KR19990087409A

KR19990087409A - 티올 소진 공정

Info

Publication number: KR19990087409A
Application number: KR1019980706825A
Authority: KR
Inventors: 카리미안 카사야; 에프. 탐 팀; 데시레츠 데니스; 리 슈; 카펠레트 튤리오; 리 완렌
Original assignee: 버나드 씨. 셔만; 아포텍스 인크.
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 1999-12-27
Also published as: CZ271398A3; HUP9901789A2; CN1216527A; US6114537A; AU1762997A; CA2247899A1; TR199801671T2; IL125931A0; WO1997031893A1; NO983913L; EP0883606A1; JPH11513994A; NO983913D0; BR9707745A; PL328629A1

Abstract

본 발명은 티올을 포접하고 이를 선택적으로 디설파이드화합물로 만들기 위한 화학공정에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 티올을 선택적으로 디설파이드로 변환시키는 신규한 포접화합물인 티아다이아졸 화합물에 관한 것이다.

Description

티올 소진 공정

티올화합물은 많은 화학 또는 생화학 반응에 존재하며, 많은 경우 이는 바람직하지 않으며, 매우 해로울 뿐만 아니라, 반응시스템으로부터 제거하거나 화학적으로 변환시켜야 하는 문제점을 가지고 있다. 전기 티올그룹(thiol group) SH(또다르게는 머캅탄(mercaptan)그룹 또는 설프하이드릴(sulfhydryl)그룹으로 알려져 있음)는 그것을 포함하는 화합물에 악취를 내도록하는 특성을 가지도록 한다. 천연연료 축적물과 같은 광물 예를들자면, 석유, 천연가스 또는 천연목탄은 악취를 풍기는 티올화합물에 의해 종종 오염된다. 천연 석유의 정제나 추출, 석탄의 가스화와 천연가스를 채광할 때 발생하는 가스상의 유출물은 종종 티올에 의해 오염되어 있어서 환경기준에 적합하도록 그것들로부터 티올을 제거하는 것이 필요하다.

시메티딘, 라니티딘과 니자티딘과 같은 약제를 생산하는 공정은 황함유 시약과 메틸 머캅탄을 부산물로 포함하게된다. 연소에 의하여 전기 약제를 생산하는 현재의 방법은 산성비의 성분으로 배출되는 황산을 발생시킨다. 이러한 문제점을 극복하기 위해서는 티올을 포접할 수 있는 새로운 방법의 개발이 요구되었다.

티올 포접체는 유기 머캅탄을 포접하기 위한 분석공정에 이용하는 것이 가능하다. 전기 포접체는 또한 분석 시약 예를들면, 단백질의 설프하이드릴 그룹의 감지하는데 이용하는 것도 가능하다.

본 발명은 특히, 효소와 같은 생화학적 티올의 포접체와 연계하는 것이 가능하다는 점에서 매우 유익하다. 많은 효소들은 시스틴 잔기로부터 유도되는 활성 티올그룹을 포함하고 있다. 생체내에서 카셉신 비(Cathepsin B), 파파인(Papain), 수소/칼륨 에이티파제(H+/K+ ATPase), 인터루킨 베타-1( Interleukin β-1 ) 전환효소, HIV의 단백질 디설파이드 이성화효소(isomerase) 등과 같은 효소들을 가역적 또는 비가역적으로 저해함으로써 치료방법의 초석을 마련할 수 도 있다.

카셉신 비나 엘은 관절염과 관계되는 진행성 연골화와 뼈의 분해화 등과 같은 많은 질병들과 관련이 있음이 알려져 있다. 전기 카셉신의 저해제들은 관절염을 지닌 동물을 대상으로 실험했을 때 염증과 관절 파괴를 감소시켰다. 또한, 전기 칼슘관련 프로테아제 칼파인(calpain)Ⅰ과 Ⅱ는 알츠하이머병과도 관련이 있다.

인터루킨 베타-1 전환효소는 인터루킨 베타-1 같은 염증 단백질의 분비에 있어서 중심적인 역할을 하고 있기 때문에 치료제 개발의 중심적인 목표가 되고 있다.(M. Mullican et al., Bioorganic & Medical Chem. Lett., 1994, 2359)

과량의 인털루킨 베타-1의 존재는 류머티스 관절염, 건선(psoriasis), 장염증 및 인슐린 의존성 당뇨병과 같은 질병이 존재함을 나타낸다. 티올 프로테아제와 마찬가지로 활성부위는 시스틴 잔기를 포함하고 있다.

전기 효소들의 가역적 저해제로 가능한 물질로는 펩티도 알데히드, 니트릴, -케토 카보닐 화합물 등이 있다. 비가역적 저해제에는 펩티도 할로메틸 케톤, 다이아조메틸케톤, 아실옥시 메틸 케톤, 케토메틸설포늄 염, 에폭사이드 및 비닐 설폰 등이 있다. 전기 화합물들은 티올 프로테아제 저해제로 알려져 있으나 약제로 이용가능한 구조를 지니는 것은 없다.

양자 펌프로 알려져 있는 위(gastric) Hs+/K+ ATPase는 포유류의 소화성 궤양에 관여함이 알려져 있다. 전기 효소들도 또한 시스틴으로부터 유래한 티올그룹을 포함하고 있다. 전기 효소의 저해는 인체의 소화성 궤양을 치료하기 위한 기초를 제공한다. 티올 포접체는 전기 H+/K+ ATPase를 억제하는데 사용하는 것이 가능하다. 전기 화합물로는 오메프라졸(omeprazole)이 있다.

본 발명은 티아디아졸과 티올 화합물을 반응시키는 공정이 포함된, 티올 화합물을 포접하는 신규한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에서 사용하는 티아디아졸 화합물 중 일부는 신규한 화합물이며, 또 다른 일부 화합물은 주지된 화합물이지만, 용도가 아직 알려지지 않은 것들이다. 본 발명의 화합물은 N-2는 치환되지 않은 채, 3번 위치가 치환되어 1,2,4-티아다이아졸 링구조를 지니고 있다는 데에 특징이 있다.

본 발명의 공정에 이용되는 한 그룹의 화합물은 1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸이며, 하기의 화학식 구조를 지니고 있다:

또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다. 상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴는 각각 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR', CONR'R"이다. 여기서, R', R"들은 각각 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 저급 아릴알킬, 또는 NR'R"에서 R' 및 R"은 하기 화학식 2의 질소와 5 또는 6각형의 헤테로사이클릭 링 구조를 형성하고 있다.

상기 식에서, n은 4 또는 5이고, Y는 하기로부터 선택되는 하나이다:

(1) 하기의 그룹:

전기에서 R⁷은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알록시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로사이시릴, 헤테로-사이크릴록시, 헤테로사이크릴-저급알켄, 을 나타내며, NR'R"에서 R' 및 R"은 각각 수소, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R" n=4 또는 5인 N(CH₂)n의 헤테로사이클릭 환의 5 또는 6번째 질소와 함께 선택되며; A가 아미노산 또는 2개 내지 3개로 이루어진 펩티드인 ANR'R" 및 AOR이며, R' 및 R"은 전기에서와 같은 것으로부터 선택된다.

(2) 헤테로사이크릴, 저급 알킬렌-헤테로사이크릴, 저급 알킬-저급 알킬렌 헤테로사이크릴 아미노, 저급 알킬렌-아미노-헤테로사이크릴 또는 아미노 헤테로사이크릴, 전기 헤테로 사이클릭 링 안정된 구조를 형성하는 위치의 헤테로원자 또는 탄소에 결합되어있고, 전기 헤테로 사이클릭 링은 저급 알킬; 히드록시; 니트로; 아미노; 저급 알킬아미노; 디-저급 알킬아미노; 저급 알콕시; 히드록시, 저급알킬 카바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로사이크릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐 중 1 내지 3개가 치환된 저급 알킬; 저급 아실; 저급 알콕사이카르보닐; 저급 알킬-설포닐; 아미도; 알릴; 벤질; 아미노, 할로 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노 중에서 선택적으로 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 중에서 선택된 1 내지 3개 치환체; 헤테로사이클릭 그룹 Y는 1-이미다졸 또는 치환된 1-이미다조일이 아니며;

(3) NR'R" 또는 -CH₂-NR'R"에서 R' 및 R"은 전기에서와 같다;

(4) ANR'R", AOR에서 A는 아미노산이거나 또는 2개 내지 3개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이고, R' 및 R"은 전기에서와 같다;

(5) 저급 2-(알콕시카보닐)알킬

(6) 할로

(7)식 R⁸-CHOH-그룹의 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시크릴, 전기 헤테로사이클릭 링은 안정된 구조를 지니기 위해 헤테로원자 또는 탄소에 결합

(8)식 R⁹-C(=NOR¹⁰)-에서 R¹⁰은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고, R⁹은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 알키닌 또는 헤테로시크릴, 전기 헤테로사이클릭 링은 탄소에 결합하여 안정된 구조를 형성한다.

(9) 저급 알콕시, 저급 아릴알콕시, 저급 시클로알콕시, 저급 헤테로사이클릭알콕시 또는 헤테로사이클릴로옥시;

(10) 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬설파이닐, 아릴설포닐, 아릴설파이닐, 저급 아릴알킬설포닐, 저급 아릴알킬설파이닐, 헤테로사이크릴설포닐, 헤테로사이크릴설파이닐; 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 R' 및 R"이 전기에서와 같은 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR'인 식을 지니는 것으로부터 1개 내지 2개가 선택적으로 치환된 치환체;

(11) R¹¹이 저급 알킬인 -C(=NOH)COOR¹¹인 식을 지니는 그룹;

(12) 수소, 치환된 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 다이알킬아미노, R' 및 R"이 전기에서와 같은 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR'으로 선택적으로 치환된 1개 내지 2개의 치환체;

본 발명의 공정에 사용되는 두 번째류의 화합물은 하기 Ⅱ의 식을 지니는 이미다졸[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸과 같은 바이사이클릭 화합물이다:

전기의 R⁵및 R⁶는 전기의 R¹, R², R³및 R⁴와 같은 의미이며, Y 또한 전기에서와 같다.

본 발명에 사용된 화합물의 세 번째류는 3번은 치환되고, N-2는 치환되지 않은 식Ⅲ과 같은 티아디아졸이다.

식5에서 Y는 전기에서와 같으며, T는

(a) 저급 알킬그룹, 저급 알킬아릴그룹, 2차 또는 3차 아민 그룹, 한 개 아미노산 또는 아졸로 부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹, 피리딘, 피페라딘, 피페라진 및 모르포리노;

또는 (b) M이 하기로부터 선택된 티아디아졸 핵에 결합된 그룹인 -M[-AMA-]L그룹,

L은 N-말단 펩티드 프로텍토 그룹(N-terminal peptide protector group) 또는 말단 그룹(terminal group)

R' 및 R"이 전기에서와 같고; -AMA-는 아미노산 또는 A¹이 알파-치환체인 아미노산이고, n은 1 내지 3인 정수인 -[NH-CHA¹-CO]-n 펩티드;

또는 (c) -NHPh 또는 하기와 같은 디페닐-구아니딘 그룹

여기서 -Ph는 히드록시, 저급 알콕시 또는 아미노 중에서 선택적으로 치환된 페닐

본 발명에 사용된 모노사이클릭 화합물은 하기의 식 Ⅲa와 같은 3번 위치는 치환되고, N-2위치는 치환되지 않은 티아디아졸이다.

전기 식에서 Y'은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카보닐, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 4번 위치가 치환된 1-피페라지닐, 히드록시, 저급 알킬카바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐로부터 선택된 한 개 내지 2개의 치환체를 지니는 저급 알킬; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 또는 디(저급 알킬)아미노에 의해 선택적으로 치환된 페닐; 니트로, 아미노, 할로, 히드록시,저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 또는 디(저급 알킬)아미노로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴; 할로, 아미노, 히드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 두 개의 페닐이 치환된 피리딜 링을 포함하는 1,1-디페닐메틸; 니트로, 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디(저급 알킬)아미노 또는 -CH₂-CO-NH-저급 알킬 그룹으로부터 선택된 1-3 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜링을 포함하는 2-피리딜;

그리고, Q는

(a) 하기 식으로부터 선택되며, 티아디아졸 핵에 결합되어 있는 T 를 포함하는 -T-[-AMA-]L 그룹:

여기서 R' 및 R"은 상기에서 정의된 것과 같고;

전기에서 -AMA-는 아미노산이거나 또는 A¹이 알파-치환체인 아미노산이고 n은 1 내지 3인 정수인 -[NH-CHA¹-CO]n- 펩타이드이고; Q가 -NHPh일 때, Y'은 알콕시, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 디(히드록시알킬)아미노RK 아닌 것을 조건으로 하며; Y'이 4번이 피페라지닐로 치환되었을 때 Q는 -T-[AMA]-L 그룹이 아닌 것을 조건으로 한다.

본 발명의 또 다른 구현예로는 티올 화합물의 반응에서 디설파이드 화합물을 형성하는 방법으로 티올 포접제의 용도로 사용하는 것이다.

용액 즉, 체액과 같은 수용액에서 티올 화합물과의 반응은 온도 및 적합한 조건하에서 반응물의 현탁액 또는 용액상태를 유지하면서 일어난다.

도 1은 본 발명에 따른 티올 화합물과 3-치환-1,2,4-티아디아졸 화합물 사이의 화학반응의 예를 나타낸 모식도이다.

도 2는 본 발명의 공정에서 가장 바람직한 화합물을 제조하는 합성과정을 나타낸 모식도이다.

도 3은 실시예 41의 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 제약공정에서 사용된 화합물은 생체내의 친핵성 물질인 아민, 히드록사이드 또는 요오드 이온에 대해서는 제한적이거나 또는 반응성을 나타내지 않는 이미다조[1,2-d]-티아디아졸 같은 머캅탄 기능성 그룹에 대해 특이성을 나타내며, 머캅탄 그룹의 반응에 의한 양자 펌프를 저해하여 바람직하였다. 모델 화학시스템에서 1,2,4-티아디아졸로[4,5,-a]벤지이미다졸의 헤테로사이클릭 링은 이러한 친핵성 물질에 대해서 반응성을 나타내지 않았다.

본 발명의 공정에 사용하기 위해서는 구조식 Ⅰ 및 Ⅱ의 R⁵및 R⁶가 수소이고, R⁷이 저급 알킬, 아릴, 수소 또는 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3 치환체로 선택적으로 치환된 2-피리딜인 R⁷CO인 Y인 것이 보다 바람직하였다.

본 발명에 따르면 바람직한 화합물 그룹은 아미노산 또는 펩티드를 측쇄로 포함하는 것이 보다 바람직하였다. 전기 측쇄로는 모노-, 디- 또는 트리-사이클릭 화합물을 사용하는 것이 가능하였다. 전기 아미노산 또는 펩티드는 Y 그룹인 티아디아졸 링의 3번 위치의 비-사이클릭 또는 트리-사이클릭 핵에 결합시키는 것도 가능하였다. 모노-사이클릭 화합물에서 전기 측쇄는 3번 또는 5번 위치에 결합시키는 것도 가능하였다.

본 발명의 아미노산 또는 펩티드를 측쇄로 한 모노사이클릭 화합물에 있어서는 5번 위치에 결합시키는 경우 특히 효소를 억제하는데 적합하였다. 무엇보다도 효소의 티올 그룹에 인접한 위치에 결합하는 적당한 측쇄를 포함하는 화합물을 선택함으로써 효소의 결합 선택성을 조절하는 것이 가능하였다. 도 1 및 하기에서 보듯이, 본 발명 화합물의 -S-N=C- 그룹은 적당한 Y를 선택함으로써 디설파이드를 형성하기 위한 티올 그룹을 공격하는데 효과적이었다. 적당하게 선택된 효소 결합 또는 인식 그룹은 -S-N=C- 그룹으로부터 멀리 떨어진 화합물의 측쇄로서 효소를 찾고 결합하도록 하여 효소로 하여금 티올 그룹에 대한 화학적 공격을 향상시킨다. 본 발명에 따르면, 전기 성질을 지니는 화합물들은 인식그룹으로 인해 특이적, 선택적인 효소를 매우 선택적으로 공격한다.

하기와 같은 아미노산 잔기, 류실 이소아밀아미드(leucyl isoamylamide)가 전기와 같은 측쇄의 전형적인 예이다.

[-CO-leucyl-NH-isoamyl]

전기 그룹은 카텝신 B 및 파파인의 -SH 그룹에 인접하여 전기 효소를 인식하는 서열이다. 따라서, 5-아미노 그룹을 통하여 전기의 측쇄들과 결합되어있는 3-메톡시-5-아미노-1,2,4-티아디아졸은 카텝신 L, 카텝신 B 및 파파인의 좋은 저해제이다.

본 발명의 1,2,4-티아디아졸의 5번 위치에 결합되어 있는 카텝신 L 및 카텝신 B의 펩티드 인식 서열은 하기와 같다.

전기에서 Y는 이전에 정의한 것과 동일하다.

각각의 아미노산을 나타내는데 있어서 A¹은 주지의 아미노산의 알파그룹이며, PG는 헤테로사이크릴카르보닐, 벤조일, 카르보벤질옥시 및 4차 부톡시(tert.-butoxy)로부터 선택된 아미노기 차단그룹이고; B2는 수소, 아미노, 구아니디노 또는 N,N-디-(저급 알킬)구아니디노 중의 하나로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1 또는 2이다.

본 발명에 따르면, 전기와 동일한 그룹은 비- 및 트리-사이클릭 화합물에도 이용하는 것이 가능하다. 바람직한 -NH-CHA₁-CO-그룹은 류실(leucyl)이다. B2 그룹으로는 수소, 이소아밀 또는 4-구아니디노부틸이 바람직하다. PG 그룹으로는 카르보벤질옥시가 바람직하다. (CO-CHA₁-NH)n 그룹으로는 디펩티드인 페닐알라닐-알라닐이 바람직하다.

본 발명에 따르면 인터루킨 베타-1 전환효소의 저해를 위해서는 하기와 같은 일반식을 지니는 측쇄를 포함하는 트리펩티드가 바람직하다:

전기식에서 -(CO-CHA₁-NH)-는 -발리닐-알라닐릴-아스파틸-이고, PG는 카르보벤질옥시, 특히 본 발명의 모노사이클릭 티아디아졸의 5번 위치의 -S-N=C-로부터 먼 위치에 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 구조식 Ⅲ의 보다 바람직한 화합물로는 T가 하기 구조를 지니는 아미노산 또는 펩티드인 것이 바람직하다.

특히, Y=OCH₃일때,

W는 하기의 구조를 가지는 화합물로써 AOR' 또는 ANR'R"인 아미노산 또는 펩티드이다.

본 발명의 공정에서 사용된 모든 화합물은 1, 2번 위치의 S-N 결합을 절단하기 위해서 티올과 화학반응할 수 있는 N-2가 치환되지 않은 3-치환-1,2,4-티아디아졸 구조에 의해서 특징 지워질 수 있다. 이러한 사실은 티아디아졸 핵의 4, 5번에 위치할 수 있는 치환체 및 그룹의 범위가 매우 다양하나, 이로 인해서 전기 화합물의 화학반응성이 크게 영향받지 않는 것으로 보아 이러한 특징은 지지될 수 있다.

전기 '저급(lower)' 예를들면, 저급 알킬은 1개 내지 8개의 탄소원자를 의미한다.

전기 '아릴(aryl)'은 단독 또는 조합해서 쓰인 경우 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노 및 유사체로부터 선택된 하나 또는 수 개의 치환체를 선택적으로 운반하는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미하며, 이러한 것으로는 페닐, 파라-토릴(p-tolyl), 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 유사체가 있다.

전기 '아릴알콕시 카르보닐(arylalkoxy carbonyl)'은 단독 혹은 조합하여 쓰인 경우 -C(O)-O-아릴알킬을 의미한다. 전기 '아릴알킬'은 전기 언급된 것과 같은 중요성을 가지고 있다. 벤질옥시카르보닐이 아릴알콕시카르보닐의 한 예이다.

전기 '아릴알킬'은 벤질, 페닐에틸 및 그 유사체와 같이 수소원자가 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬라디칼을 의미한다.

전기 '사이클로알킬카르보닐'은 사이클로프로판카르보닐, 사이클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐(adamantanecarbonyl) 및 그의 유사체와 같은 모노사이클릭 또는 다리-형태로된 사이클로알칸카르복실릭애시드(bridged cycloalkanecarboxylic acid)로부터 유도된 아실 그룹을 의미하거나, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프토일 등에 의해서 선택적으로 치환된 알킬아미노벤즈퓨즈드 모노사이클릭사이클로알칸카르복실릭애시드(benz-fused monocyclic cycloalkenecarboxylic acid)로부터 유도된 아실그룹을 의미한다.

전기 '아릴알카노일(arylalkanoyl)'은 페닐아세틸, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로시나모일(4-chlorohydrocinnamoyl), 4-아미노하이드로시나모일, 4-메톡시하이드로시나모일 및 그의 유사체와 같은 아릴 치환된 알칸카복실릭 산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다.

전기 '아로일(aroyl)'은 방향성 카르복실릭애시드로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 전기 방향성 카르복실릭애시드는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-[(벤질옥시)카르보닐]벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-[(벤질옥시)카르보닐]-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-[(벤질옥시)포미도]-2-나프토일 및 그의 유사체와 같은 벤조산 또는 나프토익산에 의해 선택적으로 치환된 방향성의 카르복실릭애시드를 포함한다.

