamin, methylglukamin, theobromin, puríny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, di-; cyklohexylamin, cholin a kafein.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se vyrábějí s takovými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina • 9 p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné.
Pojem živočichové znamená lidi stejně jako ostatní živočišné druhy, zvláště savce (např. psy, kočky, koně, dobytek, prasata atd.), plaze, ryby, hmyz a hlísty.
Některé specifické, nejvýhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou následující:
3-(l-oxoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
CH3
3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol následujícího chemického vzorce
Ph
3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol následujícího chemického vzorce
ϊ · i í « i • · · 4 * * O V • · · e « • · « · ··· * b 44 94 » 4 *
4 4
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
rVs
N '·
-N
O
Me
3-(4-morfolinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]ben2imidazol následujícího chemického vzorce
3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
Br
X<
; · · * • · ♦·« a * « «· ·*
3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]- .
-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
·· «
3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
0=S=0
Λ
ch3 *
3-(1-oxoethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol následujícího chemického vzorce
0=C
CH3
3-(oxofenylmethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol následujícího chemického vzorce
0=C
3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
II /”
0=ζ
CH3 • · · · * * ·♦♦ « * * * ·· »·
-- »' » w « · · * * «·« e « « « · · · »
3-(4-(3 -amino-2-pyridyl) piperazinyl ] -1,2,4-thiadiazolo[ 4,5-a ] benzimidazol následujícího chemického vzorce
3-(4-(2-pyridyl)piperaz inyl)-1,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
N
3-(4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyImethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
I ©
» w w » * * ·♦ *·· · «
3—[4 —(2-pyridyl)piperaz iny1-methy1]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]- |
- benzimidazol následujícícho chemického vzorce 1
3-{[4-(1-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)piperazinylJmethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce
(3-methoxy-l,2,4-thiadiazol-5-yl)karbamoyl-L-leucylisoamylamid následujícího chemického vzorce
MeO
a
5-[karbobenzyloxy-L-fenylalany1-L-alaninamido]-3-methoxy-1,2,4-thiadiazol následujícího chemického vzorce
OMe
OP\ H 0 N-A
H 0 ČH3 H *
·« «
Předložený vynález poskytuje syntetické způsoby výroby sloučenin podle vynálezu. Některé z těchto způsobů zahrnují převedení jedné sloučeniny podle vynálezu na jinou, odlišnou sloučeninu. Výběr způsobu závisí z větší části na žádané skupině Y, tj. na substituentu v poloze 3 konečné sloučeniny.
V imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazolových sloučeninách a sloučeninách obecného vzorce IV popsaných v těchto způsobech X a Z znamenají Rs nebo R6 nebo společně znamenají benzenový kruh napojený na imidazokruh, popřípadě susbtituovaný Rx, R2,
R3 a R4.
Podle prvního způsobu, který je použitelný pro bi- nebo tri-cyklické sloučeniny, odpovídající 3-oxosloučenina obecného vzorce V (níže), nesoucí nižší alkylový nebo nižší arylalkylový substituent v poloze 2, se nechá zreagovat s YCN v inertním rozpouštědle. Tento způsob je vhodný pro sloučeniny, v nichž Y znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, 1-halogenalkylovou skupinu, 1,1-dihalogenalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu. Reakce může být znázorněna následujícím způsobem:
(V)
Příslušné nitrilové sloučeniny YCN, v nichž Y znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, 1-halogenalkylovou skupinu, 1,1-dihalogenalkylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, jsou většinou komerčně dostupné, např. od Aldrich Chemical Co. Mohou se také vyrábět způsoby známými z oblasti techniky (viz například kápitola 17 v Organic Functional Group Preparation, díl I, od Sandlera a Káro, Academie Press, 1983). Některé typické příklady jsou acetonitril, benzonitril, 2-kyanopyridin, cyklopentylkyanid, dibromacetonitril, 6-kyanopurin a p-toluensulfonylkyanid. Reakce normálně probíhá za zvýšené teploty mezi 70 až 140 °C v inertním rozpouštědle, jako je toluen a dimethylformamid, po dobu 6 až 24 hodin, s výhodou 16 hodin. V některých případech se jako rozpouštědlo používá sloučenina obecného vzorce YCN. Produkt se isoluje konvenčními způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I a II, tj. bicyklické a tricyklické sloučeniny, v nichž Y znamená aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu nebo thioalkylovou skupinu, se mohou vyrábět také použitím sloučenin obecného vzorce YCN, v němž Y znamená aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu nebo nižší thioalkylovou skupinu. Příklady sloučeniny obecného vzorce YCN této kategorie jsou kyanamid, 1-piperidinkarbonitril a methylthiokynát, které jsou komerčně dostupné. Sloučeniny obecného vzorce YCN se mohou také syntetizovat z bromkyanu podle postupů uvedených v literatuře (vizřstrana 174, Fieser a Fieser: Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).
2-Alkyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H) -ony obecného vzorce V se vyrábějí z alkylisokyanátu a 2-merkaptobenzimidazolů podle postupu Martina a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311, 2-Alkylimidazo[l,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-ony obecného vzorce V se vyrábějí z alkylisokyanátu a 2-raerkaptoimidazolu podle postupu Tittlebacha a spol.: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338 až 348. 2-Merkaptobenzimidazoly jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět způsoby dobře známými z oblasti techniky nebo snadno dostupnými z literatury. Mezi komerčně dostupné 2-merkaptobenzimidazoly patří 5-methyl-2-merkaptobenzimidazol, 5-methoxy-2-merkaptobenzimidazol a 5-chlor-2-merkaptobenzimidazol. Vhodné 2-merkaptobenzimidazoly, které nejsou komerčně dostupné, se mohou vyrábět známými způsoby. Mezi preparativní způsoby patří způsoby, které popisují:
*
4• 4 ·
44« · ·
Billeter a spol.: Chem. Ber. 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki a spol.: J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74,
1365, a Bucknall a spol.: Nátuře 1967, 213, 1099.
V druhém, podobném způsobu, aplikovatelném na přípravu bicykl ických a tricyklických sloučenin, v nichž skupina Y v konečné sloučenině znamená skupinu R7-C=O a R7 znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu, heterocyklickou skupinu, kde heterocyklický kruh je napojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, á skupinu NR'R'', ANR'R'1 nebo .ΐ.
AOR', v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a Rr a R'' znamenají jak shora uvedeno, se sloučenina obecného vzorce
CN-C=O nechá zreagovat s odpovídající 3-oxo-sloučeninou nesoucí nižší alkylový nebo nižší arylalkylový substituent v poloze 2, tj. sloučeninu obecného vzorce V použitou v prvním shora uvedeném způsobu, tedy
(V)
Tato reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Reakce probíhá za teploty místnosti po dobu 3 až 48 hodin, obvykle asi hodin. Výsledná pevná látka se pak isoluje konvenčními způsoby.
* * » · • · «·· * · · ·· ®··
Většina kyanketonů, kyanesterových derivátů obecného vzorce VI, je komerčně dostupná. Kyanketonové deriváty používané v tomto vynálezu jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět způsoby známými v oblasti techniky. Mezi komerčně dostupné kyanketony patří benzoylkyanid, acetylkyanid a methoxykarbonylkyanid. Seznam komerčně dostupných kyanidových derivátů je dostupný (Chem. Sources, USA, 24. vydání, 1983, Directories Publishing Company lne., Ormont Beach, Fla.). Příslušné kyanketony, kyanestery, které nejsou komerčně dostupné, se mohou snadno vyrobit způsoby známými v oblasti techniky, jako jsou způsoby, které jsou popsány v: Mathieu a spol.: Formation of C-C Bonds, díl I, str. 456 až 457, George Thieme Verlag, 1973, Stuttgart. Mezi další vhodné způsoby patří způsoby popsané Koenigem a spol.: Tetr. Lett. 1974, 2275, a Andoem a spol.: Synthesis 1983, 637. Tyto způsoby zahrnují reakci chloridu kyseliny s kyanidem měďným nebo kyanidem draselným.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R7-C=O, v níž R7 znamená jak shora uvedeno, se mohou vyrábět také hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R7-C(Hal)a, kde Hal znamená atom halogenu. Taková hydrolýza se může provádět v silně kyselém prostředí nebo ve vodném dusičnanu stříbrném a lze ji znázornit takto:
Třetí způsob výroby imidazolových a benzimidazolových produktů se skupinami Y jako ve shora popsaném druhém způsobu zahrnuje, jako konečný stupeň, zreagování 2-thioether-diazolové sloučeniny obecného vzorce VI s m-chlorperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v inertním rozpouštědle. Dochází tak k cyklizaci za vzniku 1,2,4-thiadiazolového kruhu. Tento způsob lze znázornit následujícím způsobem:
• » · · • · ··· » · · ·· «· ·· « «··· ft*
(VI)
Bromheterocyklo-acetonitrilový derivát obecného vzorce VII se může nechat zreagovat s 2-merkaptobenzimidazolem obecného vzorce VIII v bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Příklady těchto bází jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Reakce probíhá ve směsi vody a alkoholu za teploty místnosti po dobu asi 1 až 16 hodin, s výhodou 8 hodin. Konvenčními způsoby se jako produkt isoluje sloučenina obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce VI reaguje s m-chlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Získá se sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R7-C=O. Reakce probíhá za teploty místnosti po dobu asi 3 až 8 hodin, s výhodou 3 hodin. Produkt se isoluje konvenčními způsoby.
Bromheterocyklo-acetonitrilový derivát obecného vzorce VII se vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce X s N-bromsukcinimidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrachlormethan.
čtvrtý způsob jako výchozí materiál používá sloučeninu obecného vzorce IA a derivátizuje ji na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -CHOH-R7 (sloučenina obecného vzorce IB) nebo -C=NOH-R7 (sloučenina obecného vzorce IC) nebo -COOH (sloučenina obecného vzorce ID), tedy:
i ··· • * »·
9ββ « « (Ε
(ΙΒ) (ID) 0Η (IC)
Sloučeniny obecného vzorce IB se mohou vyrábět redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce IA, v němž Y znamená skupinu R7-C=O, působením hydridoboritanu sodného nebo kýanhydridoboritanu sodného v alkoholu. Sloučenina obecného vzorce IB se isoluje konvenčními způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce IC se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R7-C=O, s hydroxyalminovými deriváty. Mezi příklady hydroxylaminů patří hydroxylamin, methoxylamin, ethoxylamin a benzyloxyamin. Konverze ketonu na oxim je dobře dokumentována v oblasti techniky (viz například Sandler a Káro: Organic Functional Group Preparations, 1989, díl III, kapitola 11).
Sloučeniny obecného vzorce ID, v nichž R7 znamená hydroxylovou skupinu, se mohou vyrábět bazickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, v riěraž Y znamená skupinu R7-C=O a R7 znamená nižší alkoxyskupinu. Reakce se provádí v 1M hydroxidu sodném za teploty místnosti ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, 1,4-dioxan nebo acetonitril. Tento produkt se i-sol^j^'konvenčními způsoby po neutralizaci báze zředěnou kyselinou, • 44 • « · 4 • 4 *4· « • 4 · ·· 4+ι
4 · » V » V • · ·· *4 · 4 4 • 4 4 • 4 44
Pátý způsob, který je použitelný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a II podle vynálezu, v nichž Y znamená atom halogenu, používá stejnou výchozí součeninu obecného vzorce V, jaká je používána v prvním a ve druhém způsobu, a nechá ji zreagovat s halogenkyanem, tedy:
(V)
Tato reakce probíhá v inertním rozpouštědle. Sloučenina se isoluje konvenčními způsoby.
Šestý způsob jako výchozí materiály používá sloučeniny obecného vzorce I a II, v nichž Y znamená atom halogenu, např. sloučeniny připravené podle shora uvedeného pátého způsobu, a nechává je zreagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo s alkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu NR'R'', AOR', ANR^R*' nebo OR*. R' a R‘* znamenají jak shora uvedeno. Tento způsob probíhá nejlépe tehdy, když Y ve výchozím materiálu znamená atom bromu. Lze ho tedy i znázornit takto: ' X
Z'
‘ Ji*'
Nukleofily, jako jsou nižší alkoxidy, aryloxidy, nižší arylalkoxidy, nižší cykloalkoxidy, amoniak, nižší alkylaminy, nižší dialkylaminy, heterocyklické aminy, HNR'R'', HANR'R'' a HAOR', v nichž A znamená aminokyselinový zbytek nebo peptid 2 až 3 aminokysellnových zbytků, reagují se sloučeninami obecného vzorce I, v němž Y znamená atom bromu, v inertním rozpouštědle za
Μ · • * «·« ·
Φ Φ «
Φ« ΦΦ>
• · ♦ · ο • a ·♦ · ··φ • » ·»’ »·β * « » · · ·· ·» vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu, nižší cykloalkoxyskupirtu, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu, skupinu NR*R’', ANR'R'' nebo skupinu AOR', kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptidovou skupinu 2 až 3 amionokyselinových skupin.
Sedmý způsob jako výchozí materiály používá sloučeniny obecného vzorce I a II podle vynálezu, v nichž Y znamená skupinu COOH (připravítelnou podle shora uvedeného čtvrtého způsobu), a nechá je zreagovat s aminem za vzniku sloučeniny obecného Vzorce I, v němž Y znamená skupinu CO-R\ v níž R7 znamená skupinu NR'R , AOR' nebo ÁNR'R'*, tedy:
Tímto způsobem se mohou sloučeniny obecného vzorce I a II, v němž Y znamená skupinu R7-C=O a R7 znamená skupinu NR'R’’, AOR' nebo ANR'R'', vyrábět reakcí sloučeniny typu karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu COOH, s amidem aminokyseliny obecného vzorce HANR*R'*, aminy obecného vzorce HNRR'' nebo estery aminokyselin obecného vzorce HAOR' v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid (EDCI) a hydroxybenzotriazol, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo dichlormethan.
Osmý způsob použitelný pro přípravu sloučenin, v nichž Y znamená nižší alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklo-sulfonylovou skupinu, nižší arylalkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heterocyklo-sulfinylovou skupinu nebo nižší aryl• · · 4« * • 4φ
4>4 « 4
4 4 ·· 44 alkylsulfinovou skupinu, zahrnuje reakci odpovídající thioetherové sloučeniny s předem stanoveným stechiometrickým množstvím oxidačního činidla, tedy:
S
R12
kde n znamená celé číslo l nebo 2. Výhodným oxidačním činidlem pro použití podle tohoto způsobu je m-chlorperbenzoová kyselina (MCPBA), ale existují mnohá další vhodná oxidační činidla.
Jedním z výhodných způsobů podle vynálezu je inhibice enzymů, in vitro nebo in vivo, a specificky inhibice enzymu H*/K*-ATPázy protonové pumpy tak, aby se léčily žaludeční vředy u člověka. Hlavní rozvoj v léčení peptických vředů byl realizován zavedením inhibitoru H*/K*-ATPázy. Enzym H+/K*-ATPáza, který je znám také jako protonová pumpa, je umístěn v membráně žaludečních parietálních buněk a je zodpovědný za přenos protonů z krve do lumenu, což dále vede ke snížení pH obsahů žaludku a to vede ke zhoršení peptických vředů. Účinnost způsobu podle předloženého vynálezu ve vychytávání tohoto enzymu a tedy získání prostředků pro léčení peptických vředů je demonstrována na specifických níže uvedených příkladech. Způsoby podle předloženého vynálezu jsou však aplikovatelné na rozmanité jiné chemické systémy vychytávající thioly, jak biochemické (enzymatické) tak průmyslové, jako je uvedeno níže v souvislosti s jejich reaktivitou s fenethylmerkaptanem.
Jelikož thiadiazolové sloučeniny vychytávají sloučeniny obsahující thiolovou skupinu tvorbou vazby S-S, mohou být modifikátory cysteinové skupiny SH. Činidla vychytávající thiolovou skupinu se mohou tedy používat jako afinitní značky v chemické modifikaci cysteinových skupin na enzymu. Protože tyto slouče35 · · · • · 999 9 • 9 * • 9 99 «II
999 » » » 9 • · <9 ·9· 9 9
9 9
9· «9 niny mohou fungovat jako afinitní značky na enzymech obsahujících cysteinové skupiny, jsou užitečnými inhibitory mnoha fysiologických enzymů, jako je kathepsin B, papain, enzym konvertují cí interleukin β-l a isomeráza disulfidu proteinu (HIV) a také H^/K*-ATPáza. Protože enzymové cesty jsou zahrnuty v různých fysiologických stavech a stavech onemocnění, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potenciální terapeutické použití.
Činidla vychytávající thiolovou skupinu mohou reagovat také s cysteinovou skupinou na enzymech a proteinech a tak měnit biochemické vlastnosti tohoto enzymu. Činidla vychytávající thiolovou skupinu mohou být užitečnými stabilizátory a zesilovači í
enzymů obsahujících cysteinovou skupinu. Příklady některých těchto terapeuticky důležitých enzymů jsou PCI konvertáza, furin (viz 0'Rabilly S. a spol.: New England Journal of Medicine 1995, 23, 1386 až 1390.). PCI je konvertáza zodpovědná za opracování proglukanonu na peptid GLP-1. Regulátory GLP-1 mohou být užitečnými terapeutickými činidly pro léčení cukrovky a obezity. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou činidla vychytávající thiolovou skupinu a mohou se používat jako stabilizátory a zesilovače enzymů obsahujících cystein.
Reaktivita sloučenin ve způsobu podle vynálezu může být ilustrována jejich reakcí s fenethylmerkaptanem. Tato reakce je obecně ilustrována na obrázku 1 doprovázejících výkresů, kde R thiolového reakčního činidla znamená fenethylovou skupinu. Navíc, na základě znalostí z oblasti techniky [Im a spol.: J. Biol. Chem. 1985, 260, 4591; Sturm a Spol.: J. Org. Chem. 1987, 52, 4573; Lorentzon a spol.: Biochim. Biophys. Acta 1985, 817, 25.] je fenethylmerkaptan užitečným modelem u H+/K^-ATPázy pro zkoumání reaktivity sloučenin s thiolovou skupinou (thiolovými skupinami) enzymu. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I reagují s fenethylmerkaptanem (RSH = PhCH^CH^SH, obr. 1) v inertním rozpouštědle, takže se získá sloučenina obecného vzorce XI. Sloučenina obecného vzorce XI reaguje s dalším molem fenethylmerkaptanu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, která se rozkládá za vzniku sloučenin obecného vzorce XIII a XIV.
t || 'i C || c
V C I ě <1 C f' f- c ·<!<»<< - Cí
Č 5 € C. e o c < (* C <it
Minimálně dvou molů:fenethylmerkaptanu na l.mol substrátu je, potřeba pro uskutečnění otevření kruhu 1,2,4-thiadizaolo-[4,5-a]benzimidazolů za’vzniku.sloučeniny,obecného.vzorce xu. Obecně platí,, že reakce; při kteréise otevírá! kruh,*..jev pomalá se dvěma moly fenethylmerkaptanu .y Reakčni rychlost se rychle zvýší,, jestliže sepoužije, velký, nadbytek fenethylmerkaptanu ; (například dvacetipětinásobek). Bylo zjištěno, že sloučeniny použité ví předloženém vynálezu i rychle reagují š fenethylmerkaptanem.podle postupu uvedeného* na obrázku 1. Disulfid nemohl být isolován, protože bylo zjištěno, že rychle reaguje s druhým merkaptanem za vzniku.disulfidu fenethylmerkaptanu a ilustroA' % i . ' ' váného meziproduktu. Tato degradace meziproduktu se zachyceným thiolem za vzniku disulfidu byla pozorována také u chemického
-- Γ j modelu H*/K+-ATPázy (Lindberg a spol.: J. Med. Chem. 1986, 29, 1329.). Je potřeba poznamenat, že v opravdovém,enzymu by k druhému stupni, který zahrnuje atak další thiolové skupiny, nedo• ·- . r ··.· r i λ .
