ES2715763T3 - Inhibidores de grelina O-acil transferasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R está seleccionado entre alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Description

DESCRIPCION

Inhibidores de grelina O-acil transferasa

La presente invención se refiere a compuestos útiles para la inhibición de la grelina O-acil transfersa (GOAT), com­ posiciones farmacéuticas y compuestos para uso en procedimientos para el tratamiento de enfermedades relaciona­ das con la actividad de la GOAT.

La GOAT pertenece a la familia de enzimas O-acil transferasa unida a la membrana (MBOAT). Convierte a la desacilgrelina (también conocida como grelina no acilada o UAG) en una forma biológicamente activa, la acil-grelina (AG), mediante la transferencia de un ácido graso al resto Ser3 del péptido desacilgrelina. La acil-grelina se ha indi­ cado que incrementa la ingesta de alimento e incrementa la adiposidad en humanos y roedores. La infusión de AG en humanos se ha indicado igualmente que suprime la secreción de insulina inducida por glucosa. La eliminación del gen de la grelina se ha indicado que potencia la liberación de insulina para prevenir o mejorar la intolerancia a la glucosa en ratones ob/ob alimentados con dieta alta en grasa.

Se ha informado en la literatura de inhibidores de la GOAT de molécula pequeña. Véase la WO 2013/125732.

Sin embargo, la prevalencia de la obesidad y la diabetes asociada con la efectividad y respuestas variables a los tratamientos usuales para la obesidad y la diabetes necesita que estén disponibles para los pacientes más opciones de tratamientos. La presente invención proporciona ciertos nuevos compuestos que son inhibidores de la GOAT. Dichos nuevos compuestos podrían enfrentarse a la necesidad de un tratamiento efectivo, potente, de la obesidad. Se considera además que un inhibidor de la GOAT puede ser igualmente útil en la reducción de la ganancia de peso o la recuperación de peso como un auxiliar a la dieta y/o al ejercicio, a otros agentes medicinales terapéuticos o de procedimientos diseñados para la reducción de la ganancia de peso o para tratar la obesidad. De manera similar, un inhibidor de la GOAT puede ser útil en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, de manera individual o en combinación con otros tratamientos para la diabetes de tipo 2.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula

en la que R está seleccionado entre alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcio­ nalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farma­ céuticamente del mismo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes aceptables farmacéuticamente. En una realización adicional, la composición se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos para uso en un procedimiento de reducción de la ganancia de peso o de recuperación del peso o de tratamiento de la diabetes de tipo 2 o de la obesidad, que comprende la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, a un paciente que lo necesite.

La presente invención proporciona igualmente un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamen­ te del mismo, para uso en terapia, en particular para la reducción de la ganancia de peso o de recuperación del peso o de tratamiento de la diabetes de tipo 2 o de la obesidad. Incluso además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en la reducción de la ga­ nancia de peso o de recuperación del peso o de tratamiento de la diabetes de tipo 2 o de la obesidad, Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para la reducción de la ganancia de peso o de recuperación del peso o de tratamiento de la diabetes de tipo 2 o de la obesidad,

La presente invención proporciona además compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de secuelas de un episodio isquémico, que comprende la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, a un paciente que lo necesite. En una realización adicional, el episodio isquémico es isquemia miocárdica o isquemia cardíaca o isquemia cerebral.

En otro aspecto aún, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal aceptable farma­ céuticamente del mismo, para uso en terapia, en particular para el tratamiento de las secuelas de un episodio is­ quémico. Incluso además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de las secuelas de un episodio isquémico. Además, las presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de de un medicamento para el tratamiento de las secuelas un episodio isquémico. En una realización adicional, el episodio isquémico es isquemia miocárdica o isquemia cardíaca o isquemia cerebral.

La presente invención proporciona además compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos de adición, que comprende la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable farma­ céuticamente del mismo, a un paciente que lo necesite. En una realización adicional, el trastorno de adición implica conductas de consumo, tal como alcohol, tabaco, excesos de alimentación, o uso de drogas ilícitas.

La presente invención proporciona compuestos para uso en un procedimiento para mejorar las consecuencias del estrés que promueve comportamientos adictivos, que comprende la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, a un paciente que lo necesite. En una realización adicional, los comportamientos adictivos implican conductas de consumo, tal como alcohol, tabaco, excesos de alimentación, o uso de drogas ilícitas.

La presente invención proporciona igualmente un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamen­ te del mismo, para uso en terapia, en particular para el tratamiento de de trastornos de adición. Incluso además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de trastornos de adición. Además, la presente invención proporciona el uso de un com­ puesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de adición. En una realización adicional, el trastorno de adición implica conductas de consumo, tal como alcohol, tabaco, excesos de alimentación, o uso de drogas ilícitas.

La presente invención proporciona también un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en terapia, en particular para mejorar las consecuencias del estrés que promueve comporta­ mientos adictivos. En una realización adicional, el trastorno de adición implica conductas de consumo, tal como alcohol, tabaco, excesos de alimentación, o uso de drogas ilícitas. Incluso además, la presente invención proporcio­ na un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en mejorar las con­ secuencias del estrés que promueve comportamientos adictivos. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medi­ camento para uso en mejorar las consecuencias del estrés que promueve conductas adictivas. En una realización adicional, los comportamientos adictivos implican conductas de consumo, tal como alcohol, tabaco, excesos de alimentación, o uso de drogas ilícitas.

La presente invención abarca también productos intermedios y procedimientos útiles para la síntesis de un com­ puesto de la presente invención.

El término “para tratamiento” (o “tratar” o “tratamiento”) tal como se usa en la presente invención, se refiere a la res­ tricción, atenuación, detención, o reversión de la progresión o severidad de un síntoma, estado o trastorno existente. Tal como se usa en la presente invención, el término “reducción de la ganancia de peso”, se refiere a la disminución del incremento en el peso de un paciente. El término “reducción en la recuperación del peso”, se refiere a la dismi­ nución en el incremento en el peso de un paciente que experimenta rebote en el peso después de la pérdida de peso. La recuperación de peso puede ser debida a un efecto rebote posterior al cese de la pérdida de peso lograda via dieta, ejercicio, modificación de la conducta, o terapias aprobadas. Para evitar dudas, la ganancia de peso o recuperación de peso tal como se usa en la presente invención, se refiere a ganancia de peso o recuperación de peso inducida por ingesta de alimentos o hábitos de alimentación y no se refiere a ganancia de peso relacionada con no-alimentos tal como acumulación de fluidos, peso debido a retención de agua, masa muscular, o inflamación. Un “episodio isquémico” tal como se usa en la presente invención, se refiere a un suministro insuficiente de sangre a un órgano o parte del cuerpo. La disminución en el flujo sanguíneo reduce el suministro de oxígeno al órgano afec­ tado o a parte del cuerpo. Un episodio isquémico puede igualmente conocerse como isquemia. Un experto en la técnica sabe que la isquemia puede afectar a diferentes órganos o partes del cuerpo, por ejemplo el corazón, tal como la isquemia miocárdica o isquemia cardíaca, o al cerebro, tal como la isquemia cerebral.