전기 '헤테로사이클릴(heterocyclyl)'은 특별히 명시한 경우를 제외하고는 안정한 5- 내지 7-구성의 모노 또는 비-사이클릭 링 또는 포화되었거나 불포화된 헤테로사이클릭 링을 나타낸다. 전기 링은 탄소원자 및 질소, 산소, 황으로 구성된다. 전기 질소 및 황은 선택적으로 산화된 헤테로원자이거나 선택적으로 양자제거된(quanternized) 질소 원자일 수도 있다. 또한, 전기 헤테로사이클릭 링은 벤젠링이 포함된 것도 가능하다.

전기 헤테로사이클릭 링은 안정된 구조를 취하기 위하여 헤테로원자나 탄소와 결합하는 것도 가능하다. 전기 헤테로사이클릭 요소의 예로는 헤테로사이크릴로 알려진 하기와 같은 것들이 있다.

피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페라디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다조리닐, 이미다조리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리이미디닐, 피리다지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 모르포리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라히드로 피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐(즉, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐 등), 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐(즉, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀리닐 등)퀴녹살리닐, 베타-카르보리닐, 2-벤조퓨란카르보닐, 티아모르포리닐, 티아모르포리닐 설폭사이드, 티아모르포닐 설폰, 옥사다이아조릴 및 그의 유사체 등이 그것이다.

전기 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 탄소 또는 헤테로원자로 치환되어 안정한 구조를 만들 수 있다.

전기 '아미노산 잔기'는 알파-, 베타- 및 감마-아미노카르복시애시드로부터 생성되는 D, L광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이들 아미노산의 N-저급 알킬- 및 N-페닐 저급 알킬-유도체들을 의미한다.

전기 아미노산 잔기는 아미노산의 질소에 의하여 결합되어 있다. 본 발명은 자연상태의 아미노산 알라닌, 아르기닌, 아스파라진, 아스파틱 산, 시스틴, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 타이록신, 트립토판, 타이로신, 발린, 베타-알라닌 및 감마-아미노 부티릭산 등을 결합시켜 이용하는 것이 가능하나 이들에 한정되는 것은 아니다.

바람직하기로는 프롤린, 류신, 페닐알라닌, 이소류신, 알라닌, 감마-아미노 부티릭산, 발린, 글리신 및 페닐알라닌을 포함하는 것이 바람직하다.

글리신을 제외한 모든 알파-아미노산들은 비대칭의 탄소를 포함하고 있다. 결국, 아미노산들은 광학적으로 활성을 나타내며 D, L의 라세믹 혼합물을 형성하고 있다. 결국, 본 발명의 화합물에는 광학적 활성을 지니는 형태 또는 이들의 혼합체도 포함된다고 할 것이다.

전기 'A'는 아미노산 또는 2 내지 3개의 아미노산 잔기를 가지는 펩티드를 나타내거나 또는 좌측에 HN-라디칼을 우측에는 -C(O)라디칼을 포함하는 디라디칼 펩티드를 나타낸다. 예를들면, 글리신은 HAOH로 약칭할 수 있는데, 여기서 A는 HN-CH₂-C(O)를 나타낸다.

전기 '아릴옥시알카노일(aryloxyalkanoyl)'은 아릴-O-알카노일의 아실 라디칼을 나타낸다.

전기 '헤테로사이크릴옥시카르보닐(heterocyclyloxycarbonyl)'은 헤테로사이크릴-O-CO-로부터 유래된 아실 그룹을 의미한다.

전기 '헤테로사이크릴알카노일(heterocyclylalkanoyl)'은 헤테로사이크릴 치환된 알칸카복시 산으로부터 유래된 아실 라디칼을 의미한다.

전기 '헤테로사이크릴알콕시카르보닐(heterocyclylalkoxycarbonyl)'은 헤테로사이크릴로 치환된 알킬-O-COOH로부터 유래된 아실 라디칼을 의미한다.

전기 '아미노알카노일(aminoalkanoyl)'은 아미노기 치환된 알칸카르복시 산으로부터 유래된 아실 라디칼을 의미하며, 전기 아미노기는 수소, 알킬, 아릴, 아라킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 및 그의 유사체로부터 선택된 1차, 2차 또는 3차 아미노 그룹을 포함한다.

'약학적으로 수용가능한, 무독성 염(pharmaceutically acceptable, non-toxic salts)'은 본 발명의 화합물이 생물학적으로 바람직한 성질만을 가지고 있어서 약학적으로 수용가능함을 나타낸다. 다시 말하자면, 안정하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물로부터는 두 종류의 염을 만드는 것이 가능하다. (1) 카르복시산을 기능성 그룹으로 가지는 구조식 Ⅰ 화합물로부터 무기 또는 유기 염을 만들 수 있다. (2) 아민을 기능성 그룹으로 가지는 본 발명의 화합물에 산을 첨가하여 염을 만들 수 있다.

약학적으로 수용 가능한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 1가 철, 아연, 구리, 1가 망간, 알루미늄, 2가 철, 2가 망간 및 그의 유사체를 포함하는 무기염으로부터 유도된다. 특히, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 약학적으로 수용 가능한 무독성 염은 또한 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환수지를 포함하는 유기성 염으로부터 유도할 수도 있다. 전기의 염에는 하기와 같은 것들이 있다. 이소프로필아민, 트리메틸아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥사민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라브라민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 및 그의 유사체 등이 그것이다. 특히, 이소프롤릴아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 피페리딘, 트로메타민, 디사이클로헥사민, 콜린 및 카페인이 유기염으로 바람직하다.

약학적으로 수용가능한 산-첨가 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 이들의 유사체와 같은 무기산과 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤젠산, 신나믹애시드, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리신산 및 그 유사체와 같은 유기산와 반응하여 형성된다.

"동물(animals)"이라는 용어는 인간 뿐만 아니라, 모든 다른 동물종, 특히 포유류(예를들면, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 등), 파충류, 어류, 곤충 및 연충들을 포함한다.

본 발명에 따른 공정상 가장 바람직한 화합물의 예로는 다음과 같은 것들이있다:

3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 갖는다:

3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(4-모르포리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-카르복실-1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-3-피리딜)옥소메틸]1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2,-d]-1,2,4-티아디아졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(옥소페닐메틸)이미다조[1,2,-d]-1,2,4-티아디아졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-[4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-[4-(2-피리딜)피페라진닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-[4-(3-아미노-1-피리딜 피페라진닐-메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-[4-(2-피리딜)피페라진닐-메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

3-{[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)-피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-릴)카르보밀-L-류실 이소아밀아미드는 다음과 같은 화학식을 가진다:

5-[카르보벤질옥소-L-페닐알라닐-L-알라닌아미도]-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸은 다음과 같은 화학식을 가진다:

본 발명은 유용한 화합물을 제조하기 위한 합성방법을 제공한다. 즉, 이러한 합성방법은 화합물을 또다른 형태의 화합물로 전환하는 것에 관련되어 있는데, 어떠한 방법을 선택하느냐하는 문제는 최종화합물에서 3번 위치에서 치환되는 치환체인 Y 그룹의 특성에 따라 매우 상이하다.

이미다조[1,2,-d]티아디아졸 화합물 및 본 발명에 따른 공정에서 설명하고 있는 화학식 IV의 화합물의 경우, X와 Z는 R⁵, R⁶이거나, 또는 이미다조 링에 결합되거나 R¹, R², R³및 R⁴와 선택적으로 치환된 벤젠 링이다.

첫번째 공정에서, 비-, 또는 트리-사이클릭 화합물로 응용할 수 있는, 2번 위치에 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬 치환체를 수반하는 하기의 화학식 V의 3-옥소 화합물은 비활성용매내에서 YCN과 반응한다. 이 방법은 Y가 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 1-할로알킬, 1,1-디할로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬설포닐 또는 알릴설포닐일 때 화합물에 적합하다. 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다:

Y가 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 1-디할로알킬, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐이나 헤테로시클릴을 갖는 적적한 질소화합물인 YCN은 알드리치 케미칼사에에서와 같이, 일반적으로 상업화되어 있다. 또는 이미 공지된 방법으로 제조할 수도 있다(참조: organic fuctional group preparation. Vol. Ⅰ. by Sandler and Karo, Academic Press 1983, 17장). 아세트니트릴, 벤조니트릴, 2-시아노피리딘, 시클로페틸시아나이드, 디브로모 아세토니트릴, 6-시아노피리딘 및 프톨루엔설포닐 시아나이드들은 전형적인 예이다. 반응은 일반적으로 고온(70℃ ∼ 140℃ 사이)에서 톨루엔, 디메틸포름아미드과 같은 비활성 용매의 분위기하에서 6 내지 24시간, 바람직하게는 16시간 동안 수행하는 것이다. 어떤 경우는 YCN을 용매로 사용되기도 한다. 이때, 얻어지는 산물은 통상적인 방법으로 분리된다. 가령, 비사이클릭 및 트리사이클릭 화합물과 같은 화학식 Ⅰ과 Ⅱ의 화합물은 Y가 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아민, 또는 저급의 티오알킬인 화학식 YCN의 화합물을 사용함으로써 제조할 수 있다. 이러한 범주인 YCN의 예들은 일반적으로 사용되어지는 시안아미드, 1-포페리딘카르보니트릴, 메틸 티오시아네이트이다. 또한, YCN 합성물은 문헌상 방법에 의해 시아노겐 브로마이드로부터 합성되기도 한다(참조: p174. Fieser and Fieser Reagents in Organic Synthesis, John wiley anb Sons, 1976).

화학식 V의 하나인 2-알킬-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)는 Martin 등이 제시한 방법에 의해 2-에머캅토벤지이미다졸과 알킬 이소시아네이트로부터 제조할 수 있다(참조: Tetrahedraon 1983.39.2311). 또한, 화학식 V의 2-알킬티미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3 (2H)-원(one)는 타이틀배치 등이 제시한 방법에 의해 이소시아네이트 및 2-머캅토이미다졸로부터 제조할 수 있다(참조: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338-348). 여기서, 2-머캅토이미다졸은 일반적으로 사용되거나, 또는 통상적으로 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 상용되어지는 2-머캅토벤지이미다졸은 5-메틸-2-머캅토벤지이미다졸, 5-메톡시-2-머캅토벤지이미다졸, 5-클로로-2-머캅토벤지이미다졸은 알려진 방법에 의해 합성되어 질 수 있다. 이러한 방법은 빌레이터(Billeter) 등에 의한 방법을 포함하고 있다(Ber. 1887, 20.231. Org. Synth. Coll. Vol. 4, 569.; Futaki et. al. J Pharm, Soc, Jpn. 1954.74.1365, 그리고 Bucknall et al. Nature 1967.213.1099).

비슷한 과정인 두 번째의 적당한 비사이클릭이나 트리사이클릭 물질의 합성에서 최종 물질의 Y 그룹은 R⁷-C=0 이고, R⁷은 알킬, 아릴, 저급의 아릴알킬, 저급의 사이클로알킬, 저급의 알콕시, 아미노, 저급의 알킬아미노, 저급의 디알킬아미노 헤테로사이클릴, 어떤 다른 원자나 탄소 원자에 붙어 안정한 구조를 만드는 헤테로사이클릭 링이며, NR'R", ANR'R", AOR'는 A가 아미노산잔기나 두세개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고, 여기서, R'과 R"은 위의 정의와 동일하다. 일반적으로 복합체의 화학식은 다음과 같다:

이것은 2번 위치에서 저급의 알킬 또는 아릴아킬 치환체와 상응하는 3-옥소 복합체와 반응을 한다. 예를 들면, 화학식 V의 복합체는 위의 첫 번째 과정에서 사용되어진다.

이러한 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로튜란, 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 일어난다. 상온에서는 3 내지 48시간을 필요로 하나, 일반적으로 6시간정도가 소요된다. 이러한 결과물은 특정방법에 의해 분리된다.

대부분의 시아노케톤, 일반적인 화학식 VI의 시아노에스터 유도체는 상업적으로 이용할 수 있다. 이러한 연구에 의해서 시아노케톤 유도체는 상업적으로 이용하며, 또한 상업적으로 이용가능한 시아노케톤에는 벤질시아나이드, 아세틸 시아나이드, 메톡시카보닐 시아나이드 등이 있다. 시아나이드 유도체의 리스트도 존재한다[참조: Chem. Sources, U.S.A. 24th ED. 1983, Directories Publishing Company Inc Ormont Beach. Fla].

시아노케톤이나 시아노에스터와 같이 상업적으로 이용이 불가능한 것들은 마튜(Mathieu) 등에 의해 제시된 방법에 의해 제조될 수도 있다[참조: Formation of C-C Bonds, Vol I, p456-457, George Thieme Verlag 1973, stuttgart]. 또 다른 적절한 방법으로는 키니그(Kienig)에 의해 제시된 것도 있다[참조: Tet, Lett, 1974,2275 무애 et al Synthesis. 1983.637]. 이러한 방법들은 산 클로라이드와 큐프라스 시아나이드 혹은 포타슘 시아나이드 반응을 포함하며, Y는 R⁷-C+(Hal)₂일때의 식 I의 화합물의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다(여기에서, Hal은 할로겐이다).

그러한 가수분해 반응은 매우 산성인 조건에서 또는 수용액 상태의 AgNO₃(silver nitrate)가 있는 곳에서 일어날 수 있으며 다음과 같이 나타낸다.

이미다졸과 두 번째 방법에서 기술했던 Y 그룹이 있는 벤지이미다졸 산물을 만드는 세 번째 방법은 마지막 과정에 식 VI의 2-티오에테르 디아졸 화합물과 m-클로로퍼벤조익엑시드(MCPBA)를 불활성 용매에서 반응시켜서 고리화 반응을 효과적으로 일으킴으로써 1,2,4-티아디아졸 링을 형성시키는 반응이 포함되며 다음과 같이 나타낸다.

브로모헤테로사이클릴 아세토니트릴 유도체(VII)는 2-머캅토벤진이미다졸(VIII)과 염기조건에서 반응하며, 식 VI의 화합물을 형성한다. 이러한 염기의 예에는 소듐 히드록사이드나 포타슘 히드록사이드가 있다. 이 반응은 상온에서 물과 알코올 혼합용액내에서 약 1시간에서 16시간 동안 계속해준다.

화합물 VI는 m-클로로퍼벤조익애시드와 반응한다.

디클로로메탄이나 1.2-디클로로에탄 같은 비활성용매는 Y는 R⁷-C=0인 식 I의 반응은 실온에서 3 내지 8시간동안 일어나고, 3시간 정도가 적당하다. 산물은 통상적인 방법으로 모아진다.

브로모헤테로사이클릴아세토니트릴(VII) 유도체는 화학식 X의 혼합물과 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 제조하는데, 사염화탄소 같은 비활성 용매의존재하에서 수행한다.

4 단계는 화학식 IA의 혼합물을 출발물질로 사용하고, 그것을 화학식 I의 혼합물에 유도시킨다. 여기에서 Y는 -CHOH-R⁷(화학식 IB)나 -C=NOH-R⁷C 화학식 IC) 또는 -COOH (화학식 ID). 따라서:

화학식 IB의 화합물은 알콜에 녹인 소디움 보로하이드라이드 또는 소디움 시아노보로하이드라이드와 함께 Y가 R⁷-C=O 인 화학식 IA 에 해당되는 화합물의 환원에 의하여 준비되어질 수 있다. 화학식 IB의 화합물은 통상적인 방법에 의하여 분리한다.

화학식 IC의 화합물은 하이드록실아민 파생물질과 함께 Y는 R⁷-C=0인 화학식I의 화합물 반응에 의해 준비될 수 있다. 하이드록실아민의 예로 하이드록실아민 메토실아민, 에토실아민, 벤질옥실-아민이 있다. 케톤의 옥신으로의 전환은 논문에 잘 나와 있다. (예로 센들로와 카로, Organic Functional Group Preparations, 1989, Vol. Ⅲ, ChapterⅡ)

R⁷이 하이드록시인 화학식 ID의 화합물은 Y는 R⁷-C=0 그리고 R⁷이 더 낮은 알킬인 화학식 I의 화합물의 기본적인 가수분해에 의해서 준비될 수 있다. 반응은 물과 메탄올, 에탄올, 1-4-다이옥산 또는 아세토니트릴과 같은 유기용매의 혼합물에 실온으로 1몰 소디움 하이드록사이드에서 수행된다. 생산물은 염기와 희석된 산간의 중화 후에 통상적인 방법에 의해 분리한다.

다섯번째 과정은, Y가 할로겐인 발명에 따른 화학식 Ⅰ,Ⅱ의 화합물 준비에도 적용할 수 있는 것으로서, 첫째와 둘재 과정에서 사용된 화학식 Ⅴ에서와 같은 시작 화합물을 사용하고, 시아노겐 하라이드(cyanogen halide)와 함께 그것을 반응시킨다. 따라서:

반응은 모든 용매에서 일어난다. 화합물은 전형적인 방법에 의해 분리된다.

여섯번째 과정은 시작 물질로 Y는 할로겐을 나타내는 화학식 Ⅰ,Ⅱ의 화합물을 사용하고, 위의 다섯번째 과정에 따라 준비된 화합물들과 같으며, 1차 또는 2차 아민 또는 알코올과 함께 그들을 반응시킨다. 그리고 Y는 NR'R",AOR',ANR'R",OR'인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. R',R"위에서와 같은 정의를 갖는다. 이 과정은 시작물질에서 Y가 브로마이드일때 가장 좋은 결과가 나온다. 이것은 다음과 같이 나타내어진다.

친핵체는 다음과 같이 낮은 알코싸이드, 아릴로싸이드, 아릴알코싸이드, 싸이클로알코싸이드, 암모니아, 알킬아민, 디알킬아민, 헤테로싸이클릭 아민, HNR'R", HANR'R", HAOR'이며, 여기에서 A는 아미노산 또는 두세개의 아미노산 펩티드이고 공식Ⅰ의 복합체와 반응을 하고 여기에서 Y는 낮은 싸이클로시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, NR'R", ANR'R", AOR'이고 여기에서 A는 아미노산 또는 두세개의 아미노산 펩티드를 의미한다.

일곱번째 과정은 Y가 COOH를 나타낸다는 생각에 따른 공식적인 Ⅰ,Ⅱ의 화합물을 시작물질로 사용한다.(위의 4번째 과정에 의해 준비될 수 있는) 그리고 Y가 CO-R⁷, R⁷은 NR'R", AOR', ANR'R"인 공식Ⅰ의 화합물을 주는 아민과 그들을 반응시킨다. 따라서:

이러한 방법으로 Y는 R"-C=0이고 R"은 NR'R", AOR', ANR'R"인 공식Ⅰ과 Ⅱ의 화합물들은 여기서 Y는 아미노산 아미드 HANR'R", 또는 아민 HNR'R" 또는 아미노산 에스테르 HAOR'인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에텔카르보디이드(EDCⅠ), 하이드록시벤조트리아졸과 같은 탈수요소가 있거나 또한 테트라하이드로퓨란, 디메틸포르마이드 또는 디클로로메탄과 같은 모든 용매가 있으면 공식Ⅰ의 카르복실산 화합물의 반응에 의해서 제조되어 질 수 있다.

여덟번째 과정은 복합체 준비에 해당하는데, 이 복합체에 있는 Y는 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로 사이클설피닐 또는 아릴알킬설피닐을 나타낸다. 이번 과정은 산화제의 미리 정해져 있는 화학량을 가진 티오에테르 물질의 반응케한다. 따라서:

여기에서 n=1 또는 n=2. 이 과정에서 사용하기에 좋은 산화제는 메타-클로로페르벤젠오익산(mCPBA)이지만 산화제로 적당한 것은 많이 있다.

생각에 따른 좋은 과정 중 하나는 시험관에서 또는 생체내에서 효소의 제한과 특이적으로 사람에서 위궤양을 다루기 위한 프로톤 펌프 효소(H⁺/K⁺-ATPase)의 제한이다. 소화불량을 다루는 과정에서의 주요한 발전과정은 H⁺/K⁺-ATPase 억제자들의 출현에 의해 실현되어지고 있다. 프로톤 펌프로 알려진 H⁺/K⁺-ATPase 효소는 위에 있는 일부 세포들에 위치하고 있고, 프로톤을 리포부테 루멘까지 수송하는데 관여하며, 소화불량의 악화를 유도하는 위 내의 내용물의 pH를 낮춰준다.

이 효소를 잡는 주어진 발견 과정의 효과성과, 위궤양을 치료하는 수단을 제공하는 것은 아래의 특수적 예에 설명되어진다. 그러나, 주어진 발견의 과정은 페네틸메르캅톤으로의 그들의 반응성과 연관되어 아래에 주어진 것처럼 생화학적, 산업적 모두에 있어 다른 티올 트래핑 화학 시스템의 폭넓은 다양성으로의 적용이 가능하다.

