ES2321249T3 - Inhibidores de proteasa multicalitica a base de alfa-acetoamidas. - Google Patents
Inhibidores de proteasa multicalitica a base de alfa-acetoamidas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula 1: ** ver fórmula** en la que R1 se selecciona entre el grupo constituido por -C*N, -C(=O)OR8, ftalimido, -NHSO2R8 y -NH-J; R 2 se selecciona entre el grupo constituido por H, hidroxilo, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R3 se selecciona entre el grupo constituido por -(CH2)m-NHC(-N-R5)-NH2, -R6-H, -R6-J, -R12-(J)2, -R6-NO2, -R6- CN, -(CH 2) m-NH 2 y -(CH 2) m-NH-J; R4 es -CH(CH2R7)-Q; R5 se selecciona entre el grupo constituido por -NO2, -CN y -J; R6 es -(CH2)m-NH-C(=NH)-NH-; R12 es -(CH2)m-NH-C(=NH)-N-; Q es -C(=O)C(=O)NH-X-A-Y; R7 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, estando el mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; R 8 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, estando el mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; X es un enlace o -O-; A es un grupo alquileno de 1 a 8 carbonos, estando el mencionado grupo alquileno opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; Y es N(R 13)-G; G se selecciona entre el grupo constituido por H, un grupo de bloqueo seleccionado entre benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo, t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y pirazinoílo, SO2R9, -C(=O)NHR10, -C(=S)NHR10 y -CO2R9; o el resto-A-Y forma un anillo de lactama de 5, 6 o 7 miembros; R9 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo seleccionado entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; estando los mencionados grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con K; R10 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo seleccionado entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; estando los mencionados grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con K; R13 se selecciona entre el grupo constituido por H y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos; J es un grupo de bloqueo seleccionado entre benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo, t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y pirazinoílo; K se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, CO2R10, R10OC(=O), R10OC(=O)NH, OH, CN, NO2, NR 10R 11, N=C(NR 10R 11) 2, SR 10, OR 10, fenilo, naftilo, heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo, y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; R 11 es lo mismo que R 10; n es un número entero de 5 a 10; m es un número entero de 2 a 5; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; con la condición de que, cuando X es un enlace y R 3 es -R 6H o -(CH 2) m-NH 2, G sea SO 2R 9.
Description
Inhibidores de Proteasa Multicatalítica a base
de \alpha-cetoamidas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional U.S. nº serial 60/061.382 presentada el 7 de
octubre de 1997, y la Solicitud U.S. titulada "Inhibidores de
Proteasa Multicatalítica a base de
\alpha-cetoamidas" presentada el 6 de octubre
de 1998.
Esta invención se refiere a inhibidores de
proteasa multicatalítica (MCP) a base de
\alpha-cetoamidas, a composiciones que incluyen
tales inhibidores y a procedimientos para el uso de inhibidores de
MCP. Los inhibidores de MCP de la presente invención son útiles,
por ejemplo, para retardar la pérdida de masa muscular incidente en
diversos estados fisiológicos.
Las células eucarióticas degradan y reemplazan
constantemente proteína celular. Esto permite a las células
eliminar selectiva y rápidamente proteínas y péptidos que tienen
conformaciones anormales, ejercer el control de rutas de paso
metabólicas ajustando los niveles de péptidos reguladores y
proporcionar aminoácidos fuente de energía cuando sea necesario,
por ejemplo, en caso de inanición. Véase Goldberg, A.L y St. John,
A.C. Annu. Rev. Biochem. 45:747-803 (1976). Los
mecanismos celulares de los mamíferos permiten múltiples rutas de
paso para la descomposición de proteínas. Algunas de estas rutas de
paso parece que requieren una aportación de energía en forma de
trifosfato de adenosina ("ATP"). Véase Goldberg.A.L. y St.
John, supra.
La proteasa multicatalítica (MCP, también
denominada "proteinasa multicatalítica", "proteasoma",
"complejo de proteinasa multicatalítica", "complejo de
endopeptidasa multicatalítica", "proteasoma 20S" e
"ingensina") es un complejo de proteinasa citoplasmática
eucariótica de gran peso molecular (700 kD) que juega un papel
importante en al menos dos rutas de paso celulares para la
descomposición de proteína en péptidos y aminoácidos. Véase
Orlowski, M. Biochemistry 29(45) 10289-10297
(1990). El complejo tiene al menos tres tipos diferentes de
actividades hidrolíticas: (1) una actividad del tipo de la lisina en
la que se escinden los enlaces peptídicos en el lado de carboxilo
de aminoácidos básicos; (2) una actividad del tipo de la
quimiotripsina en la que se escinden los enlaces peptídicos en el
lado de carboxilo de aminoácidos hidrófobos, y (3) una actividad en
la que se escinden los enlaces peptídicos en el lado de carboxilo
del ácido glutámico. Véase Rivett, A.J., J. Biol. Chem. 264:21
12215:-12219 (1989) y Orlowski,
supra.
supra.
Una ruta de hidrólisis de proteínas que implica
la MPC implica también el polipéptido "ubiquitina". Hershko, A
y Ciechanover A. Annu. Rev. Biochem. 51:335-364
(1982). Esta ruta, que requiere MCP, ATP y ubiquitina, parece
responsable de la degradación de proteínas muy anormales, ciertas
proteínas normales de vida corta y el grueso de proteínas en
fibroblastos que crecen y reticulocitos que maduran. Véase Driscoll
J. Y Goldberg, A.L., PNAS 86:787-791 (1989). Las
proteínas que serán degradadas por esta ruta están unidas a través
de sus grupos amino de manera dependiente de ATP. Las proteínas
conjugadas a ubiquitina se degradan luego a péptidos pequeños por
un complejo de proteasa dependiente de ATP por el proteasoma 26S,
que contiene MCP como su núcleo proteolítico. Goldberg, A.L. y
Rock, K.L., Nature 357:375-379 (1992).
También se ha descrito una segunda vía de
degradación de proteínas que requiere MCP y ATP pero que no requiera
ubiquitina. Véase Driscoll, J. y Goldberg, A.L,, supra. En
este proceso, la MCP hidroliza proteínas de manera dependiente de
ATP. Véase Goldberg, A.L. y Rock, K.L., supra. Este proceso
se ha observado en músculo esquelético. Sin embargo, se ha sugerido
que, en el músculo, la MCP funciona sinérgicamente con otra
proteasa, la multipaína, lo que da por resultado una degradación
acelerada de proteína muscular. Véase Goldberg, A.L. y Rock, K.L.,
supra.
Las actividades relativas de proteína celular
sintetica y las rutas degradantes determinan si la proteína se
acumula o se pierde. La pérdida anormal de masa proteínica se asocia
con varios estados de enfermedad tales como distrofia muscular,
caquexia cardíaca, enfisema, lepra, desnutrición, osteomalacia,
leucemia aguda de niños, y caquexia cancerosa. La pérdida de masa
muscular se observa también en el envejecimiento, la hospitalización
prolongada o una prolongada estancia en la cama y lumbago
crónico.
Con la denervación o la inacción, los músculos
esqueléticos experimentan una rápida atrofia que conduce a una
disminución profunda del tamaño, el contenido de proteína y la
resistencia contráctil. Esta atrofia es un componente importante de
muchas enfermedades neuromusculares en seres humanos. La
intensificación de la descomposición de proteínas se ha implicado
como causa principal de la pérdida de músculo en la atrofia
nerviosa. Véase Furono, K. y otros, J. Biochem.
265/15:8550-8557 (1990). Si bien no se ha
identificado el proceso o los procesos específicos implicados en la
hidrólisis de proteínas musculares, hay evidencia que liga la
implicación de la MCP en la degradación acelerada de las proteínas
musculares. Véase, por ejemplo, Furono, supra, y la
solicitud publicada de PCT WO 92/20804 (fecha de publicación, 26 de
nov. 1992),
Los niveles de varias proteínas responsables de
la regulación del ciclo celular están controlados por la degradación
dependiente de la ubiquitina por el proteosoma. Entre estos
sustratos de proteosoma están la proteína supresora de tumores p35
(Schneffer, M. y otros, Cell 75:495-505 (1993), el
inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p27 (Pagano, M. y
otros, Science 269:682-685 (1995) y la ciclina B
(Glotzer, M. y otros, Nature 349:132-138 (1991)).
La degradación inapropiada de estas proteínas reguladoras clave por
proteolisis dependiente de ubiquitina se ha correlacionado con el
desarrollo de tumores en el caso de p53 y carcinomas cervicales
humanos que contienen papilomavirus. (Schneffer, M. y otros, PNAS
88:5523-5527 (1991); Gubert, N. y otros, J. Virol.
66:6237-6241 (1992) y en el ejemplo de p27 en
carcinomas colorrectales (Loda, M. y otros, Nature Med.
3:231-234 (1997)). Además, niveles altos de p27
están asociados con un resultado clínico positivo en carcinomas de
colon (Loda, M. supra; Fredersdorf, S. y otros, PNAS
94:6380-6385), carcinomas de mama (Catzavalos, C. y
otros, Nature Med. 3:227-230 (1997); Porter, P. y
otros, Nature Med. 3:222-225 (1997); Fredersdorf,
supra) y carcinoma gástrico (Mori, M. y otros, Nature Med.
3:593 (1997)). Se ha dado cuenta de que el tratamiento de células
transformadas con inhibidores de proteosoma da por resultado la
acumulación de p27 (Drexler, H.C.A. PNAS 94:855-860
(1997)) y p53 (Shinohara, K. y otros, Biochem J.