Los “trastornos de adición”, tal como se usa en la presente invención, describen conductas de inadaptación para las cuales un individuo muestra una incapacidad para controlarlas a pesar de las consecuencias negativas. De particular relevancia para la presente invención, son los trastornos de adición que implican conductas consumistas tales como ingesta de alcohol, tabaco, excesos de alimentación, y uso de drogas ilícitas. La presente invención normaliza incen­ tivos aberrantes y recompensa a substratos neuronales que están desregulados en individuos con trastornos adicti­ vos. El estrés es frecuentemente un agente precipitante en la etiología y mantenimiento de trastornos adictivos; la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar las consecuencias del estrés que promueve las con­ ductas adictivas.

Un compuesto de la presente invención puede reaccionar para formar sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y otros, Handbook of Pharmaceuticals Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2001); S.M. Berge, y otros, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, n°. 1,January 1977.

El técnico experto comprenderá que el compuesto de la invención, o sales aceptables farmacéuticamente del mis­ mo, están comprendidos por un núcleo que contiene al menos un centro quiral, representado por * en (I) a continua­ ción:

Los compuestos preferidos de la invención están representados por (II):

o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

El técnico experto comprenderá que pueden crearse centros quirales adicionales en los compuestos de la invención mediante la selección de ciertas variables. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diastereómeros individuales, así como las mezclas de los enantiómeros y diastereómeros de dichos compuestos, incluyendo racematos.

El técnico experto comprenderá igualmente que las designaciones (R) o (S) de Cahn-Ingold-Prelog para todos los centros quirales variarán dependiendo de los patrones de substitución del compuesto particular. Los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden prepararse comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas de síntesis estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden aislarse a partir de mezclas mediante técnicas de cristalización o cromatográficas quirales convencionales en cual­ quier punto conveniente en la síntesis de compuestos de la invención. Los enantiómeros individuales de compuestos de la invención son una realización preferente de la invención.

Un compuesto de la presente invención está preferiblemente formulado como composiciones farmacéuticas administradas por una diversidad de vías, tal como administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimien­ tos para la preparación de las mismas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, y otros, eds. 21st ed., Mack Publishing Co., 2005). Más particularmente preferida, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención representado por la fórmula

en la que R está seleccionado entre alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcio­ nalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en la que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farma­ céuticamente del mismo y uno o más vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente.

Aunque todos los compuestos ejemplificados de la invención son inhibidores de la GOAT, ciertas clases de com­ puestos son preferidos. Los párrafos siguientes describen dichas clases preferidas:

a) R es alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substi­ tuido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; o fenilo opcionalmente substituido con -OCH3.

b) R es pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; o fenilo opcionalmente substituido con -OCH3. c) R es pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3;

d) R es pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3;

e) R es piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl;

f) R es fenilo opcionalmente substituido con -OCH3;

g) R es -CH3 opcionalmente substituido con -OH, -OCH3, o -OC(CH3)3;

h) R es -CH3 opcionalmente substituido con -OH;

i) R es -OCH3 o -OC(CH3)3;

j) R es pirazolilo;

k) R es pirazolilo substituido con -CH3;

l) el compuesto de la presente invención es la base libre;

m) el substituyente metilo adyacente a -NC(O)R está en la configuración S en el compuesto de la presente in­ vención.

Una realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que R está seleccionado entre alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazo­ lilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcio­ nalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en la que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farma­ céuticamente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R está seleccionado entre -CH3 opcionalmente substituido con -OH; -OCH3 o -OC(CH3)3; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en la que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéutica­ mente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R está seleccionado entre pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o pira­ cinilo, en la que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R está seleccionado entre pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazo­ lilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, o piracinilo, en la que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que R está seleccionado entre pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo, en la que pirazolilo, oxazolilo, o tiazo­ lilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; o una sal aceptable farma­ céuticamente de los mismos.

Una realización preferente adicional de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula

en la que R está seleccionado entre piridinilo, piridacinilo, y piracinilo, en la que cada uno de ellos puede estar op­ cionalmente substituido -Cl; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R es fenilo opcionalmente substituido -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R está seleccionado entre -CH3 opcionalmente substituido con -OH; -OCH3y -OC(CH3)3; o una sal acepta­ ble farmacéuticamente de los mismos.

Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R es -CH3 opcionalmente substituido con -OH; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. Otra realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula siguiente

en la que R está seleccionado entre -OCH3 y -OC(CH3)3; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. Una realización especialmente preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:

o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.

Otra realización especialmente preferente de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula:

o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.

Una realización adicional especialmente preferente de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula:

El compuesto de la presente invención es generalmente eficaz dentro de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día entran dentro del intervalo de aproximadamente 0,03 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los índices de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, en tanto que, en otros casos, pueden usarse dosis aún mayores, manteniéndose, no obstante, un perfil beneficio/riesgo favorable y, por ello, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar de ninguna manera el alcance de la invención. Se da por entendido que la cantidad del compuesto realmente administrado estará determinada por un médico, a la vista de las circunstancias correspon­ dientes, incluyendo el estado a tratar, la vía elegida de administración, el compuesto o compuestos real administra­ do, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente.

Es bien sabido en la técnica que los agentes para el tratamiento de la diabetes y/o la obesidad pueden combinarse con otros agentes para el tratamiento de la diabetes y/o la obesidad. El compuesto de la invención, o una sal acep­ table farmacéuticamente del mismo, puede co-administrarse, simultáneamente o secuencialmente, con otro trata­ miento^) eficaz para la diabetes o la obesidad. El compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamen­ te del mismo, solo o en combinación con otro tratamiento(s) eficaz puede administrarse, simultáneamente o secuen­ cialmente, siguiendo procedimientos médicos aprobados tales como cirugías bariátricas, por ejemplo, cirugía de bypass gástrico o procedimientos de bandas gástricas ajustables.

Los compuestos de la invención, o sales de los mismos, pueden prepararse por una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos más adelante. Las etapas de síntesis específicas para cada una de las vías descritas pueden combinarse de diferentes formas, o conjuntamente con etapas procedentes de diferentes esquemas, para preparar compuestos o sales de la presente invención. Los productos de cada etapa en los Esquemas de más adelante pueden recuperarse mediante procedi­ mientos convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatogra­ fía, filtración, trituración, y cristalización. En los Esquemas de más adelante, todos los substituyentes salvo que se indique lo contrario, son tal como previamente se han definido. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para un experto normal en la técnica.

Adicionalmente, ciertos compuestos intermedios descritos en los Esquemas siguientes pueden contener uno o más grupos de protección de nitrógeno. El grupo de protección variable puede ser el mismo o diferente en cada situación, dependiendo de las condiciones de reacción particulares y de las transformaciones particulares a realizar. Las con­ diciones de protección y desprotección son bien conocidas para un técnico experto y están descritas en la literatura (Véase, por ejemplo, “Greene's Protective Groups in Organic Syntheses”, Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007).

Ciertos centros estereoquímicos se han dejado sin especificar y ciertos substituyentes han sido eliminados en los Esquemas siguientes por motivos de claridad y no pretenden, de ningún modo, limitar la exposición de los Esque­ mas. Los enantiómeros y diastereómeros individuales pueden prepararse empezando con reactivos quirales o me­ diante técnicas de síntesis estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o racematos individuales pueden aislarse de mezclas mediante técnicas de cristalización o cromatográficas quirales convenciona­ les en cualquier punto conveniente en la síntesis de compuestos de la invención, mediante procedimientos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatografía quiral (Véase, por ejemplo, J. Jacques, y otros, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994).