티아디아졸 화합물이 이황화 결합을 형성함으로써 티올을 함유한 화합물을 잡음으로써, 시스테인 SH변경자가 될 수 있다. 그러므로, 티올을 잡는 작용제는 효소의 시스테인 함유부위의 화학적 변경에 있어 친화겅 표시로써 사용될 수 있다. 이러한 화합물이 시스테인 부위를 포함한 효소에 친화표기로 작용할 수 있기 때문에 카뎁신 B,파페인, 인터류킨 B-1, 단백질 이황화이성화효소: H⁺/K⁺ATPase와 같은 생리학적 효소의 저해제로 이용이 가능하다. 효소경로가 다양한 생리학적 상태와 병증상에 있어 중요하기 때문에 이 발견된 화합물은 많은 잠재적 치료 이용성을 가진다.

대체적으로, 티올을 잡는 작용제는 효소, 단백질의 시스테인 함유부위와 반응할 수 있고, 그러므로 효소의 생화학적 특성을 변화시킨다. 티올을 잡는 작용제는 시스테인 부위를 함유한 효소의 안정제 그리고 증강제로써 이용이 가능하다. 이와 같은 치료상 중오한 효소의 예가 PCI전환효소, 퓨린이다(O'Rabilly S. et al., New England Journal of Medicine, 1995, 23, 1386-1390 참조). PCI은 프로글루카곤을 GLP-1 펩타이드로의 전환을 담당하는 전환효소이다. GLP-1의 조절제는 당뇨병과 비만의 치료을 위한 작용제로 유용할지도 모른다.이 발명의 화합물은 티올을 갖는 용액이고 시스테인을 갖는 효소의 안정제와 촉진제로 사용될 수 있다.

발명의 과정에서 화합물의 반응성은 페네틸메르캅톤과의 반응에 의해 설명될 수 있다. 이는 페네틸기를 나타내는 티올용액의 R이 있는 그림.1에서 설명된다. 게다가, 전의 기술에 기반을 두고(Im et al., J. Biol, Chem., 1985, 260, 4591, Sturm et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 4573, Lorentzon et al., Biochim., Biophys. Acta, 1985, 817, 25), 페네틸메르캅톤은 효소의 티올기에 대해 화합물의 반응성을 조사하기 위해 H⁺/K⁺-ATPase가 모델로서 유용하다. 공식Ⅰ의 화합물은 공식 XI의 화합물을 주는 비활성 용매내에서 페네틸메르캅톤(RSH=PhCH₂CH₂SH,그림 1) 과 반응한다. 공식 XI의 화합물은 공식ⅩⅢ, ⅩⅣ의 화합물을 제공하기 위해 분해된 공식 XII의 화합물을 생산하는 추가된 몰수의 페네틸메르캅톤과 반응한다.

반응물 1몰에 대한 페네틸메르캅톤의 최소 2몰은, 공식 XII의 화합물을 제공하는 1,2,4-티아디아졸[4,5-a] 벤지미다졸의 링을 여는 효과에 요구된다. 일반적으로, 고리 열개 반응은 페네틸메르캅톤의 2몰과 천천히 반응한다. 반응 속도는 페네틸메르캅톤의 과량이 (예를 들어, 25배)사용되었을 때 빠르게 증가한다. 현재 발명에서 사용된 화합물은 그림 1에 세워진 과정에 따르는 페네틸메르캅톤과 빠르게 반응함을 알 수 있다.

디설파이드는 페네틸메르캅톤의 디설파이드와 설명된 중간 대사물을 제공하는 두번째 메르캅톤과 빠르게 반응한 후, H⁺/K⁺-ATPase에 대한 화학적 모델에서 (Lindberg et al., J, Med, Chem, 1986, 29, 1329) 실제 효소에서 주목 할만하며, 다른 티올기의 결합이 있는 두번째9 단계는 두 효소의 접근을 방해 하는 입체적 효소들 때문에 일어나지 않거나, 다른 인접한 티올기가 존재하는 상태에서 이황화물결합을 이룬다. 두 경우에 있어, 이것은 효소의 억제작용을 나타낸다.

현재의 연구에 따르면, 3-메토시-5-아미노-1,2,4 티아디아졸과 같은 물질이 3-티오카바모일 메토시아이소유레아를 주기 위해 메탄올 같은 유기적 용매에서 벤질메르캅톤 과 결합하는 것이 알려져 있다.

3-메틸-5-디벤질아미노-1,2,4-티아디아졸, 3-메틸-5-벤질아미노-1,2,4-티아디아졸, 3,5-디-(3-피리딜)-1,2,4-티아디아졸과 같은 다른 1,2,4-타이디아졸은 같은 상태에서 벤질 메르캅탄과 반응하지 않는다. 티올과 같은 단원 고리성 1,2,4- 티아디아졸의 화학적 반응성은 고리체계의 3,3번 위치에서의 치환기에 의존한다.

1,2,4- 티아디아졸[4,5-a] 벤지미다졸 유사체들은 메르캅탄와 비슷한 반응을 한다.

RSH가 티오디올페놀일때, 결과로 pH-S-S-Ph 이중체가 분리될 수 있다. 또한 이러한 반응은 이종환상 화합물의 3번 위치에서 다른 치환기를 갖고 있는 다양한 1,2,4-바이싸이클릭, 트라이싸이클릭 1,2,4, 티아디아졸에서 일반적이다.

이런 발견과정에서 이용되는 화합물들은 440보다 적은 분자량을 지닌 이종환상 화합물들이다. 이 분자들의 logP의 스펙트럼, 다시 말해 옥타놀과 물 사이의 분할 상수는 가장 많이 알려진 약들의 친유성 범위를 포함하는 0.5∼4.0으로 다양하다. 이들은 치료약의 발달로 중요한 요소들이며 효소를 포함하는 티올의 억제 작용이 있는 병에서 치료약이 병의 치료에 잠재적 해결 방안이기 때문에 각 유사체들이 가능성이 있음을 나타낸다.

메르캅톤의 기능기에 대한 연구과정에서 사용되는 화합물들의 특이성은 이들 화합물들이 아민, 하이드록사이드 또는 이오디드 이온과 같이 생체내에서 존재하는 다른 구핵성 시약에 대한 제한된 또는 없는 반응성을 나타낸다는 사실을 알 수 있다. 화학적 모델 시스템에서, 1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤지미다졸의 이종 환상 화합물성 고리는 이런 구핵성시약에 대해 반응성이 없다.

최근 연구 과정에서 사용을 위한 하나의 특이적이고 선호적인 물질을 7-메토시-3-Ⅰ(4-메토시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸[4,5-a] 벤지미다졸이다. 이 분자는 이종 환상 화합물성 고리의 3번 위치에 전자를 잡아 당기는 기를 가지고 있다. 그것은 구용액 상태에서 제한적인 용해도를 지닌다. 이 화합물의 구조는 X레이 크리스탈로그래피에 의해 밝혀졌다.¹H과¹³C NMR, IR,질량 광학 분석기 그리고 기본적인 분석방법이 이 화합물의 화학적 특성에 대한 추가적인 사실들을 제공해 주었다.

더 나아가 그것의 준비과정, 성격화, 특이성에 대한 특별한 세부사항들이 이후 특이한 예에서 발견되었다.이 화합물은 동물에서 위산분비억제에 반응성이 크다. 위궤양 치료를 위해 이 화합물들은 일반적으로 무독성약으로 받아들일 수 있는 운반체, 보조제, 부형약을 포함하는 투여기준 처방에서 구강으로 국소적으로, 비구강적으로 투여함으로써 연구과정에서 이용될 수 있다. 사용되는 헤레인과 같은 비구강성항복은 피하주사 또는 주입기술들을 말한다. 쥐, 토끼, 말, 염소, 개, 고양이, 소와 같은 항온동물의 취급이 있은 후, 그 물질들이 인간의 적용에 효과적이다. 구성에 대해 예를 들면 일반적인 무독성 고체운반체들은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아리트, 소디움 삭카린, 탈컴, 셀룰로오스, 포도당, 엿당, 마그네슘 카르보네이트의 제약적인 품목들을 포함한다.

이물질이 위에서 밝혀진 이 화합물들은 처방될 수 있다. 그 이유는 액체성약으로 투여할 수 있는 구성물들이 용액 또는 현탁액을 만들기 위해 위에서 밝혀진 물질과 물, 식염수, 액체 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 과 같은 죄약(약제의 효과를 돕는)을 용해, 분산시킴으로써 준비될 수 있기 때문이다.

만약 원한다면, 복용되는 약제구성은 또한, 습성액 또는 유상액 그리고 Sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine sodium acetate, triethanolamine oleate 등과 같은 비독성이고 보좆적 물질의 최소량을 포함한다. 그런 조세 방식을 준비하는 실직적인 방법은 알려져 있거나 다음의 기술에 명백히 나타나 있다 ; 예를 들면, Remington의 약제과학 (Mack 출판사, Easton, Pa, 15판, 1975)이란 책을 보라. 복용되는 공식의 구성은 다루어지는 물체의 증상을 완화시키는데 효과적인 양에 활성성분을 양을 포함한다.

활성 성분을 포함하는 약제 구성은 트로키제, 정제, 수용성 또는 오일 희석액, 분산되는 가루나 알갱이, 유상액, 단단하거나 부드러운 캡슐 또는 시럽이나 특효약 같은 구강용에 적당한 형태로 되어 있다. 구강용으로 쓰려는 구성은 약제 구성의 제조 기술로 알려진 어떤 방법에 따라 준비되어야 하고 그런 구성은 약제상 정밀하고 바람직한 준비를 제공하기 위해서 강미액, 방향액, 색조액, 보존약을 구성하는 그룹으로부터 하나 혹은 그 이상의 용액을 포함한다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비독성의 약제상으로 수용가능한 부형제의 혼합에 활성 성분을 포함한다. 부형제는 칼슘포스페이트나 소듐포스페이트 같은 비활성 희석액 일지도 모른다; 과립제 그리고 분해제를 예를 들어 옥수수 녹말이나 알긴산, 녹말, 젤라틴이나 아카시아같은 흡착제, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산이나 탈크같은 윤활제 알약들은 위장에서 분해와 흡수를 지연시키는 기술에 의해 싸여 있고 따라서 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 기능을 제공한다. 때문에 모노스테아레이트나 글리세릴디스테아레이트가 사용되어야 한다. 구강용에 대한 공식은 또한, 활성 성분이 비활성의 고형의 희석액인 칼슘 포스페이트나 카오린으로 썩여있는 단단한 젤라틴 캡슐이거나, 활성성분이 땅콩오일, 액상 파라핀, 올리브유 같은 오일 배지나 물로 섞여 있는 부드러운 젤라틴 캡슐로서 소개되었다. 액상 희석액은 제조에 적당한 부형제로 된 혼합물에 활성 물질을 포함한다. 그런 혼합물은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐알지네이트, 폴리비닐피롤리딘, 검, 검 아카시아 같은 희석용액이다. 분산 또는 습성 용액은 레시틴 같은 자연발생적 포스페이트이거나 pholyoxyethylene stearate 같은 지방산을 포함한 alkene oxide의 응축물이거나 heptadecathyl-eneoxycetanol같은 긴사슬의 지방족의 알콜을 갖는 ethylene oxide의 응축물이거나, polyethylene sorbitan monooleate 같은 지방산과 gexitol anhydrides에서 유도된 부분 ester를 갖는 ethylene oxide의 응축물일지도 모른다 수용성 희석액은 또한 ethyl 이나 n-propylsuctose나 sacchrin 같은 하나 혹은 그 이상의 발색용액을 포함한다.

오일 suspension은 arachis 오일, 올리브 오일, 참깨오일, 또는 코코넛 오일과 같은 채소오일이나 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 있는 활성 성분을 suspending 함으로써 공식화 될 수 있다. Oily suspension은 밀랍, 고체 파라핀 또는 아세틸 알코올 과 같은 농화액을 포함하고 있다. 이와 같은 감미료는 위의 사실을 설명해 주고 조미료는 맛있는 경구조리(oral prepararion)을 제공하기 위하여 첨가되어 질 수도 있다. 이러한 구성은 아스코르빅산과 같은 반산화제(anti-oxidant)를 첨가함으로써 보존되어 질 수 있다.

물에 첨가하여 액체 suspension을 준비하는데 적합한 Dispersible 파우더 또는 알갱이는 혼합물에 있는 활성성분에 dispersing 또는 wetting agent(침윤제), suspending agent 그리고 하나 혹은 그보다 많은 방부제를 제공한다. 적당한 dispersing 또는 wetting agent(침윤제)와 sustending agent는 이미 위에서 언급한 것들에 의해 좋은 예가 되어진다. 예를 들면 감미제, 조미료와 착색제와 같은 부가적인 수납자 또한 존재할 수 있다. 이 발명품의 조제 구성은 oil-in-water 유제 형태로 되어 있다. 유층은 올리브 오일, arachis 오일과 같은 채소오일과 액체 파라핀이나 이들 혼합물과 같은 미네랄 오일일 수도 있다. 적당한 유화제는 자연적으로 발생하는 인산, 지방산과 헤시톨 안하이드라이드로부터 추출된 에스테르이고, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트가 있다. 그리고 상술한 에틸렌 옥사이드를 가진 일부 에스테르인데 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트이다. 이런 유화제도 역시 감미제와 조미료를 포함하고 있다. 당밀과 만능통치약은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수 엿당과 같은 감미료로 공식화 되어진다.

이러한 공식은 또한 진통제와 방부제 그리고 조미료와 착색제에도 해당된다. 조제 구성은 이러한 적당한 distersing 또는 wetting agent(침윤제)와 위에서 언급한 적이 있는 suspending agent를 사용하는 이미 알려져 있는 기술에 따라 공식화되어져 있다. 살균한 주사 가능한 조제물을 1,3 부탄 디올에 있는 solution과 같은 독성이 없고 비경구적으로 수용할 수 있는 희석액 또는 용매에 있는 살균한 주사가능한 용액 또한 suspension 일 수도 있다. 적당한 excipients는 예를 들면 물, 식염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등이다. 바라는 점이 있다면 그 외에 또 투여된 조제구성물이 침윤제나 윤화제와 같은 무독성 보조 물질이나 pH 완충액과 그 유사물질, 예를 들면 소디움 아세테이트, 소르비탄 모노로레이트, 트리에타놀아민 올리에이트 등을 소량으로 포함하고 있을 수 있다. 운반물질과 혼합되어 하나의 투약 형태를 만들어 낼 수 있는 활성성분의 양은 처리된 숙주에 따라 다양해 질수 있으며, 인간에게 투약하는 특별한 형태는 0.5㎎에서 5㎎ 정도의 활성성분을 포함하는데, 이 활성 성분의 운반물질은 전체 함량의 5-95% 정도로 다양할 수 있다. 용법 및 용량은 일반적으로 활성적인 성분의 약 1 - 500 mg 사이를 포함하게 될 것이다.

그러나, 특정 환자에 있어서의 복용량은 사용된 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 건강상태, 성별, 식이요법, 복용시간, 치료를 받고 있는 특정 질병의 정도와 다른 복용약 등을 포함하는 다양한 인자들에 의하여 좌우될 것이다.

이하, 본원 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 브로모(2-피리딜)아세토니트릴의 제조

사염화탄소 150㎖에 녹인 (2-피리딜)아세토니트릴(12.0g, 0.10mole) 용액에 N-브로모숙신이미드(0.10 mole) 18.1g을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 1.5 시간동안 교반시켰다. 그로부터 수득한 침전물을 여과하여 걸러낸 다음, 용매를 다시 감압하에서 제거하고 원료물질을 얻었다. 이 원료물질을 헥산으로부터 재결정하여 18.6g의 적색결정인 주화합물을 얻었다. 이 적색 화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 62-64℃;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (td, 1H) 5.60 (p, 1H) ppm; IR (KBr) : 3064,2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051, 993cm^-1; MS m/z 196, 198 (M⁺), 117 (M⁺- Br) ; C₇H₅BrN₂195.9630에 적합한 HRMS는 195.9645이다.

비슷한 방법을 수행하여 아래와 같은 화합물을 만들었다 :

브로모(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴 : mp 56-57℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 6.31 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) ppm;¹³C NMR(CDCl₃) δ 164.84, 150.19, 149.56, 123.23, 123.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm; IR (KBr) : 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997, 791cm^-1; MS m/z 255, 257 (MH⁺), 175 (M⁺- Br)

실시예 2 : [(2-벤지미다졸릴)티오](2-피리딜)아세토니트릴의 합성

건조한 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 2-머캅토벤지이미다졸(0.30g, 3.0 mmole), 브로모(2-피리딜)아세토니트릴(059g, 3.0 mmole)와 포타슘 카보네이트 (0.37g, 3.0 mmole)를 섞은 혼합물을 6시간동안 60℃에서 가열하여 용매를 증발시켰다. 잔류물질을 에틸아세테이트에 용해시킨후, 물로 세척하고 염화나트륨 용액으로 포화시켰다. 유기물층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켜서 고체물질을 얻었다. 원료물질을 실리카젤(100% 에틸 아세테이트)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 좀더 정제하여 고체의 주화합물 66mg (10%)을 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 166-167℃;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.3 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.78 (br s, 4H) 4.81 (br s, 2H) ppm; IR : 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179, 740 cm^-1.

비슷한 방식으로, 2-머캡토-벤즈이미다졸을 2-머캡토이미다졸로 대치시키는 것에 의하여, 다음과 같은 화합물이 만들어졌다:

[(2-이미다졸일)티오](2-피리딜)아세토니트릴:

mp 203-204℃(dec);¹H NMR (CDCl₃) δ 8.51 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.33 (br s, 2H) ppm,¹³C NMR(CDCl₃) δ 154.08, 148.23, 145.76, 136.84, 134.95, 134.43, 119.15, 118.40, 109.32, 96.15 ppm; IR (KBr) 3344, 3225, 2202, 1643, 1493, 1485, 1427 cm^-1

실시예 3 : [(5-메톡시-2-벤지이미다졸릴)티오](4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴의 합성

8.4% 수산화나트륨 40㎖에 녹인 2-머캅토-5-메톡시벤지이미다졸(15.1g, 0.14 mole)용액에 메탄올 170㎖을 첨가한 후 브로모(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소환경하에서 1시간동안 가열하여 교반하였다. 그로부터 생성된 침전물은 여과하여 제거하고, 메탄올은 증발시켜 제거하였다. 수득된 물질은 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름은 물로 3번 세척하여 제거한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 원료물질은 디에틸에테르를 이용하여 재결정화하여 노란색의 결정인 주화합물 22.6g(90%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 193 - 197℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H) 6.30 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm

실시예 4 : 3-[옥소(2-피리딜)메틸]이미다조[1,2-d]1,2,4-티아디아졸의 합성

클로로포름 5㎖에 녹인 [(2-이미다졸릴)티오](2-피리딜)아세토니트릴(30mg, 0.14 mmole)용액에 60% m-클로로페벤조익애시드 (0.42mmole) 0.12g을 분할하여 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고, 물로 세척한 뒤, 탄산수소염용액으로 포화시켰다. 유기물층을 목탄으로 처리한 후 여과하여 원료물질을 얻었다. 실리카겔(100% 에틸 아세테이트)상의 크로마토그래피로 정제하여 노란색 결정인 주화합물 22mg(84%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 147-188℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 8.87 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) ppm; IR (KBr) 1700, 1660 cm^-1; MS m/z 230 (M⁺) ; C₁₀H₆N₄OS 230.0262에 적합한 HRMS는 230.0267이다.

실시예 5 : 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

클로로포름 400㎖에 녹인 [(5-메톡시-2-벤지이미다졸릴)티오](4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세토니트릴 (5.31g, 15 mmole)용액에 1시간동안 0-5℃에서 클로로포름 100㎖에 녹인 60% m-클로로페벤조익애시드 (8.62g, 30mmole)을 한방울씩 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 후 용매를 증발시켜 원료물질을 얻었다. 실리카젤(에틸 아세테이트 : 핵산 = 1:1)상의 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 0.828g과 고체인 6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 0.828g을 얻었다.

7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 : mp 170-171℃;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H) 3.84 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1684, 1654 cm^-1; MS m/z 369 (M⁺+1)

6-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 : mp 196-197℃;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H) 8.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1684 cm^-1; MS m/z 369 (M⁺+1)

실시예 6 : 디브로모(2-피리딜)아세토니트릴의 합성

사염화탄소 120㎖에 녹인 (2-피리딜)아세토니트릴(6.0g, 50.8mmole) 용액에 N-브로모숙신이미드(18.5g, 104m mole)을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 22시간동안 가열하여 교반시켜 혼합한 후 냉각시켰다. 전기 냉각 후에 침전물을 여과하여 사염화탄소를 증발시킨 후 암갈색 고체인 디브로모(2-피리딜)아세토니트릴 13.5g(96%)를 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 59-61℃;¹H NMR (CDCl₃₎δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H) ppm;¹³C NMR (CDCl₃₎δ 155.23, 148.94, 138.24, 125.38, 120.5, 115.81, 30.81 ppm ; C₇H₄N₂Br₂273.8741에 적합한 HRMS는 273.8730이다.