šlo kvůli sterickýá faktorům bránícím přístupu těchto dvou enzymů nebo by tento stupeň vedl k tvorbě disulfidové vazby v tom případě, kdyby byla přítomna jiná blízká thiolová skupina. V obou případech by to vedlo k inhibici enzymu.
Podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že sloučenina, jako jsou 3-methoxy-5-amino-l,2,4-thiadiazoly, reaguje s benzylmerkaptanem v organickém rozpouštědle, jako je methanol, za vzniku 3-thiokarbamoylrmethoxyisomočoviny:
Sx
CH2Ph
PhČHjŠH Me0\_N/4 > A
PhCH2SSCH2Ph
NH,
J;
l> Λ>·
9 * • * 9» 9 *9 9 9·· · 9 9 9
Jiné 1,2,4-thiadiazoly, jako je 3-methyl-5-dibenzylamino-1,2,4-thiadiazol, 3-methyl-5-benzylamino-1,2,4-thiadiazol a 3,5-di(3-pyridyl)-l,2,4-thiadiazol, za podobných podmínek s benzylmerkaptanem nereagují. Chemická reaktivita monocyklického
1,2,4-thiadiazolu, jako činidla vychytávajícího thiolovou skupinu, závisí na substituentu v poloze 3 a 5 cyklického systému.
l,2,4-Thiadizaolo-[4,5-a]benzimidazolové deriváty podlé- -hájí podobné reakci s merkaptany '
/~S N I
Y
meziprodukt
RSH
N-.
v / SH N
Y *-Y = Ph-COMcOH
RSSR + ^sh + Ph-CO-COOMe
Jestliže RSH znamená thiofenol, lze isolovat výsledný Ph-S-S-Ph dimer. Tato reakce je obecná také pro různé 1,2,4-bicyklické a tricyklické 1,2,4-thiadiazoly s různým substituentem v poloze 3 heterocyklu.
Výhodné sloučeniny používané ve způsobech podle tohoto vynálezu jsou heterocykly s molekulovou hmotností menší než 440... . Spektrum log P těchto molekul, tj. roztřepávací koeficient mezi oktanol a vodu, se pohybuje mezi 0,5 a 4,0, což zahrnuje rozsah lipofilnosti většiny známých léčiv. To jsou důležité faktory při vývoji terapeutických činidel a odrážejí skutečnost, že jednotlivé analogy mohou mít potenciální použití jako terapeutická Činidla u onemocnění, u nichž potenciálním řešením léčení a .» a« a a a a a a • · · •« ·· onemocnění je inhibice enzymů obsahujících thiolovou skupinu.
Specifičnost sloučenin používaných ve způsobech podle předloženého vynálezu pro merkaptanovou funkční skupinu je ukázána na skutečnosti, že tyto sloučeniny vykazují omezenou nebo nevykazují žádnou reaktivitu vůči jiným nukleofilům přítomným in vivo, jako jsou aminy, hydroxidové nebo jodidové ionty. V chemických modelových systémech je heterocyklický kruh l,2,4-thiadizaolo[4,5-a]benzimidazolu nereaktivní vůči těmto nukleofilům.
Jednou specifickou, výhodnou sloučeninou pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu je 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. Tato molekula nese elektroatraktivní skupinu v poloze 3 heterocyklického kruhu. Má omezenou rozpustnost ve vodě. Její struktura byla prokázána rentgenstrukturní analýzou.
1H a 13C NMR spektroskopie, IČ spektra, hmotnostní spektrometrie a elementární analýza poskytují další důkaz chemické identity této sloučeniny. Další specifické podrobnosti její přípravy, charakterizace a vlastností jsou uvedeny v níže uvedených specifických příkladech. Tato sloučenina je aktivní při potlačování sekrece žaludeční kyseliny u zvířecího modelu.
Pro léčení peptických vředů se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat orálně, místně nebo parenterálně ve formě dávkových jednotek, které obsahují konvenční, netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a ředidla. Pojem parenterální, jak je zde používán, zahrnuje techniky subkutánní injekce nebo infuzé. Vedle léčení teplokrevných zvířat, jako jsou myši, krysy, koně, dobytek, ovce, psi, kočky atd., jsou tyto sloučeniny účinné při léčení lidí.
U prostředků patří mezi konvenční, netoxické, pevné nosiče, které se mohou používat, například mannitol, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, talek, celulóza, glukosa, sacharosa, uhličitan hořečnatý a podobné, všechny far39 ’ζ b i ’··’ « a a o a a a a a a » a aa ·· aa maceutické čistoty. Účinná sloučenina, jak je zde shora uvedena, se může připravovat jako kapalné farmaceuticky přijatelné přípravky, například se může připravit rozpuštěním, dispergováním atd. shora uvedené účinné sloučeniny a případných farmaceutických adjuvans v nosiči, jako je například voda, solný roztok, vodná dextrosa, glycerol, ethanol a podobné, takže se vytvoří roztok nebo suspenze. Jestliže je to žádoucí, farmaceutický přípravek, která se má podávat, může obsahovat také menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí nebo emulgační Činidla a podobná činidla, například octan sodný, monolaurát sorbitanu, triethanolamin-acetát sodný, oleát triethanolarainu atd. Způsoby výroby těchto dávkových forem jsou známy nebo budou zřejmé odborníkům z oblasti techniky: například viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydání, 1975. Složení přípravku, který se má podávat, bude v každém případě obsahovat takové množství účinné sloučeniny (účinných sloučenin), které je účinné pro zmírnění příznaků u subjektu, který je léčen.
Farmaceutické přípravky obsahující účinnou složku mohou existovat ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé a měkké tobolky nebo sirupy nebo elixíry. Přípravky, které se mají používat orálně, se mohou vyrábět jakýmkoliv způsobem známým v oblasti techniky výroby farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují jedno nebo více činidel ze skupiny sestávající ze sladících činidel, ochucovacích činidél, barvících činidel a ochranných činidel, aby se získaly farmaceuticky příjemné a chutné přípravky. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipens, která jsou vhodná pro výrobu tablety. Excipiens mohou znamenat například inertní ředidla, jako je fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a dezintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou, vazebná Činidla, například škrob, želatinu nebo arabskou gumu, a mazací činidla, například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo talek. Tablety mohou být po40
9 ♦ · b *· « « 9 9 9 9 ·
9 9 9 •99 · ·· taženy známými způsoby, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo trvalého působení po dlouhou dobu. Může se použít monostearát nebo glyceryl-distearát.
Přípravky pro orální použití mohou existovat také jako tobolky z tvrdé želatiny, v nichž jsou účinné složky smíchány s inertním pevným ředidlem, například fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako tobolky z měkké želatiny, v nichž je účinná složka smíchána s vodou nebo olejovým mediem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují účinné materiály ve směsi s excipiens vhodným pro výrobu vodných přípravků. Těmito excipiens jsou suspendační činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, pryskyřice, a arabská guma, dispergačními nebo smáčecími činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosforečnan, například lecithin, kondenzační produkty alkenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylen-stearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekathyl-enoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát polyethylensorbitanu. Vodné suspenze mohou obsahovat také jedno nebo více ochranných činidel, například ethyl-, propylnebo p-hydroxybenzoát, a jedno nebo více barvících činidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladící činidla, jako jsou shora uvedená sladící činidla, a ochucovací činidla se mohou přidávat tak, aby se získal chutný orální přípravek. Tyto prostředky mohou «*
Φ Φ Φ'
Φ ··· «
Φ Φ
Φ « · 4 ·
být chráněny přidáním antioxidačního čionidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodných suspenzí přidáním vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více ochrannými činidly. Příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel jsou již shora uvedená činidla. Mohou být přítomna také další činidla, například sladící, ochucovací a barvící činidla.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu může existovat také ve formě emulzí oleje ve vodě. Tato olejová fáze může znamenat rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin, nebo jejich směsí. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosforečnany, estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát sorbitanu, a kondenzační produtky uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například monooleát polyoxyethylensorbitanu. Emulze může obsahovat také sladící a ochucovací činidla.
Sirupy a elixíry se mohou připravovat se sladícími činidly, například glycerolem, propylenglykolera, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto přípravky mohou obsahovat také uklidňující látky, ochranná, ochucovací a barvící činidla. Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět způsoby známými z oblasti techniky použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel, která byla shora uvedena. Sterilní injektovatelné přípravky mohou existovat také jako sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která se mohou používat, patří voda, Ringerovy roztoky a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo jako suspendační prostředí se konvenčně používají také netuhnoucí oleje. Pro tento účel se může použít jakákoliv směs netuhnoucího oleje, včetně syntetických
I ··« 444 · * » · 444
4. 4 4
4« ·· r * «4 9 mono- nebo di-glyceridů. V těchto přípravcích nebo injektovatelných přípravcích se používají také mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Parenterání podávání je obvykle injekční, buď subktánní, intramuskulární nebo intravenózní. Injektovatelné přípravky se mohou vyrábět v konvenčních formách, buď jako kapalné roztoky nebo suspenze v kapalině před podáním injekcí, nebo jako emulze. Vhodnými excipiens jsou například voda, solný roztok, dextrosa, glycerol, ethanol nebo podobné. Jestliže je to žádoucí, farmaceutické přípravky, které se mají podávat, mohou obsahovat také menší množství netoxické pomocné látky, jako jsou smáčecí nebo emulgační činidla, pufry pro úpravu pH a podobné, jako je například octan sodný, monolaurát sorbitanu, oleát triethanolaminu atd.
Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosnými materiály při výrobě jednotlivé dávkové formy, se bude měnit podle ošetřovaného hostitele. Příslušný způsob podávání lidem může zahrnovat 0,5 mg až 5 g účinného činidla ve směsi s příslušným a obvyklým množstvím nosného materiálu, které se bude pohybovat od asi 5 do asi 95 % z celkového přípravku. Jednotkové dávkové formy budou obecně obsahovat od asi 1 mg do asi 500 mg účinné složky.
Tomu je však třeba rozumět tak, že toto specifické dávkové množství pro jakéhokoliv příslušného pacienta bude záviset na rozmanitých faktorech zahrnujících účinnost použité specifické sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, obecný zdravotní stav, po. fy t t hlaví, dietu, dobu podávání, kombinaci léčiv a intenzitu příslušného onemocnění podléhajícího terapii.
Tento vynález je dále popsán a ilustrován následujícími specifickými příklady.
b · · * | 9 | . k .. | |
• 9 β * · e | 9 | 9 | 9 99 · 9 9 |
«9 · | 9 | 9 | 9 9 9 |
9* ·· | · 9 | 9 99 | 99 99 |
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Výroba brom(2-pyridyl)acetonitrilu
K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (12,0 g, 0,10 molu) ve 150 ml tetrachlormethanu se přidá 18,1 g N-bromsukcinimidu (0,10 molu) za teploty místnosti. Tato směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Výsledná sraženina se odstraní odfiltrováním a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak surový produkt, který se překrystaluje z hexanu. Získá se 18,6 g (94 %) titulní sloučeniny jako červené krystaly, t.t.
až 64 °C. XH NMR spektrum (DMS0-de, í): 8,67 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (td, 1H), 5,60 (s, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 a 993 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 196, 198 (M*), 117 (M* - Br). HRMS - pro C^H^BrN^ vypočteno: 195,9630, nalezeno: 195,9645.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, vyrobí se následující sloučenina: brom(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitril: t.t. 56 až 57 °C. 1H NMR spektrum (CDCla, 6): 8,31 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. X3C NMR spektrum (CDCla, 6): 164,84, 150,19, 149,56, 128,28, 125,59, 115,49, 60,135, 27,99, 13,51, 11,05 ppm. IČ spektrum (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 a 791 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 255, 257 (MH'1'), 175 (M* ·- Br).
Příklad 2
Syntéza [(2-benzimidazolyl)thio](2-pyridyl)acetonitrilu
Směs 2-merkaptobenzimidazolu (0,30 g, 3,0 mmolu), brom(2-pyridyl)acetonitrilu (0,59 g, 3,0 mmolu) a uhličitanu draselného (0,37 g, 3,0 mmolu) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a potom nasyceným
• 9 9 | 9 | • i | |
• 9 99 9 | 9 | 9 | * 9*9 9 |
9 9 | 9 | 9 | • 9 |
9 9 | • 9 9 | • 9 9 | 9 9 |
roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá pevný produkt. Tento surový produkt se dále vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce 100 % ethylacetátu). Získá se 66 mg (10 %) titulní sloučeniny jako pevná látka, t.t. 166 až 167 °C. XH NMR spektrum (DMSO-de, 6): 9,3 (m, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,32 (m, 1H),
7,78 (široký s, 4H), 4,81 (široký s, 2H) ppm. IČ spektrum:
2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179 a 740 cm-1.
Podobným způsobem, ale nahrazením 2-merkaptobenzimidazolu 2-merkaptoimidazolem, se vyrobí následující sloučenina:
[(2-imidazolyl)thio](2-pyridylJacetonitril: t.t. 203 až 204 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDC13, í): 8,51 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,33 (široký s, 2H) ppm. X3C NMR spektrum (CDCl3, 6): 154,08, 148,23, 145,76 136,84, 134,95, 134,43, 119,15, 118,40, 109,32, 96,15 ppm. IČ spektrum (KBr): 3344, 3225, 2205, 1643, 1493, 1485 a 1427 cm-1.
Příklad 3
Syntéza [(5-methoxy-2-benzimidazolyl)thio](4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitrilu
K roztoku 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolu (15,1 g, 0,14 molu) rozpuštěného ve 40 ml 8,4% hydroxidu sodného se přidá 170 ml methanolu a brom(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitril (21,4 g, 0,11 molu) za teploty místnosti. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Výsledná sraženina se odstraní odfiltrováním a methanol se odpaří. Získaný zbytek se extrahuje chloroformem. Chloroform se třikrát promyje vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 22,6 g (90 %) titulní sloučeniny jako žlutavé krystalky, t.t. 193 až 197 °C. XH NMR spektrum (CDC13, á): 8,25 (S, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,30 (Široký s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.
φ » * φ φφφ φφ φφ * φ
Φ Φ φ φ • Φ «· φ φ «φ φφ φ · φ • * φ ·· φφ
Příklad 4
Syntéza 3- [oxo(2-pyridyl)methyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazolu
K roztoku [(2-imidazolyl)thio](2-pyridyl)acetonitrilu (30 mg, 0,14 mmolu) v 5 ml chloroformu se po částech přidá 0,12 g 60% m-chlorperbenzoové kyseliny (0,42 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 10 hodin. Výsledná směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se pak zpracuje s aktivním uhlím a zfiltruje. Získá se tak surový produkt. Chromatografií na silikagelu (eluce 100 % ethylacetátu) se získá 22 g (84 %) titulní sloučeniny jako žlutavé pevné látky, t.t. 147 až 148 °C. XH NMR spektrum (CDC13, 6): 8,87 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,95 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1700 a 1660 cm~x. Hmotnostní spektrum (m/z): 230 (M*). HRMS - pro C^H^N^OS vypočteno: 230,0262, nalezeno: 230,0267.
Příklad 5
Syntéza 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl] -1,2, 4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazolu a 6-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K roztoku [(5-methoxy-2-benzimidazolyl)thio](4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitrilu (5,31 g, 15 mmolů) ve 400 ml chloroformu se během jedné hodinu při teplotě 0 až 5 °C při kape 60% m-chlorperbenzoová kyselina (8,62 g, 30 mmolů) rozpuš těná ve 100 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Výsledná směs se pak promyje vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak surový produkt. Chromatografií na silikagelu (eluce ethylacetátem s hexanem v poměru 1:1) se získá 0,828 g (10 %) 7-methoxy-3-[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2^py ridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu jako na b 9 9 9 b b »*«« * 4 · « » b · ·»· · » b 9 · 9 9 9 · ·
9« 9 9 ··* ♦ · 9 9 · 9* žloutlá pevná látka a 0,828 g (10 %) 6-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako pevná látka.
7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 170 až 171 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 6): 8,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,84 (s, 6H) , 2,42 (S, 3H), 2,31 (ε, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 a 1654 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 369 (M* + 1).
6-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiažolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 196 až 197 °C. XH NMR spektrum (DMSO-de, δ): 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 369 (M* + 1).
Příklad 6
Syntéza dibromf2-pyridyl)acetonitrilu
K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (6,0 g, 50,8 mmolu) ve 120 ml tetrachlormethanu se přidá N-bromsukcinimid (18,5 g, 104 mmoly) za teploty místnosti. Výsledná směs se zahřívá 22 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje. Tetrachlormethan se odpaří. Získá se tak 13,5 g (96 %) dibrom(2-pyridyl)acetonitrilu jako tmavěhnědá pevná látka, t.t. 59 až 61 °C. 1H NMR spektrum (CDCL·, δ): 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm. X3C NMR spektrum (CDC13, δ): 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81, 30,81 ppm. HRMS - pro C^H^N^Br^ vypočteno: 273,8741, nalezeno: 273,8730.
k · · *: • 4 4*4 | 4 4 4 « | 4 * • ·♦* | V 4 4 · | |
«4 4 | 4 | 4 | 4 | • . 4 |
<4 ·♦ | • 4 4 | 4 ·« | 4# | 44 |
Příklad 7
Syntéza 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu
Směs 2-merkaptobenzimidazolu (29,30 g, 0,195 molu) a butylisokyanátu (48,3 ml, 0,33 mmolu) v 500ml baňce s kulatým dnem opatřené chladičem se zahřívá 45 minut v olejové lázni na teplotu 130 až 140 °C, Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se pevná látka zfiltruje, promyje se hexanem a ve vakuu se vysuší. Získá se tak 43,48 g (89 %) l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu jako bílé krystaly, t.t. 179 až 180 eC.
K roztoku l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu (39,89 g, 0,16 molu) ve 250 ml chloroformu se při 0 °C přidá 25,57 g (0,16 molu) bromu ve 110 ml chloroformu. Po tom, co je přidávání ukončeno, se k reakční směsi přikape triethylamin (44,6 ml, 0,32 molu) v 80 ml chloroformu. Směs se míchá další 4 hodiny při 0 °C. Potom se míchá 14 hodin za teploty místnosti. Výsledná směs se promyje nejdříve vodou a potom 10% roztokem síranu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se tak surový produkt. Rekrystalizací z methanolu se získá 27,10 g (69 %) 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazol-3 (2H) -onu jako bezbarvé krystaly, t.t. 153 až 154 °C [literatura (Martin a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156 až 157 °C].
Podobným způsobem, ale s tím, že se butylisokyanát nahradí jinými alkylisokyanáty, se vyrobí následující sloučeniny: 2-ethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on, 2-isopropyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on, 2-methyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on, 2-fenyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on a 2-benzyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on.
• · · * | 9 | 9 | • · | · |
» é · ·« « | 9 | • | '6 »« · | « * |
• · · | • | • | • | • * |
M «· | 999 | O»l | • · | 9« |
rl i
Příklad 8
Syntéza 3-[dibrom(2-pyridylJmethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (2,0 g, 8,1 mmolu) a dibrom(2-pyridyl)acetonitrilu (4,91 g, 17,8 mmolu) v 50 ml dichlormethanu se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, promyje sedichlormethanem a vysuší se. Získá se tak 2,76 g (80 %) titulní sloučeniny jako světlehnědá pevná látka, t.t. 195 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDC13 6): 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,92 (s, 1H) ppm. X3C NMR spektrum (CDC13, 6): 166,08, 157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97 a 54,37 ppm. HRMS - pro Ci4HaBraN4S vypočteno: 421,8836, nalezeno: 421,8850.