317:385-388 (1996); Lopes, U. y otros J. Biol..
Chem. 272:12893-12896 (1997)) y el
desencadenamiento de la muerte apoptótica de las células. Por tanto,
los compuestos que inhiben la degradación de estos factores
inhibidores del crecimiento sería de esperar que causaran la
detención del ciclo celular y que fueran útiles en el tratamiento
del cáncer y otras enfermedades proliferativas, incluidas psoriasis
y reestenosis.
El factor de transcripción
NF-\kappaB estimula la expresión de una amplia
variedad de genes importantes en respuestas inmunes e
inflamatorias. (Bauerle, P. y Henkel, T. Annu. Rev. Immunol.
12:141-179 (1994)). En células no estimuladas, el
NF-\kappaB existe como un complejo citoplásmico
inactivo con una proteína inhibidora, l\kappaB. Después de la
estimulación de las células, la proteína l\kappaB es ubiquinitada
y degradada por el proteosoma, activando el
NF-\kappaB. (Palombella, V. y otros Cell
78:773-785 (1994)). El NF-\kappaB
libre resultante entra en el núcleo de la célula donde inicia la
transcripción.
La activación de NF-\kappaB da
por resultado la producción de citocinas inflamatorias tales como el
factor \alpha de necrosis tumoral, interleucina-2
e interleucina-6 y moléculas de adherencia de
células incluida la molécula 1 intracelular de adherencia de
células (ICAM-1), la molécula 1 de adherencia de
células vasculares (VCAM-2) y
selectina-E (Baeuerle y Henkel, supra). La
supresión de la activación de NF-\kappaB por
inhibición del proteosoma proporcionaría, por ello, un
procedimiento para tratar afecciones inflamatorias, incluidas
artritis, sepsis y enfermedad inflamatoria del
intestino.
intestino.
La activación del programa apoptótico celular es
una estrategia corriente para el tratamiento de cánceres humanos.
Se ha demostrado que la irradiación de rayos X y los fármacos
quimioterapéuticos estándar matan algunas células tumorales por
inducción de la apoptosis (Fisher, D.E. Cell 78,
539-542 (1994)). Desafortunadamente, las mayoría de
los cánceres humanos son actualmente resistentes a estas terapias
(Harrison, D.J. J. Patho. 175, 7-12 (1995)). La
activación de NF-\kappaB ha demostrado hacer que
algunas células tumorales sean resistentes a los efectos
proapotóticos de TNF-\alpha, agentes
quimioterapéuticos del cáncer y radiaciones (Beg, A. y Baltimore,
D., Science 274, 782-784 (1996); Wang, C.Y. y otros
Science 274, 784-787 (1996); Van Antwerp D. y
otros, Science 274, 787-789 (1996)). La
administración de inhibidores de proteosoma a pacientes con cáncer
en combinación con radiación ionizante y otros fármacos
quimioterapéuticos puede intensificar la eficacia del agente
proapoptótico.
Se requiere también NF-\kappaB
activado para replicación del virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) (Nabel, G y Baltimore, D. Nature 326:711-713
(1987)). Por tanto, un procedimiento que inhiba la activación de
FN-\kappaB podría ser terapéuticamente
beneficioso para pacientes infectados con VIH.
Los antígenos citosólicos se procesan mediante
ubiquitinación y escisión catalizada por proteosoma en péptidos que
se transportan al retículo endoplasmático y se unen al complejo
MHC-1. Los inhibidores del proteosoma previenen la
presencia del antígeno de MHC-1 sin efecto alguno
sobre el procesamiento del antígeno MHC-II (Rock,
K. y otros Cell 78:761-771 (1994); Harding, C. y
otros J. Immunol. 155: 1767-1775 (1995)). Tales
inhibidores serían útiles, por ello, en el tratamiento de
enfermedades resultantes de una presencia inapropiada del antígeno,
incluidas enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes.
Se requiere también actividad de proteosoma en
el ciclo de vida de muchos organismos parásitos. Por ejemplo, las
formas de corriente sanguínea y de insecto del parásito protozoario
Tripanosoma brucei codifican un proteosoma 20S que se cree que
puede ser necesario para la supervivencia del organismo (Hua y
otros, Mol Biochem. Parasitol. 78, 33-46 (1996);
Lomo y otros, Immunopharmacology 36, 285-293 (1997);
To y Wang, FEBS Lett. 404, 253-262 (1997)). Los
inhibidores de proteosoma han demostrado evitar la transformación de
tripomastigotes de Trypanosoma cruzi en amastigotes y el desarrollo
intracelular de amastigotes en tripomastigotes (González y otros, J.
Exp. Med. 184, 1909-1918 (1996)). Los inhibidores
de proteosomas tendrían por ello utilidad en el tratamiento de
enfermedades que resultan de infecciones parasítarias, incluidas, no
únicamente, la enfermedad del sueño africana y la
malaria.
malaria.
La actividad de la MCP ha sido implicada en
varios estados de enfermedad. Por ejemplo, se ha dado cuenta de una
expresión anormalmente alta de MCP en líneas de células leucémicas
humanas. Kumatori, A. y otros, PNAS 87:7071-7075
(1960). También se ha dado cuenta de anticuerpos contra MCP en
pacientes con lupus eritematoso sistémico ("SLE"). Arribas J.
y otros, J. Exp. Med. 173:423-427 (1990).
El documento WO 96/14857 describe inhibidores de
multiproteasa multicatalítica de la fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se necesitan agentes que sean capaces de
inhibir el complejo de MCP; tales agentes proporcionarían una
herramienta valiosa para investigar en el campo de, por ejemplo, la
actividad de MCP así como en el campo médico con el fin de, por
ejemplo, controlar los efectos perjudiciales de una actividad
anormal o aberrante de la MCP. La presente investigación está
dirigida a estos importantes extremos.
La presente invención está dirigida a nuevos
inhibidores de proteasa multicatalítica a base de
\alpha-cetamidas ("MCP"). La presente
invención se refiere a procedimientos para la inhibición de MCP
asociada con cierto trastornos, incluido el tratamiento de
trastornos de debilitamiento muscular.
En un aspecto se proporcionan compuestos que
tienen la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido
por -C\equivN, -C(=O)OR_{8}, ftalimido,
-NHSO_{2}R_{8} y NH-J;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, hidroxilo, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-NHC(-N-R_{5})-NH_{2},
-R_{6}-H, -R_{6}-J,
-R_{12}-(J)_{2}, -R_{6}-NO_{2},
-R_{6}-CN,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}-NH-J;
R_{4} es
-CH(CH_{2}R_{7})-Q;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
por -NO_{2}, -CN y -J;
R_{6} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-NH-;
R_{12} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-N-;
Q es
-C(=O)C(=O)NH-X-A-Y;
R_{7} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo y alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo;
R_{8} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo;
X es un enlace o -O-;
A es un grupo alquileno de 1 a 8 carbonos,
estando el mencionado grupo alquileno opcionalmente sustituido con
uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y
bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo;
Y es N(R_{13})-G;
G se selecciona entre el grupo constituido por
H, un grupo de bloqueo seleccionado entre benciloxicarbonilo,
toluenosulfonilo, t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo
y pirazinoílo, SO_{2}R_{9}, -C(=O)NHR_{10},
-C(=S)NHR_{10} y -CO_{2}R_{9};
o el resto-A-Y
forma un anillo de lactama de 5, 6 o 7 miembros;
R_{9} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo seleccionado entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo,
o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; estando los
mencionados grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con K;
R_{10} se selecciona entre el grupo
constituido por H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo
seleccionado entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo,
pirenilo y bifenilo, o heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo; estando los mencionados grupos alquilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos con K;
R_{13} se selecciona entre el grupo
constituido por H y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos;
J es un grupo de bloqueo seleccionado entre
benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo,
t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y
pirazinoílo;
K se selecciona entre el grupo constituido por
halógeno, CO_{2}R_{10}, R_{10}OC(=O), R_{10}OC(=O)NH,
OH, CN, NO_{2}, NR_{10}R_{11},
N=C(NR_{10}R_{11})_{2}, SR_{10}, OR_{10},
fenilo, naftilo, heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo,
y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R_{11} es lo mismo que R_{10};
n es un número entero de 5 a 10;
m es un número entero de 2 a 5;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
con la condición de que, cuando X es un enlace y
R_{3} es -R_{6}H o
-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, G sea
SO_{2}R_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de fórmula I, R_{1} es ftalimido, -C\equivN,
-C(=O)OCH_{3} o
-NHSO_{2}CF_{3}-. En otras realizaciones preferentes de los compuestos de fórmula I, R_{2} es H o ciclopentilo.
-NHSO_{2}CF_{3}-. En otras realizaciones preferentes de los compuestos de fórmula I, R_{2} es H o ciclopentilo.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de fórmula I, R_{3} es -R_{6}J,
-R_{6}-NO_{2}, -R_{6}-H,
-R_{12}-(J)_{2},
(CH_{2})_{m}-NH-J o -(CH)_{m}-NH_{2}, siendo J, preferiblemente, Boc, metilsulfonilo o pirazonoílo.
(CH_{2})_{m}-NH-J o -(CH)_{m}-NH_{2}, siendo J, preferiblemente, Boc, metilsulfonilo o pirazonoílo.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de fórmula I, R_{7} es fenilo o alquilo inferior,
siendo preferido el isopropilo.
En algunas realizaciones preferentes de los
compuestos de fórmula I, X es un enlace. En otras realizaciones
preferentes de los compuestos de fórmula I, A es
-CH_{2}CH_{2}-.