실시예 7 : 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one의 합성

농축기가 장치된 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣은 2-머캅토벤지이미다졸(29.30g, 0.195mole)과 부틸 이소시아네이트(48.3㎖, 0.33mole)의 혼합물을 130-140℃의 유조에서 45분동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 고체를 여과하고, 핵산으로 세척한 후 진공하에서 건조하여 흰색결정인 1-(부틸카바모일)-1,3-디하이드로벤즈-이미다졸-2-티온 43.48g(89%)를 얻었다. 이 결정은 다음과 같은 특성을 지니고 있다 : mp 179-180℃

클로로포름 250㎖에 녹인 1-(부틸카바모일)-1,3-디하이드로벤즈-이미다졸-2-티온(39.89g, 0.16mole) 용액에 클로로포름 110㎖에 녹인 브롬인 25.57g(0.16mole)을 0℃에서 첨가하였다. 여기에 클로로포름 80㎖에 녹인 트리에틸아민을 반응물에 한방울씩 첨가하고, 0℃에서 4시간동안 교반하고, 실온에서 재차 14시간동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물과 10% 소듐 설페이트용액으로 세척하였다. 유기물층은 마그네슘 설페이트로 건조한 후 증발시켜서 원료물질을 얻었다. 메탄올로부터 재결정화하여 무색의 결정인 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) 27.10g(69%)를 얻었다. 이 결정은 다음과 같은 특성을 지니고 있다: mp 153-154℃ (lit.: 156-157℃, Martin et al. Tetrahedron 1983,39,2311)

비슷한 방법으로 다른 알킬 이소시아네이트를 가진 n-부틸이소시아네이트를 대치하여 아래의 화합물을 만들었다 :

2-에틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)

2-이소프로필-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)

2-메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)

2-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)

2-벤질-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)

실시예 8 : 3-[디브로모(2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one)(2.0g, 8.1 mmol)과 디브로모(2-피리딜)아세토니트릴 (4.91g, 17.8 mmol)을 디클로로메탄 50mL에 녹인 혼합액을 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 디클로로메탄으로 여과, 세척한 후 다시 건조하여 밝은 갈색의 주화합물 2.76g(80%)을 얻었다: mp 195℃ (dec);¹H NMR (CDCl₃) δ 8.25 (m, 2H), 7.96 (dt, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.95 (t,1H), 6.92 (s, 1H) ppm;¹³C-NMR (CDCl₃) δ 166.08, 157.95, 150.34, 148.28, 147.71, 138.31, 128.76, 124.79, 124.58, 122.94, 121.68, 119.49, 113.97, 54.37 ppm; C1₄H₈Br₂N₄S 421.8836에 적합한 HRMS는 421.8850이다.

실시예 9 : 3-옥소페닐메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (6.0g, 24.3 mmmole)과 벤조일시아나이드 (6.36g, 48.5 mmole)을 디클로로메텐 80mL에 녹인 혼합 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 디클로로메탄으로 여과, 세척했다. 원료물질을 아세톤에서 재결정하여 6.48g, (96%) 3-옥소페닐메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 결정을 얻었다: mp 190-191℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 8.35 (d, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (t, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl₃)δ 180.86, 163.69, 150.82, 146.70, 134.79, 134.34, 131.22 (2C), 129.46 (2C), 128.74, 125.82, 122.27, 119.49, 115.23 ppm; IR(KBr) : 1671 cm^-1; C₁₅H₉N₃OS 279.0466에 적합한 HRMS는 279.0475 이다. C₁₅H₉N₃OS c, 64.50; h, 3.25; N, 15.04에 적합한 유사체는 c, 63.93; H, 3.10; N, 14.53이다.

비슷한 방법으로 벤조일 시아나이드를 피루보니트릴로 대치하여 아래의 화합물을 만들었다.

3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아딜라졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 180-181 ℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 8.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 2.83 (s, 3H);¹³C NMR (CDCl₃) δ 187.02, 164.15, 150.69, 147.78, 129.63, 125.82, 122.26, 119.27, 115.94, 26.74 ppm; IR (KBr) : 1703 cm^-1. C₁₀H₇N₃OS 217.0310에 적합한 HRMS는 217.0318 이다. C₁₀H₇N₃OS C, 55.29;H, 3.25; N, 19.34 에 적합한 유사체는 C, 55.31; H, 3.29; N, 19.46 이다.

비슷한 방법으로 벤조닐 시아나이드를 다른 시아나이드 종류로 대치하여 아래의 화합물들을 만들었다.

3-(1-옥소프로필)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(1-옥소부틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(1-옥소-2-페닐에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(1-옥소-2-프탈리이미도에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

실시예 10 : 3-메틸-1,2,4-시아디아졸로[4,5a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5 a]벤지이마다졸-3(2H)-원(dne) (1.00 g, 4.04 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴에서 18시간 동안 교반했다. 용매는 탈수하고 잔류물은 메탄올에서 재결정하여 0.671g (88%)의 주 화합물을 얻었다.: mp 192-193 ℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 7.81 (dm, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.92 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756, 745 cm^-1; MS m/z 189 (M+), 148 (M+ -CH₃CN).

비슷한 방법으로 아세토니트릴을 다른 알킬 니트릴들로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-에틸-1,2,4-티시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(2-메틸프로필)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

실시예 11 : 3-([4-(메톡시카르보닐)페닐])-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (0.3g, 1.2 mmole) 과 메틸 4-시아노카보벤조에이트(0.41g, 2.5 mmole)을 디클로로메탄 7mL에서 20시간 동안 가열하여 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 0.16g (48%)의 흰색 고체 3-([4-(메톡시카르보닐)])페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5a]벤지이미다졸을 얻었다. : mp 204-206℃: 1H NMR (CDCl₃) δ 8.33 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm:¹³C NMR (CDCl₃) δ 165.96, 165.30, 151.08, 149.10, 133.16, 132.55, 130.24(2C), 128.6993C), 125.34, 121.58, 119.96, 112.01, 52.56 ppm; IR (KBr) 1729, 1508, 1448, 1275, 733 cm^-1: C₁₆H₁₁N₃O₂S 309.0572 에 알맞은 HRMS는 309.05719이다.

실시예 12 : 3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (10.0g, 40.4 mmole)과 톨루엔설포닐 시아나이드 (14.7g, 81.0 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 120 mL에 넣어 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 12.2g (91%)의 흰색 고체 상태인 3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-시아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다. ; mp 231-234 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1h), 8.04 (d, 2h), 7.82 (d, 1h0, 7.56-7.44 (m, 4h), 2.53 (s, 3H) ppm; 13C NMR (CDCl₃) δ163.72, 150.38, 147.97, 147.54, 132.48, 130.30(2C), 128.49, 126.14, 123.06, 119.70, 114.67, 21.93 ppm; IR (KBr) : 1592,1525, 1444, 1337, 1151, 1081, 735 cm-1; C₁₅H₁₁N₃O₂S₂329.0293 에 알맞은 HMRS는 329.0300이다. C₁₅H₁₁N₃O₂S₂C, 54.70; H, 3.37; N, 12.76 에 알맞은 유사체는 C, 54.29; H, 3.14; N, 14.59이다.

실시예 13 : 3-(메톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (4.0g, 16.2 mmole)과 메틸 시아노포메이트 (2.75g, 32.4 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 30 mL에 넣어 21시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 3.36g (84%) 의 무색의 고체 상태인 3-(메톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다.: mp 208-209℃; 1h NRM (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (s, 3H), ppm; 13C NMR (CDCl₃) δ 164.02, 156.51, 150.67, 140.89, 129.34, 125.93, 122.41, 119.48, 115.41, 54.04 ppm: IR (KBr) : 1733cm^-1; C₁₀H₇N₃O₂S 233.0259에 알맞은 HRMS는 233.0262 이다. C₁₀H₇N₃O₂S c, 51.50; H, 3.02; N, 18.02에 알맞은 유사체는 c, 51.41,; H, 2.89; N, 18.16이다.

비슷한 방법으로 메틸 시아노포메이트를 다른 시아노포메이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(부톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-(이소프로폭시카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-[(벤질록시)카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-[(사이클로펜틸록시)카르보닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

실시예 14 : 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (15.0 g, 60.7 mmole)과 2-시아노피리딘 (13.3g, 0.13 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 150 mL에 넣어 72시간 동안 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 흰색 고체 상태인 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 10.4g (68%)을 얻었다.: mp 173-174℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 8.90 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (t, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl₃) δ 166.10 , 151.09, 150.11, 148.74, 147.73, 137.38, 130.50, 125.85, 125.24, 124.52, 121.41, 119.11, 116.33 ppm; IR (KBr) : 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, 727 cm-1. C₁₃H₈N₄S 252.0470에 알맞은 HRMS는 252.0882 이다. C₁₃H₈N₄S C, 61.89 ; H, 3.20; N, 22.21에 알맞은 유사체는 c, 61.48; H, 3.30 ; N, 22.24 이다.

실시예 15 : 3-아미노-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (2.00g, 8.08 mmole)의 차가운 용액이 함유된 디클로로메탄 25 mL에 시아나미드 (0.728 g, 16.2 mmole)에 첨가한 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 메탄올에서 현탄한 후 계속해서 디클로로메탄으로 세척하여 무색의 결정상태인 3-아미노-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 1.01g (66%)를 얻었다.: mp 255-256℃;¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (t, 1H) ppm; IR (KBr) : 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207, 810 cm^-1. C₈H₆N₄S 190.0313에 알맞은 HRMS는 190.0293 이다. C₈H₆N₄S C, 50.51; H, 3.18; N, 29.45에 알맞은 유사체는 C, 50.26; H, 3.26 ; N, 29.38 이다.

실시예 16 : 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-원(one) (5.0g, 20.2 mmole)과 시아노겐브로미드 (4.28g, 40.4 mmole)의 혼합물을 디클로로메탄 100 mL에 넣어 상온에서 26시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하여 흰색 가루 상태인 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 4.18 g (81%)를 얻었다.: mp 189-190℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 8.23 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) ppm; 13C NMR (1:1) CDCl₃:DMSO-d6) : δ 162.78, 149.67, 129.22, 125.53, 122.25, 119.48, 117.25, 111.27 ppm; IR (KBr) : 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757, 701 cm-1. C₈H₄N₃SBr 252.9309에 알맞은 HRMS는 252.9307 이다. C₈H₄N₃SBr C, 37.81; H, 1.59; N, 16.54에 알맞은 유사체는 C, 37.44; H, 1.33; N, 16.57 이다.

비슷한 방법으로 시아노겐 브로미드를 다른 시아노겐 할리드들로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-요도-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

3-클로로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

실시예 17 : 3-[옥소92-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

3-[디브로모(2-피리딜)메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (2.02g, 4.76 mmole)을 데트라하이드로퓨란 75 mL에 넣은 용액에 실버 니트레이트 (0.809 g, 5.24 mmole)을 물 75 mL 에 넣은 용액에 첨가하였다. 현탄액을 2 일 동안 교반하여 pH 6인 액상 소듐 비카르보네이트에 배양하였다. 포화 소듐 클로라이드 1 mL을 첨가한 후 혼합물을 셀라이트에 여과하고 이 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물과 함께 적출한 다음 에틸 아세테이트를 건조하고 탈수하여 얻은 원 잔여물을 클로로폼과 메탄올을 10:0.1로 혼합한 혼합물을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체상태인 주 화합물 1.05 g (78%)를 얻었다.: mp 182-186℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 8.85 (m, 1H), 8.31 (dt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.83 (d, 1H),7.63 (ddd, 1H) ppm; IR(film) : 1673, 1511, 1444,1235, 1057, 879, 733 cm^-1; MS M/z 280 (+), 148 (M+ - (2-피리딜)C(o)CN).

실시예 18 : 3-[비스(에톡시카르보닐)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (0.2g, 0.78 mmole), 디에틸 말로네이트(0.15g 0.94 mmole)과 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.94 mmole)을 THF 8 mL에 넣은 혼합물을 질소 조건에서 36시간 동안 교반하였다. 결과로 생긴 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물과 10% 액상 소듐 설페이트로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 말려 원료 물질을 얻었으며 이 것을 프래쉬 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트 : 65% 헥산)으로 정제하여 노란색 기름상태인 주물질 0.14g (54%)를 얻었다. : 1H NRM (CDCl₃) δ 9.48 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.39 (q, 4H), 1.35 (t, 6H) ppm; IR (film) 1748 cm-1. C₁₅H₁₅N₃O₄S 333.0783에 알맞은 HRMS는 333.0794이다.

실시예 19 : 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

메탄올 50mL에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (4.55g, 17.9 mmole)을 넣은 차가운 혼합물에 소듐 메톡사이드 (4.55g, 17.9 mmole)을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공상태에서 탈수하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣어 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후 다시 탈수하여 무색의 결정 상태인 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 3.64g (94%)를 얻었다.: mp 172-175 ℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.42 (t, 1h), 7.27 (t, 1h), 4.32 (s, 3H) ppm;¹³C NMR (CDCl₃) δ 163.2, 150.3, 148.1, 128.2, 124.9, 1221.8, 119.2, 111.7, 57.5 ppm; IR (KBr) : 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, 755 cm^-1. C₉H₇N₃OS , 52.76; H, 3.44; N, 20.49 에 알맞은 유사체는 C, 52.28; H, 3.36; N, 20.45 이다.

비슷한 방법으로 소듐 메톡사이드를 다른 급속 알킬록사이드로 대치하여아래의 화합물들을 얻었다.

3- 에톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

3- 프로폭시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

3- 이소프로폭시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

3- 부톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

3- 데트라부톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

3- 사이클로펜티록시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이이미다졸

실시예 20 : 3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

디클로로메탄 100mL에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 (15.44 g, 0.0603 mmole)을 넣은 차가운 혼합물에디메틸아민(40% 용액) (5.44g, 0.121 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 다음 소듐 설페이트로 건조하고 진공에서 탈수시켜 무색의 결정 상태인 3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 10.47g (80%)를 얻었다. : mp 102-104℃; 1H NMR (CDCl₃) δ 7.74 (t,2H), 7.41 (t, 1H), 3.06 (s, 6H) ppm. C₁₀H₁₀N₄S C, 55.03; H, 4.62; N, 25.69.에 알맞은 유사체는 C, 54.53; H, 4.90; N, 25.50 이다.

비슷한 방법으로 디메틸아민을 다른 아미들과 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-(에틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 164.5-165℃ (dec);¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 3.68 (q, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm.

3-(1-피로릴)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 118-119℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.77 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.07(m, 4H) ppm.

3-(4-모폴리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 140-142℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.99 (q, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm.

3-(1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 158-158.5℃ ;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.15 (t, 4H), 2.00 (br s, 1H) ppm.

3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 158-158.5℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.70 (t, 4H), 2.43 (s, 3H) ppm.

3-[[2-(메톡시카르보닐)메틸]아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸: mp 196-197.5℃ C₁₁H₁₀N₄O₂S C, 50.37; H, 3.84; N, 21.36에 알맞은 유사체는 C, 50.13; H, 3.96; N, 21.26이다.

비슷한 방법으로 디메틸아민을 다른 뉴클레오필릭 아민으로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-(메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸

실시예 21 : 3-[(하이드록시이미노)페닐메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸(0.5g, 7.20 mmole)을 에탄올에 넣은 용액에 하이드록실아민 하이드로크롤라이드(0.5g , 7.20 mmole)과 0.5 mL의 피리미딘 (6.46 mmole)을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켜 모으고 메탄올과 디클로로메탄으로 세척하여 원료물질을 얻어 메탄올에서 재결정함으로써 흰색 결정 상태인 주화합물 0.47g (89%)를 얻었다: mp 247℃;¹H NMR (DMSO-s6) δ 11.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H). 7.45-7.53 (m,5H), 7.32 (t, 1H) ppm;¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.25, 155.24, 150.52, 147.95, 136.94, 135.67, 134.30(2C), 133.03, 131.52 (2C), 130.35, 127.26, 124.28, 116.91 ppm; IR (KBr) : 2731,1549,1475, 1450,1251, 1194, 983, 753, 736 cm^-1. C₁₅H₁₀N₄OS 294.0575에 적당한 HRMS는 294.0583이다.

실시예 22 : 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

3-(1-옥소에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (729 mg, 3.36 mmole)을 메탄올 200mL에 넣은 현탄액에 소듐 보로하드라이드 (140 mg, 3.69 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 0.1 mL의 물을 첨가하였다. 메탄올은 증발되고 잔여물은 에틸 아세테이트와 0.1 M 하이드로클로릭 산사이에 잔류하였다. 액상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상은 섞이고 소금물로 두 번 세척한 후 건조, 탈수시켰다. 원 잔여물을 클로로폼과 메탄올을 이용한 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸을 얻었다. mp 174-175℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.36 (td, 1h), 5.39 (q,1H), 2.76 (d,1h), 1.84 (d, 3H) ppm; IR (KBr) : 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, 711 cm-1; MS m/z 219(M+), 148 (M+-CH₃CH(OH)CN).

실시예 23 : 3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

1N 수산화나트륨 용액 6 mL에 디옥산 6mL에 3-(메톡시-카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (1.0 g, 4.3 mmole)을 넣은 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 완전히 혼합될때까지 교반하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 pH ~2.0이 되도록 3N 염산으로 산화시켜서 다시 0.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 60 ℃, 진공에서 24시간 동안 건조하여 무색의 고체상태인 주물질 0.74 g을 얻었다.: mp 184-185℃(dec);¹H NMR (DMSO-d6) δ 13.79 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (t, 1H); IR (KBr) : 3435, 1705 cm^-1; MS m/z 193 (M+-OH), 175 (M+ - CO2).

실시예 24 : 소듐 3-카르복실라토-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 의 합성

3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4.5-a]벤지미다졸 (10.00 g, 54.62 mmole)을 메탄올 150 mL과 물 100 mL에 넣은 현탄액에 1M 수산화나트륨 (45.6 mL)을 첨가햇다. 4시간 후 용액이 깨끗해졌으며, 메탄올은 감압상태에서 제거되었다. 클로로폼으로 용액을 추출하고 액상을 동결건조하여 흰색 고체 상태인 주 화합물 (10.4 g, 95%)를 얻었다: mp 225-227℃;¹H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.80 (t, 1H) ppm;¹³C NMR (DMSO-d6) δ 167.20, 161.76,149.68, 148.84, 129.52, 126.23, 122.74, 118.37, 116.06 ppm; IR (KBr) : 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827, 729 cm^-1.

실시예 25 : 3-(4-메틸-1-피페레이지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸 디하이드로크롤라이드의 준비

3-(4-메틸-1-피페레이지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(6.07 g, 22.21 mmole)을 100mL의 디클로로메탄에 넣은 용액에, 하이드로겐 클로라이드 가스40분에 걸쳐 거품으로 빠졌다. 용액은 시간이 지남에 따라 농밀해졌다. 현탄액을 여과하고 진공에서 건조하여 흰색 가루 상태의 주화합물 7.60 g (99%)를 얻었다. mp 252℃(dec);¹H NMR (DMSO-d6 & D2O) δ 7.85(d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.51 ( t, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 2.91 (s, 3H) ppm;¹³C NMR (DMSO-d6 & D2O) δ 164.39, 148.80, 144.27, 126.92, 126.12, 123.41, 117.08, 113.20, 51.19, 45.87, 42.32 ppm; IR (KBr) : 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981, 761 cm-1.

실시예 26 : 2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)의 준비

2-머캅토이미다졸 (24.39g, 0.244 mole)와 부틸 이소시아네이트 (48.3 g, 0.487 mole)를 둥근바닥 플라스크에넣고 섞어 50℃에서 30분 동안 또는 TLC에 의해 반응이 종결될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체화된 덩어리를 헥산 50mL로 30분간 빻았다. 고체를 여과하여 최소량의 핵산으로 세척하고 감압상태에서 건조하여 44.96 g (93%)의 1-(부틸카르보아밀)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온을 결정 상태로 얻었다. : mp 66-68℃

1-(부틸카르보아밀)-1,3-디하이드로이미다졸-2-티온 (4.73 g, 23.7 mmole)을 포함한 용액을 디클로로메탄 15 mL에 현탄하여 질소조건하에서 0℃가지 냉각한 후 브로민 ( 3,79 g, 23.7 mmole)을 15mL의 디클로로메탄에 한방울씩 떨어뜨려 용해시킨 용액을 첨가했다. 그후, 트리에틸아민 (4.81 g, 47.5 mmole)을 15mL 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 반응 혼합물의 온도가 0℃를 초과하지 않은 상태에서 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃로 유지시킨 후 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 다시 이것을 150 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 물로 두 번, 포화 소듐 클로라이드 로 한번 세척했다. 유기층을 마그네슘 설파이트 상에서 건조하고 완전 탈수하여 흰색 가루 상태인 2-부틸이미다졸[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) 4.30 g ( 92%)를 얻엇다. : mp 142-143 ℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.957 (t, 3H) ppm; IR (KBr) : 1702 cm^-1.

비슷한 방법으로 부틸이소시아네이트를 다른 선별적 이소시아네이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

2-메틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-에틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-프로필이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-이소프로필이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-펜틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-헥실이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-사이클로헥실이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

2-벤질이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

실시예 27 : 3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)의 합성

2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (2.49g, 12.6 mmole)를 넣은 5mL의 디클로로메탄에 피루보니트릴 (1.74 g, 25.2 mmole)을 한방울식 떨어뜨려 첨가하고 24시간 동안 교반했다. 여과시켜 침전물을 모아 디클로로메탄으로 세척하고 감압상태에서 탈수시켜 청황색의 결정상태인 3-(1-옥소에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) 0.662 g (31%)를 얻었다. : mp 142-144 ℃; 1H-NMR (CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.78 (s, 3H) ppm; IR (KBr) δ 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, 730 cm^-1. C6H5N3SO C, 43.11; H, 3.01; N, 25.13에 적당한 유사체는 C, 43.11; H, 2.91; N, 25.27.