Příklad 9
Syntéza 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (6,0 g, 24,3 mmolu) a benzoylkyanidu (6,36 g, 48,5 mmolu) v 80 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Surový produkt se překrystaluje z acetonu. Získá se tak 6,48 g (96 %) 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako žluté krystaly, t.t. 190 až 191 °C. XH NMR spektrum (CDC13, í): 8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm. X3C NMR spektrum (CDC13, 6): 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2C), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49 a 115,23 ppm. IČ spektrum (KBr): 1671 cm-3-. HRMS - pro Cis_HbN,OS vypočteno: 279,0466, nalezeno: 279,0475. Pro Cx£.H&N3OS vypočteno: 64,50 % C, 3,25 % H, 15,04 % N, nalezeno: 63,93 % C, 3,10 % H, 14,53 % N.
* * t · * * 9 a * « · * «· ♦· «·· h * t ·« * * 9 9 # 9 9 • · 9 * ··· «· ·»
Podobným způsobem, jestliže se benzoylkyanid nahradí nitrilem odvozeným od kyseliny pyrohroznové, se vyrobí následující sloučenina:
3-(1-oxoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol, t.t. 180 až 181 °C. ΧΗ NMR spektrum (CDC13, 6): 8,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 2,83 (s, 3H). 13C NMR spektrum (CDC13, 6): 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82, 122,26, 119,27, 115,94 a 26,74 ppm. IČ spektrum (KBr): 1703 cm“1. HRMS - pro CiqH7N3OS vypočteno: 217,0310, nalezeno: 217,0318. Pro CioH7N3OS vypočteno: 55,29 % C, 3,25 % H, 19,34 % Ν, nalezeno: 55,31 % C, 3,29 % H, 19,46 % N.
Podobným způsobem, jestliže se benzoylkyanid nahradí jinými kyanidy, se vyrobí následující sloučeniny:
3-(1-oxopropyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol,
3-(1-oxobutyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-(l-oxo-2-fenylethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol,
3-(cyklopentyloxomethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a
3-(l-oxo-2-ftalimidoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
Příklad 10
Syntéza 3-methyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu
2-Butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on (1,00 g, 4,04 mmolu) se vaří 18 hodin ve 100 ml acetonitrilu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak odpaří. Zbytek se rekrystaluje z methanolu. Získá se tak 0,671 g (88 %) titulní sloučeniny, t.t. 192 až 193 °C. XH NMR spektrum (CDC13, 6): 7,81 (dm, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756 a 745 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z)i 189 (M*), 148 (M* - CH3CN).
Podobným způsobem, ale s tím, že se acetonitril nahradí jinými alkylnitrily, se vyrobí následující sloučeniny?
• * · » ·' » » ť »· φ 9 9 9 · · 9 -« ··· · « * «, 9,9 9. · 9 ' « 9·,·, «··' 9*1 ♦·
3-ethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol,
3-isopropyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol a
3-(2-methylpropyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazol.
Příklad 11
Syntéza 3-[4-(methoxykarbonyl)fenylJ-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H) -onu (0,3 g, 1,2 minolu) a methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny (0,41 g, 2,5 mmolu) v 7 ml dichlormethanu se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 0,16 g (48 %) 3-[4-(methoxykarbonyl ) fenyl ] -1,2, 4-thiadiazolo [4, 5-a J benzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 204 až 206 eC. ΤΗ NMR spektrum (CDCl3, 6): 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t,
1H), 4,02 (s, 3H) ppm. 13c NMR spektrum (CDC13, 6): 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2C), 128,69 (3C), 125,34, 121,58, 119,96, 112,01 a 52,56 ppm. IČ spektrum (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 a 733 cm-1. HRMS - pro CteHi;tN3OaS vypočteno: 309,0572, nalezeno: 309,05719.
Příklad 12
Syntéza 3- (4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (10,0 g, 40,4 mmolu) a p-toluensulfonylkyanidu (14,7 g, 81,0 mmolu) ve 120 ml dichlormethanu se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 12,2 g (91 %) 3-(4-methylfenylsulfonyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílý prášek, t.t. 231 až 234 °C. ΧΗ NMR spektrum (CDCl3, 6): 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56 až 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (CDC13; 6): 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, • 9 · * · » fl * • t 9. · ··
9 « 4 ♦· · · · * 4 4 4 ··., ·>« 4* 44
132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67 a 21,93 ppm. IČ spektrum (KBr): 1592, 1525,
1444, 1337, 1151, 1081 a 735 cm-3-. HRMS - pro C H N O S vypočteno: 329,0293, nalezeno: 329,0300. Pro C1S,H;L1N3O;2S;! vypočteno: 54,70 % C, 3,37 % H, 12,76 % N, nalezeno: 54,29 % C, 3,14 % H, 14,59 % N.
Příklad 13
Syntéza 3-(methoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (4,0 g, 16,2 mmolu) a methylkyanformiátu (2,75 g, 32,4 mmolu) ve 30 ml dichlormethanu se míchá 21 hodinu za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 3,36 g (84 %) 3-(methoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvá pevná látka, t.t.
208 až 209 °C. ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (CDCla, ά): 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41 a 54,04 ppm. IČ spektrum (KBr): 1733 cm-1. HRMS - pro C H N O S vypočteno: 233,0259, nalezeno: 233,0262. Pro C H^ť^S vypočteno: 51,50 % C, 3,02 % H, 18,02 % Ν, nalezeno: 51,41 % C, 2,89 % H, 18,16 % N.
Podobným způsobem, ale s tím, že Se methylkyanformiát nahradí jinými kyanformiáty, se vyrobí následující sloučeniny:
3-(ethoxykarbony1)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-(butoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-(isopropoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiažolo[4,5-a }benzimidazol,
3-[(benzyloxy)karbony1]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a
3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
+ 44* * ’
• 4
Φ
Φ • Μ,
44
4, · ·4
4« 4 4 *
4' 4 4
Příklad 14
Syntéza 3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (15,0 g, 60,7 mmolu) a 2-kyanpyridinu (13,3 g, 0,13 mmolu) ve 150 ml dichlormethanu se míchá 72 hodiny za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 10,4 g (68 %) 3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 173 až 174 °C. XH NMR spektrum (CDC13, δ): 8,90 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t,
1H), 7,37 (t, 1H) ppm. 13Č NMR spektrum (CDCl3, 6): 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11 a 116,33 ppm. IČ spektrum (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446 a 727 cm-1. HRMS - pro C Η N S vypočteno: 252,0470, nalezeno: 252,0882. Pro C Η N S vypočteno: 61,89 % C, 3,20 % H, 22,21 % N, nalezeno: 61,48 %
C, 3,30 % H, 22,24 % N.
Příklad 15
Syntéza 3-amino-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K ochlazenému roztoku 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (2,0 g, 8,08 mmolu) ve 25 ml dichlormethanu se přidá kyanamid (0,728 g, 16,2 mmolu) v jedné dávce a směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje, rozmíchá se na suspenzi s methanolem a potom se promyje dichlormethanem. Získá se tak 1,01 g (66 %) 3-amino-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé krystalky, t.t. 255 až 256 °C. XH NMR spektrum (DMSO-de, 6):
8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207 a 810 cm“1. HRMS - pro CeH6N4S vypočteno: 190,0313, nalezeno: 190,0293. Pro C Η N S vypočteno: 50,51 % C, 3,18 % H, 29,45 % N, nalezeno: 50,26 % C, 3,26 % H, 29,38 % N.
• · φ · ♦ · φ
Φ Φ *ΦΦ.Φ Φ φ Φ φφφφ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφφ φφφ' ·* ··
Příklad 16
Syntéza 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (5,0 g, 20,2 mmolu) a bromkyanu (4,28 g, 40,4 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se míchá 26 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 4,18 g (81 %) 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílý prášek, t.t. 189 až 190 °C. ’Ή NMR spektrum (CDC13, í): 8,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) ppm. 13C NMR spektrum (CDC13 s DMSO-de v poměru 1:1, 5): 162,78, 149,67, 129,22, 125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm. IČ spektrum (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 a. 701 cm-1. HRMS - pro C^H^N^SBr vypočteno: 252,9309, nalezeno: 252,9307. Pro CeH4N3SBr vypočteno: 37,81 % C, 1,59 % H, 16,54 % N, nalezeno: 37,44 % C, 1,33 % H, 16,57 % N.
Podobným způsobem, ale s tím, že se bromkyan nahradí jinými halogenkyany, se vyrobí následující sloučeniny:
3-jod-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-chlor-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
Příklad 17
Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K roztoku 3-[dibrom(2-pyridyl)methyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (2,02 g, 4,76 mmolu) v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok dusičnanu stříbrného (0,890 g, 5,24 mmolu) v 75 ml vody. Suspenze se míchá 2 dny a potom se zalkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným na pH 6. Po přidání 1 ml nasyceného vodného chloridu sodného se směs zfiltruje celitem a celit se promyje ethylacetátem. Po extrakci vodou se ethylacetát vysuší a odpaří. Získá se surový zbytek, který se vyčistí bleskovou chromatografií, eluce směsí chloroformu s methanolem
*. * «»« a ¥ · · ·»· · · • « · · · * · · ·« ·« ··· ··· ·♦ »· v poměru 10:0,1. Získá se tak 1,05 g (78 %) titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka, t.t. 182 až 186 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDCla, δ): 8,85 (m, ÍH), 8,31 (dt, ÍH), 8,19 (d, ÍH), 8,01 (td, ÍH), 7,83 (d, ÍH), 7,63 (ddd, ÍH), 7,50 (ddd, ÍH), 7,35 (ddd, ÍH) ppm. IČ spektrum (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879 a 733 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 280 (M+), 148 (M* - (2-pyridyl)C(O)CN).
Příklad 18
Syntéza 3-[bis(ethoxykarbonyl)methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a ] benzimidazolu
Směs 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (0,2 g, 0,78 mmolu), diethylmalonátu (0,15 g, 0,94 mmolu) a triethylaminu (0,13 ml, 0,94 mmolu) v 8 ml tetrahydrofuranu se vaří 36 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a 10% vodným síra nem sodným. Organická vrstva se vysuší na síranem hořečnatým. Získá se tak surový produkt, který se vyčistí bleskovou chromatografií (35 % ethylacetátu se 65 % hexanu). Získá se 0,14 g (54 %) titulní sloučeniny jako žlutý olej. XH NMR spektrum (CDC13, δ): 9,48 (s, ÍH), 8,06 (d, ÍH), 7,63 (d, ÍH), 7,34 až 7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm. IČ spektrum (film): 1748 cm-1. HRMS - pro ClsH N3O4'S vypočteno: 333,0783 nalezeno: 333,0794.
Příklad 19
Syntéza 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K ochlazené směsi 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (4,55 g, 17,9 mmolu) v 50 ml methanolu se najednou přidá methoxíd sodný (0,967 g, 17,9 mmolu). Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu dosucha. Zbytek se vytřepe do ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří.
· · * 999 • 9 9 · 99
9 ♦··♦«·♦ « · 9 9 · 9 · » • 9 99 999 99* t# «9
Získá se tak 3,64 g (94 %) 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé kystraly, t.t. 172 až 175 °C. ’-Η NMR spektrum (CDCla, Č): 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,32 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (CDCla, δ): 163,2, 150,3, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7 a 57,5 ppm. IČ spektrum (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275,
1255, 1206, 1083 a 755 cm-1. Pro C^H^N^OS vypočteno: 52,67 % C, 3,44 % H, 20,49 % N, nalezeno: 52,28 % C, 3,36 % H, 20,45 % N.
Podobným způsobem, ale s tím, že se methoxid sodný nahradí jinými alkyloxidy kovu, se vyrobí následující sloučeniny: 3-ethoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-propoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-isopropoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,
3-butoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazol,
3-terc. butoxy-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a
3-(cyklopentyloxy)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
Příklad 20
Syntéza 3-(dimethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolů (15,44 g, 0,0603 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se po kapkách přidá dimethylamin (40% roztok ve vodě) (5,44 g, 0,121 molu). Reakční směs se nechá míchat 16 hodin za teploty místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Získá se tak 10,47 g (80 %) 3-(dimethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 102 až 104 eC. 3Η NMR spektrum (CDCla, <5): 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,06 (s, 6H) ppm. Pro C1OH1ON4S vypočteno: 55,03 % C, 4,62 % H, 25,69 % N, nalezeno: 54,53 % C, 4,90 % H, 25,50 % N.
Podobným způsobem, ale s tím, že se dimethylamin nahradí jinými aminy, se vyrobí následující sloučeniny:
3-(ethylamíno)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 164,5 v » · * « · · a ·♦· a · · a a a a a
a »·· t · «» • a · a a • a · i· «· až 165 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDC13, 5): 7,78 (m, 2H),
7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.
3-(l-pyrrolyl)-l,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, t.t. 118 až 119 °C. XH NMR spektrum (CDCla, 6): 7,77 (t, 2H), 7,43 (t,
1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.
3-(4-morfolinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 140 až 142 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDCla, 5): 7,78 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.
3-(1-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t.
116 až 118 °C. XH NMR spektrum (CDCla, 6): 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t,
4H), 2,00 (široký s, 2H) ppm.
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 158 až 158,5 °C. XH NMR spektrum (CDC13, 6): 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H),
2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.
3—[[2 —(methoxykarbonyl)methyl]amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a ]— benzimidazol, t.t. 196 až 197 °C. Pro C^H^N^O^S vypočteno: 50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nalezeno: 50,13 % C, 3,96 % H, 21,26 % N.
Podobným způsobem, ale s tím, že se dimethylamin nahradí jinými nukleofilními aminy, se vyrobí následující sloučenina: 3-(methylamino)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
φ · · · ·'» ·Φ· φ φ »»·β * φ 4 φ »φ φφ
Příklad 21
Syntéza 3-[(hydroxyimino)fenylmethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu
K roztoku 0,5 g (1,79 mmolu) 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 7 ml ethanolu se přidá 0,5 ml (6,46 mmolu) pyridinu a 0,5 g (7,2 mmolu) hydrochloridu hydroxy laminu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje a promyje se methanolem a dichlormethanem. Získá se tak surový produkt, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,47 g (89 %) titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 247 °C. XH NMR spektrum (DMSO-d6, 6): 11,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,45 až 7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm. 13C NMR spektrum (CDC13, 6): 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67, 134,30 <2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28 a 116,91 ppm. IČ spektrum (KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753 a 736 cm-1. HRMS - pro CisHioN40S vypočteno: 294,0575 nalezeno: 294,0583.
Příklad 22
Syntéza 3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K suspenzi 3-(l-oxoethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (729 mg, 3,36 mmolu) ve 200 ml methanolu se přidá hydrídoboritan sodný (140 mg, 3,69 mmolu). Tato směs se míchá 30 minut. Přidá se 0,1 ml vody. Methanol se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,lM kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Surový zbytek se vyčistí chromatografií, eluce směsí chloroformu s methanolem. Získá se tak 3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a]benzimidazol, t.t. 174 až 175 °C. XH NMR spektrum (CDC13, 6): 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (td, 1H),
7,36 (td, 1H), 5,39 (q, 1H), 2,76 (d, 1H) a 1,84 (d, 3H) ppm.
000
4 4 ♦ • φ 404 0 4 4 4 »4 «4
0 4 04
4 4004 4
0 4 0
00« 00 «<
IČ spektrum (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729 a 711 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 219 (M*), 148 (M+ - CH3CH(0H)CN).
Příklad 23
Syntéza 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
«.
’ K 6 ml roztoku 1N NaOH se přidá 3-(methoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol (1,0 g, 4,3 mmolu) v 6 ml dioi.
xanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti do ukončení reakce. Výsledná směs se pak okyselí 3N HCl na pH přibližně 2,0 a míchá se za teploty místnosti další 0,5 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 60 °C po dobu 24 hodin. Výtěžek 0,74 g (78 %) titulní sloučeniny jako bezbarvá pevná látka, t.t. 184 až 185 °C (rozkl.). 1H NMR spektrum (DMSO-dG, í): 13,79 (široký s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3435 a 1705 cm“1. Hmotnostní spektrum (m/z): 193 (M* - OH), 175 (M*
- CO ).
2 *
Příklad 24
Syntéza sodné soli 3-karboxyláto-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K suspenzi 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (10,00 g, 45,62 mmolu) v methanolu (150 ml) a vodě (100 ml) se během 1 hodiny přidá 1M NaOH (45,6 ml). Po 4 hodinách se roztok vyjasní. Methanol se za sníženého tlaku odstraní. Vodný roztok se extrahuje chloroformem a vodná fáze se vysuší vymrazením. Získá se tak titulní sloučenina (10,4 g, 95 %) jako bílá pevná látka, t.t. 225 až 227 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-de, í): 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (t, 1H) ppm. 13C NMR Spektrum (DMSO-de, 6): 167,20, 161,76, 149,68, 148,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37 a 116,06 ppm. IČ spektrum (KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827 a 729 cm-1.
• ··» φ φ φ φ φφ φφ φ ·«·
Příklad 25
Příprava dihydrochloridu 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazolu čirým roztokem 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (6,07 g, 22,21 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se 40 minut probublává plynný chlorovodík. Roztok se časem zkalí. Suspenze se zfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se titulní sloučenina jako jemný bílý prášek (7,60 g, 99 %), t.t. 252 °C (rozkl.). NMR spektrum (DMSO-d a D 0, í): 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 6H) a 2,91 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMS0-d6 a D^O, 6): 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41, 117,08, 113,20, 51,59, 45,87 a 42,32 ppm. IČ spektrum (KBr): 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 a 761 cm-1.
Příklad 26
Příprava 2-butylimidazo[1,2-dj-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu
2-Merkaptoimidazol (24,39 g, 0,244 molu) a butylisokyanát (48,3 g, 0,487 molu) se spojí v baňce s kulatým dnem a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 30 minut nebo tak dlouho, dokud reakce není ukončena (podle TLC). Reakční směs se pak ochladí na teplotu místností a ztuhlá hmota se 30 minut roztírá s 50 ml hexanu. Béžová látka se zfiltruje, promyje se minimálním množstvím hexanu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 44,96 g (93 %) l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydroimidazol-2-thionu jako béžové krystaly, t.t. 66 až 68 °C.
K roztoku, který obsahuje l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydroimidazol-2-thion (4,73 g, 23,7 mmolu), suspendovaný v 15 ml dichlormethanu při 0 °C pod atmosférou dusíku, se po kapkách přidá brom (3,79 g, 23,7 mmolu) rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu. Jakmile je přidávání ukončeno, přidává se triethylamin (4,81 g, 47,5 mmolu) rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu tak, aby tep60 lota reakční směsi nikdy nepřesáhla 0 °C. Reakční směs se udržuje na teplotě 0 °C další dvě hodiny a potom se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Zředí se 150 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Získá se tak 4,30 g (92 %) 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu jako téměř bílý prášek, t.t. 142 až 143 °c. XH NMR spektrum (CDC13, δ): 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) a 0,957 (t, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1702 cm-1.
Podobným způsobem, ale s tím, že se butylisokyanát nahradí jinými vybranými isokyanáty, se vyrobí následující sloučeniny:
2-methylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-ethylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-propylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-isopropylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-pentylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-hexylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
2-cyklohexylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on a
2-benzylimidazot1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on.