Al gunos compuestos intermedios o compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. La presente invención contempla todos los enantiómeros o diastereómeros individuales, así como mezclas de los enantiómeros y diastereómeros de dichos compuestos, incluyendo racematos. Se prefiere que los compuestos de la presente invención que contienen al menos un centro quiral existan en forma de un enantiómero o diastereómero individual. El enantiómero o diastereómero individual puede prepararse empezando con reactivos quirales o median­ te técnicas de síntesis estereoselectivas o estereoespecíficas. Como alternativa, los enantiómeros o diastereómeros individuales pueden aislarse de mezclas mediante técnicas de cristalización o cromatográficas quirales convenciona­ les. El técnico experto comprenderá que, en algunas circunstancias, el orden de elución de enantiómeros o diaste­ reómeros puede ser diferente debido a las diferentes columnas y fases móviles cromatográficas.

Ciertas abreviaturas se definen tal como sigue a continuación: “ACN” se refiere a acetonitrilo; “BSA” se refiere a Albúmina de Suero Bovino; “DCC” se refiere a 1,3-diciclohexilcarbodiimida; “DCM” se refiere a diclorometano; “DIC” se refiere a diisopropilcarbodiimida; “DIPEA” se refiere a diisopropildietilamina o N-etil-N-isopropil-propan-2-amina; “DMAP” se refiere a dimetilaminopiridina; “DMF” se refiere dimetilformamida; “DMSO” se refiere a dimetilsulfóxido; “EDCI” se refiere a hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; “EDTA” se refiere a ácido etilenodiaminotetraacético; “ee” se refiere a exceso enantiomérico; “ELISA” se refiere a ensayo inmunoenzimático; “EtOAC” se refiere a acetato de etilo; “EtOH” se refiere a etanol o alcohol etílico; “Ej” se refiere a ejemplo; “FBS” se refiere a suero bovino fetal; “HATU” se refiere a hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]tdazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metanimio; HOAt” se refiere a l-hidroxi-7-azobenzotriazol; “HOBt” se refiere a hidrato de 1-hidroxilbenzotriazol; “HBTU” se refiere a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotdazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; “HPLC” se refiere a cromatografía líquida de alta eficacia; “HRP” se refiere a peroxidasa de rábano picante; “IC50” se refiere a la concentración de un agente que produce el 50% de la respuesta inhibidora máxima posible para dicho agente; “LC-ES/MS” se refiere a cromatografía líquida-electrospray/espectrometría de masa; “min” se refiere a minu­ to o minutos; “MeOH” se refiere a metanol o alcohol metílico; “MS” se refiere a espectrometría de masa; “OAC” se refiere a acetato; “PBS” se refiere a solución salina tamponada con fosfato; “PG” se refiere a grupo de protección; “Prep” se refiere a preparación; “PYBOP®” se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxipirrolidino-fosfonio; “PYBROP®” se refiere a hexafluorofostato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; “TA” se refiere a temperatura ambiente; “SCX” se refiere a intercambio de catión fuerte; “SFC” se refiere a cromatografía de fluidos en fase supercrítica; “SPE” se refiere a extracción en fase sólida; “TFA” se refiere a ácido trifluoroacético; “TMB” se refiere a 3,3',5,5'-tetrametilbencidina, y “Tr” se refiere a tiempo de retención.

En los Esquemas que siguen a continuación, todos los substituyentes, salvo que se indique lo contrario, son tal co­ mo previamente se han definido. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles para un experto normal en la técnica. Otros pueden hacerse mediante técnicas convencionales de química orgánica y de heterocíclicos, las cuales son análogas a las síntesis de compuestos similares estructuralmente y los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos que siguen incluyen cualquier nuevo procedimiento.

Esquema 1

En el Esquema 1, Rx es un grupo de- protección amina apropiado. Los grupos de protección amina son bien conoci­ dos y apreciados en la técnica, y pueden incluir carbamatos y amidas. Un experto en la técnica reconocerá reactivos y procedimientos alternativos para agregar y separar dichos grupos de protección.

El compuesto (2) puede prepararse tratando el compuesto (1) con un agente de halogenación, tal como monocloruro de yodo, I2, o N-yodosuccinimida. Un experto en la técnica admitirá que existe un cierto número de procedimientos de halogenación heteroaromática. En una etapa adicional, el compuesto (4) puede prepararse mediante empareja­ miento del compuesto (2) con un alquino (3) bajo condiciones de emparejamiento convencionales, usando un reacti­ vo organometálico obtenido del paladio, tal como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, o Pd2(dba)3, en la presencia de un catali­ zador, tal como CuI, y una base, tal como Et3N, DIPEA, K2CO3, o Cs2CO3. Un experto en la técnica admitirá que existen reactivos organometálicos alternativos obtenidos de metales tales como Cu o Zn. Como alternativa, la amina libre correspondiente del compuesto (3) puede adquirirse y protegerse mediante un grupo de protección amina apro­ piado. El compuesto (4) se reduce mediante hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como óxido de platino. Otros catalizadores de hidrogenación son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, el paladio sobre carbón o derivados de rodio, para reducir alquinos. Un experto en la técnica admitirá que existen otros procedimientos para la reducción de alquinos, incluyendo el tratamiento con sodio en etanol o cinc en ácido. A continuación, el grupo de protección puede separarse bajo condiciones bien conocidas en la técnica, tales como bajo condiciones ácidas o básicas, para proporciona el compuesto (5).

Esquema 2

El compuesto (7) puede sintetizarse mediante la reacción del compuesto (5) con el compuesto (6) bajo condiciones de emparejamiento convencionales. Un experto en la técnica admitirá que existe un cierto número de procedimien­ tos y reactivos para la formación de amida resultantes de la reacción de ácidos carboxílicos y aminas. El empareja­ miento del compuesto (5) con el compuesto (6) puede efectuarse en la presencia de un reactivo de emparejamiento adecuado y una base amina adecuada, tal como DIPEA o trimetilamina. Los reactivos de emparejamiento incluyen carbodiimidas, tales como DCC, DIC, EDCI, y otros reactivos de emparejamiento, tal como HOBt y HOAt. Adicional­ mente, pueden usarse sales de uronio o fosfonio de aniones no nucleofílicos, tales como HATU, HBTU, PYBOP®. y PYBROP®, en lugar de los reactivos de emparejamiento más tradicionales. Pueden usarse aditivos tal como DMAP para potenciar las reacciones. Como alternativa, el compuesto (5) puede acilarse usando cloruro de acilo substituido del compuesto 8) en la presencia de una base, tal como trietilamina o piridina.

El grupo de protección, Rx, en el compuesto intermedio (7), puede separarse bajo condiciones bien conocidas en la técnica, tales como condiciones ácidas o básicas. El compuesto intermedio amina resultante puede hacerse reac­ cionar con el compuesto (8) bajo condiciones de emparejamiento convencionales, incluyendo las previamente des­ critas en la preparación del compuesto (7), para obtener un compuesto de Fórmula (I). El técnico experto admitirá que existen procedimientos alternativos para preparar un compuesto de Fórmula (I) a partir del compuesto desprote­ gido (7), incluyendo la reacción con un cloruro de ácido en la presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, o con un anhídrido en la presencia de un catalizador, tal como DMAP.