비슷한 방법으로 피루보니트릴을 벤조닐 시아니드로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-(1-옥소프로필)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

3-(1-옥소부틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

3-(1-옥소펜틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

3-(1-옥소헥실)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

3-(1-사이클로펜틸옥소메틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

3-(1-옥소-2-프탈리미도에틸)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one)

실시예 28 : 3-(메톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸의 합성

2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (2.95 g, 30 mole)을 25mL 디클로로메탄에 녹인 차가운 용액에 메틸 시아노포메이트 (2.54 g, 30 mmole)을 한방울씩 첨가한 후 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과한 후 계속해서 디클로로메탄으로 세척하여 무색 결정 상태의 3-(메톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸 2.18 g (80%)을 얻었다. : mp 164.5-165 ℃;¹H NMR (CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 (s, 3H) ppm; IR (KBr) δ 3440, 1737, 1527,1253, 1071 cm^-1. C₆H₅N₃O₂S C, 39.34; h, 2.75; N,22.94에 적합한 유사체는 C, 39.41; H, 2.51; N, 22.94이다.

비슷한 방법으로 메틸시아노포메이트 대신 다른 시아노포메이트로 대치하여 아래의 화합물을 얻었다.

3-(에톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-(프로폭시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-(부톡시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-(이소프로폭시카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-[(펜틸록시)카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-[(벤질록시)카르보닐)이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

실시예 29 : 3-브로모이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸의 합성

2-부틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸-3(2H)-원(one) (4.78 g, 0.0242 mole)을 25mL 디클로로메탄 에 녹인 차가운 용액에 시아노겐 브로마이드 (5.13 g, 0.0482 mole)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시킨 후 10 mL의 메탄올로 세척하고 디클로로메탄으로 계속해서 세척하여 무색의 가루상태의 3-브로모이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸 4.45 g (90%)을 얻었다. : mp 220 ℃ (dec); MS m/z 205, 203 (M⁺) Anal. Calcd for C₄H₂N₃SBr: ½H₂O: C, 22.55; H, 1.42; N, 19.72; O, 3.75; S, 15.02; Br, 37.50. Found: S, 22.79; H, 1.41; N, 19.42; O, 2.67; S,14.61; Br, 38.20.

비슷한 방식으로, 시아노겐 브로마이드를 다른 시아노겐 할로겐화합물로 대치시키는 것에 의하여 다음과 같은 화합물을 만들었다:

3-이오도이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

3-크로로이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸

실시예 30 : 3-메틸설포닐-1,2,4,-티아디아졸[4,5-a] 벤지이미다졸의 합성

10mL의 디클로로메탄에 3-메틸티오-1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤지이미다졸 (100mg, 0.45mmole)을 녹인 용액에 m-클로로퍼벤조익에시드(287mg, 0.95mmole)에 첨가했다. 상기 혼합용액을 실온에서 교반시키면 출발물질은 몇 시간 후 술폭사이드로 되었다. 용매는 증발시키고, 잔류물질은 클로로포름/메탄올(10 : 0.1) 추출매로 사용하여 크로마토그래피로 50mg을 정제했다. (백색 고체로 44%의 3-메틸설포닐-1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤지이미다졸 : 녹는점 203-207

℃

(dec);¹H NMR (CDCL₃) δ 8.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.43 (td, 1H), 3.63 (s, 3H) ppm; IR (KBr) : 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141, 735 cm^-1, MS m/z 253 (M⁺), 174 (M⁺- CH₃SO₂), 148 (M⁺- CH₃SO₂CN).

실시예 31 : 3-[4-(2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아조로[4,5,-a]벤지이미다졸의 합성

2-피리딜피페라진(0.54 mL, 3.51 mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 3-브로모-1,2-4-티아디아졸 [4,5-a]벤지이미다졸 (0.30g, 1.17mmol)을 녹인 냉각된 용액에 한 방울씩 첨가한 후 상기 혼합용액을 16시간 교반 시켰다. 상기 용액을 100mL의 디클로메탄으로 희석시키고 물(2 x 30mL), 소금물(1 x 25mL) 순으로 세척했다. 유기물 층은 황산나트륨으로 건조시켜 증발시킨 다음, 황색 기름을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피(40% EtOAc; 60% hexane)로 정제하여 백색고체를 얻었다: (0.27g, 68.5%);¹H NMR (CDCL₃) δ 3.58 (m, 4H, 2CH₂), 3.82 (m, 4H, 2CH₂), 6.75 (m, 2H, pyr-H), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.55(m, 1H, pyr-H), 7.68 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 8.24 (m, 1H, pyr-H), m.p. 176-177.5 ℃

비슷한 방법으로, 2-피로딜피페라진을 피페라진 유도체들로 치환하여 아래와 같은 물질들이 만들어졌다.

3-[4-에틸피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 1.15 (t, 3H, CH3), 2.55 (q, 2H, CH₂), 2.70 (br. s, 4H, 2CH₂), 3.49 (br.s, 4H, 2CH₂), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH),7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 153-154.5℃.

3-[4-프로필피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 0.96 (t, 3H, CH₃), 1.58 (m, 2H, CH₂), 2.45 (t, 2H, CH₂), 2.74 (br. s, 4H, 2CH₂), 3.49 (br. s, 4H, 2CH₂), 7.26 (t, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH); m.p. 137-138℃.

3-[4-(2-하이드로크산틸)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.65 (s, 1H, OH), 2.72 (t, 2H, CH₂) 2.84 (s, 4H, 2CH₂), 3.51 (s, 4H, 2CH₂) 3.70 (t, 2H, CH₂) 7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.66 (d, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH); m.p. 160-161.5℃.

3-[4-(3-클로로페닐피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 3.37 (m, 6H, 3CH₂), 3.54 (m, 4H, 2CH₂), 6.88 (d, 1H, ArH), 7.04 (dd, 1H, ArH), 7.10 (br.s, 1H,ArH), 7.29 (t, 1H, ArH), 7.41 (t, qH ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH); m.p. 218.5-219.3℃.

3-[4-벤질피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.76 (br.s, 4H, 2CH₂), 3.49 (br.s, 4H, 2CH₂), 3.66 (s, 2H, CH₂), 7.30-7.50 (m, 8H, ArH), 7.64 (d, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH); m.p. 110-112.5

3-[4-신나밀피페라진]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.81 (s, 4H, 2CH₂), 3.32 (d, 2H, CH₂), 3.51 (s, 4H, 2CH₂), 6.27-6.36 (m, 1H, CH), 6.60 (d, 1H, CH), 7.23-7.46 (m, 7H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 120-121.5℃.

3-[4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 3.42 (m, 4H, 2CH2), 3.55 (m, 4H, 2CH2), 3.88 (s, 2H, NH2), 6.92 (dd, J=4.74 Hz, 7.69 Hz, 1Hpyr-H-3), 7.30 (d, 1H), ArH), 7.44 (d, 1H, ArH), 7.76 (apparent br, t, 2H, ArH), 7.86 (dd, J= 1.57Hz, 4.78 Hz, 1H, pyr-H); m.p. 176-177.5℃.

3-[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.63 (br.s, 4H, 2CH2), 3.49 (br.s, 4H, 2CH2), 4.35 (s, 1H, CH), 7.2-7.5 (m, 11H, ArH), 7.59 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH); m.p. 172.5-174℃.

실시예 32 : 3-[2-피리딜아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

15mL의 디클로로메탄에 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.30g, 1.17mmol)을 녹인 냉각된 용액에 2-아미노피리딘(0.276g, 2.93mmol)을 한 방울씩 가한 후 48시간 동안 교반 시켰다. 상기 반응 용액을 100mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 물(2 x 30mL)과 소금물 (1 x 25mL) 순으로 세척했다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고 증발시켜 황색고체를 얻었다. (0.26g, 83%)¹H NMR (CDCL₃) δ 6.59 (apparent 5, 1H, pyr-H), 7.12 (apparent br. d, 1H, pyr-H), 7.28 (t, 1H, ArH), 7.38 (t, 1H, ArH), 7.51 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.70 (d, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, pyr-H); m.p. 155.5-157℃.

이와 유사한 방법으로, 2-아미노피리딘을 아민 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.

3-[3-피리딜아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 7.41 (t, 1H, ArH), 7.48 (t, 1H, ArH), 7.62 (dd, 1H, pyr-H), 7.75 (d, 1H, ArH), 8.34 (d, 1H, ArH), 8.44 (m, 2H, pyr-H), 9.02 (d, 1H, pyr-H); m.p. 175-176℃.

3-[2-피리딜메틸아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.02 (s, 1H, NH), 4.84 (c, 2H, CH₂), 7.22-7.56(M, 4H, 2ArH & 2 pyr-H), 7.75 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.85 (d, 1H, ArH), 8.66 (d, 1H, pyr-H); m.p. 155.5-157℃.

3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 3.11 (x, 2H, CH3), 3.18 (t, 2H, CH2), 3.87 (t, 2H, CH₂), 7.04-7.11 (m, 2H, pyr-H), 7.26 (m, 1H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.52 (m, 1H, pyr-H), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.74 (1H, d, ArH), 8.41 (d, 1H, pyr-H); m.p. 105-107℃

실시예 33 : 3-브로모에틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

디클로로메탄 (150mL)에 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one (15g, 60.65mmol)과 브로모아세토니트릴(18.19g, 151.6mmol)을 첨가하고, 48시간동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 표재 화합물인 불용성 고체 12.50g (77%) 이 걸러졌다.:¹H NMR (CDCL₃) δ 4.79 (s, 2H, CH₂), 7.42 (t, 1H, ArH), 7.51 (t, 1h, ArH, 7.84 (d, 1H, ArH), 7.94 (, 1H, ArH); m.p. 242-244 ℃

실시예 34 : 3-{[4-에틸피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

디클로로메탄(20mL)에 3-브로모메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(704mg, 2.62mmol)을 녹인 현탁액에 1-에틸피페라진(0.732ml, 6.03mmol)을 첨가했다. 혼합용액을 실온에서 26시간동안 교반시켰다. 디클로로메탄(150ml)에 희석시킨후, 물(15mL)과 소금물(15mL)순으로 세척했다. 유기물 층을 소디움 술페이트로 건조시키고, 증발시킨후, 아세토니트릴로 결정화된 고체를 얻었다. (600mg, 75.9% 생성).¹H NMR (CDCL₃) δ 1.06 (t, 3H, CH₃), 2.39 (q, 2H, CH₂), 2.44 (m, 4H, 2CH₂), 2.70 (m, 4h, 2CH2), 3.90 (s, 2H, CH₂), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.43 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.92 (d, 1h, ArH); m.p. 140-141.5 ℃

이와 비슷한 방법으로, 1-에틸피페라진을 피페라진 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.

3-{[4-프로필피페라지닐]메틸}]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 0.89 (t, 3H, CH₃), 1.51 (m, 2H, CH₂), 2.30 (t, 2H, CH₂), 2.50 (br.s, 4H, 2CH₂), 2.70 (s, 4H, 2CH₂), 3.99 (s, 2H, CH₂), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.95 (d, 1H, ArH); m.p. 108-110 ℃

3-{[4-(2-하이드고시에틸)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.55 (m, 6h, 피레라진의 2CH₂, CH₂), 2.70 (j, 4H, 2CH₂₎, 3.61 (m, 2H, CH₂), 3.99 (s, 2H, CH₂), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 165-166.5℃

3-{[4-페닐피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.80 (m, 4H, 2CH₂), 3.20 (m, 4H, 2CH₂), 4.00 (s, 2H, CH₂), 6.90 (m, 3H, ArH), 7.25 (t, 4H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1h, ArH), 8.00 (d, 1h, ArH); m.p. 197-197.5℃

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.82 (m, 4H, 2CH₂), 3.00 (m, 4H, 2CH₂), 3.31 (s, 2H, NH₂), 4.01 (s, 2H, CH₂), 6.63 (d, 2H, ArH), 6.78 (d, 2H, ArH), 7.32 (t, 1H, ArH); m.p. 199.5-200.5℃

3-{[4-벤질피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.50 (br.s, 4H, 2CH₂), 2.68 (br.s, 4H, 2CH₂), 3.49 (s, 2H, CH₂), 3.98 (s, 2H, CH₂), 7.30 (t, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 7.94 (d, 1H, ArH); m.p. 120.5-122℃

3-{[4-신나밀피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.71 (m, 4H, 2CH₂) 2.55 (m, 4H, 2CH₂), 3.14 (d, 2H, CH₂), 3.98 (s, 2H, CH₂), 6.27 (d, 1H, 2CH₂), 6.49 (d, 1H, CH), 7.30-7.37 (m, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH), 7.93 (d, 1H, ArH); m.p. 162-163℃

3-{[4-(2-피리딜)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.80 (m, 4H, 2CH₂), 3.60 (m, 4H, 2CH₂), 4.00 (s, 2H, CH₂), 6.60 (m, 2H, pyr-H), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 2H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH); 7.98 (d, 1H, pyr-H), 8.18 (m, 1H, pyr-H),; m.p. 214-214.5℃

3-{4-(3-아미노-2-필딜)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.82 (br.s, 4h, 2CH₂), 3.17 (br.s, 4H, 2CH₂), 3.79 (s, 2H, NH₂), 4.07 (s, 1H, CH₂), 6.84 (m, 1H,pyr-H), 6.94 (m, 1H, pyr-H), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH), 7.79 (m, 2H, pyr-H, ArH), 8.0 (d, 1H, ArH),; m.p. 214-215.5℃

3-{[4-(4-메톡시페놀)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.80 (m, 4H, 2CH₂), 3.10 (m, 4H, 2CH₂), 3.80 (s, 3H, CH₂), 4.10 (s, 2H, CH₂), 6.80 (m, 4H, ArH), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH); m.p. 202-204.5℃

3-{[4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐]메틸}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.44 (br.s, 4H, 2CH₂), 2.68 (br.s, 4H, 2CH₂), 3.99 (s, 2H, CH₂), 4.18 (s, 1H, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 82-84℃

실시예 35 : 3-디프로필아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

디클로로메탄(40mL)에 3-브로모에티-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.5g, 1.87mmol)을 녹인 현탁액에 디프로필아민(0.64mL, 4.67mmol)을 첨가한다. 혼합용액을 26시간동안 실온에서 교반한다. 디클로로메탄(100mL)에 희석하고, 물(3 x 40ml)과 소디움 술페이트용액(15mL)에 세척한다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트에 건조시키고, 증발시킨 후, 아세토니트릴로 고체로 결정화한다. (370mg, 69% 생성)

¹H NMR (CDCL₃) δ 0.82 (t,6H, 2CH₃), 1.50 (m, 4H, 2CH₂), 2.60 (m, 4H, 2CH₂), 4.11 (s, 2H, CH₂), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 8.03 (d, 1H, ArH); m.p. 70.5-72.5℃

이와 비슷한 방법으로, 디프로필아민을 아민의 유도체로 치환하여 다음과 같은 화합물을 얻었다.

3-디메틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.41 (s, 6H, 2CH₂), 3.90 (s, 2H, CH₂), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, ArH), 7.99 (d, 1H, ArH); m.p. 134-135.5℃

3-디에틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 1.07 (t, 6H, 2CH₃), 2.73 (q, 4H, 2CH₂), 4.08 (s, 2H, CH₂), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH); m.p. 109-110.5℃

3-디부틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 0.85 (t, 6H, 2CH₃), 1.26 (m, 4H, 2CH₂), 1.43 (m, 4H, 2CH₂), 2.65 (m, 4H, 2CH₂), 4.10 (s, 2H, CH₂), 7.27 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 8.02 (d, 1H, ArH); m.p. 72-72.5℃

3-(몰폴리노메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.66 (m, 4H, 2CH₂), 3.71 (m, 4H, 2CH₂), 3.99 (s, 2H, CH₂), 7.33 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, ArH); m.p. 145-147℃

3-(이미다졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 6.35 (s, 2H, CH₂), 7.48 (t, 1H, ArH), 7.54 (t, 1H, ArH), 7.72 (d, 1H, ArH), 7.84 (m, 2H, ArH, Imd-H), 8,.14 (d, 1H, ArH), 9.12 (d, 1H, ArH); m.p. 226-227℃

3-(1,2,4-트리아졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 6.26 (s,2H,CH2), 7.39 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH), 8.10 (s, 1H, 트리아졸의 H), 8.83 (s, 1H, 트리아졸의 H); m.p. 204.5-206℃

실시예 36 : 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

디클로로메탄(8mL)에 2-부틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3(2H)-one(300mg, 1.213mmol)과 피라지네카보니트릴(319mg, 3.03mmol)을 첨가하고, 실온에서 36시간 동안 교반한다. 침전물을 여과시킨후, 디클로로메탄으로 세척하여, 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(0.28g, 91%)을 백색 고체상태로 얻었다. ;¹H NMR (CDCL₃) δ 7.32 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, ArH), 8.67 (d, 1H, ArH), 8.87 (br.d, 2H, py-H), 9.59 (s, 1H, py-H); m.p. 255-256.5℃

실시예 37 : 4-(2-피리딜)피페라지닐카보닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

DMF(10mL)에 2-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(03g, 1.37mmol)을 첨가한 용액에 1,1-카보닐디이미다졸(0.355g, 2.19mmol)을 첨가했다. 이를 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응용액은 점차 백색현탁액에서 황색용액으로 변환됐다. N-(2-피리딜)피페라진(0.268g, 1.64mmol)을 첨가했다. 반응용액을 40℃에서 3시간동안 교반시킨후, 냉각시켰다. 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고, 1N 염산(40mL)과 5% 수산화나트륨(60mL)순으로 세척했다. 유기물 층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 증반시켜 표제화합물을 고체상태로 얻었다. (0.2g, 40%)

¹H NMR (CDCL₃) δ 3.69 (m, 2H, CH₂), 3.79 (m, 2H, CH₂), 4.05 (m, 4H, 2CH₂), 6.70 (m, 2H, pyr-H), 7.30 (t,1H, ArH), 7.40-7.60 (m, 2H, ArH & pyr-H), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH), 8.23 (m, 1H, pyr-H); m.p. 222-223.5℃

이와 유사한 방법으로, 4-(2-피리딜)피페라진을 아민 유도체들로 치환하여, 다음과 같은 화합물을 얻었다.

3-{4-(벤질)피페라지닐카보닐}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.72 (m, 4H, 2CH₂), 3.60 (x, 2H, CH₂), 3.92 (m, 4H, 2CH₂), 7.31 (t, 7H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, ArH); m.p. 230.5-231.5℃

3-{4-메틸피페라지닐카보닐}-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸

¹H NMR (CDCL₃) δ 2.37 (s, 3H, CH₃), 2.51 (t, 2H, CH₂), 2.60 (t, 2H, CH₂), 3.90 (t, 2H, CH₂), 3.96 (t, 2H, CH₂), 7.33 (t, 1H, ArH), 7.73 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, ArH).

실시예 38 : 3-(4-부틸피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

THF(15mL)와 DMSO(2mL)에 포타슘 카보네이트(700mg, 5.06mmol)와 부틸 브로마이드(0.43mL, 0.4mmol), 그리고 3-피페라지닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(798mg, 3.07mmol)을 첨가한 후, 16시간 동안 역류시켰다. 용액을 증발시켜 건조시킨후, 잔류물을 디클로로메탄과 물사이에 구획시킨다. 유기물 층을 물로 5번 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고, 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름을 아세토니트릴과 혼합하고, 여과시켜 불용성 고체를 얻었다.(595mg) 고체를 크로마토그래피로 정제하고, 헥산으로 결정화하여, 표제화합물을 얻었다. (5:95) (440mg, 41%)

H NMR (CDCL₃) δ 0.95 (t, 3H, CH₃), 1.30 (m, 2H, CH₂), 1.50 (m, 2H, CH₂), 2.40(t, 2H, CH₂), 2.7 (m, 4H, 2CH₂), 3.5 (m, 4H, 2CH₂), 7.3 (t, 1H, ArH), 7.4 (t, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.8 (d, 1H, ArH) ; m.p. 121-122.5℃

실시예 39 : 2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노-벤지이미다졸의 합성

A. 에탄올(80mL)과 물(10mL)에 2-메르캅토-5-니트로벤지이미다졸(10.0g, 51.23mmol)과 철 충전제(8.0g, 143.24mmol)를 첨가하고, 역류시켰다. 진한 염산(1.2mL)을 12분 동안 한 방울 씩 ca.에 첨가했다. 반응 생성물인 진한 갈색의 용액을 1.5시간동안 역류시켰다. 얼음으로 냉각 시키고, 포화 소디움 비카보네이트용액으로 pH7 까지 중화시켰다. 에탄올(50mL)로 희석시키고, 세리트(0.82g)로 현탁시킨후, 세리트로 여과시켰다. 결과된 덩어리를 에탄올(3 x 100mL)로 세척한 후, 진공농축하여 밝은 갈색의 고체 9.2g을 얻었다. 뜨거운 물로 결정화하여 밝은 갈색의 2-머캅토-5-아미노-벤지이미다졸(6.74g, 80%)을 정제했다.