Příklad 27
Syntéza 3-(1-oxoethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu
K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (2,49 g, 12,6 molu) v 5 ml dichlormethanu se přikape nitril kyseliny pyrohroznové (1,74 g, 25,2 mmolu) a směs se nechá míchat 24 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se tak 0,662 g (31 %) 3-(1-oxoethyl)imidazo[l,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu jako žlutě-zelené krystaly, t.t. 142 až 144 °C. XH NMR spektrum (CDC13, δ): 8,23 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,78 (s, ·
3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136 a 730 cm-1. Pro C6HsN3SO vypočteno: 43,11 % C, 3,01 % Η, 25,13 % Ν, nalezeno: 43,11 % C, 2,91 % Η, 25,27 % Ν.
Podobným způsobem, ale nahražením nitrilu pyrohroznové kyseliny benzoylkyanidem, se vyrobí následující sloučenina:
3-(oxofenylmethyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H) -on, t.t. 166 až 168 *C. XH NMR spektrum (CDCla, 6): 8,44 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) a 7,58 (t, 3H) ppm.
Podobným způsobem, ale nahražením nitrilu pyrohroznové kyseliny jiným vybraným kyanidem nebo nitrily, se vyrobí následující sloučeniny:
3-(1-oxopropyl)imidazo[ 1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
3-(1-oxobutyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
3-(1-oxopentyl)imidazof1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
3-(1-oxohexyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,
3-(cyklopentyloxomethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on a
3-(l-oxo-2-ftalimidoethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on.
Příklad 28
Syntéza 3-(methoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazolu
K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (2,95 g, 15,0 molu) ve 25 ml dichlormethanu se přikape methylkyanformiát (2,54 g, 30 mmolů) a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a potom se promyje dichlormethanem. Získá se tak 2,18 g (80 %)
3-(methoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol jako bezbarvé krystaly, t.t. 164,5 až 165 °C. ΧΗ NMR spektrum (CDCl3, d): 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253 a 1071 cm-1. Pro CgHsN3O2S vypočteno: 39,34 % C, 2,75 % H, 22,94 % N, nalezeno: 39,41 % C, 2,51 % H, 22,94 % N.
• 9 • 99 · * * 9» • · 9 · « • 9 9 · 99
Podobným způsobem, ale nahrazením methylkanformiátu jinými kyanformiáty, se vyrobí následující sloučeniny:
3-(ethoxykarbonyl)imidazof1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,
3-(propoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,
3-(butoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,
3-(isopropoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol,
3-[(pentyloxy)karbonyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,
3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol a 3-[(benzyloxy)karbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol.
Příklad 29
Syntéza 3-bromimidaZo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazolu
K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (4,78 g, 0,0242 molu) ve 25 ml dichlormethanu se najednou přidá bromkyan (5,13 g, 0,0482 molu). Směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje, rozmíchá se na suspenzi v 10 ml methanolu a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 4,45 g (90 %) 3-bromimidazo[l,2-d]-1,2,4-thiadiazolu jako bezbarvý prášek, t.t. 220 °C (rozkl.). Hmotnostní spektrum (m/z): 205, 203 (Μ*). Pro C4HaN3SBr.1/2 Ha0 vypočteno: 22,55 % C, 1,42 % H, 19,72 % N, 3,75 % O, 15,02 %
S, 37,50 % Br, nalezeno: 22,79 % C, 1,41 % H, 19,42 % N, 2,67 % O, 14,61 % S, 38,20 % Br.
Podobným způsobem, ale nahrazením bromkyanu jinými halogenkyany, se vyrobí následující sloučeniny:
3-jodimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol a 3-chlorimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol.
Příklad 30
Syntéza 3-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu
K roztoku 3-methylthio-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (100 mg, 0,45 mmolu) v 10 ml dichlormethanu se přidá m 9
-r «« » w > W • · * · 9 · ***** * 9 * * 9 * 9 • · * · « 9 « *· ·· *«* ··9 *« ··
-chlorperbenzoová kyselina (287 mg, 0,95 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti. Výchozí materiál se po několika hodinách převede na sulfoxid. Potom se dále po 18 hodinách zoxiduje na sulfon. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se chromátografuje, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 10:0,1. Získá se tak 50 mg (44 %) 3-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 203 až 207 °C (rozkl.). XH NMR spektrum (CDC13, δ): 8,31 (d, 1H), 7,84 (d,
1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 a 735 cm-x. Hmotnostní spektrum (m/z): 253 (M4-), 174 (M4- - CH3SO2), 148 (Μ4- - CH3SO2CN).
Přiklad 31
Syntéza 3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu
K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmolu) v 10 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 2-pyridylpiperazin (0,54 ml, 3,51 mmolu). Směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se žlutý olej, který se vyčistí chromatografií na sloupci (eluce směsí 40 % ethylacetátu se 60 % hexanu).
Získá se tak 0,27 g (68,5 %) bílé pevné látky. XH NMR spektrum (CDCl , 6): 3,58 (m, 4H, 2CH ), 3,82 (m, 4H, 2CH ), 6,75 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pyr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 8,24 (m, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.
Podobným způsobem, ale nahražením 2-pyridylpiperazinu jinými piperazinovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny: 3- [4-ethylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, δ): 1,15 (t, 3H, CHJ, 2,55 (q, 2H,
CHa), 2,70 (široký s, 4H, 2CH2), 3,49 (široký s, 4H, 2CH2), 7,25
Φ i
• * • · ·· « ··· ♦ (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d,
1H, ArH). T.t. 153 až 154,5 °C.
3-[4-propylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 5): 0,96 (t, 3H, CHJ, 1,58 (m, 2H,
CHJ, 2,45 (t, 2H, CHa), 2,74 (široký s, 4H, 2CH.J, 3,49 (široký s, 4H, 2CH2), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d,
1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH). T.t. 137 až 138 °C.
3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, “-H NMR spektrum (CDCl^, 6): 2,65 (ε, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CHa), 2,84 (S, 4H, 2CHJ, 3,51 (s, 4H, 2CH=), 3,70 (t, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH). T.t. 160 až 161,5 °C.
3-[4-(3-chlorfenyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, NMR spektrum (CDC13, 6): 3,37 (m, 6H, 3CHJ, 3,54 (m, 4H, 2CHa), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (široký s, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH). T.t. 218,5 až 219,5 °C.
3-[4-benzylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,76 (široký s, 4H, 2CHa), 3,49 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,66 (s, 2H, CH^), 7,30 až 7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH). T.t. 110 až 112,5 °C.
3-[4-cinnamylperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazol, ^H NMR spektrum (CDCla, é): 2,81 (s, 4H, 2CH2), 3,32 (d, 2H, CH2), 3,51 (S, 4H, 2CHa), 6,27 až 6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 až 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 120 až 121,5 °C.
3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperaz inyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 1H NMR spektrum (CDC13, 5): 3,42 (m, 4H, 2CH_J, 3,55 (m, 4H, 2CH2), 3,88 (s, 2H, NH=), 6,92 (dd, J = 4,74 Hz, · ··· · · · · ·4β » 4
4·« *4 «4» • 4 44 4·4 *·4 44 44
7,69 Hz, 1Η, pyr-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7,30 (d, 1H, ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (zdánlivý široký t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.
3-[4-(1-(4-chlorfenyl)-l-fenylmethyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a ]benzimidazol, ΧΗ NMR spektrum (CDCl^, á): 2,68 (široký s, 4H, 2CH2), 3,49 (široký s, 4H, 2CHJ, 4,35 (s, 1H, CH), 7,2 až 7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 172,5 až 174 °C.
Příklad 32
Syntéza 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 g, 1,17 mmolu) v 15 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 2-aminopyridin (0,276 g, 2,93 mmolu). Směs se míchá 48 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se žlutá pevná látka (0,26 g, 83 %). XH NMR spektrum (CDCl^, 6): 6,59 (zdánlivý s, 1H, pyr-H), 7,12 (zdánlivý široký d, 1H, pyr-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t., 1H,
ArH), 7,51 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d,
1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.
Podobným způsobem, ale nahražením 2-aminopyridinu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:
3[3-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDCl3, 6): 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, pyr-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH),
8,44 (m, 2H, pyr-H), 9,02 (d, 1H, pyr-H). T.t. 175 až 176 °C.
3- [ 2-pyridylmethy lamino ] -1,2,4-thiadiazolo [ 4,5-a ] benzimidazol', XH NMR spektrum (CDC13, δ): 2,02 (s, 1H, NH), 4,84 (d, 2H, CH=), • · ·· 99 *· * • 9 9 99 • 9 009 φ φ • 0 0 0 ·· «» 00
7,22 až 7,56 (m, 4Η, 2ArH a 2pyr-H), 7,75 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.
3-[N-methyl-(2-pyridylethyl)amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDCl , 5): 3,11 (s, 3H, CH ), 3,18 (t, 2H, CH^), 3,87 (t, 2H, CHJ, 7,04 až 7,11 (m, 2H, pyr-H), 7,26 (m, 1H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, pyr-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (d, 1H, ArH) a 8,41 (d, 1H, pyr-H). T.t. 105 až 107 °C.
Příklad 33
Syntéza 3-bromethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Roztok 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)onu (15 g, 60,65 mmolu) a bromacetonitrilu (18,19 g, 151,6 mmolu) v dichlormethanu (150 ml) se míchá 48 hodin. Vytvoří se bílá sraženina. Nerozpustná bílá látka se odfiltruje. Získá se tak 12,50 g (77 %) titulní sloučeniny. XH NMR spektrum (CDCl3, 6): 4,79 (s, 2H, CHJ, 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 242 až 244 °C.
Příklad 34
Syntéza 3-{t4-ethylpiperazinylJmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazolu
1-Ethylpiperazin (0,732 ml, 6,03 mmolu) se přidá k suspenzi 3-brommethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (704 mg, 2,62 mmolu) v dichlormethanu (20 ml). Tato směs se nechá míchat 26 hodin za teploty místnosti. Materiál se zředí dichlormethanem (150 ml) a promyje se vodou (15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak pevná látka, která se překrystaluje z acetonitriiu (600 g, výtěžek: 75,9 %). XH NMR Spektrum (CDC13, 6): 1,06 (t, 3H, CH3), 2,39 (q, 2H,
CH^), 2,44 (m, 4H, 2CH=), 2,70 (m, 4H, 2CHa), 3,90 (s, 2H, CH=),
V V T V WW W V «v v ···» * · * · ·· • ««··« · * 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 999 999 99 99
7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, ÍH, ArH), 7,78 (d, ÍH, ArH) a 7,92 (d, 1H, ArH). T.t. 140 až 141,5 °C.
Podobným způsobem, ale nahražením 1-ethylpiperazinu piperazinovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:
3-{(4-propylpiperazinyl]methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 0,89 (t, 3H, CH3),
1,51 (m, 2H, CH_J, 2,30 (t, 2H, CH=), 2,50 (široký s, 4H, 2CHJ, 2,70 (S, 4H, 2CHa), 3,99 (s, 2H, CHa), 7,32 (t, ÍH, ArH), 7,45 t, ÍH, ArH), 7,80 (d, ÍH, ArH) a 7,95 (d, ÍH, ArH). T.t. 108 až 110 °C.
3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazinylJmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,55 (m, 6H, 2CH= piperazinu, CHJ, 2,70 (m, 4H, 2CHa), 3,61 (m, 2H, CH^), 3,99 (s, 2H, CHJ, 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, ÍH, ArH), 7,78 (d, ÍH, ArH) a 7,91 (d, ÍH, ArH). T.t. 165 až 166,5 °C.
—{[4-fenylpiperaz inyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,80 (m, 4H, 2CHa), 3,20 (m, 4H, 2CHa), 4,00 (s, 2H, CHa), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, ÍH, ArH), 7,80 (d, ÍH, ArH) a 8,00 (d, ÍH, ArH). T.t. 197 až 197,5 °C.
3-((4-(4-amino)fenylpiperazinyl]methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,82 (m, 4H, 2CHa), 3,00 (m, 4H, 2CHa), 3,31 (s, 2H, NHJ, 4,01 (s, 2H, CHa), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, ÍH, ArH), 7,45 (t, ÍH, ArH), 7,80 (d, ÍH, ArH) a 7,98 (d, ÍH, ArH). T.t. 199,5 až 200,5 °C.
3-{[4-benzylpiperazinyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,50 (široký s, 4H, 2CHa), 2,68 (široký S, 4H, 2CHa), 3,49 (s, 2H, CHa), 3,98 (s, 2H, CHa), 7,30 (t, 6H, ATH), 7,46 (t, ÍH, ArH), 7,79 (d, ÍH, ArH) a 7,94 (d, ÍH, ArH). T.t. 120,5 až 122 °C.
··♦
3-{[4-cinnamylpiperazinyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 6): 2,71 (m, 4H, 2CHa), 2,55 (m, 4H, 2CHJ, 3,14 (d, 2H, CH_J, 3,98 (s, 2H, CH^), 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30 až 7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 7,93 (d, 1H, ArH). T.t. 162 až 163 °C.
3-((4-(2-pyridyl)piperazinyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, ΤΗ NMR spektrum (CDCl3, 5): 2,80 (m, 4H, 2CH=), 3,60 (m, 4H, 2CHJ, 4,00 (s, 2H, CHJ, 6,60 (m, 2H, pyr-H), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d,
1H, pyr-H) a 8,18 (m, 1H, pyr-H). T.t. 214 až 214,5 °C.
3-(4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, ’Ή NMR spektrum (CDC13, 5): 2,82 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,17 (široký s, 4H, 2CH=), 3,79 (s, 2H, NH=), 4,07 (s, 1H, CHZ), 6,84 (m, 1H, pyr-H), 6,94 (m, 1H, pyr-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH), 7,79 (m, 2H, pyr-H, ArH) a 8,0 (d, 1H, ArH). T.t. 214 až 215,5 eC.
i
3-{[4-(4-methoxyfenyl)piperazinyl]methyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 1H NMR spektrum (CDCl3, δ): 2,80 (m, 4H, 2CHa), 3,10 (m, 4H, 2CHa), 3,80 (s, 3H, OCHJ, 4,10 (s, 2H,
CHJ, 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 202 až 204,5 °C.
3-((4-(1-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)piperazinyl]methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, TH NMR spektrum (CDCl3, δ): 2,44 (široký s, 4H, 2CHa), 2,68 (široký s, 4H, 2CH=), 3,99 (s, 2H, CH2), 4,18 (s, 1H, CH), 7,20 až 7,40 (m, 10H, ArH),
7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t.
až 84 °C.
9 9 9 9 9 I I ··
9 9 β 9 9 9 9 9 999· 9
9 9 9 9 9 9
99 999 999 9« 99
Příklad 35
Syntéza 3-dipropylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Dipropylamin (0,64 ml, 4,67 mmolu) sé přidá k suspenzi 3-brommethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,5 g, 1,87 mmolu) v díchlormethanu (40 ml). Tato směs se nechá míchat 26 hodin za teploty místnosti. Materiál se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se vodou (3 x 40 ml) a 10% roztokem síranu sodného (15 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým odpaří se. Získá se tak pevná látka, která se překrystaluje z acetonitrilu (370 mg, výtěžek: 69 %). XH NMR spektrum (CDC1 , δ): 0,82 (t, 6H, 2CH ), 1,50 (m, 4H, 2CH ), 2,60 (m, 4H, 2CHJ, 4,11 (s, 2H, CH^), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,03 (d, 1H, ArH). T.t. 70,5 až 72,5 °C.
Podobným způsobem, ale nahražením dipropylaminu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny: 3-dimethylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, δ): 2,41 (s, 6H, 2CH3), 3,90 (s, 2H, CH^),
7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH) a 7,99 (d, 1H, ArH). T.t. 134 až 135,5 °C.
3-diethylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, δ): 1,07 (t, 6H, 2CHJ, 2,73.(q, 4H, 2CHa), 4,08 (s, 2H, CHa), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 8,04 (d, 1H, ArH). T.t. 109 až 110,5 °C.
3-dibutylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, δ): 0,85 (m, 6H, 2CHJ, 1,26 (m, 4H, 2CH=), 1,43 (m, 4H, 2CHJ, 2,65 (m, 4H, 2CH3), 4,10 (s, 2H, CHa), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,02 (d,
1H, ArH). T.t. 72 až 72,5 °C.
3-(morfolinomethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimÍdazol, XH NMR spektrum (CDC13, δ): 2,66 (m, 4H, 2CH3), 3,71 (m, 4H, 2CH3), w w * « v >
• · · 4 · 00 * 4 40» 4 · 4 · «·· « · • 00 00 000 ·· 00 000 004 00 00
3,99 (s, 2H, CHa), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 145 až 147 °C.
7,80
3-(imidazolylmethyl )-1,2,4-thiadiazolo[ 4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDCl^, 6): 6,35 (s, 2H, CH=), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8,14 (d, 1H, ArH) a 9,12 (d, 1H, ArH). T.t. 226 až 227 °C.
3-(1,2,4-triazolylmethyl)-l,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, ’-Η NMR spektrum (CDC13, í): 6,26 (s, 2H, CHJ, 7,39 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, H triazolu) a 8,83 (s, 1H, H triazolu). T.t. 204,5 až 206 °C.
Příklad 36
Syntéza 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu
Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 1,213 mmolu) a pyrazinkarbonitrilu (319 mg, 3,03 mmolu) v 8 ml dichlormethanu se míchá 36 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichíormethanem. Získá se tak 0,28 g (91 %) 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílá pevná látka. XH NMR spektrum (CDCl^, 5):
7,32 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, ArH), 8,67 (d, 1H, ArH), 8,87 (široký d, 2H, py-H), 9,59 (s, 1H, py-H).
T.t. 255 až 256,5 °C.
Příklad 37
Syntéza 4-(2-pyridyl)piperazinylcarbonyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
1,1-Karbonyldiimidazol (0,355 g, 2,19 mmolu) se přidá k roztoku 2-karboxy-l,2f4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,3 g, 1,37 mmolu) v dimethylformamidu (10 ml). Výsledný roztok se » · · * • · · ·· 9 9 · ♦ 9 ·· ·· ··· ·· · míchá 2 hodiny při teplotě 40 °c. Reakční směs se postupně změní z bílé suspenze na žlutý roztok. K reakční směsi se přidá N-(2-pyridyl)piperazin (0,268 g, 1,64 mmolu). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 40 °C a potom se ochladí. Tento materiál se zředí dichlormethanem (100 ml), promyje se IN HCI (40 ml) a potom 5 NaOH (60 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem ho* řečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak titulní sloučenina jako pevná látka (0,2 g, výtěžek: 40 %). XH NMR spektrum (CDC13, í): 3,69 (m, 2H, CHJ, 3,79 (m, 2H, CHJ, 4,05 (m, 4H, 2CH2), 6,70 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,40 až 7,60 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH) a 8,23 (m, 1H, pyr-H) ppm. T.t. 222 až 223,5 °C.
Podobným způsobem, ale nahražením 4-(2-pyridyl)piperazinu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:
3-{4-(benzyl)piperaz inylkarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 5): 2,72 (m, 4H, 2CHa), 3,60 (S, 2H, CH2), 3,92 (m, 4H, 2CHJ, 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH) ppm. T.t. 230,5 až 231,5 °C.
3-{4-methylpiperazinylkarbonyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol, XH NMR spektrum (CDC13, 5): 2,37 (s, 3H> CH3), 2,51 (t, 2H, CHa), 2,60 (t, 2H, CHJ, 3,90 (t, 2H, CH^), 3,96 (t, 2H, CHa), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80. (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH) ppm.