En una etapa opcional, puede formarse una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), mediante la reacción de una bse libre apropiada de Fórmula I) con un ácido aceptable farmacéuticamente apropiado en un disolvente adecuado bajo condiciones convencionales. Adicionalmente, la formación de dichas sales puede producirse simultáneamente mediante desprotección de un grupo de protección de nitrógeno. La formación de di­ chas sales es bien conocida y apreciada en la técnica.

Preparaciones y Ejemplos

Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención y representan síntesis típicas del com­ puesto de la invención. Los reactivos y materiales de partida se encuentran fácilmente disponibles o pueden ser sintetizados fácilmente por un experto normal en la técnica. Se sobrentiende que las Preparaciones y Ejemplos se establecen a modo de ilustración y no de limitación, y que pueden ser hechas diversas modificaciones por un exper­ to normal en la técnica.

La configuración R o S del compuesto de la invención puede determinarse mediante técnicas convencionales tales como análisis mediante rayos X y correlación con tiempo de retención en HPLC quiral. La denominación de las Pre­ paraciones y Ejemplos siguientes se ha realizado generalmente usando la denominación característica de la IUPAC en la MDL ACCELERYS® Draw versión 4.1.

La LC-ES/MS se realizó sobre un sistema de cromatografía líquida AGILENT® HP1100. Las mediciones de espec­ trometría de masa por electrospray (captadas en modo positivo) se realizaron sobre un espectrómetro de masas cuadripolar Mass Selective Detector con interfaz al HPLC HP1100. Condiciones de la LS-MS (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182,1 x 50 mm, 3,0 m; gradiente: 5-100% de B en 3 min, a continuación, 100% de B para 0,75 min; temperatura columna: 50°C /- 10°C; velocidad de flujo: 1 ml/min; disolvente A: agua desionizada con 0,1% de ácido fórmico; disolvente B: ACN con 0,1% de ácido fórmico. Condiciones alternativas para la LC-MS (pH bajo): columna: coñumnas XTERRA® MS C182,1 x 50 mm, 3,5 um; gradiente 5% de disolvente A para 0,25 min, gradiente desde 5% hasta 100% de disolvente B en 3 min y 100% de disolvente B para 0,5 min o 10% a 100% de disolvente B en 3 min y a 100% de disolvente B para 0,75 min; temperatura de columna: 50°C /- 10°C; velocidad de flujo: 1 ml/min; disolvente A: bicarbonato amónico 10 mM, pH 9; disolvente B: ACN; longitud de onda: 214 nm. Todas las cromatografías de fase inversa preparativas se realizaron sobre un LC/MS AGILENT® 1200 equipado con un espectrómetro de masas Mass Selective Detector y un autosacamuestras/recogedor de fracciones LEAP®. Los procedimientos a pH alto se llevaron a cabo sobre una columna de 5 p de tamaño de partícula PHENOMENEX® GEMINI® NX de 75 x 30 mm, con una protección de 10 x 20 mm. Velocidad de flujo de 85 ml/min. El eluyente era bicarbonato amónico 10 mM (pH 10) en acetonitrilo.

Se usó un espectrómetro de masas Waters ZQ y un detector de red de diodos 29998 para la captación de datos de masa y UV durante la cromatografía de fluidos en fase supercrítica (SFC). El material que mostró la masa (ioniza­ ción por electrospray) y absorbancia UV correcta se recogió.

Preparación 1

5-yodo-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Agregar una solución de monocloruro de yodo (4,14 g, 23,37 mmol) en DCM (20,1 ml) a un matraz conteniendo 6-metil-2-trifluorometil-pirimidin-4-amina (4,14 g, 23,37 mmol) en MeOH (1,4 ml). Agitar la mezcla de temperatura am­ biente durante 48 horas. Una vez completada la reacción, agregar solución de sulfito sódico acuoso al 10% (200 ml). Extraer la mezcla resultante con EtoAc (4 x 100 ml), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar bajo vacío para obtener el compuesto del epígrafe bruto en forma de un sólido de color amarillo claro (7,0 g, 99%). Usar el material sin purificación adicional. LC-ES/MS m/z 303,8 (M+H).

Preparación 2

4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil]piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo

Formar una suspensión de 5-yodo-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (2,05 g, 6,75 mmol), éster ferc-butílico del ácido 4-etinil-piperidino-1-carboxílico (1,41 g, 6,75 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(N) (239 mg, 0,34 mmol) y yoduro de cobre(I) (130 mg, 0,68 mmol) en 10 ml de DMF en un vial de microondas de 20 ml y borbotear nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos. Agregar trietilamina (1,88 ml, 13,5 ml) y continuar borbotean­ do nitró a través de la mezcla durante 5 minutos adicionales. Calentar la mezcla en un microondas a 100°C durante 60 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verterla en NaCl acuoso saturado (500 ml). Extraer con DCM, secar la capa orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar bajo vacío. Purificar el residuo resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice (5-35% EtOAc:hexanos durante 45 minutos). Concentrar las fracciones purificadas hasta sequedad para obtener el compuesto del epígrafe (1,25 g, 48%) en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-ES/MS m/z 385,2 (M+H).

Preparación 3

4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo

Combinar 4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil]piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo (6,28 g, 16,34 mmol) y óxido de platino(IV) ( 744 mg, 3,27 mmol) en EtOH (110 ml). Alternadamente vaciar y cargar el matraz con hidrógeno bajo un balón de hidrógeno, llenar el sistema con hidrógeno y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrar la mezcla a través de tierra de diatomeas, lavar con EtOH (30 ml) caliente seguido de NH3 2M/MeOH (20 ml).Concentrar la solución bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe (6,15 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco. Usar sin purificación adicional. LC-ES/MS m/z 389,2 (M+H).

Preparación 4

6-metil-5-[2-(4-piperidil)etil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Disolver 4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (6,07 g, 15,63 mmol) en DCM (25 ml) y agregar TFA (10 ml, 132,25 mmol). Agitar la solución durante 4 horas a temperatura am­ biente. Concentrar la mezcla bajo presión reducida, disolver el residuo resultante en DCM (15 ml) y aplicar a una columna de SCX (50 g), eluyendo con DCM (100 ml) MeOH (100 ml), y eluyendo el material deseado con NH32 M /MeOH (100 ml). Evaporar las fracciones de amoniaco metanólico hasta sequedad, para obtener el compuesto del epígrafe (4,4 g, 97%), en forma de un sólido de color blanquecino. Usar sin purificación adicional. LC-ES/MS m/z 289,2 (M+H).

Preparación 5

Dihidrocloruro de 6-metil-5-[2-(4-piperidil)etil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

Agregar cloruro de acetilo (180,1 ml) en una corriente constante lenta a una solución a 50°C de isopropanol (1,26 litros) y agitar a 50°C durante 30 minutos. Agregar en forma de porciones 4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (180,1 g. 463,7 mmol) procedente de la Preparación 3 y continuar calentando durante 1,5 horas. Enfriar a temperatura ambiente y agregar dietil éter (3,6 litros). Recoger el sólido mediante filtración y lavar con dietil éter (2 x 300 ml). Secar el sólido resultante en una estufa de vacio a 50°C durante una noche, para obtener el compuesto del epígrafe (174,0 g, 98%) en forma de un polvo fluido de color blanco. Usar sin purificación adicional. LC-ES/MS m/z 289,2 (M+H).

Ejemplo 1

W-[(1S)-2-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]-1-metil-2-oxietil]carbamato de ferc-butilo

Disolver 6-metil-5-[2-(4-piperidil)etil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (3,9 g, 13,53 mmol) en DMF (20 ml); agregar ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico (2,8 g, 14,88 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7,46 g, 54,11 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,63 g, 13,53 mmol) y diisopropiletilamina (7,08 ml, 40,58 mmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Verter la mezcla de reacción en NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y extraer con DMC. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar, concentrar bajo vacio y purificar mediante cromatografía de gel de sílice (10-75% de EtOAc:hexanos en 45 minutos) para obtener, después de separación del disolvente, el compuesto del epígrafe (4,66 g, 75%) en forma de una espuma de color blanco. LC-ES/MS m/z 460,2 (M+H).

Procedimiento alternativo para el Ejemplo 1

W-[(1S)-2-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]-1-metil-2-oxietil]carbamato de ferc-butilo

Agregar diisopropiletilamina (308,6 ml, 1770 mmol) a una suspensión de dihidrocloruro de 6-metil-5-[2-(4-piperidil)etil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (170 g, 442,4 mmol), ácido (2S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico (92,1 g, 486,6 mmol) en DCM (1,6 litros) para obtener una suspensión de color amarillo pálido. Enfriar a 0°C en un baño de hielo y agregar en forma de porciones hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H)-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metanimio (167,3 g, 442,4 mmol). Agitar la suspensión de color amarillo brillante a 0°C durante 30 minutos y calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Concentrar hasta cerca de 1 litro bajo presión reducida y diluir la mezcla de reacción con EtOAc (1 litro) y separación con NH4Cl acuoso saturado (cerca de 500 ml); separar la capa orgánica y extraer nuevamente la capa acuosa con EtOAc (2 x 500 ml). Combinar las fases orgánicas, lavar con NH4Cl acuoso saturado (4 x 400 ml), NaHCO3 acuoso saturado (400 ml), agua (400 ml), NaCl acuoso saturado (400 ml). Secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar bajo presión reducida, formando un azeótropo con iso-hexanos (750 ml) para obtener el compuesto del epígrafe (237 g, 99%) en forma de una espuma de color blanco, adecuada para uso sin purificación adicional. LC-ES/MS m/z 460,32 (M+H). Análisis quiral (SFC NibiGram®, MeOH al 15%/CO2/iso.propilam¡na al 0,2%, 5 ml/min, 10.000 kPa, 35°C, 220 mm) >98% ee.

Preparación 6

(2S)-2-amino-1-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]propan-1-ona

Disolver W-[(1S)-2-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]-1-met¡l-2-ox¡et¡l]carbamato de ferc-but¡lo (4,66 g, 10,14 mmol) en DCM (150 ml) y agregar ác¡do tr¡fluoroacét¡co (7,67 ml, 101,4 mmol). Ag¡tar la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante una noche. Concentrar el d¡solvente bajo vacío, reconst¡tu¡r el res¡duo en DCM (20 ml) y apl¡car a una columna de SCX (50 g), eluyendo con 100 ml de DCM, 100 ml de MeOH, y eluyendo el mater¡al deseado con NH32 M/MeOH (100 ml). Evaporar las fracc¡ones de amoníaco metanól¡co hasta sequedad para obtener el compuesto del epígrafe (3,58 g, 98%) en forma de una espuma de color blanco. Usar s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC-ES/MS m/z 360,2 (M+H).

Ejemplo 2

W-[(1S)-2-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]-1-met¡l-2-oxoet¡l]-2-met¡l-p¡razol-3-carboxam¡da

D¡solver (2S)-2-am¡no-1-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]propan-1-ona (560 mg, 1,56 mmol) en DCM (20 ml) conten¡endo DMF (3 ml); agregar ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razolo-5-carboxíl¡co (216 mg, 1,71 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (969 mg, 6,23 mmol), h¡drocloruro de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (303 mg, 1,56 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,36 ml, 7,8 mmol). Ag¡tar la mezcla resultante a temperatura amb¡ente duran­ te una noche. Verter la mezcla de reacc¡ón en NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y extraer con DCM. Secar la fase orgán¡ca son MgSO4, f¡ltrar, concentrar bajo vac¡o y pur¡f¡car med¡ante cromatografía de gel de síl¡ce (0-10% de MeOH:DCM en 30 m¡nutos) para obtener, después de separac¡ón del d¡solvente, el compuesto del epígrafe (665 mg, 91%) en forma de una espuma de color blanco. LC-ES/MS m/z 468,0 (M+H).

Preparar los Ejemplos en la Tabla 1 a cont¡nuac¡ón, s¡gu¡endo esenc¡almente el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 2, usando (2S)-2-am¡no-1-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]propan-1-ona y el ác¡do carboxíl¡co subst¡tu¡do aprop¡ado.

Tabla 1

Tabla 1 Cont.

Tabla 1 Cont.

Procedimiento alternativo para el Ejemplo 2

N-[(1S)-2-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]-1-metil-2-oxoetil]-2-metil-pirazol-3-carboxamida

Agregar una corriente constante, lenta, de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (410,6 ml, 683,9 mmol) a una lechada de (2S)-2-amino-1-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]propan-1-ona (168,0 g, 342,0 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazolo-5-carboxílico (64,7 g, 513,0 mmol) y diisopropiletilamina (244,5 ml, 1400 mmol) suspendida en DCM (1,5 litros) en un baño de hielo, manteniendo la temperatura interna a 5-10°C. Calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2,5 horas. Concentrar hasta cerca de 500 ml bajo presión redu­ cida y diluir el residuo resultante con EtOAc (2 litros) y agua (1 litro); separa las capas, extraer la capa acuosa con EtOAc (2 x 400 ml) y lavar las capas orgánicas combinadas con NH4Cl saturado (500 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1 litro), agua (500 ml), NaCl acuoso saturado (500 ml). Secar la capa orgánica sobre MgSO4, filtrar, evaporar bajo presión reducida. Disolver el residuo resultante en acetato de isopropilo (180 ml), tratar con heptanos (1 litro) y calentar a 70°C durante 4 horas para desalojar un polvo blanco. Enfriar a temperatura ambiente, recoger los sólidos mediante filtración, lavar con heptano:acetato de isopropilo 9:1 (100 ml) seguido de heptanos (2 x 100 ml). Secar en estufa de vacío a 45°C durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un polvo de color blanco. LC-ES/MS m/z 468,0 (M+H).

Ejemplo 19

N-[(1S)-2-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]-1-metil-2-oxoetil]acetamida

Preparar el compuesto del epígrafe (47,7 mg, 67%) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando (2S)-2-amino-1-[4-[2-[4-amino-6-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]propan-1-ona (70 mg, 0,19 mmol), anhídrido acético (184,1 pl, 1,95 mmol) y DMAP (1,2 mg, 0,01 mmol) en D^c M (3,9 ml, 0,05 M). LC-ES/MS m/z 402,2 (M+H).

Ejemplo 20

/V-[(1S)-2-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]-1 -metil-2-oxietil]carbamato de metilo

Disolver (2S)-2-amino-1-[4-[2-[4-amino-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil]-1-piperidil]propan-1-ona (43,8 mg, 0,12 mmol) en DCM (3 ml) y agregar dicarbonato de dimetilo (22,0 pl, 182,8 umol) y piridina (30 pl, 365,6 pmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, verter en NaCl acuoso saturado (100 ml) y extraer con DCM (3 x 30 ml). Lavar las capas orgánicas combinadas con HCl 0,1 N (2 x 100 ml), agua (100 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanquecino (22 mg, 43%). LC-ES/MS m/z 418,2 (M+H).

Ejemplo 21

Hidrocloruro de A/-[(1S)-2-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]-1-met¡l-2-oxoet¡l]p¡r¡d¡no-2-carboxamida

D¡solver W-[(1S)-2-[4-[2-[4-am¡no-6-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]et¡l]-1-p¡per¡d¡l]-1-met¡l-2-oxoet¡l]p¡r¡d¡no-2-carboxam¡da (69 mg, 0,15 mmol) en DCM (1 ml) y agregar HCl (1 M en d¡oxano, 500 ml). Ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos y, a cont¡nuac¡ón, concentrar bajo vacío. Tr¡turar el res¡duo resultante con d Cm (1 ml) segu¡do de Et2O (2 ml). F¡ltrar y recoger el sól¡do de color amar¡llo resultante para obtener el compuesto del epígrafe (74 mg, 98%). LC-ES/MS m/z 465,2 (M+H).

Ensayos

La GOAT es la enz¡ma pr¡nc¡pal que conv¡erte la UAG en AG. Para rev¡s¡ones del papel de la GOAT y la grel¡na, véase: Kr¡sty M. Heppner y otros, The ghrel¡n O-acyltransferase-ghrel¡n system: a novel regulator of glucose metabol¡sm, Current Op¡n¡on ¡n Endocr¡nology, D¡abetes & Obes¡ty, 2011, 18:50-55; Ph¡l¡p A. Cole y otros, Glucose and We¡ght Control ¡n M¡ce w¡th a Des¡gned Ghrel¡n OAc¡ltrasnferase Inh¡b¡tor, Sc¡ence, 2010, December 17; 330(6011): 1689-1692. do¡:10.1126/sc¡ence.1196154, Matth¡as H. Tschop y otros, Gastr¡c O-acyl transferase act¡vates hunger s¡gnal to the bra¡n, Proc. Natl. Acad. Sc¡. Us a , 2008, Apr¡l 29, 105(17): 6213-6214, y Jesús Gut¡errez y otros, Ghrel¡n octanoylat¡on med¡ated by an orphan l¡p¡d transferase, Proc. Natl. Acad. Sc¡. USA, 2008, Apr¡l 29, 105 (17): 6320­ 6325.

El papel de la GOAT está soportado por los fenot¡pos observados en ratones exentos del gen GAOT. En consecuenc¡a, la ¡nh¡b¡c¡ón de la GOAT es de esperar que d¡sm¡nuya la c¡rculac¡ón de la AG y aumente la c¡rculac¡ón de la UAG. En consecuenc¡a, la relac¡ón de AG con respecto a la grel¡na total (UAG AG) se reduce después del trata­ miento ¡nh¡b¡dor de la GOAT.

Ensayo enzimático de GAOT humana libre de célula in vitro

El gen de GOAT humana (Número de Reg¡stro: NM-001100916) se subclonó al vector de expres¡ón de baculovírus pAN51. La cepa de baculov¡rus se preparó s¡gu¡endo el protocolo Bac-to-Bac proporc¡onado por el vendedor, Inv¡trogen, Cal¡forn¡a, USA. Se agregaron c¡nco m¡l¡l¡tros de cepa de baculovírus de GOAT humana a 500 ml de células Sf9 en med¡o HyQ SFX-InsectTM (HyClone, número de catálogo SH30278.02) a una dens¡dad de 1 x 106 células por m¡l¡l¡tro en un matraz Erlenmeyer de 2 l¡tros. El matraz con gen de GAOT humana ¡nfectada con células Sf9 se colo­ có sobre un sacud¡dor de placas a 120 rpm a 28°C durante 48 horas. Después de 48 horas de ¡ncubac¡ón, las célu­ las se centr¡fugaron a 1.000xg durante 10 m¡nutos a 4°C. Los gránulos de células se recog¡eron y almacenaron a -80°C en un congelador hasta estar l¡stas para su poster¡or procesado.

Preparac¡ón de membrana m¡crosomal de enz¡ma de GOAT para el ensayo enz¡mát¡co

Se suspend¡ó un gramo de gránulos de células en 9 ml de tapón de homogene¡zac¡ón enfr¡ado (Tr¡s-HCl 50 mM, sacarosa 250 mM, ajustado a pH 7,5 y f¡ltrado de forma estér¡l a través de un f¡ltro M¡ll¡pore de 0,2 |jm). La suspens¡ón de células se transf¡r¡ó a un homogene¡zador de v¡dr¡o Dounce. Los gránulos de células se homogen¡zaron con 40 golpes sobre h¡elo. El homogenato se centr¡fugó a 3.000 rpm en un rotor flotante Beckman a 4°C durante 10 m¡nutos para separar las células no rotas. El sobrenadante se recog¡ó y se centr¡fugó a 40.000xg durante 1 hora a 4°C. El gránulo de membrana resultante se suspend¡ó en el tampón de homogene¡zac¡ón usando un homegene¡zador de v¡dr¡o Dounce y se almacenó a -20°C en el congelador para el ensayo. Para el almacenaje a largo plazo de la preparac¡ón de membrana de enz¡ma de GOAT humana, la membrana suspend¡da se almacenó en un congelador a -80°C.

Preparac¡ón del ensayo enz¡mát¡co de GOAT humana

Preparar los compuestos de ensayo en DMSO para obtener una soluc¡ón madre de 0,2 mM. D¡lu¡r de manera sena­ da la soluc¡ón madre en DMSO para obtener una curva de d¡luc¡ón de d¡ez puntos con una concentrac¡ón del com­ puesto f¡nal dentro del ¡ntervalo de desde 10 jM hasta 0,5 nM en una placa de fondo redondo de 96 poc¡llos. Preparar la enz¡ma y las soluc¡ones substrato en tampón de ensayo (TWEEN-20 al 0,02% en Tr¡s 50 mM, pH 7,5/sacarosa 250 mM/1 mg/ml de BSA /EDTA 10 mM). Agregar el compuesto d¡lu¡do (1 jl) a cada poc¡llo de la f¡la A a N de una placa de 384 poc¡llos de un¡ón baja en proteína correspondente. Agregar mezcla de substrato de GOAT humana (10 jl), cons¡stente en desac¡l-grel¡na-b¡ot¡na humana (CPC Sc¡ent¡f¡c Inc., 6,0 jM f¡nal), octano¡l-coenz¡ma A (CoA) (S¡gma, 60 j f¡nal) y un ant¡cuerpo específ¡co de la Ag (Patente WO 2006/091381) (1,0 jg/ml f¡nal), a los compuestos. Agregar preparac¡ón de enz¡ma de GOAT-H¡s(sf9, que ha s¡do preparada en tampón de ensayo (9 jl), a cada poc¡llo de la placa que cont¡ene el substrato y los compuestos de ensayo dando como resultado una concentrac¡ón final de 0,01 |jg/ml para iniciar la reacción. Incubar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente sobre un osci­ lador rotatorio suavemente. Agregar hidrocloruro de guanidina 4 M (20 jl) a todos los pocillos, mezclar e incubar durante 3 horas para parar la reacción.