¹H- NMR (DMSO) δ: 4.98 (br, s, 2H), 6.40-6.43 (m, 2H Ar-H), 6.81-6.85 (c, J=9. 0Hz, 1H, Ar-H), 12.06 (br. s, 1H).¹³C-NMR (DMSO) δ: 165.9(CS), 144.9, 133.4, 123.6, 109.8, 94.4 IR (KBr, cm^-1): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622, 1507.

B. 무수의 THF(200mL)에 2-메르캅토-5-니트로벤지이미다졸 (22.0g, 133.2mmol)과 디-텔트-부틸디카보네이트(30.52g, 139.86mmol)를 첨가하고, 질소와 함께 실온에서 16시간동안 교반한다.

THF는 저압에서 증류를 통해 제거하고 잔류물은 아세토니트릴로 결정화하여 연한 갈색의 표제화합물을 만들었다.(28.7g, 80%)

¹H- NMR (DMSO) δ: 1.50 (s, 9H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J=8.6 &1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (s, 1H, Ar-H), 9.41 (br.s, 1H), 12.41(br.s, 2Ha)¹³C-NMR (DMSO) δ: 167.9(CS), 152.9(C=O)134.9, 132.5, 127.5, 113.3, 109.3, 99.5, 79.0 (CO), 28.2 IR (KBr, cm^-1)_ : 33oo.2127. 1724,1706, 1623, 1530.m.p. 217.1-217.7℃ 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 54.32(54.32); 수소 5.70(5.71); 질소 15.84(15.85)

실시예 40 : 5'-(텔트-부톡시카르복실)아미노-2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-(텍트-부톡시카보닐)아미노-2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

A. 옥실렌(50mL)에 2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노벤지이미다졸(11.46g, 43.19mmol)이 첨가된 현탁액을 100℃로 가열하여, 부틸 이소시아네이트(7.3mL, 64.79mmol)를 주사기를 통해 주입했다. 용액을 1.5시간동안 145-150℃로 가열했다. 실온에서 냉각시키고 헥산(200ml)으로 희석했다. 고체는 흡입여과와 진공상태에서 건조시켜 1-부틸카보닐-2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노-벤지이미다졸을 얻었다. (14.19g, 95%)¹H- NMR (DMSO) δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 4H, 2CH2), 1.51 (s, 9H), 3.37-3.43 (m, 2H,CH2N), 7.19-7.23 (dd, J=9.0 & 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s, 1H), 7.96 (s, H=9.0 & 1.9Hz, 1h, Ar-H), 9.59 (s, 1H), 10.22 (t, J=5.4Hz, 1H, NHCH2). 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 56.0(55.8); 수소 6.6(5.7); 질소 15.4(15.3)

B. 클로로포름(50mL)에 1-부틸카바모일-2-메르캅토-5-(텔트-부톡시카보닐)아미노벤지이미다졸(12.90g, 34.50mmol)을 첨가한 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 티리에틸아민(9.9mL, 70.79mmol)을첨가했다. 투명한 용액을 0℃에서 45분동안 ca.에서 교반했다. 클로로포름(40mL)에브로민(1.82mL, 35.4mmol)을 첨가한 용액을 ca. 에 1.5시간 동안 한 방울 씩 첨가했다.

0℃에서 15분동안 더 교반 시킨 뒤, 실온으로 가열하고, 클로로포름(1.25L)으로 희석시켰다. 유기물 상은 소금물(2 x 100ml)로 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고, 진공여과시켰다. 잔류물은 메탄올(100mL)에 현탁시키고, 여과했다. 백색 고체를 포집하고, 진공상태에서 건조시켜 표제물질을 얻었다. 85/15 ratio (¹H- NMR)

표본을 가열하여 수소의 NMR스페트럼을 통해 2개의 이성질체와 일치하는 방향족 부분이 나타났다.

이성질체 1 ;¹H- NMR (DMSO) δ: 0.95(t, J=7.2Hz, 3H) 1.36-1.43(q, J=6.8Hz, 2H, CH₂, N), 7.38(d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H), 7.80(d, J=8.6Hz, 1H, Ar-H), 7.98(s, 1H, Ar-H), 9.53 (s, 1H)

이성질체 2 :¹H- NMR (DMSO) δ: 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.36-1.43(q, J=7.4Hz, 2H, CH₂N), 7.38(d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H), 9.60(s, 1H).

실시예 41 : 5'아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸의 합성

A. 클로로포름()에 실시예 40, B()의 물질을 첨가한 현탁액에 2-싱노피리딘()을 첨가했다. 혼하용액을 5분간 역류시키고, 실온에서 16시간동안 교반시켰다.

클로로포름은 감압상태에서 제거되고, 잔류물은 디에틸 에테르 ()와 현탁시키고, 여과시켰다. 회백색의 고체는 포집하고, 진공상태에서 건조 시켰다. 이를 통해, 5'(텔트-부톡시카보닐)아미노-[3-(2-피리딜)] -1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸과 6'-(텔트-부톡시카보닐)아미노-[3-(2-피리딜)]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸이 1:1의 비율로 얻어졌다.

¹H- NMR (CDCL₃) δ: 1.56(s, 9M), 6.67(br.s. 1H, NH), 7.23-7.32(m, 1H, py-H), 7.54-6.60(m, 1H, Ar-H), 7.66-7.69(d, J=8.7Hz, 0.5H, Ar-H), 7.79(d, J=1.9Hz, 0.5H,Ar-H), 7.93-7.98(t, J=8.0Hz, 1H, py-H), 8.28-8.32(m, 1H, py-H), 8.64(d, J=9.0Hz, 0.5H, py-H), 8.98(br.d, J=4.8Hz, 0.5H, py-H), 9.20(br.s, 0.5H)

B. 수산화메틸(25mL)에 염산이 혼합된 용액에 실시예 41, A(1.0g, 2.72mmol)의 물질을 첨가해 현탁액을 만들어 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 수산화메틸 염산 혼합용액 (25mL)을 더 첨가하여 휘발성물질은 진공상태에서 제거했다. 잔여물은 디에틸 에테르로 현탁시키고, 여과시켜 표제화합물을 얻었다. (0.99g, 96.6%) 이성질체의 1:1 혼합물( by HPLC:암모니움 아세테이트/아세토니트릴 80/20; C18 colum). IR(KBr, cm^-1): 3419,1611,1551,1527. 원소분석, 계산값(실제값)%,탄소 41.5(41.0); 수소 3.2(3.5); 질소 18.6(18.3)

실시예 42 : 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3-yl-L-류실 이소밀아미드의 합성.

L-류실 이소아밀아미드(0.788g, 3.94mmol)와 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(1.0g, 3.94mmol)이 첨가되 THF(15mL)의 혼합용액에 포타슘 카보네이트(544mg, 3.94mmol)를 첨가했다. 혼합용액은 실온에서 16시간동안 교반시키고, 8시간동안 역류시켰다. 용매는 증발시켜 건조시키고, 잔류물은 에틸 아세테이트(125mL) 와 물(15mL)사이에서 구획하였다. 유기물 상은 소금물(10mL)로 세척하고, 소디움 술페이트로 건조시키고 증발시킨후, 칼럼 크로마토그래피(10%수산화메틸:CHCL₃)로 정제 하여 표제화합물을 정제했다.(715mg)

¹H- NMR (CDCL₃) δ: 0.92(d, 6H, 2CH₃), 0.92-1.10(dd, 6H, 2CH₃), 1.40-1.52(m, 2H), 1.54-1.78(m, 2H), 1.80-2.00(m, 2H, CH₂), 3.34-3.45(b, 2H, CH₂NH), 4.48-4.58(c, 1H, α-CH of leu.), 6.56(t, J=5.6Hz, 1H, NHCH₂), 6.60(d, J=8.3Hz, 1h, NHCH), 7.15(t, 1H, J=7.4Hz, Ar-H),7.34(t, 1H, J=8.2Hz, Ar-H), 7.64(d, 1h, J=8.2Hz, Ar-H), 7.77(d, 1H, J=8.1Hz, Ar-H)

¹³C-NMR (CDCL₃)δ: 172.5(CO-CH), 164.4(C-S), 150.4, 145.0, 127.8, 124.5, 121.3, 119.a, 110.2, 55.4 (CH-CO), 41.7, 38.4, 38.2. 25.8, 24.9, 23.0, 22.4, 22.1. IR(thin film, cm^-1): 3241(NH), 1660(C=0), 1574. m.p. 105-107℃. 원소분석, 계산값(실제값)%, 탄소 61.10(61.30); 수소 7.29(7.05); 질소 18.75(18.43)

실시예 43 : {1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸-3-yl}-카보닐-L-류실 이소아밀아미드의 합성

3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸(1.10g, 5.02mmol)이 첨가되 DMF(30mL)에 1,1--카보닐디이미다졸(1.30g, 8.03mmol)을 첨가하여 현탁액으로 만들었다. 혼합용액을 45℃에서 2시간동안 가열하면 황색용액으로 전환된다. 상기용액을 0℃로 냉각시키고, 류실 이소아밀아미드(1.21g, 6.02mmol)와 DMF(5mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 에테르(400mL)로 희석시키고, 에테르성 층을 0.5 염산(25mL),물(3 x 25mL),소금물(925mL)로 세척했다. 에테르성 층을 소디움술페이트로 건조시키고, 증발시켜얻은 고체(1.77g)를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.33g 의 목적물질을 얻었다.

¹H- NMR (CDCL₃) δ: 0.90 (d, 6H, J=6.5 Hz, 2CH₃), 1.05(dd, 6H, 2CH₃), 1.38-1.48(m, 2H), 1.54-1.68(m, 1H0, 1.72-1.85(m,3H), 3.22-3.38(m, 2H,CH₂NH), 4.62-4.78(m, 1H, CHCO), 6.30(t, 1H, NH), 7.32(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar-H), 7.45(t, 1H, J-7.4 Hz, Ar-H), 7.75(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar-H), 7.93(d, 1H, J=8.4 Hz, Ar-H), 8.73(d, 1H, J=8.3 Hz, NH).

¹³C-NMR (CDCl₃)δ: 170.8(COCH), 164.4 (CS), 155.4, 150.5, 144.1, 129.4, 125.8, 122.2, 119.1, 116.3, 52.6(CHCO), 41.4, 38.3, 38.2, 25.8, 24.9, 22.9, 22.4, 22.1.

IR(KBr, cm^-1): 3295(NH), 1651(C=O), 1527.

M.p. 164-167℃.

실시예 44 : 5-아미노-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸의 합성

이 물질은 Goeredeler 등의 Chem. Ber. 1955,88,843 의 과정에 따라서 준비되어진다. 메탄올(100mL)에 HCl(5.77g)을 녹인 용액에 시안아미드(5.77g, 13.78 mmol)를 서서히 가했다. 그로부터 생성된 혼합물을 실온에서 3일동안 교반했다. 잔류물을 감압하에서 증발시켜, 메틸리조우레아 하이드로크로라이드(15.16g)을 얻었다. 물(75mL)에 메틸리조우레아 하이드로크로라이드(12.63g, 0.114mol)을 녹인 용액에 소디움 히포크로라이트용액(0.769 M, 149 mL)를 한방울씩 0℃에서 30분이상 가했다. 1.5시간후에, 이 용액을 소디움 크로라이드로 포화시킨 다음,에테르(3 x 700 mL)로 추출했다. 혼합된 에테레알층을 소디움 설페이트로 건조하고 증발시켜 N-크로로메틸리조우레아(10.26g, 83% 수득률). 메탄올(200mL)에 N-크로로메틸리조우레아(10.26g, 94.5mmol)을 녹인 용액에 KSCN(9.19g, 94.5mmol)을 가했다. 16시간후에 불용성 잔류물을 여과하고 메탄올로 세척했다. 혼합된 여과액을 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 칼럼 크로마토그래피(용출경사 5-7% MeOH: CHCl₃)로 정제했다. 분리된 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 3.14g의 주화합물을 얻었다.

실시예 45 : 5-｛3-메톡시-1,2,4-티아디아조릴｝카바모일-이소류실 이소아밀아미드의 합성

THF(20mL)에 5-아미노-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸(1.0g, 7.67mmol)을 녹인 용액을 트리포스진(0.837g, 2.82mmol)과 디프로필 에틸아민(1.08g, 8.35mmol)의 용액에 15℃에서 한방울씩 가했다. 그로부터 생긴 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 디크로로메탄(15mL)에 류실-이소아밀아미드(1.53g, 7.62mmol)을 녹인 용액을 15분이상 가했다. 2시간후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물질을 EtOAc(500mL)를 가지고 희석했다. 그 물질을 암모니움 설페이트 용액(10%, 50mL)와 소금물(50mL)로 세척했다. 유기물질층을 소디움 설페이트로 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(1.5% MeOH:CHCl₃)로 정제해서 주화합물(469g, 17%수득률)을 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다.

¹H- NMR (CDCL₃) δ: 0.86 (d, J=6.55 Hz, 6H, 2CH₃), 0.93(dd, 6H, 2CH₃), 1.34(m, 2H), 1.53-1.73(m, 4H, CH₂of leu, CH₂of isoamyl), 3.17-3.33(m, 2H,CH₂NH), 4.10(s, 3H, OCH₃), 6.58(t, J=5.4 Hz, 1H, NHCH₂), 6.70(d, J=8.6 Hz, 1H, NHCH), 12.60(br. s, 1H, NHCO).

¹³C-NMR (CDCl₃)δ: 178.1(C-OCH₃), 171.7 (CH-C=O), 166.0(C-S), 153.9(N-CO-N), 56.6(CH₃O), 52.7(CH-CO), 41.9, 38.2, 38.0, 25.8, 24.7, 22.8, 22.4, 22.3, 22.2. IR(KBr, cm^-1): 3359(NH),1701(C=O), 1680, 1645, 1554.

M.p. 169-172℃.

실시예46 : 5-｛벤질옥시카보닐-L-페닐알라닐-L-알라니아미도｝-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸의 합성

0℃에서, DMF(2mL)에 HOBt(131mg, 0.97mmol)와 카보벤질옥시-L-페닐알라닐-L-알라닌(300mg, 0.81mmol)을 녹인 용액에 EDCI(300mg, 1.62mmol)을 가했다. 25분후에, 5-아미노-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸(140mg, 1.05mmol)을 가하고, 그 용액을 실온에서 이틀동안 교반했다. 그 물질을 증발시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물층을 소디움 설페이트로 건조하고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 크로마토그래피(10% MeOH:CH₂Cl₂)하여 90mg의 고체물질을 얻었다. 이 고체를 크로마토그래피(5% MeOH:CH₂Cl₂)로 좀더 정제하여 30mg의 주화합물을 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다.

¹H- NMR (MeOD) δ: 1.42 (d, 3H, CH₃), 2.80-2.95(dd, 1H, CH₂of phe), 3.08-3.18(dd, 1H, CH₂of phe), 3.99(s, 3H, CH₃O), 4.45(dd, 1H, α-CH of phe), 4.58(q, 1H, -CH of ala), 5.05(s, 2H, OCH₂), 7.10-7.40(m, 10H, Ar-H).

¹³C-NMR (MeOD)δ: 177.3(COCH₃), 174.4 (CO), 174.2(CO), 169.5(CS), 158.3(CO₂), 138.2, 138.1, 130.4, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 127.8, 127.7, 67.7(OCH₂), 57.6(CHCH₂), 57.1(CH₃O), 39.0(CH₂CH), 17.2(CH₃CH).

실시예 47 : N-[3-(4-메틸-피퍼라지닐-일)-[1,2,4]티아디아졸-5-일]-N-페닐-벤즈아미딘의 합성

5-시안아미노-4,5-디하이드로-3,4-디페닐-1,2,4-디페닐-1,2,4-티아디아졸은 H. Sonnenschein 등의 Liebigs Ann. Chem. 1992, 287-289의 과정에 따라서 준비되어졌다. 디옥산(3mL)에 5-시안아미노-4,5-디하이드로-3,4-디페닐-1,2,4-티아디아졸(153mg, 0.55mmol)을 녹인 용액에 1-메틸피퍼라진(0.152mL,1.375mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3일동안 교반했다. TLC(35% EtOAc : 헥산)은 반응의 완료를 가르킨다. 흰색 고체가 형성되면 여과하고 디크로로메탄 : 핵산(1:9)로 재결정시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10% MeOH:CH₂Cl₂)로 좀더 정제하여 주화합물 97mg을 얻었다. 이 주화합물은 다음과 같은 특성을 지니고 있다.

¹H- NMR (CDCL₃) δ: 2.3 (S, 3H, OMe), 2.4(m, 4H, 2CH₂), 3.5(m, 4H, 2CH₂), 7.15-7.25(m, 10H, ArH), 8.51(s, 1H, NH).

M.p. 152.5-152.7℃.

실시예 48 : 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 산 안정성

상기 화합물의 산 안정성을 조사하기 위하여, 화합물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 수득된 용액을 6몰의 염산 용액에 가하였다. 화합물은 산에서 매우 안정한 것으로 밝혀졌고, 실온에서 48시간 동안 교반한 후 완전히 회수되었다. 한편, 오메프라졸은 같은 조건에서 수분 내에 완전히 분해되었다. 1,2,4-티아디아졸 유도체는 산에 안정하므로 산성 매질에서 직접적인 티올 트랩제로서 오메프라졸에 비하여 월등하다.

실시예 49 : 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 머캡토프로피온산과의 반응

3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (250mg) 의 125 ml 메탄올과 38 ml 0.1 M 염산 중 현탁액에, 161 μL의 3-머캡토프로피온산을 가하였다. 출발물질의 소멸이 끝나면, 중탄산 나트륨 수용액으로 혼합물을 pH 6까지 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 93 mg의 2-이미노-2-(2-머캡토-1-벤즈이미다졸릴)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)에탄온, 65 mg의 2-머캡토벤즈이미다졸 및 61 mg의 메틸 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-2-옥소아세테이트를 수득하였다. 2-이미노-2-(2-머캡토-1-벤즈이미다졸릴)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜) 에탄온 :¹H NMR (CDCL₃) δ 10.55 (br s, 1H, NH or SH), 10.35 (br s, 1H, NH or SH), 8.10 (d, 1H, J=7 Hz, ArH), 7.80 (s, 1H, H6 OF 피리딜), 7.35-7.20 (m, 2H, 2 X ArH), 7.10 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 3.75 (s, 3H, OCH₃) ppm; IR (KBr) 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1274, 1004, 764 cm^-1; MS(전기스프레이) m/z 341 (MH⁺), 191(MH⁺-2-머캡토벤즈이미다졸). 2-머캡토벤즈이미다졸: 이 물질은¹H NMR, 및 TLC에 의해 알드리히 케미칼사의 제품인 진정한 시료와 동일함이 밝혀 졌다. 메틸 2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)-2-옥소아세테이트:¹H NMR (CDCL₃) δ 8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 (s, 3H, OCH₃), 3.85(s, 3H, OCH₃), 2.65(s, 3H, ArCH₃), 2.4(s, 3H, ArCH₃), ppm; IR (KBr) 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740 cm^-1; MS m/z 224 (MH⁺+ H), 164(M^{+ _}CO₂Me), 136(M^{+ _}CO₂Me-CO).

실시예 50 : 3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응

3-(디메틸아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸(23 mg)의 10 ml 메탄올 중 용액에 360 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 1분 후, 반응은 완결되었다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 15 mg의 N¹,N¹-디메틸-2-머탭토-1-벤즈이미다졸릴아미딘 :¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.3-7.0 (m, 4H, 4 X ArH), 3.35 (br s, 2H, NH, SH), 2.88(s, 6H, 2 x NCH₃) ppm; IR (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407, 1319, cm^-1; MS m/z 220 (M+), 150 (M⁺- Me₂NC=NH).

실시예 51 : 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응

500 mg의 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 50 ml 메탄올 중 현탁액에 790 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 고체는 신속히 용해된다. 반응이 끝난 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 2-머캡토-1-벤즈이미다졸카르보니트릴 (296 mg)을 얻었다.¹H NMR (DMSO-d₆): 12.85 (br s, 1H, SH), 7.5-7.2 (m, 4H, 4 X ArH) ppm; IR (KBr) 2259, 1509, 1459, 1303, 1189, 752 cm^-1; MS m/z 220 (M+), 150 (M⁺- CN).

실시예 52 : 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응

23 mg의 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 용액에 376 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 1분후, 반응은 완결된다. 메틸 2-머캡토-1-벤즈이미다졸카르복시미데이트가 반응의 주 생성물로 확인되었다.¹H NMR (DMSO-d₆) δ 13.45 (br s, 1H, SH or NH), 9.8 (s, 1H, NH or SH), 7.7(d, 1H, J=8 Hz, ArH), 7.35-7.2 (m, 3H, 3 X ArH), 3.95(s, 3H, OCH₃) ppm; IR (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193, 735, cm^-1; MS m/z 207 (M+), 150 (M⁺- MeOC=NH).

실시예 53 : 3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 펜에킬 머캡탄과의 반응

26 mg의 3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 31 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.

실시예 54 : 3-[히드록시(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄의 반응

25 mg의 3-[히드록시(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 250 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.

실시예 55 : 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄과의 반응

31mg의 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸의 10 ml 메탄올 중 현탁액에 313 μL의 펜에틸 머캡탄을 가하였다. 알드리히 케미칼사의 2-머캡토벤즈이미다졸 진정한 시료와 비교해 볼 때, 기질은 2-머캡토벤즈이미다졸로 완전히 변환되었다.

실시예 56 : 펜에틸 머캅탄과 5-아미노-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸의 반응

10mL 메탄올에 250㎎의 5-아미노-3-메톡시-1,2,4-티아디아졸을 녹인 용액에 1.3mL의 펜에틸 머캅탄을 첨가하였다. 완전히 반응시킨후, 용매를 증발시켰다. 원료물질을 크로마토그래피로 정제하여 236㎎의 3-카바모일리소레아(carbamoylisourea)를 얻었다. 이 화합물의 구조는 X-레이 결정으로 확인되었다:

¹H NMR (CDCl₃)δ 10 (br s, 1H, NH), 6.55 (br d, 2H, NH₂), 5.55 (br s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, OCH₃) ppm (용액내에서, 1-티오카바모일리소레아 토오토머 형태로 존재하는 전기 화합물은 NMR 스펙트럼상에서 1 NH₂및 2 NH를 나타낸다); IR (KBr) 3420, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380, 1098㎝^-1; MS m/z 133 (M⁺), 117 (M⁺- NH₂), 100 (M⁺- SH).

실시예 57 : 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 펜에틸 머캡탄과의 반응

3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (300 mg, 0.887 밀리몰)의 메탄올 (150 ml) 및 0.1 M 염산 (38 ml)중 현탁액에 페닐 머캡탄 (120 μL, 0.90 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 51시간 동안 교반한 후, 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 pH 6까지 중화시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(용리액 구배: 10% 에틸아세테이트/헥산 내지 30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 110 mg의 디펜에틸 디설파이드 (펜에틸 머캡탄으로부터 92% 수율), 63 mg의 2-옥소-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세트산 메틸 에스테르 (소모된 표제의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸로부터 37.6% 수율), 44 mg의 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (14.6% 회수된 출발 물질) 및 2-머캡토벤즈이미다졸 (46 mg, 표제의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸로부터 40% 수율)을 얻었다.

메틸 2-옥소-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)아세테이트 :¹H NMR(CDCl₃) δ8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 (s, 3H, 0CH₃), 3.85 (s, 3H, 0CH₃), 2.65 (s, 3H, ArCH₃), 2.4 (s, 3H, ArCH₃) ppm; IR (KBr) 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740cm^-1; MS m/z 224 (M⁺+ H0), 164 (M⁺- CO₂Me), 136 (M⁺- CO₂Me - C0).

2-머캡토벤즈이미다졸 : 이 물질은¹H NMR, 및 TLC에 의해 알드리히 케미칼사의 제품인 진정한 시료와 동일함이 밝혀 졌다.

디펜에틸 디설파이드 :¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.03 (m, 8H, 2CH₂CH₂), 7.27 (m, 6H, ArH), 7.30 (m, 4H, ArH), C-NMR (CDCl₃: 35.79, 40.27, 126.46, 128.57, 128.67, 140.08.

실시예 58 : 3-(4-메틸-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 티오페놀의 반응

3-(4-메틸-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (1.494 g, 4.31 밀리몰)과 티오페놀(1.43 ml, 12.94 밀리몰)의 메탄올(400 ml)과 1N HCl (120 ml) 중 용액을 실온에서 3.5일간 교반하였다. 내용물을 증발시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 에테르 (3×100 ml)와 물 (20 ml) 사이에서 분액하였다. 에테르 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 753 mg 의 디페닐 디설파이드 (53.3% 수율)를 수득하였다. 수층에 2N NaOH를 0℃에서 적가하여 중화시키고, 디클로로메탄(3×100 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 1-[이미노-(5-메틸피페라진-1-일)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올을 고체(1.13 g, 95.1 % 수율)로 수득하였다.

H-NMR (DMSO) δ: 2.19 (s, 3H, N-Me), 2.33 (br.s, 4H, 2CH₂CH₂-), 3.24 (br.s, 4H, 2CH₂CH₂-), 7.14-7.23 (m, 4H, ArH).

C-NMR (DMSO) : 44.81, 45.11, 53.59, 109.52, 110.42, 123.09, 123.89, 131.47, 131.57, 149.34(C=NH), 166.89(CSH).

실시예 59 : 3-벤조일-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸과 티오페놀의 반응

티오페놀(1.08 ml, 10.47 밀리몰), 3-벤조일-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (975 mg, 3.49 밀리몰)의 메탄올 (400 ml) 과 1 N HCl 용액 (120 ml) 중 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 혼합물은 고체 중탄산 나트륨으로 pH 7.0까지 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하였다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 다음 화합물을 얻었다:

디페닐 디설파이드 (700 mg 고체: R₁=0.69, 10% EtOAc: 헥산) : 이 물질은 알드리히 케미칼의 디페닐 디설파이드와 NMR이 일치한다.

H-NMR (CDCl₃) : δ 7.3-7.35 (m, 2H, ArH), 7.35-7.45 (m, 4H, ArH) ; 7.63-7.68 (m, 4H, ArH), C-NMR (CDCl₃) : 127.326, 127.703, 129.241, 137.219.

2-머캡토벤즈이미다졸 (180 mg, 34.3% 수율; R₁= 0.46, 20% 에틸 아세테이트: 헥산) : 이는 알드리히 케미칼사의 머캡토벤즈이미다졸과 NMR이 일치한다.

메틸 벤질포르메이트 (120 mg, 21% 수율; R₁=0.57, 20% 에틸아세테이트/헥산) : 이는 알드리히 케미칼사의 메틸 벤조일포르메이트와 동일한 NMR을 갖는다. H-NMR (CDCl₃) : 52.67, 128.86, 130.03, 132.44, 134.89, 164.01 (C=O), 185.98 (C=O), IR : 1740, 1687, cm^-1.

실시예 60 : 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 유도체와 2-머캡토에탄올의 반응. t_1/2값의 결정

계산된 양의 1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 (최종 용액 강도 = 5×10^-3M) 및 페놀 (118 mg, 최종 용액 강도 = 5 × 10^-3M)을 용량플라스크에서 250 ml의 메탄올에 용해시켰다. 100 ml 의 용액을 깨끗한 계량 플라스크에 옮기고, 결과된 용액을 R.T에서 교반하였다. 100 ㎕의 2-메르캅토에탄올 (최종 용액 세기 = 1.15 × 10^-2M)을 60 sec 내에 시린지 끝을 용액 내에 삽입한 채 첨가하였다. 반응 경과를 PE 엑스프레스 3.3 ㎝, C18 칼럼 및 254 ㎚로 설정된 UV 검출기를 장치한 HPLC (Hewlett Packard Model 1100)로 모니터링하였다. 칼럼을 이동상으로서 70% 50 mM 암모늄 아세테이트: 30% 아세토니트릴로써 용리하였다.

반응 완결 백분율은 다음과 같이 계산하였다:

시간 0에서, 출발물질 100% 가 미반응 잔류하였다.

시간 t에서, 미반응 출발물질 % = {시간 t에서의 h시료/h내부표준}/{시간 0에서의 h시료/h내부표준}*100. 미반응 출발물질을 시간 스케일에 대해 플로팅하였으며, t_1/2은 미반응 출발물질 50%에 대응하는 시점이다.

삼환식 1,2,4-티아디아졸과 메르캅토에탄올과의 pH 7.0에서의 반응

Y 기	pH 7.0에서의 t_1/2
MeO	0.31 h
Me₂N	1.5 h
모르폴리노	2.4 h
4-메틸피페라지닐	6.7 h
페닐	45 h
메틸	59 h
2-피리딜	134 h
아세틸	110 h
모르폴리노메틸	98 h
디메틸아미노에틸	64 h

실시예 61 : 쥐에서 위산 분비에 대한 일반식 I의 화합물의 효과

절식시킨 다자란 (140-240 g) 웅성 스프라그-돌리 (Sprague-Dawlle) 쥐를 24시간 동안 물이 아닌 음식을 절식시킬 다음, 경구 위관영양법에 의해 총부피 1 내지 1.5 mL의 일반식 I의 화합물 (300 μmmol/Kg)으로써 다른 날들에 처치하였다. 두시간 후에, 쥐들을 펜토바르티탈 및 티오펜탈의 배합물로 마취하고, 복부를 개봉하고 유문을 결찰시켰으며, 기관, 위장 및 말초 정맥 캐뉼라들을 위치시켰다. 위를 10 mL 0.9% 염수로써 매 10분마다 30분 동안 세척하고 위방출액을 용기에 수집하여 기저 산분비를 결정하였다. 산 생산량은 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 7.0으로 역적정함으로써 결정되었다. 다음으로, 5 mL의 8% 펩톤 밀 (pH 5.5)를 위 내로 주입하고, 혼합하고, 2시간 동안 각각 10 분 후에 배출하였다. 산 생산량은 펩톤 밀을 함유하는 각각의 위방출액에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 5.5로 역적정함으로써 결정되었다.

대조군인 부형제 (n=6)에서, 8% 펩톤 자극된 산 생산량은 1시간 후에 160 mmol/30분에서 기록되었으며, 반면 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸이 투여된 쥐들은 1 시간 후에 20 mmol/30분에서 산 생산량 관찰 수준을 가졌다. 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸은 200 μmol/kg 용량에서 유의있는 (p < 0.05) 식사-자극된 산 분비 저해를 입증하였다.

실시예 62 : 쥐에서 위산 분비에 대한 일반식 I의 화합물의 효과 (용량-의존 연구)

절식시킨 다자란 (140-240 g) 웅성 스프라그-돌리 (Sprague-Dawlle) 쥐를 24시간 동안 물이 아닌 음식을 절식시킬 다음, 경구 위관영양법에 의해 총부피 1 내지 1.5 mL의 각각 4가지 다른 용량 (0.3, 3, 30 및 300 μmmol/Kg)의 화합물로써 다른 날들에 처치하였다. 두시간 후에, 쥐들을 펜토바르티탈 및 티오펜탈의 배합물로 마취하고, 복부를 개봉하고 유문을 결찰시켰으며, 기관, 위장 및 말초 정맥 캐뉼라를을 위치시켰다. 위를 10 mL 0.9% 염수로써 매 10분마다 30분 동안 세척하고 위방출액을 용기에 수집하여 기저 산분비를 결정하였다. 산 생산량은 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 7.0으로 역적정함으로써 결정되었다. 다음으로, 5 mL의 8% 펩톤 밀 (pH 5.5)를 위 내로 주입하고, 혼합하고, 2시간 동안 각각 10 분 후에 배출하였다. 산 생산량은 펩톤 밀을 함유하는 각각의 위방출액 샘플에서 0.02 M NaOH를 사용하여 pH 5.5로 역적정함으로써 결정되었다. 적어도 30 때의 기저 산 생산량을 측정한 후에, 산 생산량을 2시간의 히스타민의 정맥내 주입 동안 측정하였다.

도 3는 마취된 쥐에 부형제 투여 후 및 4가지 용량 (0.3, 3, 30 및 300 μmmol/Kg)의 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 투여 후에 위산 생산량 (mmol/분)를 보여준다.

7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸은 3, 30 및 300 μmmol/Kg 용량에서 유의있는 (p < 0.05) 히스타민-자극된 산 분비 저해를 입증하였다.

실시예 63 : 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 디히드로클로라이드에 의한 시험관내 위산 분비

생쥐의 단리된 쥐 위선에서 약염기¹⁴C-아미노피린의 누적에 의해 산분비를 간접적으로 측정한다. 검량은 0.5 mL의 재현탁된 생쥐 위선을 함유하는 폴리프로필렌 에펜도르프관 (eppendorf tube)에서 수행하였다. 게다가, 관들은 시험 약물, 산 분비촉진제 (예. 히스타민, 디부티릴 환식 AMP (cAMP), 카르바콜) 및¹⁴C-아미노피린을 함유한다. 관들을 60 분동안 37℃에서 인큐베이션시키고 연속적으로 회전시킨다. 분비선 현탁액를 5분 동안 1500 g에서 원심분리하여 반응을 중지시킨다. 상청액을 흡인하여 자연그대로의 위선을 함유하는 펠렛을 남긴다. 펠렛을 광범위하게 세척하고 1 mL의 프로토솔 (Protosol)에서 하루밤동안 소화시킨다. 아세트산으로 중화하고 섬광 유체를 첨가한 후에, 방사능을 베타-계수기 (Beckman)로 계측한다. 펠렛에 포획된 방사능의 양은 분비된 산의 양에 해당한다. 각각의 실험 점수는 3회 행해진다. 각각의 실험에서, 에너지 무관 소모는 산자극제의 부재하에 0.1 mM의 디니트로페놀 및 기저 산분비로써 평가된다. 그런다음, 기저 또는 분비촉진제 자극된 산분비를 계산하기 위하여 이들 값들을 대응하는 결과로부터 공제한다.

생쥐 분비선은 여러 가지 전통적인 분비촉진제 및 후수용체 매개체에 반응하지만 가스트린에는 반응하지 않는다. 산분비의 최대 자극은 1 mM cAMP, 0.1 mM 히스타민, 0.1 mM IBMX, 10μM 포르스콜린, 10μM 칼슘 이오노포어 A23187, 1μM 탑시가린으로써 달성된다. 각각의 실험을 여러번 반복하고 모든 결과들을 최대 자극의 %로서 표현한다. 화합물의 상대적인 효능을 비교하기 위한 목적으로, 각각의 심험은 후-수용체/cAMP 매개된 반응을 위한 오메프라졸 및 라니티딘을 사용하는 양성 대조군을 포함하는데, 이들은 히스타민 매개된 산분비를 저해한다.

3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸 디히드로클로라이드는 100 μM에서 cAMP 및 히스타민 자극된 산분비를 완전히 저해하였다. 상기 절차를 사용하여, 상기 화합물에 대한 ED5 값이 50 μM임을 알았다.

실시예 64 : 1,2,4-티아디아졸즈와 1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤즈이미다졸 유도체에 의한 카뎁신 B, 카뎁신 L과 파파인의 억제: 효소분석과 동역학량 측정

상기 실험들을 위한 조건들은 다음과 같은 참고서적에 나와 있다.:Menard R.외, Biochemistry 1990 ,29 ,6706-6713 ; Fox T.외 , Biochemistry 1992, 31, 12571-12576 ; Cannona E.외 , Biochemistry 1996, 35, 8149-8157. 전형적인 실험은 억제제 농축을 선택하는 것으로 이루어지는 데, 이는 완전한 진행곡선(즉, 형광 대 시간)을 측정하고 데이터를 분석하면서, 최대억제가 두시간이하에서 일어나도록 하게 함이다. 분석은 안정상태에 도달되었을 때의 % 억제와 이러한 안정상태에 도달되었을 때의 비율을 나타내는 비율상수라는 두 개의 파라미터를 산출한다. 전형적으로, 효소활성은 시간에 따라 감소하는데, 이러한 감소는 효소활동이 상수로 되는 억제의 최대수준(즉, 안정상태)에 도달할 때까지 일어난다. 활성의 의미있는 수준이 안정상태에서도 여전히 나타날 수 있기 때문에(즉, 억제가 완전하지 않다), 통상적으로 서서히 반응하는 가역 억제제들에 사용되어지는 식 (1) 에 데이터들을 조정하였다.

[P]= Vo.t + (Vi - Vo) [1 - e^-kobs^t]

k_obs

% 억제 = (1 - Vi/Vo) 100

이 식에서, [P]는 생성물의 농도(형광값으로부터 얻어짐)를 의미하고, k_abs는 안정상태에 도달한 최초 오더(order) 비율 상수, Vo는 억제제가 없는 상태에서의 비율에 해당하는 최초의 비율, Vi는 안정상태에서 억제된 효소의 비율이다. % 억제는 식 (2)를 사용함으로서 얻을 수 있는데, 여기서 억제제가 없는 상태에서 측정되어진 비율은 Vo 로 사용되어졌다. 그러한 과정에 대한 간단한 메카니즘의 예는 아래와 같다:

kon

E + I ↔ EI

k_off

이 메카니즘에서, 실험적으로 결정되어지는 k_obs의 값은 다음과 같다:

k_obs= kon[inh] + k_off

k_abs의 값은 억제제 농도에 따라 다양하다. 종종 k_off은 kon[inh]보다 훨씬 느려서 kon[inh]는 대략적인 kon에 사용되어질 수 있다. 이러한 접근법이 본 연구에서 사용되어졌고 그 결과들은 아래에서 보는 바와 같다:

3-[4-메틸피페라지닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸

카뎁신 L : 200μM [억제제]에서 98% 억제; k_obs/[inh]= 24 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 200μM [억제제]에서 68% 억제; k_obs/[inh]= 19 M^-1s^-1.

파파인 : 200μM [억제제]에서 99% 억제; k_obs/[inh]= 28 M^-1s^-1.

1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸-3-일 카르복실릭산 소디움 염

카뎁신 L : 50μM [억제제]에서 98% 억제; k_obs/[inh]= 184 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 200μM [억제제]에서 85% 억제; k_obs/[inh]= 34 M^-1s^-1.

파파인 : 200μM [억제제]에서 99.6% 억제; k_obs/[inh]= 131 M^-1s^-1.

3-[2-피리딜카보닐]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸

카뎁신 L : 200μM [억제제]에서 99% 억제; k_obs/[inh]= 68 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 200μM [억제제]에서 58% 억제; k_obs/[inh]= 15 M^-1s^-1.

파파인 : 1μM [억제제]에서 79% 억제; k_obs/[inh]= 2479 M^-1s^-1.

3-[N-몰호리노메틸]-1,2,4-티아디아졸[4,5-a]벤즈이미다졸

카뎁신 L : 200μM [억제제]에서 80% 억제; k_obs/[inh]= 7 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 200μM [억제제]에서 60% 억제; k_obs/[inh]= 8 M^-1s^-1.

파파인 : 200μM [억제제]에서 92% 억제; k_obs/[inh]= 7 M^-1s^-1.

1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸-3-일-L-프로린 메틸 에스테르

카뎁신 L : 10μM [억제제]에서 99% 억제; k_obs/[inh]= 1050 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 10μM [억제제]에서 88% 억제; k_obs/[inh]= 626 M^-1s^-1.

파파인 : 0.26μM [억제제]에서 97% 억제; k_obs/[inh]= 356 M^-1s^-1.

3-[2-(N-몰포리노)에톡실]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸

카뎁신 L : 25μM [억제제]에서 99% 억제; k_obs/[inh]= 356 M^-1s^-1.

카뎁신 B : 50μM [억제제]에서 91% 억제; k_obs/[inh]= 107 M^-1s^-1.

파파인 : 0.66μM [억제제]에서 99.6% 억제; k_obs/[inh]= 5560 M^-1s^-1.

{1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤즈이미다졸-3-일}-카르보닐-L-류실 이소아밀아미드

카뎁신 L: 5μM [억제제]에서 93% 억제; k_obs/[inh]=307 M^-1s^-1.

파파인: 5μM [억제제]에서 95% 억제; k_obs/[inh]=500 M^-1s^-1.

5-{3-메톡시-1,2,4-티아디아졸릴}카바모일-이소류실 이소아밀아미드

카뎁신 L: 5μM [억제제]에서 99% 억제; k_obs/[inh]=3482 M^-1s^-1.

카뎁신 B: 5μM [억제제]에서 56% 억제; k_obs/[inh]=1062 M^-1s^-1.

파파인: 1μM [억제제]에서 97% 억제; k_obs/[inh]=3896 M^-1s^-1.

실시예 65 : 파파인과 액티니딘을 가진 5-{3-메톡시-1,2,4-티아디아졸릴}카fm보몰릴-이소류실 이소아밀아미드의 효소억제복합체의 결정화 구조결정 : T11AA/ 파파인 복합체와 T11AA/액티니딘 복합체

정제된 파파인을 구입하고, 이를 균질화한 후 암모니아 설페이트 분별 및 DEAE 이온 교환 크로마토그래피의 방법으로 키위의 수용액 추출물에서 정제된 액티니딘을 얻었다. 액티니딘/T11AA와 파파인/T11AA 반응은 동일한 방법으로 수행되었다. 머캅토단백질은 수은 아가로스 친화 크로마토그래피에 의해 활성화된 β-머캅토에탄올에 의해 분리되었다. 이때, 단백질은 수은의 파생물질로써 나오게 된다. 0.1% w/v의 수은-머캅토단백질은 T11AA와 EDTA의 8배 몰양과 pH 7.5에서 배양하였다. 파파인/T11AA는 67% 2:1 메탄올/에탄올, 76mM 염화나트륨 그리고 1mMA100-73의 2.5% w/v에서 다시 용해시켰다.

파파인 T11AA결정은 시팅-드롭 기체 확산(sitting-drop vapour diffusion)에 의해 생성되었다. 파파인 T11AA을 각각 분할하여 67% 2:1 메탄올/에탄올 및 pH 9.3의 0.1M 에탄올아민 완충용액이 들어있는 저장소 23℃에서 배양하였다. 큰 단일결정은 4 내지 6주에 생성되었다.