Příklad 38
Syntéza 3-(4-butylpiperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Směs uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmolu), butylbromidu (0,43 ml, 0,4 mmolu) a 3-piperazinyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (798 mg, 3,07 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml) a DMSO (2 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem.
9
99 · · 9 v V v « ·9«
9· 9 9 9
9 9
99
Tento roztok se odpaří dosucha. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se pětkrát promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se olej. Tento olej se smíchá s acetonitrilem a vytvořená nerozpustná pevná látka se odfiltruje (595 mg). Tato pevná látka se vyčistí chromatografií. Získá se tak titulní sloučenina, která se překrystaluje z hexanu (5:95) (440 g, 41 %). XH NMR spektrum (CDC13, 6): 0,95 (t, 3H, CH3), 1,30 (m, 2H, CHa), 1,50 (m, 2H, CHJ ,
2,40 (t, 2H, CH_J, 2,7 (m, 4H, 2CHJ, 3,5 (m, 4H, 2CHJ, 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH) a 7,8 (d, 1H,
ArH). T.t. 121.až 122,5 °C.
Příklad 39
Syntéza 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu
A. Směs 2-merkapto-5-nitrobenzimidazolu (10,0 g, 51,23 mmolu) a železných pilin (8,0 g, 143,24 mmolu) v ethanolu (80 ml) a vodě (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Potom se během asi 12 minut přidá po kapkách koncentrovaná HCI (1,2 ml). Výsledná tmavěhnědá směs se vaří dalších 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí v ledu. Reakčni směs se zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0. Směs se zředí ethanolem (50 ml), smíchá se s celitem (0,82 g) na suspenzi a ta se zfiltruje vrstvou celitu. Koláč se promyje ethanolem (3 x 100 ml). Spojený filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak 9,2 g světle hnědé pevné látky. Krystalizace z horké vody poskytla 2-merkapto-5-aminobenzimidazol (6,74 g, 80 %) jako světlehnědou pevnou látku. XH NMR spektrum (DMSO, 6): 4,98 (široký s, 2H), 6,40 až 6,43 (m, 2H, ArH), 6,81 až 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH), 12,06 (široký s, 1H) ppm. X3C NMR spektrum (DMSO, 6): 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 109,8,
94,4. IČ spektrum (KBr, cm”x): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622 a 1507.
B. Roztok 2-merkapto-5-aminobenzimidazolu (22,0 g, 133,2 mmolu) a di(terc. butyl)diuhličitanu (30,52 g, 139,86 mmolu)
99« 9
-- v V V V • 9 9 *9 • 9 9 · « 9 9
999 «9 9<« v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá 16 hodin za teploty místnosti pod atmosférou dusíku.
THF se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se tak titulní sloučenina (28,7 g, 80 %) jako světle žlutá pevná látka. XH NMR spektrum (DMSO, $): 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (dd, J = 8,6 a 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (s, 1H, Ar-H), 9,41 (široký s, 1H), 12,41 (široký s, 2H). 13C NMR spektrum (ĎMSO, í): 167,9 (CS), 152,9 (C-0), 134,9, 132,5, 127,5, 113,3, 109,3,
99,5, 79,0 (C-0) a 28,2. IČ spektrum (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 a 1530 cm“1. T.t. 217,1 až 217,7 °C. Analýza - vypočteno: 54,32 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, nalezeno: 54,32 % C, 5,71 % H, 15,85 % N.
Příklad 40
Syntéza 5'-(terč. butoxykarbonyl)amino-2-buťyl^3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc. butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
A. K suspenzi 2-raerkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminůbenzimidazolu (11,46 g, 43,19 mmolu) v o-xylenu (50 ml), předem zahřáté na 100 °C, se injekční stříkačkou přidá butylisokyanát (7,3 ml, 64,79 mmolu). Směs se pak zahřívá 1,5 hodiny na 145 až 150 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí se hexanem (200 ml). Pevná látka se isoluje odsátím filtrací a vysuší se ve vakuu. Získá se tak l-butylkarbonyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)amino-benzimidazol (14,19 g, 95 %). ΧΗ NMR spektrum (DMSO, 5): 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 až 1,60 (m, 4H, 2CH2), 1,51 (s, 9H), 3,37 až 3,43 (m, 2H, CH^N), 7,19 až 7,23 (dd, J = 9,0 a 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar-H), 9,59 (s, 1H), 10,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NHCH2). Analýza - vypočteno: 56,0 % c, 6,6 % H, 15,4 % N, nalezeno: 55,8 % C, 5,7 % H, 15,3 % N.
a · · *·*
B. Suspenze l-butylkarbamoyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)amino-benzimidazolu (12,90 g, 34,50 mmolu) v chloroformu (50 ml) se ochladí na -5 °C. Najednou se přidá celá dávka triethylaminu (9,9 ml, 70,79 mmolu). Výsledný čirý roztok se míchá 45 minut při 0 °C. Potom se během asi 1,5 hodiny přikape brom (1,82 ml, 35,4 mmolu) v chloroformu (40 ml).
Po dalších 15 minutách míchání při 0 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zředí chloroformem (1,25 1). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Zbytek se v methanolu (100 ml) rozmíchá na suspenzi a zfiltruje se. Téměř bílá pevná látka se isoluje a vysuší se ve vakuu. Získají se tak titulní sloučeniny jako směs v poměru přibližně 85:15 (podle XH NMR spektra).
Protonová NMR spektra, která byla získána zahřátím vzorků, pomohla k přiřazení maxim v aromatické oblasti odpovídajících těchto dvěma isomerům.
Isomer 1: XH NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH^N), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH2), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH=N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,98 (s, 1H, Ar-H), 9,53 (s, 1H).
Isomer 2: XH NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH^CHJ, 1,53 (s, 3H) , 1,65 až 1,73 (m, 2H, CHa), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH^N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,34 (s, 1H, Ar-H), 9,60 (s, 1H).
Příklad 41
Syntéza 5'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu a 6*-amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
A. K suspenzi produktů z části B příkladu 40 (1,0 g, 2,76
0 0 0
0 0Q0 0 « 0 0
0· ·· ··· • · * 0«
Ο 0 0«« 0 0
0 V 0
00# ·» 0« mmolů) v chloroformu (5,0 ml) se najednou přidá celá dávka 2-kyanopyridinu (0,575 g, 5,52 mmolů). Výsledná směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se míchá 16 hodin za teploty místnosti.
Za sníženého tlaku se odstraní chloroform. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem (10 ml) na suspenzi a tato suspenze se zfiltruje. Isoluje se téměř bílá pevná látka, která se vysuší ve vakuu. Získá se tak 0,68 g (67 %) 5’-(terč. butoxykarbonyl)ámino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6' - (terč. butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a ]benzimidazolu v poměru přibližně 1:1.
ΧΗ NMR spektrum (CDC13, 5): 1,56 (s, 9H), 6,67 (široký s, 1H, NH), 7,23 až 7,32 (m, 1H, py-H), 7,54 až 7,60 (m, 1H,
Ar-H), 7,66 až 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,93 až 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H, py-H), 8,28 až 8,32 (m, 1H, py-H), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H, Ar-H), 8,86 až 8,89 (dd, J = 4,8 a 0,9 Hz, 0,5H, py-H), 8,98 (široký d, J = 4,8 Hz, 0,5H, py-H) a 9,20 (široký s, 0,5H).
B. Suspenze sloučenin získaná v části A příkladu 41 (1,0 g, 2,72 mmolů) v roztoku HC1 v methanolu (25 ml) se míchá 4,5 hodiny za teploty místnosti. Přidá se dalších 25 ml HC1 v methanolu a těkavé materiály se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá na suspenzi s diethyletherem. Filtrací se získají titulní sloučeniny jako světle žluté hydrochloridové soli (0,99 g, 96,6 %) v přibližně 1:1 směsi isomerů (podle HPLC:,20mM octan amonný/acetonitril, 80/20, kolona C18). IČ spektrum (KBr): 3419, 1611, 1551 a 1527 cm-1. Analýza - vypočteno: 41,5 % C, 3,2 % H, 18,6 % N, nalezeno: 41,0 % C, 3,5 % H, 18,3 % N.
• 9 9 99 9 9 * * 9999 9 • » 9 9 · 9 9 ·
9 99 «99.999 99 9*
Příklad 42
Syntéza 1,2,4-thiadíazolo[4,5-a]benzímidazol-3-yl-L-leucyl-isoamylamidu
Uhličitan draselný {544 mg, 3,94 mmolu) se přidá k roztoku L-leucyl-isoamylamidu (0,788 g, 3,94 mmolu) a 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolů (1,0 g, 3,94 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti a potom se vaří dalších 8 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát (125 ml) a vodu (15 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se pevná látka, která se dále vyčistí chromatografií na koloně (10 % methanolu s chloroformem). Získá se tak 715 mg titulní sloučeniny. NMR spektrum (CDC13, 6): 0,92 (d, 6H, 2CH3), 0,92 až 1,10 (dd, 6H, 2CH3), 1,40 až 1,52 (m, 2H), 1,54 až 1,78 (m, 2H), 1,80 až 2,00 (m, 2H, CHJ, 3,34 až 3,45 (m, 2H, CH^NH), 4,48 až 4,58 (m, 1H, α-CH od Leu), 6,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NHCHa), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H, NHCH),
7,15 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, J = 8,2 HZ, Ar-H), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ar-H). 13C NMR spektrum (CDCla, ď): 172,5 (CO-CH), 164,4 (C-S), 150,4, 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,4 (CH-CO), 41,7, 38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (tenký film): 3241 (NH), 1660 (C=O) a 1574 cm“1. T.t. 105 až 107 °C. Analýza - vypočteno: 61,10 % C, 7,29 % H, 18,75 % N, nalezeno: 61,30 % C, 7,05 % H, 18,43 % N.
Příklad 43
Syntéza {1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl}-karbonyl-L-leucyl-isoamylamidu
1,1-Karbonyldiimidazol (1,30 g, 8,03 mmolu) se přidá k suspenzi 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (1,10 g, 5,02 mmolu) v dimethylformamidu (DMF; 30 ml). Směs se zahříφ«· »·· vá dvě hodiny na 45 °C. Během této doby se směs převede na žlutý roztok. Tento roztok se ochladí na 0 °C, přidá se leucylisoamylamid (1,21 g, 6,02 mmolu) a DMF (5 ml). Výsledná směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí etherem (400 ml), etherová vrstva se promyje 0,5M HCI (25 ml), vodou (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (925 ml). Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná látka (1,77 g), která se dále vyčistí chromatografií na koloně. Získá se tak 1,33 g žádaného materiálu. *11 NMR spektrum (CDC13, á): 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz, 2CHJ, 1,05 (dd, 6H, 2CH3), 1,38 až 1,48 (m, 2H), 1,54 až 1,68 (m, 1H), 1,72 až 1,85 (m, 3H), 3,22 až 3,38 (m, 2H, CH^NH), 4,62 až 4,78 (m, 1H,
CHCO), 6,30 (t, 1H, NH), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 HZ, Ar-H), 8,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH). X3C NMR spektrum (CDCla, δ): 170,8 (COCH), 164,4 (CS), 155,4, 150,5, 144,1, 129,4, 125,8, 122,2, 119,1, 116,3, 52,6 (CHCO), 41,4, 38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (KBr): 3295 (NH), 1651 (C=0) a 1527 cm~x. T.t. 164 až 167 °C.
Příklad 44
Syntéza 5-amino-3-methoxy-l,2,4-thiadiazolu
Tento materiál se vyrobí postupem podle J. Goeredelera a spol.: Chem. Ber. 1995, 88, 843. Kyanamid (5,77 g, 13,78 mmolu) se pomalu přidává k roztoku HCI (5,77 g) v methanolu (10Q ml). Výsledná směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Zbytek se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak hydrochlorid methylisomočoviny (15,16 g). K roztoku hydrochloridu methylisomočoviny (12,63 g, 0,114 molu) ve vodě (75 ml) se při 0 DC během 30 minut přidá po kapkách roztok chlornanu sodného (0,769M, 149 ml)i Po 1,5 hodiny se roztok nasytí chloridem sodným a extrahuje se etherem (3 x 700 ml). Spojená etherická vrstva se vysuší nad síranem sodným. Odpařením se získá N-chlormethylisomočovina (10,26 g, výtěžek 83 %). K roztoku N-chlorisomočoviny (10,26 g, 94,5 mmolu) v methanolu (200 ml) se přidá KSCN (9,19 g, 94,5 • 4 444 « « Φ 4 ··· · * • 4 Φ 4 ® 0 4 4
44 44444« 44 44 mmolu). Po 16 hodinách se nerozpustný zbytek odfitruje a promyje se methanolem. Spojený filtrát se odpaří. Získá se tak pevná látka, která se vyčistí chromatografií na koloně (gradientově eluce: 5 až 7 % methanolu s chloroformem). Isolovaná pevná látka se překrystaluje z toluenu. Získá se tak titulní sloučenina (3,14 g).
Příklad 45
Syntéza 5-{3-methoxy-l,2,4-thiadiazolylJkarbamoylisoleucyl-isoamylamidu
Roztok 5-amino-3-methoxy-l,2,4-thiadiazolu (1,0 g, 7,67 mmolu) v THF (20 ml) se přikape k roztoku trifosgenu (0,837 g, 2,82 mmolu) a dipropylaminu (1,08 g, 8,35 mmolu) při 15 °C. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Během 15 minut se přidá roztok leucyl-isoamylamidu (1,53 g, 7,62 mmolu) v dichlormethanu (15 ml). Po 2 hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem (500 ml). Tento materiál se promyje roztokem síranu amonného (10%, ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se olej, který se vyčistí chromatografií na koloně (1,5 % methanolu s chloro- . formem). Získá se tak titulní sloučenina (469 mg, výtěžek 17 %). XH NMR spektrum (CDC13, 6): 0,86 (d, 6H, J =6,55 Hz, 2CH3), 0,93 (dd, 6H, 2CH3), 1,34 (m, 2H), 1,53 až 1,73 (m, 4H, CH/skúpiny leu, CH2 isoamylové skupiny), 3,17 až 3,33 (m, 2H, CH^NH), 4,10 (s, 3H, OCH3), 6,58 (t, 1H, J = 5,4 Hz, NHCH^), 6,70 (d,
1H, J = 8,6 Hz, NHCH), 12,60 (široký s, 1H, NHCO). 13C NMR spektrum (CDC13, 6): 178,1 (ς-OCHJ, 171,7 (CH-£=O) , 166,0 (C-S) , 153,9 (N-CO-N), 56,6 (CH/>), 52,7 (CH-CO), 41,9, 38,2, 38,0, 25,8, 24,7, 22,8, 22,4, 22,3 a 22,2. IČ spektrum (KBr): 3359 (NH), 1701 (C=0), 1680, 1645 a 1554 cm-1. T.t. 169 až 172 °C.
Příklad 46
Syntéza 5-{benzyloxykarbonyl-L-fenylalanyl-L-alaninamido) -3-methoxy-l,2,4-thiadiazolu
Při 0 °C se EDCI (300 mg, 1,62 mmolu) přidá k roztoku HOBt (131 mg, 0,97 mmolu) a karbobenzyloxy-L-fenylalanyl-L-alaninu (300 mg, 0,81 mmolu) v DMF (2 ml). Po 25 minutách se přidá 5-amino-3-methoxy-l,2,4-thiadiazol (140 mg, 1,05 mmolu) a roztok se míchá 2 dny za teploty místnosti. Materiál se odpaří dosucha a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se olej, který se zchromatografuje (10 % methanolu s dichlormethanem). Získá se 90 mg pevného materiálu. Tato pevná látka se dále vyčistí chromatografií na silné vrstvě silikagelu (5 % methanolu s dichlormethanem). Získá se tak 30 mg titulní sloučeniny. XH NMR spektrum (MeOD, δ): 1,42 (d, 3H,-CHa), 2,80 až 2,95 (dd, 1H, CH^ fenylové skupiny), 3,08 až 3,18 (dd, 1H, CH= fenylové skupiny), 3,99 (s,
3H, CH3O), 4,45 (dd, 1H, α-CH fenylové skupiny), 4,58 (q, 1H, -CH skupiny ala), 5,05 (s, 2H, OCH2), 7,10 až 7,40 (m, 10H, Ar-H). X3C NMR spektrum (MeOD, δ): 177,3 (COCHJ, 174,4 (CO), 174,2 (CO), 169,5 (CS), 158,3 (COJ, 138,2, 138,1, 130,4,
129,4, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,7, 67,7 (0CHJ, 57,6 (CHCH^), 57,1 (CH3O), 39,0 (CH^CH), 17,2 (CH3CH).
Příklad 47
Syntéza N-[3-(4-methyl-piperazin-yl)-(1,2,4]thiadiazol-5-yl]-N-fenyl-benzamidinu
5-Kyanaimino-4,5-dihydro-3,4-difenyl-1,2,4-difenyl-1,2,4-thiadiazol se vyrobí postupem podle H. Sonnenscheina a spol.: Liebigs Ann. Chem. 1992, 287 až 289. 1-Methylpiperazin (0,152 ml, 1,375 mmolu) se přidá k roztoku 5-kyanaimino-4,5-dihydro-3,4-difenyl-1,2,4-thiadiazolu (153 mg, 0,55 mmolu) v dioxanu (3 ml). Směs se míchá za teploty místnosti 3 dny. TLC (35 % ethylacetátu s hexanem) ukazuje, že reakce je ukončena. Vytvo80
9 9*9* « 9 9 99 9 9 β 9 9 9 9 999
99 *99 999 99 99 řená bílá pevná látka se odfiltruje a potom se překrystaluje ze směsi dichlormetahnu s hexanem v poměru 1:9. Získá se tak 97 mg titulní sloučeniny, která se dále vyčistí chromatografií na koloně (10 % methanolu s dichlormethanem). XH NMR spektrum (CDC13, d): 2,3 (s, 3H, OMe), 2,4 (m, 4H, 2CH2), 3,5 (m, 4H,
2CH2), 7,15 až 7,25 (m, 10H, Ar-H), 8,51 (s, 1H, NH). T.t.
152,5 až 152,7 °C.
Příklad 48
Stabilita 7-methoxy-3-[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v kyselém prostředí y
Pro sledování stability titulní sloučeniny v kyselém prostředí se tato sloučenina rozpustí v minimálním množství methanolu. Výsledný roztok se přidá k šestimolárnímu roztoku kyseliny chlorovodíkové. O této sloučenině bylo zjištěno, že je velmi stabilní v kyselině. Po 48 hodinách míchání za teploty místnosti byla úplně regenrována. Naproti tomu omeprazol za stejných podmínek podlehl úplnému rozkladu během několika minut. 1,2,4-Thiadiazolové deriváty jako přímé činidlo zachycující thiol jsou lepší než omeprazol v kyselém prostředí, protože jsou v kyselině stálé.