Preparar placas ELISA (STREPTAVIDIN SPECTRAPLATE™ 384, Perkin Elmer) mediante bloqueo con FBS térmi­ camente inactivado al 2% en tampón de bloqueo PBS (40 jl) (Invitrogen) durante 3 horas. Aspirar el tampón de bloqueo procedente de la placa ELISA y agregar tampón de bloqueo (23 jl) a las columnas 1-24, filas A-N. Reservar las filas O y P para la curva patrón de acilgrelina. Agregar la mezcla de reacción (2 jl) a las placas ELISA. Preparar una curva patrón de 10 puntos (octanoil-grelina marcada con biotina) mediante dilución en serie 2X en tampón de bloqueo conteniendo hidrocloruro de guanidina 0,2 M partiendo de 2,5 pM. Incubar la mezcla de reacción o el patrón de Ag marcado con biotina en la placa ELISA durante una noche a 4°C. Al día siguiente, lavar la placa 3x con tam­ pón de lavado (TWEENTM-20 al 0,1%/PBS, 100 j l por pocillo en cada ciclo de lavado). Agregar anticuerpo específico de AG (Patente WO 2006/091381) (25 j l de 0,5 jg/ml en tampón de bloqueo) a cada pocillo e incubar a temperatura ambiente durante 1 hora. Lavar la placa 3x con un tampón de lavado, de manera similar a la etapa anterior. Agregar proteína G-HRP (25 jl) (Southern Biotech), diluir 3.000x en tampón de bloqueo e incubar durante 1 hora a tempera­ tura ambiente. Lavar el último 3x con tampón de lavado, como en las etapas anteriores. Agregar reactivo TMB (25 jl) (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.) a cada pocillo y dejar desarrollar durante 20 minutos y parar con ácido fosfórico 1 M (25 j l por pocillo). Leer las placas a 450 nm usando un lector de placas ENVISION® Multilabel. Los niveles de AG se calcularon frente a una curva patrón ajustada y se calcularon los por cientos de inhibición. La curva de inhibición de 10 puntos se representó y ajustó con la ecuación logística de cuatro parámetros para obtener los valores IC50 usando la ACTIVITYBASE® (ver. 7.3.2.1).

Siguiendo un protocolo esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, la totalidad de los compuestos de los Ejemplos de la presente invención se ensayaron y mostraron una IC50 para el ensayo enzimático de la GAOT huma­ na libre de célula in vitro menor de 1 jM . Los compuestos ejemplificados siguientes de la invención se ensayaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y mostraron la actividad siguiente tal como se ilustra en la Tabla 2 a continuación.

Tabla 2

Los datos en la Tabla 2 demuestran que los compuestos de la Tabla 2 inhiben la actividad de la enzima de la GOAT purificada in vitro.

La comparación del cambio en la relación de AG con respecto a la grelina total en el grupo tratado con compuesto y el del grupo tratado con vehículo refleja el grado de inhibición de la enzima de la GOAT in vivo, debido al procesa­ miento dinámico de UAG a AG por la enzima de la GOAT. En los estudios farmacodinámicos in vivo en la presente invención, los índices de AG y UAG en plasma y estómago en los grupos tratados con vehículo y compuesto se midieron mediante ELISA específicamente a estos dos analitos. El índice de grelina total de cada muestra se compu­ tó como la suma de AG y uAg mediante estas mediciones ELISA. La relación de AG con respecto a la grelina total se definió por el índice de AG en cada muestra dividido por el índice de grelina total en la misma muestra. Los índi­ ces de AG, UAG y la relación de AG con respecto a la grelina total en el grupo tratado con vehículo se computó y fijó como 100%. A continuación, se computó el cambio relativo de estos parámetros en el grupo tratado con compuesto para determinar la eficacia del compuesto de ensayo.

Estudio de ensayo de 3 días dependiente de la dosis in vivo para el inhibidor E de la GOAT

Animales y tratamiento

Comprar ratones C57BL/6 macho de Harlan (Indianapolis, IN) de 9 semanas de edad. Alojar los ratones individual­ mente en una instalación con temperatura controlada (24°C) con un ciclo luz/oscuridad de 12 horas (luces encendi­ das 2200 h), y dejar acceso libre a alimento para roedores convencional (dieta 2014, Harlan) y agua. Típicamente, usar los ratones cuando tengan 10-13 semanas de edad en el momento del estudio. El día 0 del experimento, distri­ buir aleatoriamente los ratones dentro de los grupos de tratamiento (N=7/grupo) de manera que cada grupo tenga pesos corporales medios similares. El día 1 y el día 2, tratar los animales con vehículo (hidroxietilecelulosa al 1%, TWEENTM 80 al 0,25%, antiespuma al 0,05%) o compuesto de ensayo preparado en el vehículo como suspensión a varias dosificaciones para alimentación oral por sonda a las 7 am y 7 pm. El día 3, dejar en ayunas a los animales, trasladarlos dentro de jaulas limpias y dosificarlos con el vehículo o con el compuesto de ensayo nuevamente a las 8 am mediante alimentación oral por sonda. El mismo día a las 1 pm, sacrificar los animales por decapitación para recoger la sangre. Para detalles de la recogida de sangre y tratamientos del plasma, véase secciones más delante de Recogida de sangre y Extracción de grelina a partir de plasma.

Recogida de sangre

Recoger aproximadamente 600 pl de sangre en un tubo EDTA previamente pesado conteniendo 600 pl (definido como Vconservante) de conservante recién preparado (PEFABLOC® 4 mM [hidrocloruro de fluoruro de 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilo], NaCl 72 mM, NaF 58 mM, ácido clorhídrico 0,032 N, pH 3,0) y mezclar inmediatamente. Pesar nuevamente el tubo y mantenerlo sobre hielo. Para determinar con precisión el volumen de sangre exacto de cada muestra usando este procedimiento de recogida de sangre, el peso de la sangre de cada ratón se computó usando la ecuación siguiente:

Peso de la sangre = (Peso del tubo que contiene la sangre conservante) - (Peso del tubo que contienen el conser­ vante)

Volumen de la sangre (Vsangre) = (Peso de la sangre) / 1,06

Nota, la densidad de la sangre de roedores se supone que es de 1,06 g/ml.

Dentro de los 15 minutos después de la recogida de la sangre, las muestras se centrifugaron a 5000 rpm a 4°C du­ rante 8 minutos. Separar el plasma (650 pl) a un tubo que vidrio de 5 ml conteniendo ácido clorhídrico 1 N (65 pl), mezclar y mantener sobre hielo.

Extracción de grelina mediante columna SEP-PAK®

Se extrajeron la AG y UAG procedentes del plasma usando una columna SEP-PAK®_C-i8 para separar interferen­ cias antes de realizar la ELISA. La extracción en fase sólida de los péptidos de AG y UAG mediante columnas SEP-PAK®_C-i8 puede realizarse sobre un distribuidor de vacío (Waters Corp.) o usando una bomba peristáltica. El pro­ cedimiento de extracción mediante la columna SEP-PAK® de la muestra se aplicó de manera independiente a la muestra de plasma obtenida a partir de cada ratón individual. El protocolo de extracción general es tal como se des­ cribe a continuación.