G preferiblemente es
SO_{2}-arilo, prefiriéndose
SO_{2}-fenilo. En realizaciones más preferentes,
los grupos arilo o fenilo opcionalmente están sustituidos,
preferiblemente con uno o varios átomos de halógeno.
En otras realizaciones preferentes de los
compuestos de fórmula I, G es H o un grupo de bloqueo, siendo
preferido t-Boc.
\newpage
En algunas realizaciones preferentes, el resto
-A-Y forma un anillo de lactama de 5, 6 o 7 miembros
que preferiblemente tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos los sustituyentes indicados
en los compuestos descritos en los Ejemplos que se consideran más
adelante, siendo particularmente preferidos los sustituyentes
presentados en los Ejemplos 1-8.
En realizaciones particularmente preferidas de
los compuestos de fórmula I, X es un enlace; A es
-CH_{2}CH_{2}-; n es 8; R_{1} es ftalimido; R_{2} es
cicloalquilo, siendo particularmente preferido ciclopentilo; G es
H, t-Boc o SO_{2}R_{9}, en el que R_{9} es
fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno; R_{7} es fenilo o
alquilo, siendo preferido isopropilo; y R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NO_{2}, -(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-N(Boc)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NH_{3}Cl, o -(CH_{2})_{m}-NH_{3}Cl o -(CH_{2})_{m}-
NH-J, siendo J Boc, metilsulfonilo o pirazinoílo.
-(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NO_{2}, -(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-N(Boc)_{2}, -(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NH_{3}Cl, o -(CH_{2})_{m}-NH_{3}Cl o -(CH_{2})_{m}-
NH-J, siendo J Boc, metilsulfonilo o pirazinoílo.
Algunos sustituyentes de
R_{1}-R_{4} especialmente preferidos en los
compuestos de fórmula I son los que se indican para los compuestos
1, 14, 17, 19, 20, 28, 34, 35, 36 y 37-9, más
adelante.
Los compuestos de la invención son útiles en una
variedad de aplicaciones. Por ejemplo, los compuestos se pueden
emplear en aplicaciones de investigación para afinar y desarrollar
in vitro e in vivo modelos de mecanismos en cuanto a
la ruta de paso de MCP y la presencia de antígenos peptídicos por la
ruta de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC I).
En un escenario terapéutico, los compuestos de
la invención se pueden utilizar para aliviar, mediar, reducir y/o
prevenir trastornos que están asociados con una actividad normal,
anormal y/o aberrante de la MCP. Por ejemplo, las composiciones que
comprenden los compuestos reivindicados se pueden usar para inhibir
la actividad de la MCP, para el tratamiento de afecciones
inflamatorias, incluidas artritis, sepsis y enfermedad inflamatoria
del intestino, como potentes inductores de apoptosis en una variedad
de células tumorales proporcionando de este modo utilidad como
agentes antitumorales; para disminuir la pérdida de masa muscular,
tratar trastornos de debilitamiento muscular, reducir la
degradación de superóxido dismutasa y tratar trastornos
caracterizados por una reducción de la actividad de la
superoxidodismutasa.
En realizaciones preferentes, las composiciones
que comprenden un compuesto de la invención se proporcionan para
inhibir la MCP. La invención se refiere también a procedimientos
para inhibir MCP, lo que comprende poner en contacto la MCP con una
cantidad inhibidora de un compuesto de la invención.
También se describen metodologías para preparar
los presentes inhibidores \alpha-cetoamidas. Para
los expertos en la técnica serán evidentes otras metodologías
útiles una vez conocida la presente invención. Éstos y otros rasgos
de los compuestos de la presente invención se presentan seguidamente
de forma más detallada.
La Figura 1 muestra los resultados de un estudio
in vivo en el que ratones C57BL hembra que tiene tumores de
melanoma murino B16-F0 se trataron con vehículo solo
o con el compuesto 1 a 10 mg/kd/día durante 9 días.
Esta invención proporciona inhibidores de MCP,
composiciones que contienen estos inhibidores y los usos de estos
inhibidores para fabricar medicamentos.
\newpage
En un aspecto de la presente invención se
proporcionan inhibidores de MCP que tienen la fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido
por -C\equivN, -C(=O)OR_{8}, ftalimido,
-NHSO_{2}R_{8} y -NH-J;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, hidroxilo, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-NHC(-N-R_{5})-NH_{2},
-R_{6}-H, -R_{6}-J,
-R_{12}-(J)_{2}, -R_{6}-NO_{2},
-R_{6}-CN,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}-NH-J;
R_{4} es
-CH(CH_{2}R_{7})-Q;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
por -NO_{2}, -CN y -J;
R_{6} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-NH-;
R_{12} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-N-;
Q es
-C(=O)C(=O)NH-X-A-Y;
R_{7} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo y alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotia-
zolilo;
zolilo;
R_{8} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotia-
zolilo;
zolilo;
X es un enlace o -O-;
A es un grupo alquileno de 1 a 8 carbonos,
estando el mencionado grupo alquileno opcionalmente sustituido con
uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y
bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo;
Y es N(R_{13})-G;
G se selecciona entre el grupo constituido por
H, un grupo de bloqueo seleccionado entre benciloxicarbonilo,
toluenosulfonilo, t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo
y pirazinoílo, SO_{2}R_{9}, -C(=O)NHR_{10},
-C(=S)NHR_{10} y -CO_{2}R_{9};
o el resto-A-Y
forma un anillo de lactama de 5, 6 o 7 miembros;
R_{9} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo seleccionado entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo,
o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; estando los
mencionados grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con K;
R_{10} se selecciona entre el grupo
constituido por H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo
seleccionado entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo,
pirenilo y bifenilo, o heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo; estando los mencionados grupos alquilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos con K;
R_{13} se selecciona entre el grupo
constituido por H y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos;
J es un grupo de bloqueo seleccionado entre
benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo,
t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y
pirazinoílo;
K se selecciona entre el grupo constituido por
halógeno, CO_{2}R_{10}, R_{10}OC(=O), R_{10}OC(=O)NH,
OH, CN, NO_{2}, NR_{10}R_{11},
N=C(NR_{10}R_{11})_{2}, SR_{10}, OR_{10},
fenilo, naftilo, heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo,
y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R_{11} es lo mismo que R_{10};
n es un número entero de 5 a 10;
m es un número entero de 2 a 5;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
con la condición de que, cuando X es un enlace y
R_{3} es -R_{6}H o
-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, G sea
SO_{2}R_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que pueden existir varias formas
estereoisómeras de los compuestos de fórmula I. Los compuestos
preferidos de la invención tienen la configuración L en el carbono
al que está unido el sustituyente R_{3}. Sin embargo, los
racematos y los enantiómeros individuales y sus mezclas forman parte
de la presente invención.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
incluye grupos de cadena lineal y ramificada tales como, por
ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, s-butilo, t-butilo,
pentilo, 1-etilpentilo, hexilo y octilo. Los grupos
alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Son más preferidos grupos "alquilo inferior" que
preferiblemente tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquileno" denota grupos
hidrocarburo ramificados o no ramificados que tienen de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
etileno (-CH_{2}CH_{2}-), propileno, butileno, hexileno,
1-metilhexileno, 2-metiletileno y
2-metilpropileno. Son grupos "acilo" grupos
alquilcarbonilo. Son grupos "arilo" los compuestos aromáticos
cíclicos, incluidos, no limitativamente, fenilo, tolilo, naftilo,
antracilo, fenantrilo y pirenilo. También están incluidos dentro de
la definición de "arilo" los sistemas de anillo que tienen dos
anillos aromáticos conectados por un enlace, tales como bifenilo.
Entre los grupos arilo preferidos están incluidos fenilo y
naftilo.
El término "carbocíclico", tal como se usa
aquí, se refiere a grupos cíclicos cuya porción anular está
compuesta solamente por átomos de carbono. El término
"halógeno" se refiere a átomos de F, Cl, Br e I. El término
"arilalquilo" denota grupos alquilo que presentan grupos
arilo, por ejemplo, grupos bencilo. Tal como se usa aquí, los grupos
"alcoxi" son grupos alquilo unidos a través de un átomo de
oxígeno. Entre los ejemplos de grupos alcoxi están incluidos metoxi
(-OCH_{3}) y etoxi (-OCH_{2}CH_{2}). En general, el término
"oxi", cuando se usa como sufijo, denota una unión a través de
un átomo de oxígeno. Así, son grupos alcoxicarbonilo los grupos
carbonilo que contienen un sustituyente alcoxi, esto es, grupos de
la fórmula general -C(=O)-O-R,
siendo R, alquilo. El término "alcoxialquilo", tal como se usa
aquí, denota un grupo alcoxi unido a un grupo alquilo. El término
"ariloxi" denota un grupo arilo unido a través de un átomo de
oxígeno, y el término "arilalquiloxi" denota un grupo
arilalquilo unido a través de un átomo de
oxígeno.
oxígeno.
Los términos "heterociclo",
"heterociclilo", y "heterocíclico" se refieren a grupos
cíclicos en los que una porción de anillo incluye como mínimo un
heteroátomo tal como O, N o S. El término grupos heterocíclicos
incluye grupos "heteroarilo" así como "heteroalquilo". El
término "heteroarilo" denota grupos arilo que tienen contenidos
en un anillo aromático uno o varios heteroátomos (por ejemplo, O, N
o S). La definición del término "heteroarilo" incluye también
sistemas de anillo que tienen dos anillos aromáticos conectados por
un enlace, en los que al menos uno de los anillos contiene un
heteroátomo. Entre los grupos "heteroarilo" preferidos están
incluidos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo, piridiltiofenilo,
pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo, pirazoltiofenilo,
ftalimido y benzotiazolilo. El término "heterocicloalquilo"
denota un heterociclo unido a través de un grupo alquilo inferior.
El término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo
unido a través de un grupo alquilo. Tal como se usa aquí, el
término "heteroalquilo" denota un grupo heterocíclico que
contiene al menos un átomo de carbono saturado en el anillo
heterocíclico. Entre los ejemplos de grupos heteroalquilo están
incluidos grupos piperidina, dihidropiridina y
tetrahidroisoquinilo.
\newpage
Los grupos funcionales presentes en los
compuestos de fórmula I pueden contener grupos de bloqueo. Los
grupos de bloqueo son conocidos en sí como grupos funcionales
químicos que pueden unirse selectivamente a funcionalidades, tales
como grupos hidroxilo, grupos amino, grupos tio y grupos carboxilo.
Los grupos protectores son grupos de bloqueo que se pueden eliminar
fácilmente de las funcionalidades. Estos grupos están presentes en
un compuesto químico para hacer inertes tales funcionalidades en
las condiciones de reacción a las que se expone el compuesto. En la
presente invención se puede emplear cualquier grupo de una variedad
de grupos protectores. Son ejemplos de tales grupos protectores,
los grupos benciloxicarbonilo (Cbz; Z), toluenosulfonilo,
t-butoxicarbonilo, metil éster y bencil éter. Se
pueden encontrar otros grupos protectores preferidos de acuerdo con
la invención en Protecting Groups in Organic Synthesis,
Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., 2ª edic., Wiley & Sons, 1991.
Entre otros grupos de bloqueo útiles en los
compuestos de la presente invención están incluidos los que tienen
sustituyentes acilo, aroílo, heteroaroílo, alquilo, alcanosulfonilo,
arilalcanosulfonilo o arilsulfonilo en sus grupos amino. Otros
grupos de bloqueo útiles incluyen alquil éteres, por ejemplo, el
metil éter de serina.
Como se ha indicado previamente, la actividad de
MCP ha sido relacionada con una variedad de trastornos y
enfermedades. A causa de que los compuestos descritos en esta
memoria son útiles para inhibir la actividad de la MCP y a causa de
la utilidad de tales compuestos, éstos se pueden aplicar para tareas
de investigación y terapéuticas, metodologías para inhibir la
actividad de MCP poniendo en contacto la MCP con un compuesto de la
invención, incluido el suministro del compuesto a un mamífero,
incluido un ser humano, como medicamento o agente farmacéutico.
Tal como se usa aquí, el término "poner en
contacto" significa colocar directa o indirectamente juntas las
partes a poner en contacto de manera que las partes estén en
contacto físico mutuamente. Poner en contacto incluye así acciones
tales como poner juntas las partes en un recipiente o administrar
partes a un paciente. Así por ejemplo, la administración de un
compuesto de la invención a un paciente humano que evidencia una
enfermedad o trastorno asociado con actividades anormales y/o
aberrantes de la MCP que están asociados con tal enfermedad o
trastorno, cae dentro del ámbito de la definición del término
"poner en contracto".
En realizaciones preferentes, se administran
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención a pacientes
que sufren un trastorno, esto es, un estado físico anormal, una
enfermedad o una afección patofisiológica asociada con actividades
anormales y/o aberrantes de la MCP. Preferiblemente, los trastornos
para los que se administran las composiciones de la invención son
aquellos que directa o indirectamente producen una disminución
(esto es, pérdida) de masa muscular, esto es, un trastorno de
debilitamiento muscular. Estos incluyen distrofias musculares,
caquexia cardíaca, enfisema, lepra, desnutrición, osteomalacia,
leucemia aguda infantil, caquexia por SIDA y caquexia
cancerosa.
En el contexto de la invención,
"administrar" significa la introducción de la composición
farmacéutica en un paciente. Los procedimientos de administración
preferidos incluyen la administración intravenosa, subcutánea e
intramuscular. Preferiblemente, el compuesto se administrará como
una composición farmacéutica que comprende el compuesto en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como una
solución salina fisiológica. Se pueden encontrar otros vehículos
adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.
Co., Easton, PA, 1980).
Las concentraciones de los compuestos descritos
en esta memoria en una composición farmacéutica variarán dependiendo
de varios factores, incluidas la dosificación del fármaco a
administrar, las características químicas (por ejemplo, la
hidrofobia) de los compuestos empleados y la vía de administración.
En términos generales, los compuestos de esta invención se pueden
proporcionar en una solución fisiológica acuosa tamponada que
contiene de aproximadamente 0,1 a 10% p/v del compuesto para
administración parenteral. Los intervalos de dosis típicos son de
aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso
corporal por día; un intervalo de dosis preferido es de
aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal por día. La
dosificación preferida de fármaco a administrar apropiadamente
depende de variables tales como el tipo y el grado de progreso de
la enfermedad o trastorno, el estado general del paciente
particular, la eficacia relativa del compuesto seleccionado y la
formulación del excipiente del compuesto y la vía de su
administración. Tal como se usa aquí, el término "paciente"
denota cualquier tipo de vertebrado. Preferiblemente, el paciente es
un ser humano.
Las distrofias musculares son enfermedades
genéticas que se caracterizan por un debilitamiento y una
degeneración progresivas de las fibras musculares sin evidencia de
degeneración neural. En la distrofia muscular de Duchenne (DMD) los
pacientes presentan una reducción media del 67% de la masa muscular
y en la distrofia miotónica se ha visto que la síntesis de proteína
muscular fraccionaria disminuye una media de 28%, sin que haya una
disminución correspondiente en la síntesis de proteína no muscular
(posiblemente debido a una respuesta de órganos últimos
perjudicados a hormonas o sustratos anabólicos). Se ha demostrado
que hay una degradación acelerada de proteínas en los músculos de
pacientes de DMD.
El fallo cardíaco congestivo severo (CHF) se
caracteriza por una "caquexia cardíaca", esto es, una
degradación de proteína muscular tanto en músculos cardíacos como
del esqueleto, con una disminución media del 19% del peso corporal.
La caquexia cardíaca está causada por una velocidad aumentada de la
descomposición de proteína
miofibrilar.
miofibrilar.
\newpage
El enfisema es una enfermedad pulmonar
obstructiva crónica definida por el agrandamiento de los espacios
aéreos en los bronquíolos no respiratorios distales a los
terminales, acompañado de cambios destructivos de las paredes
alveolares. Entre las manifestaciones clínicas de un funcionamiento
pulmonar reducido están incluidos toser, respirar con dificultad,
infecciones respiratorias recurrentes, edema y empeoramiento
funcional y esperanza de vida acortada. El eflujo de tirosina
aumenta en un 47% en pacientes enfitematosos. También, el flujo de
leucina de la totalidad del cuerpo permanece normal, aumenta la
oxidación de leucina de la totalidad del cuerpo y disminuye la
síntesis de proteína de la totalidad del cuerpo. El resultado es una
disminución de la síntesis de proteína muscular, acompañada de una
disminución de la cuantía de proteína en el cuerpo entero y de masa
muscular del esqueleto. Esta disminución se hace crecientemente
evidente con el progreso de la enfermedad y el deterioro a largo
plazo.
En la diabetes mellitus hay una pérdida
generalizada de los músculos pequeños de las manos, lo que es debido
a una denervación parcial crónica (neuropatía). Ésta es muy
evidente y empeora a largo plazo con el progreso y gravedad de la
enfermedad.
La lepra está asociada con una degeneración
muscular que se presenta entre los metacarpianos del dedo pulgar y
el índice. Entre otros rasgos, una desnutrición grave se caracteriza
por una degeneración muscular severa.
La osteomalacia es un trastorno nutricional
causado por una deficiencia de vitamina D y calcio. En niños se
llama raquitismo y osteomalacia en adultos. Se caracteriza por un
ablandamiento de los huesos (debido a una mineralización
empeorada, con un exceso de acumulación de osteoide), dolor,
sensibilidad del cuerpo, pérdida y debilitamiento muscular,
anorexia y pérdida general de peso. Puede ser resultado de
desnutrición, embarazos repetidos y lactancia (que agotan o
empobrecem las reservas de vitamina D y calcio) y resistencia a la
vitamina D.
En la leucemia infantil aguda, hay una
desnutrición en energía proteínica que da por resultado una pérdida
de músculo esquelético. Los estudios han revelado que algunos niños
presentan debilitamiento muscular incluso antes de diagnosticar
leucemia, con una disminución media de masa muscular del 27%. Hay
también un aumento simultáneo de 33-37% de tejido
adiposo, resultando que no hay un cambio neto de la relación de peso
corporal y circunferencia de una extremidad.
La caquexia cancerosa es un síndrome complejo
que se presenta con una incidencia variable en pacientes con
tumores sólidos y elementos hematológicos malignos. Clínicamente, la
caquexia cancerosa se manifiesta como pérdida de peso con un
empobrecimiento masivo de tejido adiposo y masa muscular magra, y es
una causa de muerte resultante del cáncer. Los pacientes de
caquexia cancerosa tienen tiempos de supervivencia cortos y una
disminuida respuesta a la quimioterapia, Además de los trastornos
que producen debilitamiento muscular, parece que de alguna manera
están asociadas otras circunstancias y afecciones con una
disminución de masa muscular. Entre tales dolencias están incluidos
debilitamiento muscular debido a dolor de espalda crónico, edad
avanzada, hospitalización prolongada debida a enfermedad o
lesiones, alcoholismo y terapia con corticoresteroides.
Algunos estudios han demostrado que en casos
graves de dolor lumbar crónico hay pérdida de músculo paraespinal.
La disminución de pérdida de músculo paraespinal alivia el dolor y
mejora la función.
También se cree que una debilidad general en la
vejez es debida a debilitamiento muscular. A medida que envejece el
cuerpo, una parte creciente del músculo esquelético es reemplazado
por tejido fibroso. El resultado es una reducción significativa de
potencia muscular pero sólo un rechazo marginal de la masa exenta de
grasa.
Algunos estudios han revelado que, en pacientes
que sufren lesiones o enfermedades crónicas y están hospitalizados
durante períodos largos, hay un debilitamiento muscular unilateral
de larga duración, con una disminución media de masa muscular del
31%. Los estudios han revelado también que esto se puede corregir
con fisioterapia intensiva. Sin embargo, para muchos pacientes
puede ser más eficaz realizar mejoras con terapia con fármacos.
En los alcohólicos, hay pérdida del músculo
tibial anterior. Esta lesión de músculo proximal está causada por
una lesión neurogénica, a saber, actividad glicolítica y de la
enzima fosforilasa empeoradas. La lesión se manifiesta y empeora
cuanto más largo es el abuso de alcohol. Los pacientes tratados con
corticoesteroides experimentan pérdida de masa muscular.
Se ha visto que la MCP activa el mediador
intracelular de la inflamación, denominado NF_{kappa}B. (Véase
Baeuerle, P.A. y Henkel, T. (1994), Annu. Rev. Immunol. 12,
141-179). Por tanto, los inhibidores de MCP
potencialmente tienen uso en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes e inflamatorias.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para aliviar la pérdida de masa muscular resultante de las
afecciones anteriores así como de otras. Además, los inhibidores de
MCP de la invención son útiles en aplicaciones veterinarias y de
cría de animales, por ejemplo, para contrarrestar la pérdida de peso
en animales o para promover el
crecimiento.
crecimiento.
La MCP ha sido implicada en la presencia de
antígenos peptídicos por vía de la ruta de la clase I del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC 1). Véase Goldberg y
Rocka, supra; véase también Rock y otros, Cell:
78-761-771 (1984), en lo que sigue
"Rock y otros". Por tanto, los inhibidores de MCP tienen
utilidad como reactantes de investigación en estudios en los que se
desea la inhibición de la ruta de paso MHC1 así como el alivio de
enfermedades y trastornos que están asociados con un procesamiento
de MHC-1 aberrante y/o anormal de antigenos. A
causa de que todavía no se conoce el origen exacto de la mayoría de
los péptidos presentados en las moléculas de MHC-1
y de que recientemente se ha acumulado evidencia de que la MCP puede
desempeñar un papel en la presencia de MHC-1 (véase
Rock y otros, supra), los reactantes tales como los
inhibidores de MCP descritos que bloquean el procesamiento
proteolítico de antígenos para la presencia de MHC-1
serían útiles para resolver la importancia de esta ruta de
paso.
paso.
Los inhibidores de MCP de la invención son
también útiles para intensificar la acción de la enzima
Cu/Zn-superóxido dismutasa-1
("SOD-1"). Consecuentemente, estos compuestos
son útiles tanto en programas de investigación para la
investigación de sistemas deficientes en SOD-1 como
en el tratamiento de trastornos neurovegetativos u otros trastornos
caracterizados por una reducción de la actividad de la enzima
SOD-1 (esto es, cuando tal reducción ha sido
implicada en la patogénesis del trastorno). Tales afecciones
incluyen enfermedades que implican una tensión oxidante tal como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Hungtinton, accidente cardiovascular, trauma, esclerosis lateral
amiotrófica (ALS) e isquemia.
SOD-1 es una metaloenzima
homodímera que cataliza la dismutación del anión superóxido tóxico
O_{2}^{-} a O_{2} y H_{2}O_{2}. La SOD-1
es un secuestrador de radicales libres y por tanto actúa como una
primera defensa en la desintoxicación de radicales superóxido, que
normalmente son subproductos del metabolismo aeróbico.
SOD-1 se presenta principalmente en eucariotes y se
encuentra en el citoplasma de virtualmente la totalidad de tipos de
células. SOD-1 es una enzima esencial en la
respuesta fisiológica a la toxicidad del oxígeno y ha sido
investigada activamente como agente terapéutico en afecciones
patológicas relacionadas con una tensión oxidante. Véase Bannister
y otros, CRC Crit. Rev. Biochem. 22: 111-180 (1987);
Halliwet y otros, Methods in Enzymol., 186:1-75
(1990); Greenwald, Free Rad. Biol. Med. 8:201-109
(1990).
Los rasgos que han impedido el uso de
SOD-1 como agente terapéutico son su mal acceso
intracelular cuando se suministran exógenamente y su extremadamente
corta vida en suero. Por tanto, los compuestos que intensificaran
la actividad intracelular de la SOD-1
proporcionarían un avance significativo en la terapia de
SOD-1.
La ALS es un trastorno paralítico progresivo
causado por la degeneración de neuronas motoras grandes del cordón
espinal y el cerebro. Aproximadamente 5-10% de todos
los casos de ALS son familiares (FALS) y son heredados como una
característica dominante autosómica. Recientemente se han
identificado diferentes mutaciones de falso sentido en un
subconjunto de familias con FALS y que se presentan dentro del gen
que codifica SOD-1. Véase Rosen, D.R, y otros,
Science 261:1047-1051 (1993); Deng, H. y otros,
Nature 362:59-62 (1993). Estas mutaciones conducen
a una disminución de la actividad de SOD-1 en
glóbulos rojos y tejido celular y han revelado que desestabilizan
la proteína de SOD-1, lo que da por resultado un uso
incrementado de la enzima. Véase Bowling, A.C. y otros, J.
Nerochem. 61:2322-2325 (1993); Borchelt, D.R. y
otros, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:8292-8296 (1994).
Además, se ha descrito (Brown, R.H. 331/16 NEJM 1091 (1994)) un
modelo transgénico de ALS basado en la implicación de la conexión
entre SOD-1 y ALS.
La invención se explica más mediante los
ejemplos siguientes. El objetivo de estos ejemplos es dilucidar la
invención. Los ejemplos no limitan el alcance de las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos generales. La
cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de sílice
(MK6F 60A, tamaño 2,54 x 7,62 cm, espesor de la capa 250 \mum,
Whatman Inc.). La cromatografía preparativa en capa fina se realizó
sobre placas de gel de sílice (tamaño 50,8 x 50,8 cm, espesor de la
capa 1000 \mum, Analtech). La cromatografía preparativa en
columna se realizó usando gel de sílice Merck, 40-62
\mum, tamiz 230-400. Los espectros de RMN ^{1}H
se registraron en un instrumento GE QE Plus (300 MHz) usando
tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de masa de
electropulverización se registraron en un instrumento VG platform
II (Fisons Instruments).
\newpage
El compuesto 1 se ensambló a partir de los
bloques constructivos 2, 3, 4 y 5 como se muestra en el Esquema 1
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del Compuesto 2, como racemato,
se describe en la patente U. S. nº. 5.550.262 que se incorpora por
referencia a esta memoria en su totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 3 se compró a NovaBiochem, San
Diego, CA.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 4 y los
\alpha-hidroxiácidos afines se prepararon
siguiendo un procedimiento general de Harbesco y otros, J. Med.
Chem. 1994, 37, 2918-2929, que se incorpora por
referencia a esta memoria en su totalidad.
\newpage
La preparación del Compuesto 5 se muestra en el
siguiente Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,2-etilendiamina (6, 10,80 g, 12,00 ml, 0,18 mol)
en THF (30 ml) se añadió lentamente BOC-ON (22,10
g, 0,09 mol) en THF (70 ml) en un período de 4 horas. La mezcla de
reacción se agitó durante la noche, se concentró en un
rotoevaporador y se recogió en agua (150 ml). La capa acuosa se
acidificó (pH aprox. 5-6) con ácido cítrico
monohidratado sólido, se lavó con éter (3 x 50 ml y luego se trató
(a 0ºC) con solución 6 N de NaOH para basificarla (pH aprox.
12-13). La solución básica se sometió a extracción
con acetato de etilo (3 x 100 ml) y la capa combinada de acetato de
etilo se secó (MgSO_{4}) y se concentró, obteniéndose 7,23 g de
la diamina monoprotegida 7.
Compuesto 7: semisólido. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 5,00 (a, 1H), 3,20 (q a, 2H), 2,80 (t, 2H),
1,45 (s, 9H), 1,25 (a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución fría (0-5ºC) de la
amina 7 (0,321 g, 0,002 mol) en cloruro de metileno (5 ml) se trató
secuencialmente con trietilamina (0,243 g, 0,33 ml, 0,0024 mol) y
cloruro de bencenosulfonilo (0,423 g, 0,30 ml, 0,0024 mol). Se
quitó el baño de hielo y la solución se agitó durante 0,5 horas más
y luego se lavó sucesivamente con agua (2 x 5 ml), HCl 0,5 N frío
(1 x 5 ml), solución de NaHCO_{3} al 2% (1 x 5 ml) y salmuera (1 x
5 ml). La solución se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el
disolvente, obteniéndose un residuo que se lavó varias veces con
n-pentano, resultando 0,60 g del derivado
sulfonamida 8.
Compuesto 8: sólido blanco, p.f.
92-95ºC; R_{f} (TLC, metanol al 5% en cloruro de
metileno) 0,55; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H),
7,55 (m, 3H), 5,30 (d a, 1H), 4,85 (a, 1H), 3,25 (q a, 2H), 1,40 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Compuesto 8 (0,560 g, 0,0019
mol) en 1,4-dioxano (4 ml) se trató con HCl 4 N en
dioxano (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora y se concentró en el rotoevaporador. El residuo se lavó varias
veces con acetato de etilo y se secó en vacío, obteniéndose 0,40 g
de la sal de amina 5.
Compuesto 5: sólido blanco, p.f.
178-180ºC. RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,20-8,00 (t
a, 4H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 2,95 (q a, 2H), 2,80 (a,
2H).
\newpage
El acoplamiento de los bloques constructivos 4,
5, 3 y 2 es muestra en el siguiente Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución fría (0ºC) del compuesto 4 (1,00
g, 0,0034 mol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20
ml) se añadió N-metilmorfolina (1,40 g, 0,014 mmol)
y seguidamente 1-HOBt (0,54 g, 0,0040 mmol) y BOP
(1,80 g, 0,0040 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se
añadió a ella el compuesto 5 (0,75 g, 0,0032 mmol). Se quitó el
baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 4 horas, se vertió
en agua-hielo (200 ml) y se sometió a extracción
con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con
solución de ácido cítrico al 2% (2 x 50 ml), solución de
bicarbonato sódico al 2% (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de evaporar el
disolvente a presión reducida se obtuvo un material en bruto que se
lavó varias veces con n-pentano, produciéndose 1,30
g del producto 9.
Compuesto 9: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
7,90 y 7,65 (2 conjuntos de t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (q, 2H),
7,15 (m, 6H), 6,55 y 5,80 (2 conjuntos de d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,30
(m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 1,20 (s, 9H), EM
m/e 478 (M+H), 500 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Compuesto 9 (0,40 g, 0,84
mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió HCl 4 N en
dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida,
resultando un residuo que se lavó varias veces con acetato de etilo
y se secó en vacío, obteniéndose 0,30 g del compuesto 10. La RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) reveló la ausencia total del
pico de t-Boc a \delta 1,20 ppm. EM m/e 378
(M+H).
Este material se usó directamente en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 9. Así,
acoplando los compuestos 3 (0,074 g, 0,2305 mmol) y 10 (0,100 g,
0,2421 mmol) en presencia de NMM/HOBt/BOP se obtuvieron 0,117 g del
Compuesto 11 (mezcla diastereómera), que se usó directamente en la
etapa siguiente.
Compuesto 11: sólido blanco (mezcla
diastereómera): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H), 7,50
(m, 3H), 7,20 (m, 5H), 7,40-7,00 (a, 7H), 6,80 (a,
1H), 5,50 y 5,10 (2 conjuntos de a, 1H), 4,50 (a, 1H), 4,20 (a,
1H), 3,70-2,80 (una serie de m, 8H), 1,65 (s, 9H),
1,60-1,30 (m, 5H), EM m/e 679 (M+H), 701 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 10.
Así, al eliminar con HCl 4N en dioxano la protección con boc de
0,100 g del compuesto 11, se obtuvieron 0,088 g del Compuesto 12.
La RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) reveló ausencia total
del pico de t-Boc. Este material se usó
directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 9. Así,
acoplando los compuestos 12 (0,085 g, 0,1383 mmol) y 2 (0,050 g,
0,1297 mmol) en presencia de NMM/HOBt/BOP se obtuvo un producto en
bruto que se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada
(eluyente: 4% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 0,050 g de
13 como mezcla diastereómera.
Compuesto 13: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (a, 1H),
8,00-6,80 (una serie de m, 20H), 5,40 (a, 1H), 4,30
y 4,10 (a, 1H), 3,60 (q a, 2H), 3,50-2,90 (una serie
de m, 9H), 2,00-1,00 (una serie de m, 29H). EM m/e
946 (M+H), 968 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución fría (0ºC) del Compuesto 13
(0,045 g, 0,0476 mmol) en cloruro de metileno anhidro (4 ml) se
añadió el reactante peryodinano de Dess-Martin
(0,040 g, 0,0952 mmol). Se quitó el baño de enfriamiento y la
mezcla se agitó durante 1 hora más. Luego se diluyó con cloruro de
metileno (10 ml) y la solución se lavó con solución de tiosulfato
sódico al 10% (5 x 5 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2
x 5 ml) y salmuera (1 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro. La eliminación de disolvente a presión
reducida dio un residuo que se lavó con n-pentano (8
ml) y se secó en vacío, obteniéndose 0,017 g del Compuesto 1.
Compuesto 1: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (a, 1H),
8,00-6,80 (una serie de m, 20H), 5,50 (a, 1H), 4,70
(a, 1H), 3,60 (q a, 2H), 3,50-2,90 (una serie de m,
8H), 2,00-1,00 (una serie de m, 28H), EM m/e 944
(M+H), 966 (M+Na).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los bloques constructivos usados en la síntesis
se muestran en el siguiente Esquema 4:
Esquema
4
El Compuesto 14 se ensambló a partir de los
bloques constructivos 2, 3, 15 y 16 siguiendo los mismos
procedimientos descritos antes (en el Esquema 3) para la síntesis
del Compuesto 1. El Compuesto 16 se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes (Esquema 2) para la síntesis del
Compuesto 5, excepto que, como etapa intermedia, se usó
3,4-diclorobencenosulfonilo en vez de cloruro de
bencenosulfonilo.
Compuesto 14: sólido blanco (mezcla
diastereómera); MRN ^{1}H CDCl_{3}) \delta 8,30 (a, 1H), 7,90
(d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, 2H),
7,70-7,20 (una serie de a, 6H), 6,80 (a, 1H), 5,30
(a, 1H), 4,70 (a, 1H), 3,60 (t a, 2H), 3,35 (a, 4H), 3,10 (a, 2H),
2,00-1,00 (una serie de m, 31H), 0,90 (q, 6H), EM
m/e 978 y 982 (M+H) con diferentes isótopos de cloro).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se ensambló a partir de los
Compuestos 10 y 18 (Bachem., King of Prusia, PA) (véase Esquema 5,
seguidamente) usando los mismos procedimientos descritos previamente
(en el Esquema 3) para la preparación del Compuesto 1, excepto que
el grupo Fmoc de un intermedio se desprotegió con dietilamina al 30%
en acetato de etilo.
Esquema
5
Compuesto 17: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,35 (t a, 1H),
7,85 (t, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35-7,05
(m, 11H), 6,90 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,00 (t, 1H), 5,20 (t, 1H),
4,50 (m a, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,60-3,00 (m, 8H),
2,00-1,00 (m, 28H), 1,45 (s, 18H), EM m/e 1099
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los Compuestos 19 y 20 se
representa en el siguiente Esquema 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 9. Así,
el acoplamiento de los Compuestos 21 (0,532 g, 1,2052 mmol) y 22
(Oxford Asymmetry, Abingdon, RU, 0,334 g, 1,3289 mmol) en presencia
de NMM/HOBt/BOP dio 0,810 g del Compuesto 23.
Compuesto 23: sólido blanco; R_{f} (TLC,
metanol al 5% en cloruro de metileno), 0,43; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,40 (a, 1), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),
7,40-7,00 (m, 13H), 5,60 (d a, 1H), 4,60 (q a, 1H),
4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,25 (a, 2H), 2,90 (t a, 2H),
2,00-1,20 (m, 5H), 1,30 (s, 9H), EM m/e 675 (M+H),
697 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 23 (0,437 g, 0,6476
mmol), TFA (6 ml) y cloruro de metileno (6 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró en
vacío obteniéndose 0,401 g del compuesto 24, que se usó
directamente en la etapa siguiente. El espectro de RMN ^{1}H de
una parte alícuota reveló la ausencia del pico de
t-Bu a \delta 1,30 ppm; EM m/e 619 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 9. Así,
el acoplamiento de los Compuestos 24 (0,397 g, 0,6417 mmol) y 7
(0,113 g, 0,7053 mmol) en presencia de NMM/HOBt/BOP produjo 0,340 g
del Compuesto 25. EM m/e 660 (M-tBoc), 761 (M+H),
783 (M+Na). Este material se usó directamente en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 25 (0,320 g, 0,4206
mmol) y dietilamina al 30% en acetato de etilo (6 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC reveló la desaparición
completa del material de partida. La mezcla de reacción se
concentró en vacío obteniéndose un residuo que se lavó varias veces
con éter de petróleo, obteniéndose 0,226 g del compuesto 26 que se
usó directamente en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes para la síntesis del Compuesto 9. De
esta manera, el acoplamiento de los Compuestos 2 (0,162 g, 0,042
mmol) y 26 (0,226 g, 0,042 mmol) en presencia de NMM/HOBt/BOP
produjo un producto en bruto que se purificó por cromatografía
preparativa en capa delgada (eluyente: MeOH al 8% en
CH_{2}Cl_{2}), resultando 0,040 g del Compuesto 27.
Compuesto 27: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (a, 1H), 7,80
(m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60-7,00 (m, 10H), 6,70 (a,
1H), 4,50 (a, 2H), 4,10 (a, 1H), 3,70 (t, 2H),
3,50-3,00 (una serie de m, 8H),
2,00-1,00 (una serie de m, 29H), 1,40 (s, 9H); EM
m/e 806 (M+H-tBoc), 906 (M+H), 928 (M+Na).
Compuesto
19
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito antes (Esquema 3) para la síntesis del
Compuesto 1. De esta manera, la oxidación de
Dess-Martin de 0,035 g del Compuesto 27 produjo
0,023 g del Compuesto 19.
Compuesto 19: sólido blanco (mezcla
diastereómera). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,40 (a, 1H),
8,00-7,00 (una serie de m, 14H), 6,80 (a, 1H), 5,50
y 5,30 (2 conjuntos de a, 1H), 4,60 (a, 1H), 3,70 (t, 2H),
3,50-3,10 (una serie de m, 7H), 3,00 (m, 1H),
2,00-1,00 (una serie de m, 28H), 1,40 (s, 9H); EM
m/e 926 (M+Na), 942 (M+K).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 19 (0,018 g), después de eliminar
la protección con tBoc (HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente),
dio el Compuesto 20 (0,015 g).
Compuesto 20: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
8,60 (a, 1H), 8,40 (a, 1H), 8,20 (a, 1H), 8,00-7,00
(una serie de m, 15H), 5,20 (a, 1H), 4,20 (a, 2H),
3,70-2,70 (una serie de m, 9H),
2,00-0,90 (una serie de m, 28H). EM m/e 804
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del Compuesto 28 se muestra en el
siguiente Esquema 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 28 se preparó a partir del
Compuesto intermedio 30 que, a su vez, se preparó a partir de los
Compuestos 10 y 29 (STAR Biochemicals, Torrance, CA) siguiendo los
mismos procedimientos generales descritos antes (Esquema 3),
excepto que el grupo Fmoc de uno de los intermedios se desprotegió
con dietilamina al 30% en acetato de etilo.
Compuesto 28: sólido blanco (mezcla
diastereómera); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H), 7,70
(m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40-7,00 (m, 10H), 6,40 (d
a, 1H), 5,40 (da, 1H), 5,20 (d a, 1H), 4,80 (d a, 1H), 4,50 (a,
1H), 3,65 (t, 2H), 3,40 (a, 2H), 3,30-2,90 (m a,
6H), 2,00-1,00 (m, 30H), 1,60 (s, 9H). EM m/e 871
(M+H-tBoc), 971 (M+H), 993 (M+Na).
\newpage
La preparación de los Compuestos 34 y 35 se
muestra en el Esquema 8:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 30 se desprotegió (HCl 4 N en
dioxano, temperatura ambiente, 1 hora) como se ha descrito antes
(en el Esquema 3) para generar la sal de amina 31, que se sulfoniló
(Et_{3}N, CH_{3}SO_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, de 0ºC a
temperatura ambiente, 0,5 horas) como se ha descrito antes (Esquema
2) para producir el Compuesto 32. La oxidación de
Dess-Martin del Compuesto 32 dio el Compuesto
34.
Compuesto 34: sólido blanco (mezcla
diastereóera). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H), 7,70
(m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40-7,00 (m, 10H), 6,80 (m,
1H), 6,40 (d, 1H), 6,00 (d a, 1H), 5,40 (a, 1H), 5,20 (2 conjuntos
de t a, 1H), 4,50 (d a, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,40 (a, 2H),
3,30-3,00 (m a, 6H), 2,90 (d, 3H),
2,00-1,00 (m, 30H). EM m/e 949 (M+H), 971 (M+Na),
987 (M+K).
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de amina, Compuesto 31, se carboniló
(ácido pirazin-2-carboxílico, NNM,
HOBt, BOP, DMF, de 0ºC a temperatura ambiente, 1 hora) como se ha
descrito antes en el Esquema 3 para producir el Compuesto 33. La
oxidación de Dess-Martin del Compuesto 33 dio el
Compuesto 35.
Compuesto 35: sólido blanco (mezcla
diastereómera). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,35 (s, 1H), 8,70
(s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (2 conjuntos de t a, 1H),
7,80-7,70 (m, 16H), 6,70 (t, 1H), 6,50 (d a, 1H),
5,40 (a, 1H), 4,60 (a, 1H), t, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (a, 2H),
3,30-2,80 (m, 6H), 2,00-1,00 (m,
30H). EM m/e 977 (M+H), 999 (M+Na), 1015 (M+K).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los Compuestos 36 y 37 se
muestra en el siguiente Esquema 9.
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Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 28 (0,052 g), al desprotegerlo
(protegido con tBoc; con HCl 4 N en dioxano, a temperatura
ambiente), dio el Compuesto 36 (0,041 g).
Compuesto 36: sólido blanco (mezcla
diastereómera). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
8,65 (a, 1H), 8,20 (a, 1H), 7,80 (a, 10H), 7,60 (a, 3H), 7,15 (a,
5H), 5,20 (a, 1H), 4,25 (a, 1H), 3,60-2,60 (una
serie de m a, 11H), 2,00-0,80 (m, 30H). EM m/e 871
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 17 (0,034 g), al desprotegerlo
(protegido con tBoc; con HCl 4 N en dioxano, a temperatura
ambiente), dio el Compuesto 36 (0,020 g).
Compuesto 37: sólido blanco (mezcla
diastereómera). La RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) reveló
la ausencia de grupos tBoc. EM m/e 899 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos 38 y 39 se sintetizaron a partir
de materiales de partida adecuados siguiendo los procedimientos
descritos antes.
Compuesto 38: sólido blanco (mezcla
diastereómera). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,00-6,80 (una serie de m, 20H), 5,60 (a, 1H), 4,60
(a, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,50-2,90 (una serie de m,
8H), 2,80 (s, 3H), 2,00-1,00 (una serie de m, 28H).
EM m/e 958 (M+H), 980 (M+Na).
Compuesto 39: sólido blanco (mezcla
diastereómera). El espectro de RMN ^{1}H es uno complejo debido a
la presencia de dos isómeros. EM m/e 872 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad catalítica similar a la
quimiotripsina de la forma 20S de MCP se midió usando enzima que se
aisló en estado latente de hígado humano, como se describe en la
patente U.S. nº. 5.614.649.
Se dispensaron por triplicado en una placa de 96
pocillos partes alícuotas (5 ul) de inhibidores disueltos en DMSO.
La MCP se diluyó con tampón de activación (Tris 20 mM (pH 7,5),
0,04% de SDS), se añadieron partes alícuotas de 85 ul de enzima
diluida a los pocillos que contenían inhibidor y las mezclas se
incubaron durante 15 minutos a 27ºC. Las reacciones se iniciaron
añadiendo 10 ul de Suc-LLVY-AMC
(concentración final de 100 uM) y la formación de producto se
controló a lo largo de 20 minutos a intervalos de 1,5 minutos usando
un fluorimetro de lectura de placas Cytofluor Serie 4000 (
\lambda_{ex}=360 nm; \lambda_{em}=460 nm). La hidrólisis
del sustrato en ausencia de inhibidor era lineal durante todo el
ensayo.
La inhibición de la actividad similar a la
quimiotripsina de la MCP se calculó como disminución porcentual de
la velocidad de hidrólisis del sustrato en presencia de inhibidor en
relación a la velocidad de hidrólisis en ausencia de inhibidor. Los
valores de CI_{50} de los inhibidores (que corresponden a la
concentración de inhibidor que da una inhibición de 50%) se
determinaron a partir de la disminución porcentual de las
velocidades de hidrólisis de los sustratos en presencia de 7
concentraciones del compuesto de ensayo. Los resultados se
representaron como inhibición porcentual frente a log de la
concentración de inhibidor y la CI_{50} es calculó ajustando los
datos a la ecuación logística de 4 parámetros siguiente usando el
programa GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA).
y = d +
[(a-d)/(1+x/c)^{b})]
Los parámetros a, b, c y d se definen como
sigue: a es inhibición porcentual en ausencia de inhibidor; b es la
pendiente; c es la CI_{50} y d es la inhibición porcentual a una
concentración infinita de inhibidor.
Los resultados se resumen en la Tabla 1 que
enumera ejemplos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
a. Materiales. El Compuesto 1 usado para
estudios in vivo se formuló al 25% en Solutol.
b. Línea de células. La línea de células
de mieloma murino B16-F0 se hizo crecer a 37ºC en
una incubadora humidificada, con una atmósfera de aire/5% de
CO_{2}, en medio de Eagle modificado de Dulbecco con 4,5 g/l de
glucosa (Cellgro/Mediatech, Washington, D.C.) que contenía 10% de
suero fetal bovino (Hyclone Labs., Logan, UT), glutamina 2 mM
(GibcoBRL, Long Island, NY). Se determinó que las células estuvieran
exentas de micoplasma y virus de roedores (ensayo MAP). Se
cosecharon células que habían crecido exponencialmente usando 5 ml
de tripsina caliente/EDTA (0,05%, 0,5 mM (GibcoBRL). Se llevó a un
volumen total de 10 ml con Medio Completo para neutralizar la
tripsina y se contaron las células con un hemocitómetro. Luego se
recogieron las células mediante una breve centrifugación y el
sedimento de células volvió a ponerse en suspensión en solución
salina tamponada con fosfato (GibcoBRL) para tener una
concentración final de 1 x 10^{7} células vivas/ml.
c. Animales. Ratones C57BL hembra
(20-25 g) obtenidas de Harlan Sprague Dawley,
Indianopolis, IN, se mantuvieron en jaulas de 5 ratones/jaula y se
alimentaron con una dieta comercial y agua ad libitum. Los
animales se alojaron en condiciones controladas de humedad y
temperatura y el ciclo de luz/oscuridad se fijó a intervalos de 12
horas. Los ratones se tuvieron en cuarentena durante una semana
antes de la manipulación experimental.
d. Implantación y crecimiento de células
tumorales. Se cosecharon células B16-F0 crecidas
exponencialmente, cultivadas como se ha descrito antes, y se
inyectaron (1 x 10^{6} células/ratón) en el costado derecho de
los ratones. Se dividieron en 5 grupos de 10 animales cada uno
cincuenta (50) animales que presentaban tumores de un tamaño de
0,01-0,3 cm^{3}. Se administró i. p. el Compuesto
1 a una dosis de 10 mg/kg/día; el vehículo (Solutol al 25%) se
administró i.p. a 1 ml/kg/día.
e. Medición de los tumores. Los tumores
se midieron cada 2 a 3 días usando un calibre vernier. El volumen
del tumor se calculó usando la fórmula:
V(cm)^{3} = 0,5236
x longitud(cm) x
anchura(cm)[(longitud(cm)+anchura(cm))/2]
Los resultados de los estudios in vivo se
presentan en la Figura 1, en la que "x" representa p<0,05;
"xx" representa p<0,01, y "xxx" representa p<0,001,
todos ellos en relación al vehículo de control según el ensayo de
Newman-Keols.