Příklad 49
Reakce 3-((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s 3-merkaptopropionovou kyselinou
K suspenzi 250 mg 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu ve 125 ml methanolu a 38 ml O,1M kyseliny chlorovodíkové se přidá 161 μΐ 3-merkaptopropionové kyseliny. Po úplné degradaci výchozího materiálu se směs zneutralizuje na pH 6 vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se vy81
V «··· · · · *·· · » i·· β a a a · a* aa «· a · · a aa a· suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový materiál se vyčistí chromatografií. Získá se tak 93 mg 2-imino-2-(2-merkapto-l-benzimidazolyl)-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)ethanonu, 65 mg 2-merkaptobenzimidazolu a 61 mg methylesteru 2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-2-oxooctové kyseliny. 2-Imino-2-(2-mérkapto-l-benzimidazolyl)-l-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylJethanon: 1H NMR spektrum (CDCl3, d): 10,55 (široký s, 1H, NH nebo SH), 10,35 (široký s, 1H, NH nebo SH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 pyridylové skupiny), 7,35 až 7,20 (m, 2H, 2 x ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCHJ, 2,60 (s, 3H, ArCHa), 2,15 (s, 3H, ArCH3) ppm. IČ spektrum (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 a 746 cm-1. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): 341 (MH+), 191 (MH* - 2-merkaptobenzimidazol). 2-Merkaptobenzimidazol: bylo zjištěno, že tento materiál je identický s autentickým vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. (podle 3H NMR spektra, podle IČ spektra a podle TLC). Methylester 2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-2-oxooctové kyseliny: XH NMR spektrum (CDC13, d): 8,45 (s, 1H, Ar-H), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH.J, 2,65 (s, 3H, ArCHj, 2,4 (s, 3H, ArCHJ ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm“1. Hmotnostní spektrum (m/z):
224 (Μ* + H), 164 (M+ - COOMe), 136 (M* - COOMe - CO).
Příklad 50
Reakce 3-(dímethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K roztoku 23 mg 3-(dímethylamino)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 360 μΐ fenethylmerkaptanu. Po jedné minutě je reakce ukončena. Rozpouštědlo se odpaří á surovýprodukt se vyčistí chromátografií. Získá se 15 mg N1,N1-dimethyl-2-merkapto-l-benzimidazolylamidinu: ΧΗ NMR spektrum (DMSO-d , d): 7,3 až 7,0 (m, 4H, 4 x ArH), 3,35 (široký s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 x NCHJ ppm. IČ spektrum (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 a 1319 cm-1.
• φ φφφφ φ Φ Ο «ΦΦΦ Φ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ
Hmotnostní spektrum (m/z): 220 (Μ*), 150 (Μ* - Me2NC=NH).
Příklad 51
Reakce 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K suspenzi 500 mg 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 50 ml methanolu se přidá 790 μΐ fenethylmerkaptanu. Pevná látka se okamžitě rozpustí. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí chromátografií. Získá se tak 296 mg 2-merkapto-l-benzimidazolkarbonitrilu. XH NMR spektrum (DMS0-de, δ): 12,85 (široký s, 1H, SH), 7,5 až 7,2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IČ spektrum (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 a 752 cm'1. Hmotnostní spektrum (m/z): 175 (Μ*), 150 (M* - CN).
Příklad 52
Reakce 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K roztoku 23 mg 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 376 μΐ fenethylmerkaptanu. Po 1 minutě je reakce ukončena. Jako hlavní produkt této reakce byl identifikován methyl-2-merkapto-l-benzimidazolkarboximidát. XH NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 13,45 (široký s, 1H, SH nebo OH), 9,8 (s, 1H, NH nebo SH), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 až 7,2 (m, 3H, 3 x ArH), 3,95 (s, 3H, OCH^) ppm. IČ spektrum (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 a 735 cm'1. Hmotnostní spektrum (m/z): 207 (M’*'), 150 (M* - MeOC=NH).
Příklad 53
Reakce 3-(oxofenylmethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K suspenzi 26 mg 3-(oxofenylmethyl)-l,2,4-thiadiazolo83
99
9 9
9 [4,5-aJbenzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 31 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním 2-merkaptobenzimidazolu s autentickým vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konverzi na 2-raerkaptobenzimidazol.
Příklad 54
Reakce 3-[hydroxy(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridy1)methyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K suspenzi 25 mg 3-[hydroxy(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylJmethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 250 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním s autentickým vzorkem 2-merkaptobenzimidazolu získaným od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konverzi na 2-merkaptobenzimidazol.
Příklad 55
Reakce 3-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
K suspenzi 31 mg 3-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-l,2,4-thiadiazolof4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu Se přidá 313 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním s autentickým vzorkem 2-merkaptobenzimidazolu získaného od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konvrezi na 2-merkaptobenzimidazol.
Reakce 56
Reakce 5-amino-3-methoxy-l,2,4-thiadiazolu s fenethylmerkaptanem
K roztoku 250 mg 5ramino-3-methoxy-l,2,4-thiadiazolu v 10 ml methanolu se přidá 1,3 ml fenethylmerkaptanu. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří. Surový materiál se vyčistí chro84 · 9 9 9 9 matografií. Získá se tak 236 mg 3-karbamoylisomočoviny. Struktura této sloučeniny byla potvrzena rentgenovou analýzou. XH NMR spektrum (CDC13, δ): 10 (široký s, 1H, NH) , 6,55 (široký d, 2H, NH=), 5,55 (široký s, 1H, NH), 3,75 (s, 3H, OCHa) ppm (v roztoku může tato sloučenina existovat v tautomerní formě 1-thiokarbamoylisomočoviny, takže v NMR spektru poskytuje 1 NH2 a 2 NH). IČ spektrum (KBr): 3420, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380 a 1098 cnT1. Hmotnostní spektrum (m/z): 133 (řC), 117 (M+ - NK), 100 (M4- - SH).
Příklad 57
Reakce 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem
Fenethylmerkaptan (120 μΐ, 0,90 mmolu) Se přidá k suspenzi 3- [ (4-4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl ]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu (300 mg, 0,887 mmolu) v methanolu (150 ml) a 0,lM kyselině chlorovodíkové (38 ml). Po 51 hodinách míchání směsi za teploty místnosti se směs zneutralizuje vodným hydrogenuhličitaném sodným na pH 6 a extrahuje se ethyletherem. Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Surový materiál se vyčistí chromatografií (eluční gradient: 10 % ethylacetátu s hexanem až 30 % ethylacetátu s hexanem). získá se tak 110 mg difenethyldisulfidu (výtěžek 92 % z fenethylmerkaptanu), 63 mg methylesteru 2-oxo-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)octové kyseliny (výtěžek 37,6 % ze spotřebovaného titulního 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzímidazolu), 44 mg 3—[(4— -methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (14,6 % regenerovaného výchozího materiálu) a 2-merkaptobenzimidazol (46 mg, výtěžek 40 % z titulního 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu).
Methylester 2-oxo-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)octové kyseliny: XH NMR spektrum (CDCl3, δ): 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 2,65 (s, 3H, ArCH3), 2,4 (s, 3H, ArCHJ ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, «I»» · · * 9 *9
9 999 9 9 · 9 999 β Ο «99 *9 9 9 9 «9 999 99« 9« 99
1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm χ. Hmotnostní spektrum (m/z); 224 (M* + HO), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe - CO).
2-Merkaptobenzimidazol; bylo zjištěno, že tento materiál je identický s autentickým vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. (podle XH NMR, IČ a TLC).
Difenethyldisulfid: XH NMR spektrum (CDC13, 6): 3,03 (m, 8H, 2CH2CH2), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH) ppm. 13C NMR Spektrum (CDC13> δ): 35,79, 40,27, 126,46, 128,57, 128,67 a 140,08.
Příklad 58
Reakce 3-(4-methyl-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s thiofenolem
Roztok dihydrochloridu 3-(4-methylpiperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,494 g, 4,31 mmolu) a thiofenolu (1,43 ml, 12,94 mmolu) v methanolu (400 ml) a IN HCI (120 ml) se míchá 3,5 dne za teploty místnosti. Materiál se odpaří. Získá se pevný zbytek, který se roztřepe mezi ether (3 x 100 ml) a vodu (20 ml). Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 753 mg difenylsulfidu (výtěžek 53,3 %). Vodná vrstva se zneutralizuje přidáváním 2N NaOH při o °C po kapkách a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Dichlormethanová vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se tak l-[imino-(5-methyl-piperazin-l-yl)-methyl-lH-benzimidazol-2-thiol jako pevná látka (1,13 g, výtěžek 95,1 %). XH NMR spektrum (DMSO-d^,.S)í 2,19 (s, 3H, N-Me), 2,33 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 3,24 (široký s, 4H, 2CH2CH2-)r 7,14 až 7,23 (m, 4H, ArH). 13C NMR spektrum (DMSO-de, á): 44,81, 45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89,
131,47, 131,57, 149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).
t » · * • e ·«· • *
6 99 • 9 99 99
Příklad 59
Reakce 3-benzoyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s thiofenolem
Roztok thiofenolu (1,08 ml, 10,47 mmolu), 3-benzoyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (975 mg, 3,49 mmolu) v methanolu (400 ml) a 1N roztok HC1 (120 ml) se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol. Vodná směs se pevným hydrogenuhličitanem sodným zneutralizuje na pH 7,0 a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným. Odpařením se získá pevná látka. Tento materiál se vyčistí chromatografií na koloně. Získají se tak následující sloučeniny:
Difenyldisulfid (700 mg pevné látky, R^ = 0,69, 10 % ethylacetátu s hexanem), který byl podle NMR identický a difenylsulfidem od Aldrich Chemicals. XH NMR spektrum (CDCl^, δ): 7,3 až 7,35 (m, 2H, ArH), 7,35 až 7,45 (m, 4H, ArH), 7,63 až 7,68 (m, 4H, ArH) ppm. 13C NMR spektrum (CDCla, 5): 127,326, 127,703, 129,241 a 137,219.
2-Merkaptobenzimidazol (180 mg, výtěžek 34,3 %, R^ = 0,46, 20 % ethylacetátu s hexanem), který byl identický (podle NMR spektra) s 2-merkaptoběnzimidazolem od Aldrich Chemical.
Methylester benzoylmravenčí kyseliny (120 mg, výtěžek 21 %, = 0,57, 20 % ethylacetátu s hexanem), který byl podle NMR spektra identický s methylesterem benzoylmravenčí kyseliny od Aldrich Chemical. 13C NMR spektrum (CDCl^, δ): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=0), 185,98 (C=O). IČ spektrum: 1740 a 1687 cm“1.
9
9 · · * * 9999 * «
9
9·
9 • I 9
99
Příklad 60
Reakce l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu s 2-merkaptoethanolem. Stanovení hodnot t Γ X/2
Vypočtené množství l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu (konečná koncentrace roztoku 5.103M) a fenolu (118 mg, konečná koncentrace roztoku 5.10_3M) se rozpustí v methanolu (250 ml) v odměrné baňce. 100 ml tohoto roztoku se přenese do čisté odměrné baňky a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti. Během 60 vteřin se přidá 100 μΐ 2-merkaptoethanolu špičkou injekční stříkačky vloženou do roztoku (konečná
J koncentrace roztoku l,15.10~2M). Průběh reakce se sleduje HPLC (Hewlett Packard Model 1100) s PE express 3,3cm kolonou C18 a UF detektorem nastaveným na 254 nm. Kolona se eluuje mobilní fází 70 % 50mM octanu amonného a 30 % acetonitrilu.
Procento ukončení reakce bylo počítáno následujícím způsobem:
V čase 0 zůstává nezreagováno 100 % výchozího materiálu.
V čase t procento nezreagovaného výchozího materiálu = [h /h v čase t]/[h /h v čase 0].
100 %. Procento nezreagovaného výchozího materiálu bylo vyneseno proti stupnici času. Hodnota t je časový bod odpovídájící 50 % nezreagovaného výchozího materiálu.
• 0 0
II 0
0 0 0 * a 9 ·
0 00 «0 0 0 0
0 0
Reakce tricyklických 1,2,4-thiadiazolů s merkaptoethanolem při pH 7,0
Y
skupina Y | ťx/= při pH = 7,0 |
MeO | 0,31 h |
Me N 2 | 1,5 h |
morfolinová | 2,4 h |
4-methylpiperaz inylová | 6,7 h |
fenylová | 45 h |
methylová | 59 h |
2-pyridylová | 134 h |
acetylová | 110 h |
morfolinomethylová | 98 h |
dimethylaminoethylová | 64 h |
Příklad 61
Účinek sloučenin obecného vzorce I na sekreci žaludeční kyseliny u krys
Upevnění, dospělí (140 až 240 g) krysí samci Sprague-Dawley byli drženi 24 hodin bez potravy, ale s vodou. Potom jim byl orálně žaludeční sondou podán celkový objem 1 až 1,5 ml sloučeniny obecného vzorce I (300 pmmolů/kg) v různých dnech.. Po dvou hodinách byly krysy anestetizovány kombinací pentobarbitalu a thíopentalu, břicho bylo otevřeno, vrátník byl podvázán a byly zavedeny tracheální, žaludeční a periferní venózní kanyly. Žaludky byly promývány 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného každých 10 minut po dobu 30 minut. Kapaliny vymyté ze žaludku byly shromažďovány v nádržkách, aby se stanovila základní sekrece
Ť • 9 9 * • 9 999 • * 9 ·· 99
9
9 99 9
9
0
9 9 »9 99
9α 9 kyseliny. Obsah kyseliny byl stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku zpětnou titrací pomocí 0,02M NaOH na pH 7,0. Potom bylo do žaludků zavedeno 5 ml 8% peptonového jídla (pH 5,5), smícháno a odebíráno po 10 minutách po dobu 2 hodin. U každého žaludečního vymytého vzorku obsahujícího peptonové jídlo byl obsah kyseliny stanoven zpětnou titrací pomocí 0,02M NaOH na pH 5,5.
U kontrolního ředidla (n = 6) byl po 1 hodině obsah kyseliny stimulovaný 8% peptonem zaznamenán jako 160 mmolů/30 minut, zatímco u krys, kterým byla podána dávka se 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolem, byla pozorována hladina obsahu kyseliny 20 μπαηο1ύ/30 minut po 1 hodině. 7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol prokázal významnou (p < 0,05) inhibici sekrece kyseliny stimulované jídlem při dávce 300 pmolů/kg.
Příklad 62
Účinek sloučenin obecného vzorce I na sekrece žaludeční kyseliny u krys (studie závislosti na dávce)
Upevnění, dospělí (140 až 240 g) krysí samci Sprague-Dawley byli drženi 24 hodin bez potravy, ale s vodou. Potom jim byl orálně žaludeční sondou podán celkový objem 1 až 1,5 ml čtyř různých dávek (0,3, 3, 30 a 300 pmolů/kg) každé sloučeniny v různých dnech. Po dvou hodinách byly krysy anestetizovány kombinací pentobarbitalu a thiopentalu, břicho bylo otevřeno, vrátník byl podvázán a byly zavedeny tracheální, žaludeční a periferní venózní kanyly. Žaludky byly promývány 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného každých 10 minut po dobu 30 minut. Kapaliny vymyté ze žaludku byly shromažďovány v nádržkách. Obsah kyseliny byl stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku zpětnou titrací pomocí 0,02M NaOH na pH 7,0. Potom bylo do žaludků zavedeno 5 ml 8% peptonového jídla (pH 5,5), smícháno a odebíráno každých 10 minut po dobu 2 hodin. Obsah kyseliny byl
9 ww »» » V « » 0 0 t 9 · 000» » • · · Φ ·
000 »00 00 00 »
»· stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku obsahujícího peptonové jídlo zpětnou titrací pomocí 0,02M NaOH na pH 7,0. Po měření základního obsahu kyseliny po dobu alespoň 30 minut byl pak během dvou hodin intravenózní infuze histaminu (5 mg/kg) měřen obsah kyseliny.
Obrázek 3 ukazuje obsah žaludeční kyseliny (mmoly/min) po podání ředidla a po podání 4 dávek 7-methoxy~3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,3,3, 30 a 300 mmolů/kg) u anestetizovaných krys.
7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol v dávkách 3, 30 a 300 gmolů/kg prokázal významnou (p < 0,05) inhibici sekrece kyseliny stimulované histaminem.
Příklad 63
In vitro inhibice sekrece žaludeční kyseliny dihydrochloridem 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu
Sekrece kyseliny byla měřena nepřímo akumulací slabě bazického 14C-aminopyrinu v isolovaných žaludečních žlázách myší. Tento test se provádí v polypropylenových Eppendorfových zkumavkách, které obsahují 0,5 ml resuspéndovaných myších žaludečních žláz. Zkumavky dále obsahují testované léčivo, sekretagogy kyselin (např. histamin, dibutyryl-cyklický AMP (cAMP), karbachol) a 14C-aminopyrin. Zkumavky byly inkubovány 60 minut při 37 °C a neustále rotovaly. Reakce byla zastavena odstřeďováním suspenze žláz po dobu 5 minut při 1500 x g. Supernatant byl odpipetován. Zůstala peleta obsahující neporušené žaludeční žlázy. Peleta se intenzivně promývá přes noc v 1 ml Protosolu (Amersham). Po neutralizaci kyselinou octovou a přidání scintilační kapaliny se beta-počítačem (Beckman) spočte radioaktivita. Množství radioaktivity zachycené v peletě přímo odpovídá množství kyseliny,- která byla sekretována. Každý pokusný bod ·© · © • · » · • © 9 o ®β 9 · 9
9 9 • 9 99 byl dělán třikrát. V každém pokusu byla vyhodnocena energeticky nezávislá spotřeba 0,lmM dinitrofenolem a bazální sekrece kyseliny v nepřítomnosti činidla stimulujícího sekreci kyseliny.
Tyto hodnoty byla pak odečteny od odpovídajících výsledků, aby se vypočetla základní (bazální) sekrece kyselin nebo sekrece kyselin stimulovaná sekretagogy kyselin.
Myší žlázy odpovídají rozmanitým konvenčním sekretagogům a post-receptorovým mediátorům, ale ne gastrinu. Maximální stimulace sekrece kyseliny se dosáhne lmM CAMP, 0,lmM histaminem, O,lmM IBMX, ΙΟμΜ karbacholem, ΙΟμΜ forskolinem, ΙΟμΜ ionoforem vápníku A23187 a ΙμΜ thapsigarinem. Každý pokus byl několikrát opakován a všechny výsledky jsou vyjádřeny jako % maximální stimulace. Pro účely srovnání relativní aktivity sloučenin obsahuje každý pokus positivní kontroly používající omeprazol pro post-receptor/cAMP zprostředkované odpovědi a ranitidin, který inhibuje sekreci kyseliny vyvolanou histaminem.
Dihydrochlorid 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazolu při 100 μΚ úplně inhibuje sekreci kyseliny stimulovanou cAMP a histaminem. Pomocí shora uvedeného způsobu bylo zjištěno, že hodnota ED této sloučeniny je 50 μΜ.