Todas las soluciones usadas para el protocolo completo de la extracción mediante la columna SEP-PAK® debe hacerse bajo condición de enfriada en hielo. Mojar las columnas SEP-PAK® (WAT054960, Waters Corp., Milford MA) con ^a Cⁿ al 99,9%/TFA al 0,1% (1 ml de solución de 100 ml de ACN/0,1 ml de TFA)). Aplicar presión para ajus­ tar la velocidad de flujo a aproximadamente 1 ml/min para separar el liquido del lecho de la columna, pero no dejar que la columna se seque en ningún punto. Una vez separado el líquido de la columna, parar la presión. Equilibrar las columnas con ACN al 3%/TFA al 1% (1 ml de 97 ml de agua, 3 ml de ACN, 0,1 ml de TFA). Aplicar presión para ajustar la velocidad de flujo a aproximadamente 1 ml/min para separar el líquido del lecho de la columna, pero no dejar que la columna se seque. Diluir aproximadamente 650 pl de plasma acidificado (definido como Vpiasma agregado a la columna) a 1, 4 ml de TFA al 0,1% enfriado en hielo. Cargar todo el plasma acidificado diluido procedente de la etapa previa sobre las columnas. Aplicar presión para ajustar la velocidad de flujo a aproximadamente 0,5 ml/min para permitir que la muestra pase a través de la columna y que los péptidos de grelina se absorban sobre la resina de la columna. No dejar que la columna se seque. Lavar con ACN al 3%/TFA al 0,1% (0,9 ml de 97 ml de agua, 3 ml de ACN, 0,1 ml de TFA). Aplicar presión para ajustar la velocidad de flujo a aproximadamente 1 ml/min para separar el líquido del lecho de la columna, pero no dejar que la columna se seque. Repetir el lavado dos veces más. Eluir con ^a Cⁿ al 60%/TFA al 0,1% (1 ml de 40 ml de agua, 60 ml de ACN, 0,1 ml de T^fA). Poner un tubo de recogida debajo de cada columna, aplicar presión para ajustar la velocidad de flujo a aproximadamente 0,5 ml/min, para empujar el líquido a pasar a través de la columna y recoger el eluyente dentro del tubo de recogida. Congelar las muestras sobre hielo seco inmediatamente. Liofilizar las muestras en un acelerador de vacío (Model# SC110A, Savant) y almacenar a -20°C hasta que se realice el ensayo ELISA.

Ensayo ELISA para grelina

Recubrir placas MULTI-ARRAY® MSD® de 96 pocillos (Meso Scale Discovery, Gaithersberg, MD, Catalog #L15XA.3) con 100 pl de 1 pg/ml de un anticuerpo (Patentes WO 2005/026211 y WO 2006/019577) que reconoce el dominio intermedio tanto de las formas acilo como no acilada de la grelina en ^p B^s (Invitrogen). Golpear los lados de la placa para asegurar la cobertura de los pocillos, sellar con adhesivo el cierre de la placa, e incubar durante una noche a temperatura ambiente. Descartar los contenidos y agregar BLOCKER® Casein en PBS (25 pl) (Thermo Scientific, Rockford, IL Catalog #37528) a cada pocillo. Volver a sellar las placas y colocarlas sobre un sacudidor de placa a temperatura ambiente durante 1 hora.

Reconstituir las muestras de plasma preservadas liofilizadas procedentes de la extracción en la columna SEP-PAK® C18 en BLOCKER® Casein en PBS (400 pl de cada muestra, este volumen se definió como Vreconstttución), mezclar bien con un mezclador batidor e incubar sobre hielo durante 45-60 minutos. Descartar los contenidos de las placas y agregar las muestras de plasma reconstituido a 25 j l a cada pocillo. Preparar curvas patrón de acilgrelina y grelina no acilada empezando por 8000 pg/ml y realizando diluciones 1:4 en serie para 8 concentraciones totales. Agregar los patrones preparados por duplicado a las placas bloqueadas con 25 j l en cada pocillo. Sellar las placas e incubar­ las a temperatura ambiente sobre un sacudidor de placa durante 2 horas.

Descartar los contenidos de la placa y lavarla tres veces con PBS incluyendo TWEENTM 20 al 0,1% (150 j l) (PBS-T).El anticuerpo específico de acilgrelina (Patente WO 2006/091381) o el anticuerpo de grelina no acilada (Patente WO 2006/055347) marcados con MSD® Su LFO-TAGtm (Meso Scale Discovery) se diluyeron a 0,05 jg/ml en 0,2 x BLOCKER Casein conteniendo TWEENTM 20 al 0,05%, denominada solución de anticuerpo secundaria. Separar el lavado final y agregar solución de anticuerpo secundaria (25 j l a cada pocillo) el cual reconoce específicamente la AG o UAG. Las placas se volvieron a sellar y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente sobre un sacudi­ dor de placa antes de lavarlas finalmente 3x nuevamente con PBS-T (150 jl/pocillo).

Descartar el lavado final y reemplazar con 1x MSD® Read Buffer (150 jl/pocillo). Leer la señal electroluminiscente generada por la activación del marcador MSD® SULFO-TAG™ unido a los electrodos sobre las placas usando el analizador MSD® SECTOR® Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Calcular las concentraciones de acilgrelina o grelina no acilada en base a las respectivas curvas patrón generadas por el software MSD®. Determinar la concen­ tración de plasma real para cada muestra multiplicando el índice de acilgrelina o de grelina no acilada medido por un factor de dilución. El factor de dilución para cada muestra de plasma se computó mediante la ecuación siguiente.

Resultados:

La administración del compuesto del Ejemplo 2 para 3 días disminuye la AG en plasma AG en 40%, 60%, 56%, 63%, y 63% e incrementa la UAG en 2,10, 2,22, 3,57, 3,49 y 3,78 veces, respectivamente a 0,1, 0,3, 1,3 y 10 mg/kg (resultados tabulados más abajo). La administración a 0,1, 0,3, 1,3, y 10 mg/kg da como resultado una reducción del 57, 62, 79, 82 y 82% respectivamente en la relación de AG a grelina total, cuando se compara con los animales de control tratados con vehículo.

Tabla 3

Los resultados demuestran que el compuesto del Ejemplo 2 suprime la producción de AG y eleva la UAG en circula­ ción, tal como se muestra en el ratón con GOAT inactivado, in vivo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula

en la que R está seleccionado entre alquilo de -C1-C3 opcionalmente substituido con -OH; alquilo de -OC1-C4; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcio­ nalmente substituido una o dos veces con -C^h3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farma­ céuticamente del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R está seleccionado entre -CH3 opcionalmente substituido con -OH; -OCH3 o -OC(CH3)3; pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo, piridacinilo, o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R está seleccionado entre pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, o tiazolilo cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido una o dos veces con -CH3; piridinilo o piracinilo, en el que cada uno de ellos puede estar opcionalmente substituido con -Cl; y fenilo opcionalmente substituido con -OCH3; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la configuración del átomo de carbono con el substituyente metilo es (S):

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de fórmula

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de fórmula

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de fórmula

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farma­ céuticamente.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en combinación con uno o más agentes terapéuticos.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en reducción de la ganancia de peso.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en reducción de la recuperación de peso.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de la obesidad.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.