Los resultados demuestran la eficacia del
compuesto 1 en la reducción del volumen del tumor.
Claims (36)
1,. Un compuesto que tiene la fórmula 1:
en la
que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido
por -C\equivN, -C(=O)OR_{8}, ftalimido,
-NHSO_{2}R_{8} y -NH-J;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, hidroxilo, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y
cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
-(CH_{2})_{m}-NHC(-N-R_{5})-NH_{2},
-R_{6}-H, -R_{6}-J,
-R_{12}-(J)_{2}, -R_{6}-NO_{2},
-R_{6}-CN,
-(CH_{2})_{m}-NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}-NH-J;
R_{4} es
-CH(CH_{2}R_{7})-Q;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
por -NO_{2}, -CN y -J;
R_{6} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-NH-;
R_{12} es
-(CH_{2})_{m}-NH-C(=NH)-N-;
Q es
-C(=O)C(=O)NH-X-A-Y;
R_{7} se selecciona entre el grupo constituido
por fenilo y alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo;
R_{8} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, estando el
mencionado grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios
átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre fenilo,
tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo, o
grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, pirimidilo,
pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo;
X es un enlace o -O-;
A es un grupo alquileno de 1 a 8 carbonos,
estando el mencionado grupo alquileno opcionalmente sustituido con
uno o varios átomos de halógeno, grupos arilo seleccionados entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y
bifenilo, o grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo;
Y es N(R_{13})-G;
G se selecciona entre el grupo constituido por
H, un grupo de bloqueo seleccionado entre benciloxicarbonilo,
toluenosulfonilo, t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo
y pirazinoílo, SO_{2}R_{9}, -C(=O)NHR_{10},
-C(=S)NHR_{10} y -CO_{2}R_{9};
o el resto-A-Y
forma un anillo de lactama de 5, 6 o 7 miembros;
R_{9} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo seleccionado entre
fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo, pirenilo y bifenilo,
o heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, bipiridilo,
piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo, isoxazoliltiofenilo,
pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo; estando los
mencionados grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituidos con K;
R_{10} se selecciona entre el grupo
constituido por H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, arilo
seleccionado entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo, fenantrilo,
pirenilo y bifenilo, o heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y
benzotiazolilo; estando los mencionados grupos alquilo, arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos con K;
R_{13} se selecciona entre el grupo
constituido por H y alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos;
J es un grupo de bloqueo seleccionado entre
benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo,
t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y
pirazinoílo;
K se selecciona entre el grupo constituido por
halógeno, CO_{2}R_{10}, R_{10}OC(=O), R_{10}OC(=O)NH,
OH, CN, NO_{2}, NR_{10}R_{11},
N=C(NR_{10}R_{11})_{2}, SR_{10}, OR_{10},
fenilo, naftilo, heteroarilo seleccionado entre piridilo,
pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo,
bipiridilo, piridiltiofenilo, pirimidiltiofenilo,
isoxazoliltiofenilo, pirazoliltiofenilo, ftalimido y benzotiazolilo,
y un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
R_{11} es lo mismo que R_{10};
n es un número entero de 5 a 10;
m es un número entero de 2 a 5;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable;
con la condición de que, cuando X es un enlace y
R_{3} es -R_{6}H o
-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, G sea
SO_{2}R_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es ftalimido, -C\equivN, -C(=O)OCH_{3} o
-NHSO_{2}CF_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es H o ciclopentilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} es -R_{6}J, -R_{6}-NO_{2},
-R_{6}-H, -R_{12}-(J)_{2},
-(CH_{2})_{m}-NH-J o
-(CH_{2})_{m}-NH_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que J es Boc, metilsulfonilo o pirazinoílo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{7} es fenilo o alquilo que tiene de uno a seis
carbonos.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el
que R_{7} es isopropilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es un enlace.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es -CH_{2}CH_{2}-.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que G es SO_{2}-arilo, seleccionándose el
mencionado arilo entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo, pirenilo y bifenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que G es SO_{2}-arilo, seleccionándose el
mencionado arilo entre fenilo, tolilo, naftilo, antracilo,
fenantrilo, pirenilo y bifenilo y estando sustituido con uno o
varios átomos de halógeno.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que G es SO_{2}-fenilo.
13. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que G es SO_{2}-fenilo, estando sustituido el
mencionado grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que G es H o un grupo de bloqueo seleccionado entre
benciloxicarbonilo, toluenosulfonilo,
t-butoxicarbonilo, metilsulfonilo y pirazinoílo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que el mencionado grupo de bloqueo es t-Boc.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es un enlace; A es -CH_{2}CH_{2}-; n es 8; R_{1} es
ftalimido; R_{2} es cicloalquilo, G es H, t-Boc o
SO_{2}R_{9}, en el que R_{9} es fenilo opcionalmente
sustituido con halógeno; R_{7} es fenilo o alquilo, y R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NO_{2},
-(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-N(Boc)_{2},
-(CH_{2})_{m}-NHC(=NH)-NH_{3}Cl,
-(CH_{2})_{m}-NH_{3}Cl o
-(CH_{2})_{m}-NH-J,
siendo J Boc, metilsulfonilo o pirazinoílo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, en el
que R_{2} es ciclopentilo y R_{7} es isopropilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es N-ftalimido, R_{2} es ciclopentilo,
R_{7} es fenilo o isopropilo, X es un enlace, A es
-CH_{2-}-CH_{2}- e Y es
-NH-SO_{2}Ph,
-NH-SO_{2}-(3,4-dicloro)Ph,
-NH-tBoc, NH_{2}, HCl,
N(Me)SO_{2}Ph o el resto A-Y forma
la estructura
y
R_{3} es
-(CH_{2})_{3}-NH-C(=NH)-NHNO_{2},
-(CH_{2})_{3}-NH-C(=NH)-NBoc_{2},
-(CH_{2})_{4}-NH-Boc,
-(CH_{2})_{4}-NH-SO_{2}CH_{3},
-(CH_{2})_{3}-NH-pirazinoílo, -(CH_{2})_{4}NH_{2}\cdotHCl, -(CH_{2})_{3}-NH-C(=NH)-NH_{2}\cdotHCl, o -(CH_{2})_{3}-NH-C(=NNO_{2})-NH_{2}.
-(CH_{2})_{3}-NH-pirazinoílo, -(CH_{2})_{4}NH_{2}\cdotHCl, -(CH_{2})_{3}-NH-C(=NH)-NH_{2}\cdotHCl, o -(CH_{2})_{3}-NH-C(=NNO_{2})-NH_{2}.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es N-ftalimido, R_{2} es ciclopentilo
y R_{3} y R_{4} se seleccionan de acuerdo con la tabla
siguiente:
20. Una composición para inhibir proteasa
multicatalítica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y
un vehículo farmacéticamente aceptable.
21. Una composición para disminuir la pérdida de
masa muscular, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y
un vehículo farmacéticamente aceptable.
22. Una composición para el tratamiento de
trastornos de debilitamiento muscular, que comprende un compuesto
de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéticamente aceptable.
23. Una composición de la reivindicación 22, en
la que el trastorno es distrofia muscular, caquexia cardíaca,
enfisemas, diabetes, lepra, desnutrición, osteomalacia o caquexia
cancerosa.
24. Una composición para el tratamiento de un
trastorno caracterizado por una reducción de la actividad de
la enzima Cu/Zn superóxido dismutasa-1, que
comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéticamente aceptable.
25. La composición de la reivindicación 24, en
la que el trastorno es esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
apoplejía, trauma o isquemia.
26. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para uso en terapia.
27. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para inhibir una proteasa
multicatalítica.
28. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para disminuir la pérdida de masa
muscular.
29. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de trastornos de
debilitamiento muscular.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el
que el mencionado trastorno es distrofia muscular, caquexia
cardíaca, enfisema, diabetes, lepra, desnutrición, osteomalacia o
caquexia cancerosa.
31. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para reducir la degradación de la enzima
Cu/Zn superóxido dismutasa-1 en un mamífero, estando
la mencionada degradación asociada con una enfermedad o trastorno
causado por la mencionada degradación.
32. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de trastornos
caracterizados por una reducción de la actividad de la
enzima Cu/Zn superóxido dismutasa-1.
33. El uso del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento
para disminuir la pérdida de masa muscular.
34. El uso del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos de debilitamiento muscular.
35. El uso de la reivindicación 36, siendo el
mencionado trastorno distrofia muscular, caquexia cardíaca,
enfisema, diabetes, lepra, desnutrición, osteomalacia o caquexia
cancerosa.
36. El uso del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la apoplejía, el trauma, la
esclerosis lateral amiotrópica o la isquemia.
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