액티니딘 T11AA는 pH 6.0의 20mM MES 완충용액과 0.5mM T11AA의 0.5% w/v에 다시 용해시켰다. 액티니딘 T11AA결정은 행인 드롭 기체확산(hanging--drop vapour diffusion)에 의해 생성되었다. 액티니딘 T11AA와 pH 6.0의 20mM MES 완충용액과 1.4M 암모니윰 설페이트가 포함된 저장소용액 1:1 혼합물은 4℃ 저장소에 배양하였다. 큰 단일결정은 7 내지 10일에 생성되었다.

모액이 포함된 왁스로 봉합된 유리 모세관튜브에서 결정을 수득하였다. 결과는 X-선 발생기(Rigaku RU200)에 장치된 검출기(Siemens Multi-wire)에 의해 수집되었다. 하나의 파파인/T11AA상에서 3가지 자료셋트를 수집하고, 두가지 자료셋트는 두가지 액티니딘 T11AA 결정상에서 수집되었다. XDS는 결과 변형을 위해 사용되고 각각의 자료를 계산하였다.

단백질의 결정은 다음과 같은 단위 셀 디멘션을 가진다: 파파인/T11AA: a=42.9A, b=49.9A, c=95.7A = β = =90. 액티니딘/T11AA: a=3.9A, b=77.9A, c=81.4A = β = =90. 두가지 결정 모두 공간그룹 P2₁2₁2₁을 갖고 있다. 파파인/T11AA로부터 계산된 자료는 전체 Rsym=8.8%에 완전하게 2.2A(2.0A에 60%)의 해상도를 나타내었다. 액티니딘으로부터 계산된 자료로는 전체 Rsym=10%를 가진 2.7A의 해상도를 완전하게 나타내었다. XPLOR는 구조적인 정밀함을 위해 사용되었다. 65 물분자는 파파인 T11AA구조에서 모델화되었다. 파파인 T11AA는 R_cryst= 18.4%, R_free= 20.4%고 액티니딘 T11AA는 R_cryst= 20.5%, R_free= 24.4%이다.

파파인 T11AA와 액티니딘 T11AA 복합물에 대한 전자밀도지도는 각각의 촉매적 시스테인 잔기 (Cys25)로부터 널리 분포하는 지속적인 전자밀도를 보여주었다. 이것은 단백질/억제제 복합체를 생성하기 위해 T11AA가 파파인과 액티니딘과 공유적으로 반응하였다. T11AA의 부분적인 모델은 파파인의 활성부위에 완전히 모델화되고 액티니딘 활성부위에서 부분적인 T11AA의 모델을 얻는 반면에 T11AA는 파파인의 활성부위에 완전히 모델화되었다.

동력학적 결과는 액티니딘 T11AA 제조와 다시 녹인 액티니딘 T11AA 결정에서 효소적 활성의 완전한 억제를 보여준다.

실시예 66 : 위 ATPase 효소 억제 분석

사용된 효소는 돼지 H⁺/K⁺ATPase (Sachs, et al. J. Biol. Chem. 251:7690-7698, 1976)이었다. Yoda A. 와 Hokin, L.E.( Biochem. Res. Commun., 1970, 800-884)에 위해 보고된 변형된 방법을 사용하였다. 돼지 위소낭을 사용하여 ATP 가수분해를 촉진하는 포타슘을 측정하였다.

마그네슘이온 존재하와 마그네슘과 철이온 존재하에서의 활성차이는 효소활성으로 받아들였다. 철이온의 아이오노포어 인 니저리신은 소난안에 있는 철이온의 출입을 제공하기위해 철이온 배양 혼합물에 역시 존재한다. 가수분해능력은 포스포모닐드베이트 복합체의 정량분석에 의해 측정된다. 이 복합체는 320nM에서 최고 광학 밀도를 보인다. 많은 약물의 광학 밀도는 이 파장에서의 H⁺/K⁺ATPase 간섭을 억제하기위해 사용되었다. 그러므로 포스포몰리브데이트 복합체는 Fiske와 Subbarow의 환원제(1-아미노-2-나프톨-4-셀퍼릭산과 소듐 설핏)에 의해 환원된다는 점에서 이 분석의 변형이 사용되었다. 이 변형은 많은 시료를 확인할 때 자동적인 분석 수단을 제공하기위한 장점을 가지고 있다. 이 변형에서 분석혼합물의 광학 밀도는 700nm에서 읽혀진다.

기본적인 마그네슘이온 수준은 2㎖ 마그네슘 클로라이드, 2mM Na2ATP, pH 6.10의 40mM 피페스-트리스에서 측정된다. 20mM포타슘 클로라이드 그리고 10㎍/㎖ 니저리신은 철이온에 위한 촉진정도를 확인하기 위해 첨가된다. 획인하기 위한 화합물이나 소낭은 그 뒤에 첨가된다. 효소(10㎍/㎖)이 반응을 시작하기 위해 첨가된다. 최종 부피는 200㎕이다. 이런 분석들의 방법은 다음 표 1과 같다.

[표 1]

웰당 부피
시약^a	마그네슘이온	포타슘이온과 니저리신
100mM 피페스-트리스 pH6.1	80㎕	80㎕
20mM 마그네슘 클로라이드	20㎕	20㎕
200mM 포타슘 클로라이드	(-)	20㎕
니저리신(200㎕/㎖)	10㎕	10㎕
물 소낭 또는 확인 시료용액	20㎕	(-)
20mM ATP^b	20㎕	20㎕
효소^c	20㎕	20㎕

a 첨가된 수를 줄이기위해 염용액과 물이 단일 첨가로 혼합될수 있다. 첨가된 수의 감소는 니저리신(10㎍/㎖효소첨가후 최종농도)에 효소를 사용함으로써 수행될 수 있다.

b ATP는 반드시 첨가 즉시 차가운 증류수에 준비되어야 한다.

c 효소는 반드시 첨가전에 녹여서 물에 희석해야 한다.

제로 블랭크(물 대조)와 포스페이트 기준 (200㎕)는 사용된 분석에서 적절히 첨가된다 : 0.005, 0.01, 0.25, 0.050, 0.075, 0.1 ... 0.5mM 기준. 시약 첨가의 주문은 일반적으로 위에 묘사된 바에 따른다. 그러나 ATP와 획인하기위한 화합물을 미리 배양하기위한 시간이 중요하다면 ATP전에 효소를 같이 첨가하는 것이 더 적절하다. 마지막 시약의 시간별 첨가는 독특한 분석시간을 제공하기 위해 사용된다.

반응은 30분에서 1시간동안 진행도었다. 반응은 2.5M 황산 4배와 1.25%(w/v) 휘스케(Fiske)와 수바로우(Subbarow) 시약의 1배를 더하여 만들어진 용액 50㎕ 첨가로 종결된다. 색은 실온에서 10분동안 현상되고 광학 밀도는 700nm에서 결정된다. 흰색침전이 형성되었을 경우에는 효소의 활성을 결정하기 위해서는(혼합되고 셋팅된 후의) 깨끗한 상등액이 사용되었다.

3-[4-메틸피레라지닐]-1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸 ; EC₅₀= 2 X 10^-6M

3-[4-피레라지닐]-1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸 ; EC₅₀= 1 X 10^-6M

3-[N-모폴린노메틸]-1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸 ; EC₅₀= 1 X 10^-6M

3-[2-(N-모폴리노)에틸아미노]1,2,4-티아디아졸로-[4,5-a]벤지이미다졸 ; EC₅₀= 2 X 10^-7M

Claims

다음 화학식을 포함한 1,2,4-티아디아졸 화합물과 티올기 함유 화합물간의 반응공정을 포함한 내부의 티올그룹을 디설파이드 그룹으로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

또는 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다. 상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴는 각각 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR'의 그룹이다. 여기서, R', R"들은 각각 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 NR'R"에서 R' 및 R"은 (CH₂)_n로 이루어진 5 또는 6각형의 헤테로사이클릭 링 구조를 나타내고 있다. 이때, 상기 식에서, n은 4 또는 5이고, Y는 하기로부터 선택되는 하나이다:

(1) 하기의 그룹:

전기에서 R⁷은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로-사이크릴옥시, 헤테로사이크릴-저급알아킬렌을 나타내며, NR'R"에서 R' 및 R"은 상기에서 정의된 바와 같다. 그리고, ANR'R" 및 AOR는 A가 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이며, R' 및 R"은 전기에서와 같은 것으로부터 선택된 것으로, 다음으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 그룹과 반응한다: 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 디(저급알킬아미노) 또는 모노(저급 알킬)아미노;

(2) 헤테로사이클릴, 저급 알킬렌-헤테로사이클릴, 저급 알킬렌-아미노 헤테로사이클릴, 아미노 헤테로사이크릴, 아미노 저급 알킬렌-헤테로사이크릴 또는 저급 알킬-저급 알킬렌 헤테로사이클릴-아미노 또는 옥시-저급-알킬렌-헤테로사이크릴, 안정된 구조를 형성하는 위치의 헤테로원자 또는 탄소에 결합되어있는 헤테로사이크릴 링, 그리고 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 알콕시, 할로, 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로 사이클릭 링 및 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 알콕시, 할로, 알킬아미노 및 디-저급 알킬아미노 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로 사이클릴; 히드록시, 저급 알킬카바모일, 시클로알킬; 페닐, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐; 저급 아실; 저급 알콕시카르보닐; 저급알킬설포닐; 아미도; 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬-아미노 또는 디-저급 알킬-아미노로부터 선택적으로 치환된 페닐 중에서 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 저급 알킬;

(3) NR'R"에서 R' 및 R"은 상기에서와 동일한 정의를 지니고 있다.

(4) ANR'R", AOR에서 A는 아미노산 잔기이거나 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이고, R' 및 R"은 상기에서와 동일한 정의를 지니고 있다.

(5) 저급 2-(알콕시카르보닐)알킬

(6) 할로

(7) R⁸-CHOH- 그룹의 R⁸은 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴, 헤테로원자 또는 탄소에 결합되어 안정된 구조를 지니고 있는 헤테로사이클릭 링

(8)R⁹-C(=NOR¹⁰)-에서 R¹⁰은 수소, 저급 알킬 또는 저급 아릴알킬이고, R⁹은 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 헤테로시클릴, 전기 헤테로사이클릭 링은 탄소에 결합하여 안정된 구조를 형성한다.

(9) 디-(저급알킬)아미노, 모르폴리노, 또는 4-알킬피페라지닐로 선택적으로 치환된 저급 알콕시; 아릴옥시; 저급 아릴알콕시; 저급 시클로알콕시; 저급 헤테로사이클릴알콕시 또는 헤테로사이클릴-옥시;

(10) 저급 알킬 설포닐, 저급 알킬설파이닐, 아릴설포닐, 아릴설파이닐, 저급 아릴알킬설포닐, , 저급 아릴알킬설파이닐, 헤테로사이크릴설포닐, 헤테로사이크릴설파이닐; 헤테로사이클릴티오; 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 R' 및 R"이 전기에서와 같은 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR' 중에서 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 저급 알킬티오, 아릴티오, 저급아릴알킬티오;

(11) R¹¹이 저급 알킬인 -C(=NOH)COOR¹¹인 식을 지니는 그룹;

(12) 수소, 저급 알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 저급 시클로알킬, [할로, 니트로, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알킬카바모일, R' 및 R"이 전기에서와 같은 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR'으로 선택적으로 치환된 1개 내지 2개의 치환체 그룹.
제 1항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R¹, R², R³및 R⁴각각이 수소 또는 알콕시를 나타내는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 2 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R¹, R³및 R⁴가 각각 수소이며, R²는 수소 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 다음 일반식으로 나타낸 그룹인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

청구항 2에서 정의된 바와 같이, 여기서 R⁷은 저급 알킬, 저급아릴알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸, 선택적으로 치환된 헤테로사이크릴, 히드록시 또는 저급 알콕시를 나타낸다.
제 4 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 선택적으로 치환된 헤테로사이크릴인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 5 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R^7이메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3의 치환물로 치환 또는 비치환된 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 6 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 7 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 7-메톡시-3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 7 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)옥소메틸]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 4 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 선택적으로 치환된 피페라진인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 다음 일반식인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시 또는 피페라지닐이며, G는 히드록시, 저급 알킬카바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐 중에서 최대 3개 까지 선택된 치환기로 치환된 알킬 (C₁- C₆)이다.
제 11 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 4-메틸피페라지닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 11 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-메틸피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 11 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R¹,G가 4-(2-피리딜)피페라지닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 14 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(2-피리딜)피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 4 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 페닐 또는 나프틸로 선택적으로 치환된 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 16 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 페닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 17 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(옥소페닐메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 11 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(벤질)피페라지닐카르보닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 4 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁷이 히드록시인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 20 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-카르복시-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 티아디아졸로 링에 직접적으로 결합된 선택치환-헤테로사이클릭 그룹인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 22 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y 그룹의 헤테로사이클릭 부분이 피리딜, 피페라지닐, 모르포리닐, 피롤리디닐 및 피라지닐 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 23 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 23 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-모르포리닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 23 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(1-피롤리디닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 23 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 2 항에 있어서, 상기 티올기 함유 화합물은 효소인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 다음의 일반식을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐이며, G는 히드록시, 저급 알킬카바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐 중에서 최대 3개 까지 선택된 치환기로 치환된 알킬 (C₁- C₆); 알릴; 아세틸; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 그리고 디-저급 알킬아미노 중에서 1 내지 3의 치환물로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 선택적으로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정
제 30 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 30 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-에틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 30 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-프로필-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 30 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-부틸-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 36 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-페닐피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 36 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 36 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(3-클로로페닐피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 벤질인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 40 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-벤질피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 신나밀(cinnamyl)인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 42 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-신나밀피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 44 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(2-피리딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 3-아미노-2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 46 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 2-피리미딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 48 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(2-피리미딜)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 (1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 48 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 29 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-아세틸-1-페닐메틸)피페라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 다음의 일반식을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐이며, G는 히드록시, 저급 알킬카바모일, 페닐, 할로페닐, 헤테로사이클릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐 중에서 최대 3개까지의 치환기로 선택적으로 치환된 알킬 (C₁- C₆); 알릴; 벤질; 아미노, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 할로, 저급 알킬아미노, 그리고 디-저급 알킬아미노 중에서 1 내지 3의 치환물로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 선택적으로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정
제 54 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-에틸피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 54 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-프로필-1-피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 54 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-부틸피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 54 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(2-히드록시에틸)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 59 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-페닐피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 59 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 59 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(4-아미노)-페닐피페라-지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 벤질인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 63 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-벤질피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 신나밀(cinnamyl)인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 65 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-신나밀피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 67 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(2-피리딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 3-아미노-2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 69 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(3-아미노-2-피리딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 2-피리미딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 71 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(2-피리미딜)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 53 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 G가 (1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 73 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-((4-(1-(4-클로로페닐)-1-페닐메틸)피페라지닐)메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 할로인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 75 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 브로모인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 76 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-브로모-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 할로메틸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 78 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-브로모메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 다음의 일반식을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 저급 알킬, 수소, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로 또는 피페라지닐이며; R' 및 R"는 각각 저급 알킬, 벤질, 페닐, 그리고 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐으로 치환된 저급 알킬 중에서 선택되거나, 또는 N-그룹에 결합된 R' 및 R"는 모르포리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 프로릴 중에서 선택적으로 치환된, 포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 결과적으로, 저급 알킬, 카르복실, 아미노, 페닐, 저급 알콕시카르보닐 및 디-저급 알킬아미노 중에서 선택된 선택적 치환물이 된다.
제 81 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R' 및 R"가 모두 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 82 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-디메틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 82 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-디에틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 82 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-디프로필아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 82 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-디부틸아미노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 81 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 N-원자에 결합된 R' 및 R"가 모르포리닐 링구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 87 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-모르포리노메틸-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 89 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 89 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-니트로페닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 89 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 6-아미노-3-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 89 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 7-아미노-3-페닐-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 2-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 94 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-피리딜)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 저급 알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노 디-저급 알킬아미노 및 저급 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체로 선택적으로 치환된 2-피라지닐인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 96 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-피라지닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 선택적으로 치환된 아미노-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 98 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(2-피리딜아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 98 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(3-피리딜아미노)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 선택적으로 치환된 저급의 알킬렌-아미노-피리딜인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 101 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-[2-피리딜메틸아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 101 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-[N-메틸-(2-피리딜에틸)아미노]-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 이미다졸릴메틸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 104 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(이미다졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 1,2,4-트리아졸릴메틸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 106 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(1,2,4-트리아졸릴메틸)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 3 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-(4-메틸페닐설포닐)-1,2,4-티아디아졸로[4,5-a]벤지이미다졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 1 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y 그룹이 다음식인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R⁷은 A가 아미노산 잔기인 -ANR'R" 그룹을 나타낸다.
제 109 항에 있어서, 상기 화합물은 A가 류신 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 110 항에 있어서, 상기 화합물은 R'가 수소이며, R"가 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 111 항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 식을 나타내는 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:
다음 화학식 Ⅲ의 티아디아졸과 티올기 함유 화합물간의 반응공정을 포함한 내부의 티올그룹을 디설파이드 그룹으로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

그리고, 약학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다. 상기 식에서, R⁵및 R⁶는 각각 수소, 저급 알킬, 할로, 니트로, 히드록시, 저급 알콕시, 또는 NR'R", OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R", NR'(COR'), NHC(O)NR'R", NHC(O)OR'의 그룹이다. 여기서, R', R"들은 청구항 1과 동일한 의미이며, NR'R"는 (CH₂)_n로 이루어진 5 또는 6각형의 링 구조를 나타내고 있다. 이때, 상기 식에서, n은 4 또는 5이다.
제 113 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 R⁵및 R⁶모두 수소인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 114 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 Y가 다음 식인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정:

상기 식에서, R⁷은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴을 나타낸다.
제 114 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-아세틸이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
제 114 항에 있어서, 상기 티아디아졸 화합물은 3-벤조일이미다조[1,2-d]-1,2,4-티아디아졸인 것을 특징으로 하는 내부의 티올기를 디설파이드기로 전환시키는 티올기 함유 화합물의 반응공정.
다음 일반식에 상응하는 3,5-이중치환 1,2,4-티아디아졸 화합물:

여기서 Q는 다음을 나타낸다.

(a) 그룹 - T - [-AMA-] L

여기서 T 는 티아디아졸 핵에 연결된 화학적 공간 그룹으로서 아래 중에 하나이다.

L은 N-말단 펩타이드 보호 그룹 또는 말단 그룹이다.

여기서 R'과 R"은 아래에 있는 그룹 Y에서 정의 된다; -AMA- 는 하나의 아미노산 또는 펩타이드 잔기 -[NH-CHA1-CO]-n 이며; 여기서 A1은 알려진 α-치환체 아미노산 중 하나이고; n은 1에서 3가지의 정수이다.

(b) - NHPh 또는 디페닐 -구아니딘 그룹의 구조식

여기서 Ph는 히드록시, 저급 알콕시 또는 아미노 중에서 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다;

Y'는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐 또는 위치 4에서 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1-피페라지닐; 히드록시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 할로페닐, 히테로사이크릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐 중에서 선택된 1 또는 2 치환체로 치환된 저급 알킬; 벤질; 아미노, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬 아미노 또는 디아미노 중 하나로 선택적으로 치환된 페닐; 양쪽 페닐 고리들이 선택적으로 할로, 아미노, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환된 1,1-디페닐메틸; 피리미딜 고리가 니트로, 아미노, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디아미노 중에서 선택적으로 치환된 1-3 치환체로 선택적으로 치환된 2-피리미딜; 또는 그룹 -CH2-CO-NH-낮은 알킬: Q가 -NHPh이며, Y'는 알콕시, 디알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 디아미노; Y'가 4 치환체 피페라지닐이며, Q는 -T-[AMA]-L이 아니다.
제 118 항에 있어서, 상기 Q는 다음 화학식 71의 아미노산 잔기인 것임을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.

상기 식에서, PG는 헤테로사이클릴카르보닐, 벤조일, 카르보벤질옥시, 및 tert-부톡시 중에서 선택된 N-보호그룹이며; A₁은 저급 알킬; B₂는 아미노, 구아니디노 또는 N,N-디-(저급알킬)구아니디노; 및 n은 1 또는 2이다.
제 119 항에 있어서, 상기 Y 그룹은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.
제 118 항에 있어서, 상기 Y 그룹은 4번 위치에서 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1-피페라지닐; 저급 알킬은 하이드록시, 저급 알킬카바모일, 페닐, 할로페닐, 히테로사이크릴, 카르복시 및 저급 알킬카르보닐 중 선택된 1 또는 2 치환체로 치환된 것; 벤질; 아미노, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디아미노로 선택적으로 치환된 페닐; 니트로, 아미노, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬 아미노, 또는 디아미노중에서 선택된 1 내지 3 치환체로 선택적으로 치환된 히테로사이크릴; 피리미딜 고리가 니트로, 아미노, 할로, 하이드록시 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 1,1-디페닐메틸; 피리딜 고리가 니트로, 아미노, 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 디아미노 중 선택된 1-3 치환체에 의해 치환된 2-피리미딜; 또는, 그룹 CH₂-CO-NH-낮은 알킬; Q는 NHPh 또는 아래 식과 같은 디페닐-구아니딘 그룹인 것을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.
제 118 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 74인 것을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.
제 118 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 75인 것을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.
제 118 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식 76인 것을 특징으로 하는 3,5-이중치환-1,2,4-티아디아졸화합물.