Příklad 64
Inhibice kathepsinu B, kathepsinu L a papainu 1,2,4-thiadiazoly a i,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolovými deriváty; enzymové analýzy a kinetická měření
Podmínky pro shora uvedené pokusy lze nalézt v následujících odkazech: Menard R. a spol.: Biochemistry 1990, 29, 6706 až 6713, Fox a spol.: Biochemistry 1992, 31, 12571 až 12576 a Cannoa E. a spol.: Biochemistry 1996, 35, 8149 až 8157. Typický pokus sestával z takové vybrané koncentrace inhibitoru, aby se maximální inhibice dosáhla za méně než dvě hodiny, sledování úplné křivky průběhu (tj. fluorescence proti času) a analýzy dat. Analýza poskytla dva parametry: % inhibice, jakmile byl φφ, φφφ · φ *·♦» φ, φ · ♦ φ φφ φφ dosažen stabilní stav, a rychlostní konstantu, která představuje rychlost, kterou se tento stabilní stav dosáhne. Enzymová aktivita se typicky snižuje s časem, dokud se nedosáhne maximální hladina inhibice (tj. stabilní stav), kdy enzymová aktivita zůstává konstantní. Jelikož ve stabilním stavu by ještě bylo možné detegovat významné hodnoty aktivity (tj. inhibice není kompletní), byla data upravena podle rovnice (1), která se normálně používá pro pomalu se vázající reversibilní inhibitory:
(v± - νθ).[1 - e^obs^] [P] - vo.t + - (1) k
oba % inhibice = (1 - ν±/νθ).100 (2)
V této rovnici [P] znamená koncentraci produktu (získanou ze zjištěné florescence), k^fas znamená rychlostní konstantu prvního řádu pro dosažení stabilní stavu, v° znamená počáteční rychlost, která odpovídá rychlosti v nepřítomnosti inhibitoru, a v znamená rychlost inhibovaného enzymu ve stabilním stavu. % inhibice bylo získáno použitím rovnice (2), kde rychlost změřená v nepřítomnosti inhibitoru byla použita jako v . Příklad jednoduchého mechanismu tohoto procesu je uveden níže:
k on
E + I -El 1“
Pro tento mechanismus by hodnota kofas stanovená experimentálně odpovídala k = k on [inh] + ko„
Hodnota k se mění s koncentrací inhibitoru. Hodnota k je nba of£ J často mnohem menší než k [inh] a k /[inh] lze použít jako on přibližnou k . Tento přístup je použit v této studii. Výsledky on jsou uvedeny níže:
ι »* » » w W · ··» • · · »· ΦΦ »·· ··· • ·· * * * • Φ Φ ·· ··
3- [4-methylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: kathepsin L: 98% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kQbe/[inh] =
M-Xs-X, kathepsin B: 68% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kobs/[inh] = 19 M_xs_x, papain: 99% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kobs/[inh] = 28 M_xs“x.
sodná sůl 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-karboxylové kyseliny:
kathepsin L: 98% inhibice při 50 μΜ [inhibitor]; kobe/[inh] = 184 M“xs-x, kathepsin B: 85% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kobe/[inh] = 34 M-Xs-X, papain: 99,6% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kotoe/[inh] = 131 M-Xs”x.
3-[2-pyridylkarbonyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: kathepsin L: 99% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kobe/[inh] =
M~xs“x, kathepsin B: 58% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = 15 M-Xs-X, papain: 79% inhibice při 1 μΜ [inhibitor]; kobQ/[inh] = 2479 M-xs_x.
3-[N-morfolinomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: kathepsin L: 80% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; koba/[inh] =
M-xs”x, kathepsin B: 60% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kofas/[inh] =
M-xs~x, papain: 92% inhibice při 200 μΜ [inhibitor]; kQbs/[inh] = 7 M-Xs-X.
· · • ··· » A »· ·· ··· ··· » w * · » ♦ » · » ♦ ·
1« 94 methylester 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-prolinu:
kathepsin L: 99% inhibice při 10 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = 1050 m_xs”x, kathepsin B: 88% inhibice při 10 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = obs^
626 papain: 97% inhibice při 0,26 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = obď
356 M“xs~x.
3-[2-(N-morfolino)ethoxy]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: kathepsin L: 99% inhibice při 25 μΜ [inhibitor]; k /[inh] =
356 M-1s-1, kathepsin B: 91% inhibice při 50 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = 107 M~xs“x, papain: 99,6% inhibice při 0,66 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = 5560 M-:Ls-1.
[1,2,4-thiadiazolo [ 4,5-a ] benzimidazol-3-yl) -karbonyl-L-leuc.yl-isoamylamid:
kathepsin L: 93% inhibice při 5 μΜ [inhibitor]; ke /[inh] = 307 M“xs_x, papain: 95% inhibice při 5 μΜ [inhibitor]; koba/[inh] = 500 M-Xs-X.
5-{3-methoxy-1,2,4-thiadiazolylJkarbamoyl-isoleucyl-isoamylamid:
kathepsin L: 99% inhibice při 5 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = obs'
3482 M_xs_x, kathepsin B: 56% inhibice při 5 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = ohm
1062 M~xs~x, papain: 97% inhibice při 1 μΜ [inhibitor]; k /[inh] = 3896 Mxs“x.
, ( I > - ' ’ ” * · *·· * · ······· se s » · » · s s* se ses ses SS se
Příklad 65
Stanovení krystalové struktury komplexu inhibitoru enzymu 5-{3-methoxy-l,2,4-thiadiazolylJkarbamoyl-isoleucyl-isoamylamidu (T11AA) s papainem a aktinidinem: komplex TllAA/papain a komplex TllAA/aktinidin
Vyčištěný papain byl získán komerčně. Vyčištěný aktinidin byl získán vodnou extrakcí homogenizovaného ovoce kiwi a následující frakcionací síranem amonným a chromatografií na ionexu DEAE. Reakce aktividin/ΤΙΙΑΑ a papain/ΤΙΙΑΑ probíhaly podle stejného postupu. Merkaptoproteiny byly isolovány afinitní chromátografií na rtuťové agarose aktivované β-merkaptoethanolem. Proteiny byly eluovány jako deriváty vázané na rtuť. Proteiny vázané na rtuť (v koncentraci 0,1 % (hmotn. k obj.}) byly inkubovány s osminásobným molárním nadbytkem T11AA a EDTA při pH 7,5. Papain/TllAA byl znovu rozpuštěn na koncentraci 2,5 % (hmotn. k obj.) v 67% směsi methanolu s ethanolem (2:1), 76mM NaCl a lmM A100-73.
Krystaly papain/THAA byly nechány růst způsobem plynné difúze mezi kapkami (kapka na podložce), část papain/ΤΙΙΑΑ byla inkubována nad zásobníkem obsahujícím 67% směs (2:1) methanol/ /ethanol a O,1M ethanolaminový pufr, pH 9,3, při 23 °C. Velké jednotlivé krystaly vyrostly během 4 až 6 týdnů.
Aktinidin/TllAA byl opět rozpuštěn na 0,5% (hmotn. k obj.) koncentraci ve 20mM MES pufru, pH 6,0, a 0,5mM T11AA. Krystaly aktinidin/THAA byly nechány růst způsobem plynné difúze mezi kapkami (technika visícího zárodku). Nad zásobníkem při 4 °C byla inkubována směs (1:1) aktividin/THAA a roztoku zásobníku, který obsahoval 20mM MES pufr, pH 6,0 a 1,4M síran amonný. Během 7 až 10 dnů vyrostly velké jednotlivé krystaly.
Tyto krystaly byly připevněny zatavením voskem do skleněných kapilár, které obsahují matečný louh. Data byla získána z detektoru Siemens Multi-wire Detector namotnovaným na generá9 ίί
9 9
9 9 9 9 • · 9« 9 ·
9 9 •99 99 99 tor Rigaku RU200 X-ray Generátor. Pro jeden krystal papain/ /T11AA byly získány tři řady dat a pro dva krystaly aktinidin/ /T11AA byly získány dvě řady dat. Pro redukci dat byl použit XDS. Příslušné řady dat byly vyneseny společně. Proteinové krystaly měly následující rozměry jednotkové buňky:
Pro papain/THAA: a = 4,29 nm, b = 4,99 nm, c = 9,57 nm, B =
90.
Pro aktinidin/THAA: a = 0,39 nm, b = 7,79 nm, c = 8,14 nm, B = 90.
Oba krystaly patřily do prostorové skupiny Ρ2ι2ι2χ. Získaná data pro papain/THAA byla úplná pro řešení 0,22 nm (60% úplnost pro 0,2 nm) s celkovou Rsym = 8,8 %. Aktinidinová data byla úplná pro řešení 0,27 nm s celkovou Rsym = 10 %. Pro strukturní zjemnění byl použit XPL0R. 65 molekul vody bylo vmodelováno do struktury papain/ΤΙΙΑΑ. Pro papáin/THAA = 18,4 % a Rťre& = 20,4 %. Pro aktinidin/THAA R = 20,5 % a R =24,4%.
* cryst * freo
Mapy elektronových hustot pro komplexy papain/ΤΙΙΑΑ a aktinidin/THAA vykazovaly kontinuální elektronovou hustotu vycházející z jejich příslušných katalytických cysteinových skupin (Cys25). To ukazuje, že T11AA reaguje kovaletně s papainem a aktinidinem za vzniku komplexů protein/inhibitor. T11AA byl úplně modelován v aktivním místě papainu, zatímco částečný model T11AA byl úplně modelován v aktivním místě papainu, při čemž byl získán částečný model T11AA v aktivním místě aktinidinu.
Kinetická data ukázala úplnou inhibici enzymatické aktivity v prostředku aktinidin/THAA a při opětném rozpuštění krystalů aktinidin/THAA.
Příklad 66
Test inhibice žaludečního ATP-ázového enzymu
Použitým enzymem byla hog H*/K* ATP-áza (Sachs a spol.: J. Biol. Chem. 1976, 251, 7690 až 7698.). Byl použit upravený pov stup, který popsali Yoda A. a Hokin L.E.: Biochem. Res. Commun. 1970, 800 až 884. Měří se ATP hydrolýza stimulovaná draslíkem používající hog žaludeční měchýřky, přípravek obohacený H*/K* ATP-ázou.
Rozdíl mezi aktivitou v přítomnosti Mg** a přítomnosti Mg** a K* byl vzat jako enzymová aktivita. Nigericin, K* ionofor, je také přítomen v ( + )K* inkubační směsi, aby poskytl přístup K* k vnitřním měchýřkům. Aktivita hydrolýzy se měří kvantitativní analýzou fosfomolybdenového komplexu. Tento komplex vykazuje maximální optickou hustotu při 320 nm. Optická hustota mnoha léčiv použitých pro inhibici H*/K* ATP-ázy interferuje s touto vlnovou délkou. Byla tedy použita modifikace tohoto testu, při které byl fosfomolybdenový komplex zredukován Fiskeho a Subbarowovým redukčním činidlem (l-amino-2-naftol-4-sírová kyselina plus siřičitan sodný). To posune optickou hustotu od 3 do 20 nm pro oxidovaný fosfomolybdenový komplex na 600 až 700 nm. Tato modifikace má další výhodu, protože poskytuje prostředky pro automatický test, jestliže se testuje více vzorků. V této modifikaci byla optická hustota testovaných směsí odečítána při 700 nm.
Základní Mg** hodnoty jsou měřeny ve 2 ml MgCl2, 2mM Na2ATP a 40mM Pipes-tris, pH 6 až 10. Přidá se 20mM KCl a 10 Mg/ml nigericinu, aby se stanovil rozsah stimulace K*. Potom se přidají testované sloučeniny nebo ředidlo. Pak se přidá enzym (10 μΐ/ /ml), aby se iniciovala reakce. Konečný objem byl 200 μΐ. Protokol těchto testu je uveden níže.
objem na jamku | |
reakčni činidlo“ | Mg'1' samotný K+ plus nigericin |
lOOmM Pipes-Tris, pH 6,1 | 80 μΐ | 80 μΐ | |
20mM MgCL2 | 20 μΐ | 20 μΐ | |
5L | 200mM KC1 | (-) | 20 μΐ |
'4 | nigericin (200 μΙ/ml) | 10 μΐ | 10 μΐ |
voda, ředidlo nebo roztok obsa- | 20 μΐ | (-) | |
hující testovanou látku | |||
20mM ATPfa | 20 μΐ | 20 μΐ | |
enzym“ | 20 μΐ | 20 μΐ |
“ Pro snížení počtu přidávání se roztoky solí a vody mohou spojit jako jediné přidání. Dalšího snížení počtu přidávání lze dosáhnout použitím enzymu, ke kterému se přidá negiricin (konečná koncentrace po přidáni enzymu 10 /ig/ml).
ATP se musí připravit v ledem ochlazené destilované vodě bezprostředně po přidání.
“ Enzym musí být roztaven a zředěn v pufru bezprostředně před přidáním.
Pro testy byly použity prázdné pokusy (vodní kontroly) a fosforečnanové standardy (200 μΐ): 0,005, 0,01, 0,25, 0,050, 0,075, 0,1 ... 0,5mM standardy. Pořadí přidávání reakčních činidel obvykle probíhá jak shora popsáno. Může být však výhodné přidat buď enzym před ATP, jestliže je důležité poskytnout čas pro předinkubaci s testovanými sloučeninami. Doby přidání posledního reakčního činidla jsou stanoveny tak, aby se dosáhlo jednotné doby testu.
Reakce probíhá 30 minut až 1 hodinu. Reakce se zastaví přidáním 50 μΐ roztoku připraveného přidáním 4 objemů 2,5M kyseliny sírové a jednoho objemu 1,25% (hmotn. k obj.) Fiskeho a Subbarowova reakčního činidla. Barva se nechá vyvíjet 10 mi99 ♦ 4 4 ·* · • 4 4 4
4 4 · 4 ·
4 4 ·· nut za teploty místnosti. Stanoví se optická hustota při 700 nm. V případě, že se vytvoří bílá sraženina, se pro stanovení enzymové aktivity může použít čirý supernatant (po smíchání a usazení).
3-[4-methylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol:
EC = 2.10_G M.
3-[piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol:
EC = 1.10“β M.
*
3-[N-morfolinomethy1]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol:
EC = 2.10-7 M.
3-[2-(N-morfolino)ethylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol:
EC = 2.10-7 M.
Claims (119)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob zreagování sloučeniny, která obsahuje thiolovou skupinu, vyznačující se tím, že se její thiolová skupina převede na disulfidovou skupinu tak, že se sloučenina, která obsahuje thiolovou skupinu, nechá zreagovat s 1,2,4-thiadiazolovou sloučeninou, která obsahuje strukturní skupinu obecného vzorceÍIMi nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v němž R1, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyiovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo skupiny obecného vzorce NR’R'', OC(O)R’, OC(0)OR', OC(O)NR'R, NR'(C0R'), NHC(O)NR'R , NH(CO)OR', kde R' aR'' jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny nebo arylalkylové skupiny, nebo NR'R’1 znamená pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující skupinu (CH=)^, kde n znamená číslo 4 nebo 5, aY je vybrána ze:(1) skupin obecného vzorce- C = OIR7 v němž R7 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R'', kde R’ a R'' znamenají jak shora uvedeno, a skupinu ANR,R,,( AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R' '101 »» · · · φ ·· aa φ a · • Φ a ·· ·· znamenají jak shora uvedeno, při čemž heterocyklická skupina je popřípadě substituována nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou nebo mono(nižší alkyl)aminovou skupinou, (2) heterocyklické skupiny, nižší alkylen-heterocyklické skupiny, nižší alkylen-amino-heterocyklické skupiny, aminoheterocyklické skupiny, amino-(nižší alkylen)-heterocyklické skupiny, (nižší alkyl)-(nižší alkylen)heterocyklické aminové skupiny nebo oxy-(nižší alkylen)heterocyklické skupiny, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z nižší alkylové skupiny, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, alkylaminové skupiny, dialkylaminové skupiny a heterocyklické skupiny popřípadě substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z nižší alkylové skupiny, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, alkylarainové skupiny, dialkylaminové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, cykloalkylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší acylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, amidové skupiny, allylové skupiny, benzylové skupiny, fenylové Skupiny popřípadě substituované aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, (3) skupiny NR‘R·', kde R* a R'' znamenají jak shora uvedeno, (4) skupiny ANR’R'' a A0R! , v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R’ a R'' znamenají jak shora uvedeno,102 • · · • 999 ·9 99 99 *9 9 9 99 199 9 « • 9 • 9 4 (5) nižší 2-(alkoxykarbonyl)alkylové skupiny, (6) atomu halogenu, (7) skupin obecného vzorce R®-CHOH-, v němž R® znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (8) skupin obecného vzorce R®-C(=NORxo)-, v němž Rxo znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R® znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (9) nižší alkoxyskupiny popřípadě substituované di(nižší alkyl)aminovou skupinou, morfolinovou skupinou nebo 4-alkylpiperazinylovou skupinou, aryloxyskupiny, nižší arylalkoxyskupiny, nižší cykloalkoxyskupiny, nižší heterocyklo-^alkoxyskupiny nebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, nižší arylalkylsulfonylové skupiny, nižší arylalkylsulfinylové skupiny, heterocyklo-sulfonylové skupiny, heterocyklo-sulfinylové skupiny, heterocyklothioskupiny, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, nižší arylalkylthioskupiny, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' NHC(O)OR',103Φ Φ · Φ φ ΦΦ··Φ 4 · ·· · φ Φ · ·· 4 · ΦΦΦΦ ·Β Φφφ ·* ΦΦ «ΦΦ ·ΦΦ *· ·* kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (11) skupin obecného vzorce -C(=NOH)COORirL, v němž R11 znamená nižší alkylovou skupinu, a (12) atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny, nižší cykloalkylové skupiny, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, nižší alkylkarbamoylové Skupiny, skupiny NR'R’·, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR’R'*, NR'(COR'), NHC(O)NR'R, NHC(O)OR’, v nichž R' a R znamenají jak shora uvedeno.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž každý z R1, R2, R3 i R4 znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž každý z R1, R3 a R4 znamená atom vodíku a Ra znamená buď atom vodíku nebo methoxyskupinu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž Y znamená skupinu obecného vzorce- C = 0IR7 jak bylo shora uvedeno v nároku 2 a v němž R7 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.104 • «
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se používá ta thiadiazolová sloučenina, v níž R7 znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená 2-pyridylovou skupinu buď nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridylovou skupinu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5a]benzimidazol.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a ] benzimidazol.
- 10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, Že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená popřípadě substituovaný piperazin.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce105
• · 9 · • • 9 9 9 • 9 *·« 4 • * 999 4 9 • · 9 • 9 9 « ·· 99 «99 9 9 9 99 • 9 v němž Rx, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenyl halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny. - 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používá thiadiazolová sloučenina, v níž G znamená 4-methylpiperazinylovou skupinu.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-methylpiperazinylkarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.*
- 14. Sloučeniny podle nároku 11,vyznačující se tím, že se používá thiadiazolová sloučenina, v níž R' znamená skupinu G, která znamená 4-(2-pyridyl)piperazinylovou skupinu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(2-pyridyl )piperazinylkarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .
- 16. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se používají thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou sku pinu.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se používají thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená fenylovou skupinu.106
- 18. Způsob podle nároků 17, vyznačujíc tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá methyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.í se 3-(oxofenyl
- 19. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(benzyl)piperazinylkarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 20. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž R7 znamená hydroxylovou skupinu.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-karboxy-» -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 22. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž Y znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu navá zanou přímo na thiadiazolový kruh.
- 23, Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že sé používají ty thiadiazolové sloučeniny, v nichž heterocyklická část skupiny Y je vybrána z pyridylové, piperazinylové, morfolinylové, pyrrolidinylové a pyrazinylové skupiny.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(2-pyridyl )-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 25. Způsob podle nároku 23, vyznačujíc tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá-í- y f u f -£ u w -i. w L »-*· J WV.IUJ XiUXtAUL· VÁ. · í se 3-(4-mor!
- 26. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, Že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(l-pyrro lidinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.107
• · * 9 • 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 99* 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 999 999 99 9 9 - 27. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(2-pira+ zinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol.
- 28. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se se jako sloučenina, která obsahuje thiolovou skupinu, používá enzym.
- 29. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce v němž R1, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické- skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, allylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzylůvou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alky-lami-novou-skupi-Rou- nebo- d-i (-ni-žš-í- a-l-k-y-1-) ami-r.ovGU- skupi-noua heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové108V v v v w ** * 99 v9 9 9 9 9 « · · 9 9 • 9 9 9 9 9 99· 9 999 9 9 · 999 • 9 99 999 ··· 99 99 skupiny.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v nem jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu.
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 32. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 33. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-propyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 34. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-^/-butyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 35. Způsob podle nároku 29, vyznačující se . .’T tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz- 1 - X imidazol. *
- 36. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3—(4—-fenylpiperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzímidazol.109 β 94 9 ·44 44 • 4 · · · « »4 · 4 4 4 94 9 9 4 4 4 4 44 4 4 4 4494 444 44 44
- 38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(4-methoxyfenyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .
- 39. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(3-chlorfenyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. *
- 40. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená benzylovou skupinu.
- 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4•ίΑ j-benzylpiperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 42. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená cinnamylovou skupinu.
- 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-cinnamylpipérazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 44. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t í m, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená 2-pyridylovou skupinu.
- 45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4ώ —py x xu,y x j pXp^x αά xny a / -X, 4. ; *t” k.nxauj.uůvxu j .
- 46. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá slou čenina, v níž G znamená 3-amino-2-pyridylovou skupinu.• 991109 Q9 β * · 9»«99 9 9 ·· 9 9 99 9 999 99
- 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3—(4—-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a] benzimidazol.
- 48. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená 2-pyriinidylovou skupinu.
- 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 50. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina*používá sloučenina, v níž G znamená l-(4-chlorfenyl)-l-fenylmethylovou skupinu.
- 51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-(1-(4-chlorfenyl)-1-methylfenyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 52. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(.4-acetyl-l-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 53. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce111 ι · · · ·« • Οβφ 9 • 9 · ·· · « • · · 9 ·· ·· ·<· · 9 9 9 9 • α 9 * s • · 9 9 9 99 9 9 *999 99 99 v němž R1, R2, R3 a R4 nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny.
- 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu.
- 55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-ethylpiperazinyl )methyl )-1,2,4-thiadiazolo[ 4,5-a] benzimidazol.
- 56. Způsob-podle nároku 54, vyznačují c í se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-propyl-l-piperazinyl )methyl )-1,2,4-thiadiazolo [ 4,5-a ]benzimidazol.d *7 _ _ Λ *4 *1 ·ν» A 1^1 1_ Č /1 T T T n JI » 1 f?· Λ_1 LIpUOUJJ pvurc iiur VJkU —t “Ϊ f - V j 41 U *-· «Α j o. a tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-butylpiperazinyl) methyl )-1,2,4-thiadiazolo [ 4,5-a ] benzimidazol.
- 58. Způsob podle nároku 54, vyznačující s e112 tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl)methyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.t ·« t • 9 0 9 • · 909 90 0 990 0009 0» 0 0 0 09 9 9 9 9·0 9 « 900 9 ·9 0 0 0 9099 090 00 00
- 59. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloucenina, v níž G znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
- 60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-fenylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 61. Způsob podle nároku 59, vyznačující se t í m, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(4-methoxyfenyl)pipeřaz inyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]* *· benzimidazol.
- 62. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(4-amino)-fenylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 63. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená benzylovou skupinu.
- 64. Způsob podle nároku 63, v y z nač u j í c í se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-benzylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená cinnamylovou skupinu.
- 66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se « · 9 «99113 tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-cinnamylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .
- 67. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená 2-pyridylovou skupinu.
- 68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(2-pyridyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 69. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že še v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G. znamená 3-amino-2-pyridylovoujskupinu. ,
- 70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 71. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž G znamená 2-pyrimidylovou skupinu.
- 72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se t í m, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 73. Způsob podle nároku 53, vyznačující se +=_<«_ 4-U 4 -W-J 4 2 —ϋ z-—V A ili / ZŮ9 09 V A49UI VllXtlUXU 6UXU V O OX Vř UA-í911X lid X V O & 1U LI“ cenina, v níž G znamená (l-(4-chlorfenyl)-l-fenylmethyl)ovou skupinu.
- 74. Způsob podle nároku 73, vyznačující se ί · · · · · 0 <» 0 0 0« k 0 000 >0 ««114 tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-((4-(l-(4-chlorfenyl)-l-fenylmethyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 75. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolové sloučeniny používají sloučeniny, v nichž Y znamená atom halogenu.
- 76. Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolové sloučeniny používají sloučeniny, v nichž Y znamená atom bromu.
- 77. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolové sloučeniny používá 3-brom-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.> - «· * P
- 78. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená atom halogenmethylovou skupinu.
- 79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-bromraethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 80. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(.4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 81. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá thiadiazolová sloučenina obecného vzorce v v « « « 1 * V « • * 999 · 9 9 · ·9· ♦ · • 9 9 9 9 9« *9 *· 99 9 9·· ·* «9115 v němž R1, R2, R3 a Rd nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, difnižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a R’ a Rn jsou nezávisle vybrány z nižší alkylové skupiny, benzylové skupiny, fenylové skupiny a nižší alkylové skupiny substítuované hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo R' a R11 společně s N-skupinou, na kterou jsou napojeny, tvoří popřípadě substituovanou, nasycenou heterocyklickou skupinu vybranou z morfolinylové, piperidinylové, pyrrolidinylové a prolylové skupiny a případné substituenty na nich jsou vybrány z nižší alkylové skupiny, karboxyskupiny, aminové skupiny, fenylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a difnižší alkyl)aminové skupiny.
- 82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž jak R' tak R'1 znamená nižší alkylovou skupinu.
- 83. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-dimethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [ 4,5-a ] benzimidazol.
- 84. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-diethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazol.
- 85. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-dipropylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.-Způsob- podle--nároku- 82-, -v—y— z- -n- s— š--u -j— í- -s- -í- c- ct í m, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-dibutylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 87. Způsob podle nároku 81, vyznačující s e •9 »9 999 9*9 99 99116 tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž R' a R'' s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří strukturu morfolinového kruhu.
- 88. Způsob podle nároku 87, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-morfolinomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.9 99
- 89. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)aminové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
- 90. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-fenyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-á]benzimidazol.
- 91. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(2-nitrofenyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 92. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 6-amino-3-fenyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-á]benzimidazol.
- 93. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 7-amino-3-fenyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.LipUOWW ρν/MrX^ HUtVAU f ±1 <4.- V·’ tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená 2-pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší117 • · » • ·βί ♦ * Φ4 ·· · · alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)aminové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
- 95. Způsob podle nároku 94, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo(4,5-a]benzimidazol.
- 96. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená 2-pyrazinylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)aminové skupiny a nižší alkoxyskupiny.^,
- 97. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol.
- 98. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená popřípadě substituovanou aminopyridýlovou skupinu.
- 99. Způsob podle nároku 98, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-[2-pyridylamino]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol.
- 100. Způsob podle nároku 98, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-[3-pyridylaminoJ-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol._Π η « _ Γ7 U._ Λ 1 x v £7 djjUůUiJ *X~>~ ” Ti ti C ii J '47 C í tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená popřípadě substituovanou nižší alkylen-aminopyridylovou skupinu.* · *99 *9 9 9 999 « 99<9 9« 99*99 99 999 99* 99 99118
- 102. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-[2-pyridylmethylamino] -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 103. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-[N-methyl-(2-pyridylethyl)amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 104. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená imidazolylmethylovou skupinu.
- 105. Způsob podle nároku 104, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(imidazolylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 106. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená 1,2,4-triazolylmethylovou skupinu.
- 107. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(1,2,4-triazolylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 108. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadíazolo[4,5-a]benzimidazol.
- 109. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá sloučenina, v níž Y znamená skupinu obecného vzorce- C = 0 v němž R7 znamená skupinu -ANR’R’·, kde A znamená aminokyseli9119 β novou skupinu.
- 110. Způsob podle nároku 109, vyznačující se tím, že A v používané sloučenině znamená leucinovou skupinu.
- 111. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že R'*v používané sloučenině znamená nižší alkyiovou skupinu a R'znamená atom vodíku.
- 112. Způsob podle nároku 111, vyznačující se tím, žě se používá sloučenina obecného vzorce
- 113. Způsob zreagování sloučenin, které obsahují thiolovou skupinu, vyznačující se tím, že se jejich thiolová skupina převede na disulfidovou skupinu tak, že se sloučenina, která obsahuje thiolovou skupinu, nechá zregaovat s thiadiazolem obecného vzorce IIIY a jeho farmaceuticky přijatelnými solemi, v němž Rs a Re jsou nezávisle, vybrány. _z,e. skupin atomu vodíku... nižší alkylové_skuDÍny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R, NR'(COR'), NHC(0)NR'R* *, NHC(O)OR*, V nichž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno v nároku 1 nebo1200 · · · 0 φ 0 0 00 φ « 999 · » 08 0000 φ0 0 0 00 0 0* ·· ·* 000 000 00 00NR'R’’ znamená pěti- nebo šesti-členný kruh sestávající ze skupiny Ν (ΌΗ2)π, v níž n znamená číslo 4 nebo 5, a Y znamená jak uvedeno v nároku 1.
- 114. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolové sloučeniny používají ty sloučeniny, v nichž jak Rs tak Rs znamená atom vodíku.
- 115. Způsob podle nároku 114, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolové sloučeniny používají ty sloučeniny, v nichž Y znamená skupinu- C = OIR7 a R7 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo ‘ . . .1.»'-« '*·'·,. » -tr' . * arylovou skupinu.
- 116. Způsob podle nároku 114, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-acetylimidazofl,2-d]-i,2,4-thiadiazol.
- 117. Způsob podle nároku 114, vyznačující se tím, že se v něm jako thiadiazolová sloučenina používá 3-benzoylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol.
- 118. 3,5-Disubstituované 1,2,4-thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce v němž Q znamená (a) skupinu -T[-AMA-]L, v níž T znamená chemx^íoir^íupinu raménka navázanou na thiadiazolové jádro a vybranou ze skupiny > 9 »9 9121 • 9 9 • 9« 9Ο ιιΗ ι‘Ν'L znamená chránící skupinu peptidu na N-konci nebo koncovou skupinuOR', NR'R'' nebo -C=0 !R' kde R' a R'' znamenají jak níže uvedeno pro skupinu Y a -AMAznamená aminokyselinovou nebo peptidovou skupinu -[NH-CHA1-C0] kde A1 znamen# jakýkoliv známý aminokyselinový a-sub cele/ stituent a n znamená/^císlo od 1 do 3, nebo (b) skupinu -NHPh nebo difenylguanidinovou skupinu obecného vzorce * v - ΓΤΓ - .* h bl· aRM- 9NH ^N^PhPh v němž Ph znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo aminovou skupinou ,Y' znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 4 nižší alkylovou skupinou, nižší -alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogénfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, benzylovou sku; ρί ηυ.._ .fenylovou _skúpinu-popřípádě..substituovanou- aminovou_skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, heterocyklickou skupinu popřípadě susbtituovanou 1 až 3 substituenty vybranými * 9 * 9Ο 9122 • 9*9 • ♦9 9 99 9 9 z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl)aminové skupiny, 1,1-difenylmethylovou skupinu, v níž oba fenylové kruhy jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, 2-pyridylovou skupinu, kde pyridylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, níží alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl)aminové skupiny, nebo -CH2-CO-NH-(nižší)alkylovou skupinu s tím že jestliže Q znamená skupinu -NHPh, potom Y' neznamená alkoxyskupinu, dialkylaminovou skupinu, hydroxyalkylaminovou skupinu a di(hydroxyalkyl)aminovou skupinu a jestliže Y* znamená piperazinylovou skupinu substituovanou v poloze 4, potom Q ne- . znamená skupinu -T-[AMA]-L.1 - Ηιη- 1 4 ' ''9
- 119. Sloučeniny podle nároku 118, v němž Q znamená aminokyselinovou skupinu obecného vzorceΛ’ · ·.—NH-CO-NH-CH-CO-NH-B2-CO-NH-CH-CO-NH-B2COOB2 —CO-NH-CH-CO-N nebo •NH-jCO-CH-NH -PG-V—nichž-·EG- znamená- chrá.nící—skupinu na— Nekonči-,- -která·. je- vybrá.= na z heterocyklokarbonylové skupiny, benzoylové skupiny, karbobenzyloxyskupiny a terč. butoxyskupiny, Ai znamená nižší alkylovou skupinu, B2 znamená nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, guanidinovou skupinou nebo **·· · · · é ··9 · 999 9 9 9 9 9·9 · 99 9 9 99 999123 ..............N,N-di(nižší alkyl)guanidinovou skupinou a n znamená číslo 1 nebo 2.h
- 120, Sloučeniny podle nároku 119, v němž je skupina Y· vybrána z nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, aminové skupiny, karboxylové skupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny.
- 121. Sloučeniny podle nároku 118, v němž skupina Y znamená 1-piperazinylovou skupinu popřípadě substituovanou v poloze 4 nižší alkylovou skupinou, nižší alkylovou skupinu substituovanou 1 až 2 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skuM i, ·*#=···♦ S -i .pinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl) aminové skupiny, 1,1-difenylmethylovou skupinu, v níž oba fenylové kruhy jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, 2-pyridylovou skupinu, kde pyridylový kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxýskupiny, nižší alkylové skupiny, niží alkylaminové skupiny nebo di(nižší alkyl)aminové skupiny, nebo -CH^-CO-NH-(nižší)alkylovou skupinu, a Q znamená skupinu NHPh nebo difenylguanidinovou skupinu obecného vzorceNHII- N -Č - Ph ,IINH v níž Ph znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo aminovou skupí124 • 4 4 · • 4 4«4 44 · 4 ·· 444 44 414« 444 » 9 99 •4 4 4 44 4 444 44 nou.
- 122.Sloučenina podle nároku 118, která znamenáMeO
- 123.Sloučenina podle nároku 118, která znamenáMeO.VíN.0 H NH CH3 OPhO ϋN OCH2Ph H
- 124.Sloučenina podle nároku 118, která znamenáMePh
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60670596A | 1996-02-26 | 1996-02-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ271398A3 true CZ271398A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=24429112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ982713A CZ271398A3 (cs) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Způsob přeměny thiolové skupiny na disulfidovou skupinu ve sloučeninách obsahujících thiolovou skupinu |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114537A (cs) |
EP (1) | EP0883606A1 (cs) |
JP (1) | JPH11513994A (cs) |
KR (1) | KR19990087409A (cs) |
CN (1) | CN1216527A (cs) |
AU (1) | AU1762997A (cs) |
BR (1) | BR9707745A (cs) |
CA (1) | CA2247899A1 (cs) |
CZ (1) | CZ271398A3 (cs) |
HU (1) | HUP9901789A2 (cs) |
IL (1) | IL125931A0 (cs) |
NO (1) | NO983913L (cs) |
PL (1) | PL328629A1 (cs) |
TR (1) | TR199801671T2 (cs) |
WO (1) | WO1997031893A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6468977B1 (en) * | 1998-03-02 | 2002-10-22 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes |
US6060472A (en) * | 1998-04-06 | 2000-05-09 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase |
DE10061137B4 (de) * | 2000-12-07 | 2016-10-06 | Takeda Gmbh | Neue pharmazeutische Zubereitung |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
CA2379375A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-09-28 | Apotex Inc. | Sulfonamide derivatives of 3-substituted imidazol[1,2-d]-1,2,4-thiadiazoles and 3-substituted-[1,2,4] thiadiazolo[4,5-a] benzimidazole as inhibitors of fibrin cross-linking and transglutaminases |
US7470791B2 (en) | 2003-03-10 | 2008-12-30 | Nycomed Gmbh | Process for the preparation of roflumilast |
US7232820B2 (en) | 2004-04-01 | 2007-06-19 | Pfizer Inc | Thiadiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
ES2421916T3 (es) * | 2005-03-16 | 2013-09-06 | Nycomed Gmbh | Forma farmacéutica de sabor enmascarado que contiene roflumilast |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
EP2881127B1 (en) | 2010-11-05 | 2017-01-04 | Haemonetics Corporation | System and method for automated platelet wash |
US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
CN112457272B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-04-19 | 上海再启生物技术有限公司 | (3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-氨基)甲酸苯酯的制备方法 |
CN113880864A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-04 | 吉首大学 | 含苯并咪唑骈杂硒咪唑亚胺的化合物及其制法和应用 |
-
1997
- 1997-02-21 US US08/803,651 patent/US6114537A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-26 CZ CZ982713A patent/CZ271398A3/cs unknown
- 1997-02-26 TR TR1998/01671T patent/TR199801671T2/xx unknown
- 1997-02-26 CA CA002247899A patent/CA2247899A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-26 BR BR9707745-3A patent/BR9707745A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 HU HU9901789A patent/HUP9901789A2/hu unknown
- 1997-02-26 EP EP97903184A patent/EP0883606A1/en not_active Ceased
- 1997-02-26 AU AU17629/97A patent/AU1762997A/en not_active Abandoned
- 1997-02-26 IL IL12593197A patent/IL125931A0/xx unknown
- 1997-02-26 JP JP9530484A patent/JPH11513994A/ja active Pending
- 1997-02-26 WO PCT/CA1997/000137 patent/WO1997031893A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 CN CN97193972A patent/CN1216527A/zh active Pending
- 1997-02-26 KR KR1019980706825A patent/KR19990087409A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 PL PL97328629A patent/PL328629A1/xx unknown
-
1998
- 1998-08-26 NO NO983913A patent/NO983913L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TR199801671T2 (xx) | 1998-11-23 |
US6114537A (en) | 2000-09-05 |
EP0883606A1 (en) | 1998-12-16 |
PL328629A1 (en) | 1999-02-15 |
NO983913L (no) | 1998-10-23 |
HUP9901789A2 (hu) | 1999-08-30 |
NO983913D0 (no) | 1998-08-26 |
CN1216527A (zh) | 1999-05-12 |
AU1762997A (en) | 1997-09-16 |
IL125931A0 (en) | 1999-04-11 |
KR19990087409A (ko) | 1999-12-27 |
CA2247899A1 (en) | 1997-09-04 |
JPH11513994A (ja) | 1999-11-30 |
WO1997031893A1 (en) | 1997-09-04 |
BR9707745A (pt) | 2000-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ271398A3 (cs) | Způsob přeměny thiolové skupiny na disulfidovou skupinu ve sloučeninách obsahujících thiolovou skupinu | |
WO1992012134A2 (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
HU211557A9 (en) | Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
WO2009026701A1 (en) | Sirtuin inhibitors | |
ZA200502619B (en) | Indole-3-carboxamides as glucokinase (GK) activators | |
US6093738A (en) | Proton pump inhibitors | |
HU207315B (en) | Process for producing triazol derivatives | |
JPS63216875A (ja) | アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物 | |
WO2005035512A1 (ja) | チアジアゾリン誘導体 | |
US4738967A (en) | Imidazoisoquinoline compounds useful as anti-ulcerative agents | |
DK153950B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf | |
WO1996030350A1 (en) | Amidine derivatives | |
JPH0568451B2 (cs) | ||
WO2005068458A2 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of src family protein kinase | |
US6060472A (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase | |
JP2008521787A (ja) | インドール−2−カルボン酸アミド | |
SK282758B6 (sk) | 3,5-Disubstituované 1,2,4-tiadiazolové zlúčeniny | |
RU2173319C2 (ru) | 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов | |
WO1999021831A1 (en) | Tricyclic compounds as cgmp-pde inhibitors | |
SK117598A3 (sk) | Imidazo/1,2 - d/tiadiazo | |
NL8301063A (nl) | Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden. | |
NZ207244A (en) | 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
Kiss-Szikszaia et al. | Synthesis of 2-(substituted-phenyl)-5-(aminomethyl)-and (thiomethyl)-1, 3, 4-oxadiazoles. Oxidation of thiomethyl-oxadiazole derivatives by dimethyldioxirane | |
KR20110059740A (ko) | 키나아제 억제제로서의 2-[1h-벤즈이미다졸-2(3h)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드 및 2-[벤조티아졸-2(3h)-일리덴]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드 | |
CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |