JP2002516817A - α−ケトアミド多機能性プロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は多機能性プロテアーゼ（ＭＣＰ）のα−ケトアミドインヒビター、そのようなインヒビターを含有する組成物及びＭＣＰインヒビターの使用方法に関する。本発明のＭＣＰインヒビターは、例えば、様々な生理的状態に付随する筋肉質量の低下を遅らせるために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【関連出願との関係】

本願は１９９７年１０月７日に出願された米国仮出願第６０／０６１，３８２
号及び１９９８年１０月６日に出願された「α−ケトアミド多機能性プロテアー
ゼインヒビター」という名称の米国出願の利益を請求し、それらの開示は引用す
ることにより全部本明細書に組み込まれる。

【０００２】

【発明の分野】

本発明は多機能性プロテアーゼ（ＭＣＰ）のα−ケトアミドインヒビター、そ
のようなインヒビターを含有する組成物及びＭＣＰインヒビターの使用方法に関
する。本発明のＭＣＰインヒビターは、例えば、様々な生理的状態に付随する筋
肉質量の低下を遅らせるために有用である。

【０００３】

【発明の背景】

真核細胞は細胞タンパク質を絶えず分解し、取り替える。これにより細胞は異
常な構造を有するタンパク質及びペプチドを選択的に且つ迅速に取り除くことが
でき、調節ペプチドのレベルを調整することにより代謝経路にわたって制御を及
ぼすことができ、そして飢餓状態におけるような必要な場合にエネルギーのアミ
ノ酸を供給することができる。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．及びＳｔ．Ｊｏｈｎ
、Ａ．Ｃ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４５：７４７−８０３（１９７
６）を参照。哺乳類の細胞機構はタンパク質分解の複数の経路を備えている。こ
れらの経路のいくつかはアデノシン三リン酸（「ＡＴＰ」）の形態でエネルギー
投入を必要とするようである。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．及びＳｔ．Ｊｏｈｎ
、上記を参照。

【０００４】 多機能性プロテアーゼ（ＭＣＰ、「多機能性プロテイナーゼ」、「プロテアソ
ーム」、「多機能性プロテイナーゼ複合体」、「多機能性エンドペプチダーゼ複
合体」、「２０Ｓプロテアソーム」及び「インゲンシン（ｉｎｇｅｎｓｉｎ）」
とも呼ばれる）は、ペプチド及びアミノ酸へのタンパク質の分解の少なくとも２
つの細胞経路において役割を果たす高分子量（７００ｋＤ）真核生物細胞質プロ
テイナーゼ複合体である。Ｏｒｌｏｗｓｋｉ、Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２９（４５）１０２８９−１０２９７（１９９０）を参照。複合体は少なくとも
３つの異なる型の加水分解活性：（１）塩基性アミノ酸のカルボキシル側でペプ
チド結合を切断するトリプシン様活性；（２）疎水性アミノ酸のカルボキシル側
でペプチド結合を切断するキモトリプシン様活性；及び（３）グルタミン酸のカ
ルボキシル側でペプチド結合を切断する活性を有する。Ｒｉｖｅｔｔ、Ａ．Ｊ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．２６４：２１ １２２１５−１２２１９（１９８９）
及びＯｒｌｏｗｓｋｉ、上記を参照。

【０００５】 ＭＣＰを含むタンパク質加水分解の一つの経路はポリペプチド「ユビキチン」
も含む。Ｈｅｒｓｈｋｏ、Ａ．及びＣｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ Ａ．Ａｎｎｕ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１：３３５−３６４（１９８２）。ＭＣＰ、ＡＴＰ及
びユビキチンを必要とするこの経路は、きわめて異常なタンパク質、ある種の短
寿命の正常なタンパク質、並びに増殖する繊維芽細胞及び成熟する網状赤血球に
おけるタンパク質の大部分の分解を招くようである。Ｄｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．及
びＧｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．ＰＮＡＳ ８６：７８７−７９１（１９８９）を
参照。この経路により分解されるタンパク質は、ＡＴＰ依存的にそれらのリシン
アミノ基を介してユビキチンに共有結合的に結合される。次に、ユビキチンに結
合したタンパク質は、ＭＣＰをタンパク質分解コアとして含有する２６Ｓプロテ
アソームによりＡＴＰ依存性プロテアーゼ複合体により小ペプチドに分解される
。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．及びＲｏｃｋ、Ｋ．Ｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５７：
３７５−３７９（１９９２）。

【０００６】 また、ＭＣＰ及びＡＴＰを必要とするが、ユビキチンを必要としないタンパク
質分解のもう一つの経路も記述されている。Ｄｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．及びＧｏｌ
ｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．、上記を参照。この工程では、ＭＣＰはタンパク質をＡＴ
Ｐ依存的に加水分解する。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｌ．及びＲｏｃｋ、Ｋ．Ｌ．
、上記を参照。この工程は骨格筋において認められている。Ｄｒｉｓｃｏｌｌ及
びＧｏｌｄｂｅｒｇ、上記を参照。しかしながら、筋肉において、ＭＣＰは別の
プロテアーゼ、マルチパインと相乗的に機能し、それ故、筋肉タンパク質の加速
された分解をもたらすことが示唆されている。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＲｏｃｋ、
上記を参照。

【０００７】 細胞タンパク質の合成及び分解経路の相対的活性は、タンパク質が蓄積される
かまたは取り除かれるかを決定する。タンパク質質量の異常な低下は、筋ジスト
ロフィー、心臓性悪液質、気腫、ライ、栄養障害、骨軟化症、小児急性白血病及
び癌悪液質のようないくつかの疾病状態と関係する。また、老化、長期入院また
はベッドへの長期拘束及び慢性腰痛症においても筋肉質量の低下が見られる。

【０００８】 神経除去または不使用で、骨格筋は迅速な萎縮を受け、それは大きさ、タンパ
ク質含有量及び収縮強度の大きい減少を導く。この萎縮はヒトにおける多数の神
経筋疾患の重要な要素である。タンパク質分解の増大は神経除去萎縮における筋
肉消耗の主要な原因として関連づけられている、Ｆｕｒｏｎｏ、Ｋ．等、Ｊ．Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．２６５／１５：８５５０−８５５７（１９９０）を参照。筋肉に
おけるタンパク質加水分解に関与する特定の工程または複数の工程は同定されて
いないが、筋肉タンパク質の加速された分解におけるＭＣＰの関与を結び付ける
証拠がある。例えば、Ｆｕｒｏｎｏ、上記及びＰＣＴ公開出願ＷＯ ９２／２０
８０４（公開日：１９９２年１１月２６日）を参照。

【０００９】 細胞周期調節を招くいくつかのタンパク質のレベルは、プロテアソームによる
ユビキチン依存的分解により制御される。これらのプロテアソーム基質の中には
癌抑制タンパク質ｐ５３（Ｓｃｈｎｅｆｆｅｒ、Ｍ．等、Ｃｅｌｌ ７５：４９
５−５０５（１９９３））、サイクリン依存性キナーゼインヒビターｐ２７（Ｐ
ａｇａｎｏ、Ｍ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：６８２−６８５（１９９５））
及びサイクリンＢ（Ｇｌｏｔｚｅｒ、Ｍ．等、Ｎａｔｕｒｅ ３４９：１３２−
１３８（１９９１））がある。ユビキチン依存的タンパク質分解によるこれらの
重要な調節タンパク質の不適当な分解は、ｐ５３とヒトパピローマウイルスを含
有する子宮頸癌の場合において（Ｓｃｈｎｅｆｆｅｒ、Ｍ．等、ＰＮＡＳ ８８
：５５２３−５５２７（１９９１）；Ｈｕｂｂｅｒｔ、Ｎ．等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ
．６６：６２３７−６２４１（１９９２））、そして結腸癌におけるｐ２７を例
として（Ｌｏｄａ、Ｍ．等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．３：２３１−２３４（１９
９７））腫瘍の発生と相関関係がある。さらに、高レベルのｐ２７は、結腸癌（
Ｌｏｄａ、上記；Ｆｒｅｄｅｒｓｄｏｒｆ．Ｓ．等、ＰＮＡＳ ９４：６３８０
−６３８５）、乳癌（Ｃａｔｚａｖａｌｏｓ、Ｃ．等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．
３：２２７−２３０（１９９７）；Ｐｏｒｔｅｒ、Ｐ．等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅ
ｄ．３：２２２−２２５（１９９７）；Ｆｒｅｄｅｒｓｄｏｒｆ、上記）及び胃
癌（Ｍｏｒｉ、Ｍ．等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．３：５９３（１９９７））にお
ける陽性の臨床結果と関係する。プロテアソームインヒビターでの形質転換細胞
の処置はｐ２７（Ｄｒｅｘｌｅｒ、Ｈ．Ｃ．Ａ． ＰＮＡＳ ９４：８５５−８
６０（１９９７））及びｐ５３（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ、Ｋ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
．Ｊ．３１７：３８５−３８８（１９９６）；Ｌｏｐｅｓ、Ｕ．等、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１２８９３−１２８９６（１９９７））の蓄積をもたら
し、そして細胞のアポトーシス死を引き起こすことが報告されている。それ故、
これらの増殖阻害因子の分解を妨げる化合物は細胞周期の停止を引き起こすと考
えられ、癌並びに乾癬及び再狭窄を初めとする他の増殖性疾患の処置に有用であ
る。

【００１０】 転写因子ＮＦ−κＢは、免疫及び炎症反応において重要な多種多様な遺伝子の
発現を刺激する（Ｂａｕｅｒｌｅ、Ｐ．及びＨｅｎｋｅｌ、Ｔ．Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４１−１７９（１９９４））。非刺激細胞におい
て、ＮＦ−κＢはインヒビタータンパク質、ＩκＢとの不活性細胞質複合体とし
て存在する。細胞の刺激時に、ＩκＢタンパク質はユビキチン化され、プロテア
ソームにより分解され、ＮＦ−κＢを活性化する（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ、Ｖ．
等、Ｃｅｌｌ ７８：７７３−７８５（１９９４））。得られた遊離ＮＦ−κＢ
は細胞核に入り、そこでそれは転写を開始する。

【００１１】 ＮＦ−κＢの活性化は、腫瘍壊死因子α、インターロイキン−２及びインター
ロイキン−６のような炎症性サイトカイン並びに細胞内細胞接着分子１（ＩＣＡ
Ｍ−１）、血管細胞接着分子１−（ＶＣＡＭ−２）及びＥ−セレクチンを初めと
する細胞接着分子の生産をもたらす（Ｂａｅｕｅｒｌｅ及びＨｅｎｋｅｌ、上記
）。それ故、プロテアソームの阻害によるＮＦ−κＢの活性化の抑制は、関節炎
、敗血症及び炎症性腸疾患を初めとする炎症性疾患の処置方法を与える。

【００１２】 細胞のアポトーシスプログラムの活性化はヒト癌の処置の最新の戦略である。
Ｘ線照射及び標準的な化学療法薬はアポトーシスの誘導によりある腫瘍細胞を殺
すことが示されている（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｄ．Ｅ．Ｃｅｌｌ ７８、５３９−５４
２（１９９４））。残念なことに、現在ヒト癌の大部分はこれらの治療に抵抗性
である（Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｐａｔｈｏ．１７５：７−１２（１９
９５））。ＮＦ−κＢの活性化は、ＴＮＦ−α、癌化学療法薬及び放射線の前ア
ポトーシス（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）作用に対してある腫瘍細胞を抵抗性
にすることが示されている（Ｂｅｇ、Ａ．及びＢａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｄ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２７４、７８２−７８４（１９９６）；Ｗａｎｇ、Ｃ．Ｙ．等、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２７４、７８４−７８７（１９９６）；Ｖａｎ Ａｎｔｗｅｒｐ
Ｄ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７４、７８７−７８９（１９９６））。癌にかかっ
ている患者にイオン化放射線または他の化学療法薬と組み合わせてプロテアソー
ムインヒビターを投与することは、前アポトーシス性薬剤の効能を高める可能性
がある。

【００１３】 また、活性化されたＮＦ−κＢはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製のた
めにも必要とされる（Ｎａｂｅｌ、Ｇ．及びＢａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｄ．Ｎａｔｕ
ｒｅ ３２６：７１１−７１３（１９８７））。それ故、ＮＦ−κＢの活性化を
妨げる方法は、ＨＩＶに感染した患者に治療的に有益である可能性がある。

【００１４】 細胞質抗原はユビキチン化及びプロテアソームにより触媒される切断によりペ
プチドにプロセシングされ、それは小胞体に輸送され、ＭＨＣ−１複合体につな
がれる。プロテアソームインヒビターは、ＭＨＣ−II抗原プロセシングに対する
影響なしにＭＨＣ−１抗原提示を妨げる（Ｒｏｃｋ、Ｋ．等、Ｃｅｌｌ ７８：
７６１−７７１（１９９４）；Ｈａｒｄｉｎｇ、Ｃ．等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１５５：１７６７−１７７５（１９９５））。それ故、そのようなインヒビター
は、自己免疫疾患及び移植の拒絶を初めとする不適当な抗原提示に起因する疾病
の処置に有用なはずである。

【００１５】 また、プロテアソーム活性は多数の寄生虫生物の生活環においても必要とされ
る。例えば、原生動物寄生虫トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍ
ａ ｂｒｕｃｅｉ）の血流及び昆虫型は両方とも２０Ｓプロテアソームをコード
し、それはそれらの生物の生存のために必要であると考えられる（Ｈｕａ等、Ｍ
ｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．７８、３３−４６（１９９６）；
Ｌｏｍｏ等、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６、２８５−２９３（
１９９７）；Ｔｏ及びＷａｎｇ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０４、２５３−２６２
（１９９７））。プロテアソームのインヒビターは、トリパノソーマ・クルーズ
錐鞭毛期の無鞭毛期への形質転換、及び錐鞭毛期への無鞭毛期の細胞内発生を防
ぐことが示されている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４、１
９０９−１９１８（１９９６））。それ故、プロテアソームインヒビターはアフ
リカ睡眠病及びマラリアを初めとするがそれらに限定されない寄生虫感染に起因
する疾病の処置に有用性を有するはずである。

【００１６】 ＭＣＰ活性はいくつかの疾病状態に関係している。例えば、ヒト白血病細胞系
におけるＭＣＰの異常に高い発現が報告されている。Ｋｕｍａｔｏｒｉ、Ａ．等
、ＰＮＡＳ ８７：７０７１−７０７５（１９９０）。また、全身性エリテマト
ーデス（「ＳＬＥ」）にかかっている患者におけるＭＣＰに対する自己抗体も報
告されている。Ａｒｒｉｂａｓ、Ｊ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：４２３
−４２７（１９９０）。

【００１７】 ＭＣＰ複合体を阻害することができる薬剤が必要とされており；そのような薬
剤は例えばＭＣＰ活性の分野において研究を実施する者及び例えば異常なまたは
変種のＭＣＰ活性の有害な作用を制御するために医療分野における者の両方に有
益な手段を与える。本発明はこれらの重要な目的に関する。

【００１８】

【発明の要約】

本発明は新規なα−ケトアミド多機能性プロテアーゼ（「ＭＣＰ」）インヒビ
ターに関する。また、本発明は、筋肉消耗性疾患の処置を初めとするある種の疾
患と関係するＭＣＰの阻害方法も含んでなる。

【００１９】 一つの態様として、式Ｉ：

【００２０】

【化３】

【００２１】 式中： Ｒ₁は−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₈、フタルイミド、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈及び−ＮＨ
−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₂はＨ、ヒドロキシル、１個から１０個までの炭素を有するアルキル及び３個
から７個までの炭素を有するシクロアルキルよりなる群から選択され； Ｒ₃は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｒ₅）−ＮＨ₂、−Ｒ₆−Ｈ、−Ｒ₆−Ｊ、−
Ｒ₁₂−（Ｊ）₂、−Ｒ₆−ＮＯ₂、−Ｒ₆−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂及び−（Ｃ
Ｈ₂）_m−ＮＨ−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₄は−ＣＨ（ＣＨ₂Ｒ₇）−Ｑであり： Ｒ₅は−ＮＯ₂、−ＣＮ及び−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₆は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり； Ｒ₁₂は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−であり； Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ−Ｙであり； Ｒ₇はフェニル及び１個から８個までの炭素を有するアルキルよりなる群から選
択され、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリー
ルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｒ₈は水素及び１個から６個までの炭素を有するアルキルよりなる群から選択さ
れ、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリールま
たはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｘは結合または−Ｏ−であり； Ａは１〜８個の炭素のアルキレン基であり、該アルキレン基は場合により１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてい
てもよく； ＹはＮ（Ｒ₁₃）−Ｇであり； ＧはＨ、ブロッキング基、ＳＯ₂Ｒ₉、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ₁₀、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ
Ｒ₁₀及び−ＣＯ₂Ｒ₉よりなる群から選択され； または−Ａ−Ｙ部分は５、６もしくは７員のラクタム環を形成し； Ｒ₉はアルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該アル
キル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていてもよく
； Ｒ₁₀はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該
アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていても
よく； Ｒ₁₃はＨ及び低級アルキルよりなる群から選択され； Ｊはブロッキング基であり； Ｋはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ₁₀、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、
ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ₁₀Ｒ₁₁）₂、ＳＲ₁₀、ＯＲ₁₀、フェニル
、ナフチル、ヘテロアリール及び３個から８個までの炭素原子を有するシクロア
ルキル基よりなる群から選択され； Ｒ₁₁はＲ₁₀と同じものであり； ｎは５から１０までの整数であり； ｍは２から５までの整数であり； ただし、Ｘが結合であり、Ｒ₃が−Ｒ₆−Ｈまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂である場
合、ＧがＳＯ₂Ｒ₉である、 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩が提供される。

【００２２】 式Ｉの化合物のある好ましい態様として、Ｒ₁がフタルイミド、−Ｃ≡Ｎ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃または−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃である。式Ｉの化合物のさらに好ま
しい態様として、Ｒ₂がＨまたはシクロペンチルである。

【００２３】 式Ｉの化合物のある好ましい態様として、Ｒ₃が−Ｒ₆−Ｊ、−Ｒ₆−ＮＯ₂、−
Ｒ₆−Ｈ、−Ｒ₁₂−（Ｊ）₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｊまたは−（ＣＨ）_m−ＮＨ₂ であり、ここで、Ｊが好ましくはＢｏｃ、メチルスルホニルまたはピラジノイル
である。

【００２４】 式Ｉの化合物のある好ましい態様として、Ｒ₇がフェニルまたは低級アルキル
であり、イソプロピルが好ましい。

【００２５】 式Ｉの化合物のある好ましい態様として、Ｘが結合である。式Ｉの化合物のさ
らに好ましい態様として、Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である。

【００２６】 好ましくは、ＧがＳＯ₂−アリールであり、ＳＯ₂−フェニルが好ましい。より
好ましい態様として、アリールまたはフェニル基が場合により好ましくは１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。

【００２７】 式Ｉの化合物のさらに好ましい態様として、ＧがＨまたはブロッキング基であ
り、ｔ−Ｂｏｃが好ましい。

【００２８】 ある好ましい態様として、−Ａ−Ｙ部分が５、６または７員のラクタム環を形
成し、それが好ましくは構造：

【００２９】

【化４】

【００３０】 を有する。

【００３１】 より好ましいものは以下の実施例において記述される化合物に対して示される
置換基であり、実施例１−８において示される置換基が特に好ましい。

【００３２】 式Ｉの化合物の特に好ましい態様として、Ｘが結合であり；Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂ −であり；ｎが８であり；Ｒ₁がフタルイミドであり；Ｒ₂がシクロアルキルであ
り、シクロペンチルが特に好ましく；ＧがＨ、ｔ−ＢｏｃまたはＳＯ₂Ｒ₉であり
、ここで、Ｒ₉が場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ₇がフェニルまたはアルキルであり、イソプロピルが好ましく；そしてＲ₃が−
（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−Ｎ
（Ｂｏｃ）₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₃Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ
Ｈ₃Ｃｌまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｊであり、ここで、ＪがＢｏｃ、メチルス
ルホニルまたはピラジノイルである。

【００３３】 式Ｉの化合物中のＲ₁−Ｒ₄のある特に好ましい置換基は、以下の化合物１、１
４、１７、１９、２０、２８、３４、３５、３６及び３７−９に対して示される
ものである。

【００３４】 本発明の化合物は様々な用途において有用である。例えば、ＭＣＰ経路の機械
論的理解及び主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（ＭＨＣＩ）経路によるペプチ
ド抗原の提示のインビトロ及びインビボモデルをさらに精緻なものにし、開発す
るために研究用途においてそれらの化合物を用いることができる。

【００３５】 治療環境では、ＭＣＰの正常な、異常な、そして／または変種の活性と関係す
る疾患を緩和し、とりなし、減らし、そして／または防ぐために本発明の化合物
を利用することができる。例えば、ＭＣＰ活性を阻害するため、関節炎、敗血症
及び炎症性腸疾患を初めとする炎症性疾患の処置のため、様々な腫瘍細胞におけ
るアポトーシスの強力な誘導物質として、従って、抗癌剤としての有用性を与え
、筋肉質量の低下を減らし、筋肉消耗性疾患を処置し、スーパーオキシドジスム
ターゼ分解を減らし、そしてスーパーオキシドジスムターゼ活性の減少を特徴と
する疾患を処置するために請求化合物を含んでなる組成物を用いることができる
。

【００３６】 好ましい態様として、本発明の化合物を含んでなる、ＭＣＰを阻害するための
組成物が与えられる。別の好ましい態様として、阻害する量の本発明の化合物と
ＭＣＰを接触させることを含んでなる、ＭＣＰの阻害方法が与えられる。

【００３７】 また、本発明のα−ケトアミドインヒビターを製造するための方法論も開示さ
れる。いったん本開示が与えられると、他の有用な方法論は当業者に明らかであ
る。本発明の化合物のこれら及び他の特徴を以下により詳細に記述する。

【００３８】

【詳細な説明】

本発明はＭＣＰインヒビター、これらのインヒビターを含有する組成物及びこ
れらのインヒビターの使用方法を提供する。本発明の一つの態様として、式Ｉ：

【００３９】

【化５】

【００４０】 式中： Ｒ₁は−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₈、フタルイミド、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈及び−ＮＨ
−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₂はＨ、ヒドロキシル、１個から１０個までの炭素を有するアルキル及び３個
から７個までの炭素を有するシクロアルキルよりなる群から選択され； Ｒ₃は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｒ₅）−ＮＨ₂、−Ｒ₆−Ｈ、−Ｒ₆−Ｊ、−
Ｒ₁₂−（Ｊ）₂、−Ｒ₆−ＮＯ₂、−Ｒ₆−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂及び−（Ｃ
Ｈ₂）_m−ＮＨ−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₄は−ＣＨ（ＣＨ₂Ｒ₇）−Ｑであり： Ｒ₅は−ＮＯ₂、−ＣＮ及び−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₆は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり； Ｒ₁₂は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−であり； Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ−Ｙであり； Ｒ₇はフェニル及び１個から８個までの炭素を有するアルキルよりなる群から選
択され、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリー
ルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｒ₈は水素及び１個から６個までの炭素を有するアルキルよりなる群から選択さ
れ、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリールま
たはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｘは結合または−Ｏ−であり； Ａは１〜８個の炭素のアルキレン基であり、該アルキレン基は場合により１個ま
たはそれ以上のハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてい
てもよく； ＹはＮ（Ｒ₁₃）−Ｇであり； ＧはＨ、ブロッキング基、ＳＯ₂Ｒ₉、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ₁₀、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ
Ｒ₁₀及び−ＣＯ₂Ｒ₉よりなる群から選択され； または−Ａ−Ｙ部分は５、６もしくは７員のラクタム環を形成し； Ｒ₉はアルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該アル
キル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていてもよく
； Ｒ₁₀はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該
アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていても
よく； Ｒ₁₃はＨ及び低級アルキルよりなる群から選択され； Ｊはブロッキング基であり； Ｋはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ₁₀、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、
ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ₁₀Ｒ₁₁）₂、ＳＲ₁₀、ＯＲ₁₀、フェニル
、ナフチル、ヘテロアリール及び３個から８個までの炭素原子を有するシクロア
ルキル基よりなる群から選択され； Ｒ₁₁はＲ₁₀と同じものであり； ｎは５から１０までの整数であり； ｍは２から５までの整数であり； ただし、Ｘが結合であり、Ｒ₃が−Ｒ₆−Ｈまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂である場
合、ＧがＳＯ₂Ｒ₉である、 を有するＭＣＰインヒビターまたはその製薬学的に許容しうる塩が与えられる。

【００４１】 式Ｉの化合物の様々な立体異性体が存在する可能性があることが認められる。
本発明の好ましい化合物は、置換基Ｒ₃が結合している炭素でＬ配置を有する。
しかしながら、ラセミ化合物及び個々の鏡像異性体及びそれらの混合物は本発明
の一部を形成する。

【００４２】 本明細書に用いられる場合、「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、１−エチルペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロ
ピル、メチルシクロペンチル及びシクロヘキシル基のような直鎖状、分枝鎖状及
び環式炭化水素基を含む。好ましいアルキル基は１〜約１０個の炭素原子を有す
る。より好ましいものは、好ましくは１個から約６個までの炭素原子を有する「
低級アルキル」基である。本明細書に用いられる場合、「アルキレン」という用
語は、例えば、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン、ブチレン、ヘキシレ
ン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン及び２−メチルプロピレンのよう
な１〜約８個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素基を表す。
「アシル」基はアルキルカルボニル基である。「アリール」基は、フェニル、ト
リル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル及びピレニルを初めとするがそ
れらに限定されない芳香族環式化合物である。また、「アリール」の定義の範囲
内に含まれるものは、ビフェニルのような、結合により連結された２個の芳香環
を保有する環系である。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルを含む。

【００４３】 「炭素環式］という用語は、本明細書に用いられる場合、環部分が全く炭素原
子からなる環式基をさす。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子
をさす。「アリールアルキル」という用語はアリール基を保有するアルキル基、
例えばベンジル基を表す。本明細書に用いられる場合、「アルコキシ」基は酸素
原子を介して連結されたアルキル基である。アルコキシ基の例はメトキシ（−Ｏ
ＣＨ₃）及びエトキシ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₃）基を含む。一般に、「オキシ」という
用語は接尾語として用いられる場合、酸素原子を介しての結合を表す。従って、
アルコキシカルボニル基はアルコキシ置換基を含有するカルボニル基、すなわち
、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ、式中、Ｒはアルキルである、の基である。「ア
ルコキシアルキル」という用語は本明細書に用いられる場合アルキル基に結合し
たアルコキシ基を表す。「アリールオキシ」という用語は酸素原子を介して連結
したアリール基を表し、そして「アリールアルキルオキシ」という用語は酸素原
子を介して連結したアリールアルキル基を表す。

【００４４】 「複素環」、「ヘテロサイクリル］及び「複素環式」という用語は、環部分が
Ｏ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基をさす。複素
環式基は「ヘテロアリール」及び「ヘテロアルキル」基を含む。「ヘテロアリー
ル」という用語は、芳香環内に１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、
ＮまたはＳ）を含有するアリール基を表す。また、「ヘテロアリール」の定義の
範囲内に含まれるものは、環の少なくとも１個がヘテロ原子を含有する、結合に
より連結された２個の芳香環を有する環系である。好ましい「ヘテロアリール」
基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チ
アゾリル、ビピリジル、ピリジルチオフェニル、ピリミジルチオフェニル、イソ
オキサゾリルチオフェニル、ピラゾリルチオフェニル、フタルイミド及びベンゾ
チアゾリルを含む。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、低級アルキル基を
介して結合した複素環を表す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アル
キル基を介して結合したヘテロアリール基を表す。本明細書に用いられる場合、
「ヘテロアルキル」という用語は、複素環式環中に少なくとも１個の飽和した炭
素原子を含有する複素環式基を表す。ヘテロアルキル基の例は、ピペリジン、ジ
ヒドロピリジン及びテトラヒドロイソキニル基を含む。

【００４５】 式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基はブロッキング基を含有してもよい。ブ
ロッキング基は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基及びカルボキシル基のよう
な官能基に選択的に付加することができる化学官能基としてそれ自体知られてい
る。保護基は官能基から容易に取り除くことができるブロッキング基である。こ
れらの基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してそのような官能基を不活
性にするために化学化合物中に存在する。様々な保護基のいずれを本発明で用い
てもよい。そのような保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）
、トルエンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルエステル及びベンジル
エーテル基である。本発明の他の好ましい保護基をＧｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．及び
Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９
１中に見いだすことができる。

【００４６】 本発明の化合物に有用なさらなるブロッキング基は、それらのアミノ基上にア
シル、アロイル、ヘテロアロイル、アルキル、アルカンスルホニル、アリールア
ルカンスルホニルまたはアリールスルホニル置換基を保有するものを含む。他の
有用なブロッキング基はアルキルエーテル、例えば、セリンのメチルエーテルを
含む。

【００４７】 先に示したように、ＭＣＰ活性は様々な疾患及び疾病と関連している。本明細
書に開示されるような化合物はＭＣＰの活性を妨げることに有用であり、そして
そのような化合物の有用性を研究及び治療環境の両方に適用することができるの
で、本発明の化合物とＭＣＰを接触させることによりＭＣＰの活性を阻害する方
法論は、医薬品または薬剤としてヒトを初めとする哺乳類に化合物を与えること
を含む。

【００４８】 本明細書に用いられる場合、「接触させる」という用語は、成分が相互に物理
的に接触するように、接触させる成分を直接的または間接的に一緒に置くことを
意味する。従って、接触させるは、容器中に成分を一緒に入れることまたは患者
に成分を投与することのような物理的行為を含む。従って、例えば、疾病または
疾患と関係するＭＣＰの異常な、そして／または変種の活性と関係する疾病また
は疾患を明白に示すヒト患者に本発明の化合物を投与することは、「接触させる
」という用語の定義の範囲内に入る。

【００４９】 好ましい態様として、ＭＣＰの異常な、そして／または変種の活性と関係する
疾患、すなわち、異常な体調、疾病または病理生理学的疾患を患っている患者に
本発明の製薬学的組成物を投与する。本発明の組成物を投与する疾患は、好まし
くは、直接的または間接的に筋肉質量の消耗（すなわち、低下）をもたらすもの
、すなわち、筋肉消耗性疾患である。これらは筋ジストロフィー、心臓性悪液質
、気腫、ライ、栄養障害、骨軟化症、小児急性白血病、エイズ悪液質及び癌悪液
質を含む。

【００５０】 本発明の文脈上、「投与する」は患者への製薬学的組成物の導入を意味する。
好ましい投与方法は静脈内、皮下及び筋肉内投与を含む。好ましくは、生理食塩
水のような製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて化合物を含んでなる製薬学
的組成物として化合物を投与する。他の適当な担体をＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．
、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８０）中に見いだすことができる。

【００５１】 製薬学的組成物中の本明細書に記述される化合物の濃度は、投与される薬剤の
投薬量、用いられる化合物の化学的特性（例えば、疎水性）及び投与の経路を初
めとする多数の因子により変わる。一般的に言えば、非経口投与のためには約０
．１〜１０％ ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で本発明の化合物
を与えることができる。典型的な投与量範囲は１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重か
ら約１ｇ／ｋｇ体重までであり；好ましい投与量範囲は１日当たり約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重までである。投与される薬剤の好ましい
投薬量は、疾病または疾患の進行の型及び程度、特定の患者の総合的な健康状態
、選択される化合物の相対的な生物学的効能、及び化合物賦形剤の配合、及びそ
の投与経路のような変数によると思われる。本明細書に用いられる場合、「患者
」という用語はあらゆる型の脊椎動物を表す。好ましくは、患者はヒトである。

【００５２】 筋ジストロフィーは、神経変性を明白に示さない筋肉繊維の進行性衰弱及び分
解を特徴とする遺伝病である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）では
、患者は筋肉質量の平均６７％の減少を示し、そして筋緊張性ジストロフィーで
は、（おそらく同化ホルモンまたは基質に対する損なわれた末端器官応答のため
に）部分筋肉タンパク質合成が、筋肉以外のタンパク質合成のいかなる対応する
減少もなしに平均２８％減少していることが示されている。加速されたタンパク
質分解がＤＭＤ患者の筋肉において示されている。

【００５３】 重いうっ血性心不全（ＣＨＦ）は、平均１９％の体重減少と共に、「心臓性悪
液質」、すなわち、心臓及び骨格筋の両方の筋肉タンパク質消耗を特徴とする。
心臓性悪液質は加速された筋原繊維タンパク質分解により引き起こされる。

【００５４】 気腫は、肺胞壁の破壊的変化を伴う、終末非呼吸細気管支の末梢の空隙の拡大
により定義される慢性閉塞性肺疾患である。減少した肺機能の臨床徴候は、咳、
喘鳴、反復性呼吸器感染、水腫及び機能障害及び短くなった寿命を含む。気腫患
者においてチロシンの排出は４７％増加している。また、全身のロイシン排出は
正常なままであり、全身のロイシン酸化は増加しており、そして全身のタンパク
質合成は減少している。その結果は、全身のタンパク質代謝回転及び骨格筋質量
の減少を伴う、筋肉タンパク質合成の減少である。この減少は疾病の進行及び長
期的悪化と共にますます明白になる。

【００５５】 糖尿病では、慢性部分神経除去（ニューロパシー）による、手の小筋肉（ｓｍ
ａｌｌ ｍｕｓｃｌｅ）の一般的消耗がある。これは長期の疾病進行及び重さと
共に最も明らかであり、悪化する。

【００５６】 ライは親指と人差し指の中手骨の間に起こる筋肉消耗と関係する。重い栄養障
害はとりわけ激しい筋肉消耗を特徴とする。

【００５７】 骨軟化症はビタミンＤ及びカルシウムの欠乏により引き起こされる栄養障害で
ある。それは小児では「くる病」、成人では「骨軟化症」と呼ばれる。（類骨の
過剰な蓄積と共に、損なわれた石灰化よる）骨の軟化、痛み、圧痛、筋肉消耗及
び衰弱、食欲不振並びに全般的な体重減少を特徴とする。それは栄養障害、繰り
返された妊娠及び授乳（ビタミンＤ及びカルシウム貯蔵を使い果たすかまたは枯
渇させる）並びにビタミンＤ抵抗性に起因する可能性がある。

【００５８】 小児急性白血病では、骨格筋消耗をもたらすタンパク質エネルギー栄養障害が
ある。研究により、ある子供は白血病の診断前にさえ筋肉質量の平均２７％の減
少で筋肉消耗を見せることが示されている。また、同時に脂肪組織の３３％−３
７％の増加もあり、相対体重及び体肢周径の正味の変化をもたらさない。

【００５９】 癌悪液質は、充実性腫瘍及び血液学的悪性腫瘍にかかっている患者において多
様な発生率で起こる複合症候群である。臨床的に、癌悪液質は脂肪組織及び除脂
肪筋肉質量の両方の大きい減少がある体重減少として示され、癌に起因する一つ
の死亡原因である。癌悪液質患者はより短い生存期間及び化学療法に対する低下
した反応を有する。筋肉消耗をもたらす疾患に加えて、他の状況及び状態が筋肉
質量の減少と何らかの関連があるようである。そのような原因は慢性背痛、高齢
、疾病または損傷による長期入院、アルコール中毒症及びコルチコステロイド治
療による筋肉消耗を含む。

【００６０】 慢性腰痛の重い症例では、傍脊骨（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ）の筋肉消耗がある
ことが研究により示されている。傍背骨の筋肉消耗を減らすことは痛みを緩和し
、機能を改善する。

【００６１】 また、高齢における一般的な衰弱は筋肉消耗によることも考えられる。体が老
化するにつれて、増大する割合の骨格筋が繊維性組織により置き換えられる。結
果は筋力の著しい低下であるが、脂肪を含まない質量のほんの最低限の排除であ
る。

【００６２】 損傷または慢性疾患を患い、長期間入院している患者では、筋肉質量の平均３
１％の減少で、長期にわたる一側性筋肉消耗があることが研究により示されてい
る。また、集中的物理療法でこれを治療できることも研究により示されている。
しかしながら、薬剤療法で改善をもたらすことは多くの患者にとってより有効で
ある可能性がある。

【００６３】 アルコール中毒症患者では、前脛骨筋肉の消耗がある。この近位筋肉損傷は神
経原性損傷、すなわち、損なわれた糖分解及びホスホリラーゼ酵素活性により引
き起こされる。飲酒癖の期間が長いほど損傷は明白になり、悪化する。コルチコ
ステロイドで処置された患者は筋肉質量の低下を経験する。

【００６４】 ＭＣＰはＮＦκＢと呼ばれる炎症の細胞内メディエーターを活性化することが
示されている（Ｂａｅｕｅｒｌｅ、Ｐ．Ａ．及びＨｅｎｋｅｌ、Ｔ．（１９９４
）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２、１４１−１７９を参照）。それ故
、ＭＣＰのインヒビターは潜在的に自己免疫及び炎症性疾患の処置に用途を有す
る。

【００６５】 前述の疾患等に起因する筋肉質量低下を軽減するために本発明の化合物を用い
ることができる。さらに、本発明のＭＣＰインヒビターは、例えば、動物の体重
減少を阻止するため、または成長を促進するために獣医学及び畜産学用途におい
て有用である。

【００６６】 ＭＣＰは主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（ＭＨＣ Ｉ）経路によるペプチ
ド抗原の提示に関与している。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＲｏｃｋ、上記を参照；Ｒ
ｏｃｋ等、Ｃｅｌｌ、７８：７６１−７７１（１９９４）、以下「Ｒｏｃｋ等」
も参照。それ故、ＭＣＰのインヒビターは、ＭＨＣ Ｉ経路の阻害が所望される
研究における研究試薬として、そして抗原の変種の及び／または異常なＭＨＣ−
Ｉプロセシングと関係する疾病及び疾患の軽減において有用性がある。ＭＨＣ−
Ｉ分子上に提示されるペプチドの大部分の厳密な起源はまだ明白ではなく、そし
てＭＣＰがＭＨＣ−Ｉ提示において役割を果たす可能性があるという証拠が最近
集まっているので（Ｒｏｃｋ等、上記を参照）、ＭＨＣ−Ｉ提示のための抗原の
タンパク質分解プロセシングを妨げる開示されたＭＣＰインヒビターのような試
薬は、この経路の重要な問題の解明に有用である。

【００６７】 また、本発明のＭＣＰインヒビターは、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムタ
ーゼ−１（「ＳＯＤ−１」）酵素の活性を高めることにも有用である。従って、
これらの化合物は、ＳＯＤ−１欠損系の研究のための研究環境及びＳＯＤ−１酵
素活性の減少を特徴とする（すなわち、そのような減少が疾患の発症に関係して
いる）神経変性または他の疾患の処置の両方において有用である。そのような疾
患はパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、外傷、筋萎
縮性側索硬化症及び虚血のような酸化的ストレスを伴う疾病を含む。

【００６８】 ＳＯＤ−１は有毒なスーパーオキシドアニオンＯ₂ ^.-のＯ₂及びＨ₂Ｏ₂への不均
化を触媒するホモダイマーの金属酵素である。ＳＯＤ−１は遊離基の捕獲剤であ
り、それ故、好気性代謝の通常の副産物であるスーパーオキシド残基の解毒にお
ける最前線防御として働く。ＳＯＤ−１は主として真核生物に存在し、実質的に
全ての細胞型の細胞質に見いだされる。ＳＯＤ−１は酸素毒性に対する生理的応
答の必須酵素であり、酸化的ストレスに関連した病的疾患の治療薬として活発に
研究されている。Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ等、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．２２：１１１−１８０（１９８７）；Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ等、Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８６：１−７５（１９９０）；Ｇｒｅｅｎｗ
ａｌｄ、Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．８：２０１−２０９（１９９０
）を参照。

【００６９】 治療薬としてのＳＯＤ−１の使用を妨げている特性は、外因的に与えた場合の
その乏しい細胞内到達及び血清中のその非常に短い半減期である。それ故、細胞
内ＳＯＤ−１の活性を高める化合物はＳＯＤ−１治療において著しい進歩を与え
る。

【００７０】 ＡＬＳは脊髄及び脳の大運動ニューロンの変性により引き起こされる進行麻痺
性疾患である。ＡＬＳ症例の約５−１０％は家族性（ＦＡＬＳ）であり、常染色
体優性形質として受け継がれる。最近、ＦＡＬＳにかかっている家族の小集団に
おいて１６個の異なるミスセンス突然変異が同定されており、ＳＯＤ−１をコー
ドする遺伝子内に存在する。Ｒｏｓｅｎ、Ｄ．Ｒ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１
：１０４７−１０５１（１９９３）；Ｄｅｎｇ、Ｈ．−Ｘ．等、Ｎａｔｕｒｅ
３６２：５９−６２（１９９３）を参照。これらの突然変異は赤血球及び脳組織
においてＳＯＤ−１活性の減少を導き、そしてＳＯＤ−１タンパク質を不安定に
し、酵素の増加した代謝回転をもたらすことが示されている。Ｂｏｗｌｉｎｇ、
Ａ．Ｃ．等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１：２３２２−２３２５（１９９３）
；Ｂｏｒｃｈｅｌｔ、Ｄ．Ｒ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９
１：８２９２−８２９６（１９９４）を参照。さらに、ＳＯＤ−１とＡＬＳの間
の関連性の示唆に基づく、ＡＬＳのトランスジェニックマウスモデルが記述され
ている。Ｂｒｏｗｎ、Ｒ．Ｈ．３３１／１６ ＮＥＪＭ １０９１（１９９４）
。

【００７１】 以下の実施例により本発明をさらに例示する。これらの実施例は本発明を説明
することを意図する。それらの実施例は請求の範囲を限定することを意図しない
。 実施例 一般法． 薄層クロマトグラフィーをシリカゲルプレート（ＭＫ６Ｆ ６０Ａ、
大きさ１ ｘ ３インチ、層の厚み２５０μｍ、Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｃ．）で実
施した。分取薄層クロマトグラフィーをシリカゲルプレート（大きさ２０ ｘ ２
０インチ、層の厚み１０００ミクロン、Ａｎａｌｔｅｃｈ）で実施した。Ｍｅｒ
ｃｋシリカゲル、４０−６３μｍ、２３０−４００メッシュを用いて分取カラム
クロマトグラフィーを実施した。内部標準としてテトラメチルシランを用いてＧ
Ｅ ＱＥ Ｐｌｕｓ装置（３００ＭＨｚ）で¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。エ
レクトロスプレー質量スペクトルをＶＧプラットフォームII装置（Ｆｉｓｏｎｓ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録した。

【００７２】 実施例１ 化合物１の製造 化合物１を以下のスキーム１に示されるように構成単位２、３、４及び５から
製造した：

【００７３】

【化６】

【００７４】 化合物２の製造 ラセミ化合物としての化合物２の製造は米国特許５，５５０，２６２中に記述
されており、それは引用することにより全部本明細書に組み込まれる。 化合物３の製造 化合物３をＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから購入した
。 化合物４の製造 化合物４及び関連するα−ヒドロキシ酸をＨａｒｂｅｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、２９１８−２９２９の一般法に従って製造し、それ
は引用することにより全部本明細書に組み込まれる。 化合物５の製造 化合物５の製造を以下のスキーム２に示す：

【００７５】

【化７】

【００７６】 化合物７の製造 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，２−エチレンジアミン（６、１０．８０ｇ、１２
．００ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（
２２．１０ｇ、０．０９ｍｏｌ）を４時間の期間にわたってゆっくりと添加した
。反応混合物を一晩撹拌し、ロータベーターで濃縮し、水（１５０ｍＬ）中に溶
解した。水層を固体クエン酸１水和物で酸性化し（ｐＨ 〜 ５−６）、エーテル
で洗浄し（３ ｘ ５０ｍＬ）、次に、６Ｎ ＮａＯＨ溶液で（０℃で）処理して
それを塩基性にした（ｐＨ 〜 １２−１３）。塩基性溶液を酢酸エチル中に抽出
し（３ ｘ １００ｍＬ）、合わせた酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃
縮して７．２３ｇの１保護されたジアミン７を生ぜしめた。 化合物７：半固体；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ５．００（広幅、１Ｈ）、３
．２０（広幅ｑ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．
２５（広幅、２Ｈ）。 化合物８の製造 塩化メチレン（５ｍＬ）中のアミン７（０．３２１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の
冷却した（０−５℃）溶液をトリエチルアミン（０．２４３ｇ、０．３３ｍＬ、
０．００２４ｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（０．４２３ｇ、０．３０ｍ
Ｌ、０．００２４ｍｏｌ）で連続して処理した。氷浴を取り除き、溶液をもう０
．５時間撹拌し、次に、水（２ ｘ ５ｍＬ）、冷えた（０−５℃）０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１ ｘ ５ｍＬ）、２％ ＮａＨＣＯ₃溶液（１ ｘ ５ｍＬ）及びブライン（
１ ｘ ５ｍＬ）で連続して洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発
させて残留物を得、それをｎ−ペンタンで数回洗浄して０．６０ｇのスルホンア
ミド誘導体８を生ぜしめた。 化合物８：白色固体、ｍｐ ９２−９５℃；Ｒ_f（ＴＬＣ、塩化メチレン中５％の
メタノール）０．５５；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８５（ｄ、２Ｈ）、
７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．３０（広幅ｄ、１Ｈ）、４．８５（広幅、１Ｈ）、
３．２５（広幅ｑ、２Ｈ）、３．１０（広幅ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）
。 化合物５の製造 １，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物８（０．５６０ｇ、０．００１９ｍ
ｏｌ）の溶液をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を室
温で１時間撹拌し、ロータベーターで濃縮した。残留物を酢酸エチルで数回洗浄
し、真空下で乾燥させて０．４０ｇのアミン塩５を生ぜしめた。 化合物５：白色固体、ｍｐ １７８−１８０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ ８．２０−８．００（広幅ｔ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（
ｍ、３Ｈ）、２．９５（広幅ｑ、２Ｈ）、２．８０（広幅、２Ｈ）。

【００７７】 構成単位４、５、３及び２のカップリングを以下のスキーム３に示す。

【００７８】

【化８】

【００７９】 化合物９の製造 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物４（１．００ｇ、
０．００３４ｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．
４０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いて、１−ＨＯＢｔ（０．５４ｇ、０．００
４０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．８０ｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を１５分間撹拌し、それに化合物５（０．７５ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ
）を添加した。冷却槽を取り除き、混合物を４時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）
中に注ぎ入れ、酢酸エチル中に抽出した（３ ｘ １００ｍＬ）。有機層を２％ク
エン酸溶液（２ ｘ ５０ｍＬ）、２％重炭酸ナトリウム溶液（２ ｘ ５０ｍＬ）
及びブライン（１ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。減圧下での溶媒蒸発により粗原料を得、それをｎ−ペンタンで数回洗浄し
て１．３０ｇの化合物９を生ぜしめた。 化合物９：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ ７．９０及び７．６５（２組のｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．
５５（ｑ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．５５及び５．８０（２組のｄ、
１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）
、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋Ｈ）、５００（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物１０の製造 １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物９（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏ
ｌ）の溶液にジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチルで数回
洗浄し、真空下で乾燥させて０．３０ｇの化合物１０を生ぜしめた；¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）はδ １．２０ｐｐｍのｔＢｏｃピークが全くないことを示
した；ＭＳ ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）。

【００８０】 この物質を次の工程に直接用いた。 化合物１１の製造 化合物９の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を製造
した。そのようにして、ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰの存在下で、化合物３（０．
０７４ｇ、０．２３０５ｍｍｏｌ）及び１０（０．１００ｇ、０．２４２１ｍｍ
ｏｌ）のカップリングにより０．１１７ｇの化合物１１（ジアステレオマー混合
物）を生ぜしめ、それを直接次の工程に用いた。 化合物１１：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、７
．４０−７．００（広幅、７Ｈ）、６．８０（広幅、１Ｈ）、５．５０及び５．
１０（２組の広幅、１Ｈ）、４．５０（広幅、１Ｈ）、４．２０（広幅、１Ｈ）
、３．７０−２．８０（一連のｍ、８Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、１．６０−
１．３０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ６７９（Ｍ＋Ｈ）、７０１（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物１２の製造 化合物１０の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を製
造した。そのようにして、０．１００ｇの化合物１１からジオキサン中４ＮのＨ
Ｃｌでのｂｏｃ−脱保護により０．０８８ｇの化合物１２を生ぜしめた；¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）はｔＢｏｃピークが全くないことを示した。この物質
を次の工程に直接用いた。 化合物１３の製造 化合物９の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を製造
した。そのようにして、ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰの存在下で、化合物１２（０
．０８５ｇ、０．１３８３ｍｍｏｌ）及び２（０．０５０ｇ、０．１２９７ｍｍ
ｏｌ）のカップリングにより粗生成物を生ぜしめ、それを分取薄層クロマトグラ
フィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂中４％のＭｅＯＨ）により精製して０．０５０ｇの
１３をジアステレオマー混合物として生ぜしめた。 化合物１３：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．４０（広幅、１Ｈ）、８．００−６．８０（一連のｍ、２０Ｈ）、５．
４０（広幅、１Ｈ）、４．３０及び４．１０（広幅、１Ｈ）、３．６０（広幅ｑ
、２Ｈ）、３．５０−２．９０（一連のｍ、９Ｈ）、２．００−１．００（一連
のｍ、２９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ９４６（Ｍ＋Ｈ）、９６８（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物１の製造 無水塩化メチレン（４ｍＬ）中の化合物１３（０．０４５ｇ、０．０４７６ｍ
ｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐ
ｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）試薬（０．０４０ｇ、０．０９５２ｍｍｏｌ）を添加し
た。冷却槽を取り除き、混合物をもう１時間撹拌した。次に、それを塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）で希釈し、溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５ ｘ ５ｍＬ
）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２ ｘ ５ｍＬ）及びブライン（１ ｘ ５ｍＬ）
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒除去に
より残留物を得、それをｎ−ペンタン（８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて
０．０１７ｇの化合物１を生ぜしめた。 化合物１：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ
８．４０（広幅、１Ｈ）、８．００−６．８０（一連のｍ、２０Ｈ）、５．５
０（広幅、１Ｈ）、４．７０（広幅、１Ｈ）、３．６０（広幅ｑ、２Ｈ）、３．
５０−２．９０（一連のｍ、８Ｈ）、２．００−１．００（一連のｍ、２８Ｈ）
。ＭＳ ｍ／ｅ ９４４（Ｍ＋Ｈ）、９６６（Ｍ＋Ｎａ）。

【００８１】 実施例２ 化合物１４の製造 合成に用いた構成単位を以下のスキーム４に示す。

【００８２】

【化９】

【００８３】 化合物１の合成のために上に（スキーム３に）記述したのと同じ方法に従って
構成単位２、３、１５及び１６から化合物１４を製造した。中間工程において塩
化ベンゼンスルホニルの代わりに塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニルを用
いたことを除いて、化合物５の合成のために先（スキーム２）に記述したのと同
じ方法に従って化合物１６を製造した。 化合物１４：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．３０（広幅、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、
７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．７０−７．２０（一連の広
幅、６Ｈ）、６．８０（広幅、１Ｈ）、５．３０（広幅、１Ｈ）、４．７０（広
幅、１Ｈ）、３．６０（広幅ｔ、２Ｈ）、３．３５（広幅、４Ｈ）、３．１０（
広幅、２Ｈ）、２．００−１．００（一連のｍ、３１Ｈ）、０．９０（ｑ、６Ｈ
）。ＭＳ ｍ／ｅ ９７８及び９８２（塩素の異なる同位元素を有するＭ＋Ｈ）。

【００８４】 実施例３ 化合物１７の製造 中間体からのＦｍｏｃ基を酢酸エチル中３０％のジエチルアミンで脱保護した
ことを除いて、化合物１の製造のために先に（スキーム３に）記述したのと同じ
方法に従って化合物１０及び１８（Ｂａｃｈｅｍ、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓ
ｉａ、ＰＡ）からこの化合物を製造した（以下のスキーム５を参照）。

【００８５】

【化１０】

【００８６】 化合物１７：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．３５（広幅ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）
、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ、１１Ｈ）、６．９０（ｔ、
１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｔ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）
、４．５０（広幅ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．６０−３．００（ｍ
、８Ｈ）、２．００−１．００（ｍ、２８Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｅ １０９９（Ｍ＋Ｈ）。

【００８７】 実施例４ 化合物１９及び２０の製造 化合物１９及び２０の製造を以下のスキーム６に示す。

【００８８】

【化１１】

【００８９】 化合物２３の製造 化合物９の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を製造
した。そのようにして、ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰの存在下で、化合物２１（０
．５３２ｇ、１．２０５２ｍｍｏｌ）及び２２（Ｏｘｆｏｒｄ Ａｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ、０．３３４ｇ、１．３２８９ｍｍｏｌ）のカッ
プリングにより０．８１０ｇの化合物２３を生ぜしめた。 化合物２３：白色固体；Ｒ_f（ＴＬＣ、塩化メチレン中５％のメタノール）０．
４３；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．４０（広幅、１Ｈ）、７．７５（ｄ、
２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、１３Ｈ）、５．６０
（広幅ｄ、１Ｈ）、４．６０（広幅ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１
０（ｍ、３Ｈ）、３．２５（広幅、２Ｈ）、２．９０（広幅ｔ、２Ｈ）、２．０
０−１．２０（ｍ、５Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ６７５（Ｍ＋
Ｈ）、６９７（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物２４の製造 化合物２３（０．４３７ｇ、０．６４７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）及び
塩化メチレン（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮
して０．４０１ｇの化合物２４を生ぜしめ、それを次の工程に直接用いた；アリ
コートの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはδ １．３０ｐｐｍのｔＢｕピークがないこと
を示した；ＭＳ ｍ／ｅ ６１９（Ｍ＋Ｈ）。 化合物２５の製造 化合物９の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を合成
した。そのようにして、ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰの存在下で、化合物２４（０
．３９７ｇ、０．６４１７ｍｍｏｌ）及び７（０．１１３ｇ、０．７０５３ｍｍ
ｏｌ）のカップリングにより０．３４０ｇの化合物２５を生ぜしめた；ＭＳ ｍ
／ｅ ６６０（Ｍ−ｔＢｏｃ）、７６１（Ｍ＋Ｈ）、７８３（Ｍ＋Ｎａ）。この
物質を次の工程に直接用いた。 化合物２６の製造 化合物２５（０．３２０ｇ、０．４２０６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中３０％
のジエチルアミン（６ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出
発原料の完全な消失が示された。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得、そ
れを石油エーテルで数回洗浄して０．２２６ｇの化合物２６を生ぜしめ、それを
次の工程に直接用いた。 化合物２７の製造 化合物９の合成のために先に記述したのと同じ方法に従ってこの化合物を製造
した。そのようにして、ＮＭＭ／ＨＯＢｔ／ＢＯＰの存在下で、化合物２（０．
１６２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び２６（０．２２６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ
）のカップリングにより粗生成物を生ぜしめ、それを分取薄層クロマトグラフィ
ー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂中８％のＭｅＯＨ）により精製して０．０４０ｇの化合
物２７を生ぜしめた。 化合物２７：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．４０（広幅、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、
７．６０−７．００（ｍ、１０Ｈ）、６．７０（広幅、１Ｈ）、４．５０（広幅
、２Ｈ）、４．１０（広幅、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５０−３．０
０（一連のｍ、８Ｈ）、２．００−１．００（一連のｍ、２９Ｈ）、１．４０（
ｓ、９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ８０６（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｏｃ）、９０６（Ｍ＋Ｈ）、９
２８（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物１９の製造 化合物１の合成のために上（スキーム３）に記述したのと同じ方法に従ってこ
の化合物を製造した。そのようにして、０．０３５ｇの化合物２７のＤｅｓｓ−
Ｍａｒｔｉｎ酸化により０．０２３ｇの化合物１９を生ぜしめた。 化合物１９：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．４０（広幅、１Ｈ）、８．００−７．００（一連のｍ、１４Ｈ）、６．
８０（広幅、１Ｈ）、５．５０及び５．３０（２組の広幅、１Ｈ）、４．６０（
広幅、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．５０−３．１０（一連のｍ、７Ｈ）
、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．００（一連のｍ、２８Ｈ）、１．４０
（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ９２６（Ｍ＋Ｎａ）、９４２（Ｍ＋Ｋ）。 化合物２０の製造 ｔＢｏｃ−脱保護（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、室温）により、化合物１９（
０．０１８ｇ）から化合物２０（０．０１５ｇ）を生ぜしめた。 化合物２０：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ８．６０（広幅、１Ｈ）、８．４０（広幅、１Ｈ）、８．２０（広幅、
１Ｈ）、８．００−７．００（一連のｍ、１５Ｈ）、５．２０（広幅、１Ｈ）、
４．２０（広幅、２Ｈ）、３．７０−２．７０（一連のｍ、９Ｈ）、２．００−
０．９０（一連のｍ、２８Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ８０４（Ｍ＋Ｈ）。 化合物２８の製造 化合物２８の製造を以下のスキーム７に示す。

【００９０】

【化１２】

【００９１】 酢酸エチル中３０％のジエチルアミンにより中間体の一つからＦｍｏｃ基を脱
保護したことを除いて、上（スキーム３）に記述したのと同じ一般法に従って化
合物１０及び２９（ＳＴＡＲ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、
ＣＡ）から製造した中間化合物３０から化合物２８を製造した。 化合物２８：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７
．４０−７．００（ｍ、１０Ｈ）、６．４０（広幅ｄ、１Ｈ）、６．２０（広幅
ｄ、１Ｈ）、５．４０（広幅ｄ、１Ｈ）、５．２０（広幅ｄ、１Ｈ）、４．８０
（広幅ｄ、１Ｈ）、４．５０（広幅、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．４０
（広幅、２Ｈ）、３．３０−２．９０（広幅ｍ、６Ｈ）、２．００−１．００（
ｍ、３０Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ８７１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｏｃ
）、９７１（Ｍ＋Ｈ）、９９３（Ｍ＋Ｎａ）。

【００９２】 実施例６ 化合物３４及び３５の製造 化合物３４及び３５の製造をスキーム８に示す：

【００９３】

【化１３】

【００９４】 化合物３４の製造 化合物３０を上に（スキーム３に）記述したように脱保護して（ジオキサン中
４ＮのＨＣｌ、室温、１時間）アミン塩３１を生ぜしめ、それを上記（スキーム
２）のようにスルホニル化して（Ｅｔ₃Ｎ、ＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃
〜室温、０．５時間）化合物３２を生ぜしめた。化合物３２のＤｅｓｓ−Ｍａｒ
ｔｉｎ酸化により化合物３４を生ぜしめた。 化合物３４：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７
．４０−７．００（ｍ、１０Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ
）、６．００（広幅ｄ、１Ｈ）、５．４０（広幅、１Ｈ）、５．２０（２組の広
幅ｔ、１Ｈ）、４．５０（広幅ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．４０（
広幅、２Ｈ）、３．３０−３．００（広幅ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄ、３Ｈ）、
２．００−１．００（ｍ、３０Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ９４９（Ｍ＋Ｈ）、９７１（
Ｍ＋Ｎａ）、９８７（Ｍ＋Ｋ）。 化合物３５の製造 スキーム３において上に記述したように、アミン塩、化合物３１をカルボニル
化して（ピラジン−２−カルボン酸、ＮＭＭ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＤＭＦ、０℃
〜室温、１時間）化合物３３を生ぜしめた。化合物３３のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉ
ｎ酸化により化合物３５を生ぜしめた。 化合物３５：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８
．００（２組の広幅ｔ、１Ｈ）、７．８０−７．００（ｍ、１６Ｈ）、６．７０
（ｔ、１Ｈ）、６．５０（広幅ｄ、１Ｈ）、５．４０（広幅、１Ｈ）、４．６０
（広幅、１Ｈ）、ｔ，、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（広幅、２Ｈ
）、３．３０−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．００（ｍ、３０Ｈ）。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ９７７（Ｍ＋Ｈ）、９９９（Ｍ＋Ｎａ）、１０１５（Ｍ＋Ｋ）。

【００９５】 実施例７ 化合物３６及び３７の製造 化合物３６及び３７の製造を以下のスキーム９に示す：

【００９６】

【化１４】

【００９７】 化合物３６の製造 ｔＢｏｃ−脱保護（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、室温）により化合物２８（０
．０５２ｇ）から化合物３６（０．０４１ｇ）を生ぜしめた。 化合物３６：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δ ８．６５（広幅、１Ｈ）、８．２０（広幅、１Ｈ）、７．８０（広幅、
１０Ｈ）、７．６０（広幅、３Ｈ）、７．１５（広幅、５Ｈ）、５．２０（広幅
、１Ｈ）、４．２５（広幅、１Ｈ）、３．６０−２．６０（一連の広幅ｍ、１１
Ｈ）、２．００−０．８０（ｍ、３０Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ８７１（Ｍ＋Ｈ）。 化合物３７の製造 ｔＢｏｃ−脱保護（ジオキサン中４ＮのＨＣｌ、室温、一晩）により化合物１
７（０．０３４ｇ）から化合物３７（０．０２０ｇ）を生ぜしめた。 化合物３７：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆）はｔＢｏｃ基がないことを示す；ＭＳ ｍ／ｅ ８９９（Ｍ＋Ｈ）。

【００９８】 実施例８ 化合物３８及び３９の製造

【００９９】

【化１５】

【０１００】 化合物３８及び３９を上記の方法に従って適切な出発原料から合成した。 化合物３８：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ８．００−６．８０（一連のｍ、２０Ｈ）、５．６０（広幅、１Ｈ）、４．
６０（広幅、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．５０−２．９０（一連のｍ、
８Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．００（一連のｍ、２８Ｈ）。Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ９５８（Ｍ＋Ｈ）、９８０（Ｍ＋Ｎａ）。 化合物３９：白色固体（ジアステレオマー混合物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
スペクトルは２つの異性体の存在のために複雑なものである。ＭＳ ｍ／ｅ ８７
２（Ｍ＋Ｈ）。

【０１０１】 実施例９ ＭＣＰのキモトリプシン様活性のアッセイ 引用することにより本明細書に全部組み込まれる米国特許５，６１４，６４９
中に記述されたように、ヒト肝臓から潜在状態で単離された酵素を用いてＭＣＰ
の２０Ｓ型のキモトリプシン様触媒活性を測定した。

【０１０２】 ＤＭＳＯに溶解したインヒビターのアリコート（５μｌ）を三重反復で９６ウ
ェルプレートに分配した。ＭＣＰを活性化バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐ
Ｈ ７．５）、０．０４％ ＳＤＳ）中に希釈し、希釈した酵素の８５μＬアリコ
ートをインヒビター含有ウェルに添加し、混合物を２７℃で１５分間インキュベ
ートした。１０μＬのＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ（１００μＭの最終濃度）の添
加により反応を開始し、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒシリーズ４０００プレート読み取り
蛍光計（λ_ex＝３６０ｎｍ；λ_em＝４６０ｎｍ）を用いて１．５分間隔で２０分
にわたって生成物形成を調べた。インヒビターの非存在下での基質加水分解はア
ッセイの全期間にわたって直線状であった。

【０１０３】 ＭＣＰキモトリプシン様活性の阻害をインヒビターの非存在下での基質加水分
解の割合に対するその存在下での割合の減少パーセントとして計算した。７つの
濃度の試験化合物の存在下での基質加水分解の割合の減少パーセントからインヒ
ビターのＩＣ₅₀値（５０％の阻害をもたらすインヒビターの濃度に相当する）を
決定した。結果をｌｏｇインヒビター濃度に対する阻害パーセントとしてプロッ
トし、プログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔ
ｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて以下に示した４パラ
メーター計算式にデータを調整することによりＩＣ₅₀を計算した。

【０１０４】 ｙ＝ｄ＋［（ａ−ｄ）／（１＋ｘ／ｃ）^b］ パラメーターａ、ｂ、ｃ及びｄは以下のように定義される：ａはインヒビターの
非存在下での阻害％であり、ｂは傾きであり、ｃはＩＣ₅₀であり、そしてｄはイ
ンヒビターの無限濃度での阻害％である。

【０１０５】 本発明の実施例を挙げる表１に結果を要約する。

【０１０６】 表１． 本発明の化合物によるＭＣＰの阻害 化合物番号 ＩＣ₅₀ ｎＭ １ ２ １４ ９ １７ １００ｎＭで３４％ １９ ４ ２０ １１７ ２８ １０００ｎＭで４８％ ３４ ７１ ３５ １３９ ３６ ３９ ３７ １００ｎＭで３１％ ３８ １９ ３９ ５ 実施例１０ 化合物１のインビボ抗癌活性 ａ．材料：インビボ研究に用いる化合物１を２５％ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏ
ｌ）中に調合した。

【０１０７】 ｂ．細胞系：１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｓ、Ｌｏｇａｎ、
ＵＴ）、２ｍＭ グルタミン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｌｏｎｇ Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ
Ｙ）、ペニシリン（１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）及びストレプ
トマイシン（１００μｇ／ｍＬ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含有する４．５ｇ／ｌ
のグルコース（Ｃｅｌｌｇｒｏ／Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，
Ｄ．Ｃ．）を含むダルベッコの修正イーグル培地中、９５％空気／５％ ＣＯ₂大
気で、給湿インキュベーター中３７℃でマウス黒色腫細胞系、Ｂ１６−Ｆ０を増
殖させた。細胞がマイコプラズマ及び齧歯類ウイルスを含まないことを決定した
（ＭＡＰ試験）。５ｍＬの温かいトリプシン／ＥＤＴＡ（０．０５％、０．５ｍ
Ｍ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を用いて指数的に増殖する細胞を集めた。トリプシン
を中和させるために完全培地で全容量を１０ｍＬにし、血球計算器で細胞を数え
た。次に、短時間の遠心分離により細胞を集め、１ ｘ １０⁷生細胞／ｍｌの最
終濃度を得るように細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）中に
再懸濁した。

【０１０８】 ｃ．動物：Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐ
ｏｌｉｓ、ＩＮから入手したメスＣ５７ＢＬマウス（２０−２５ｇ）を５匹のマ
ウス／檻で飼育し、市販の食餌及び水を随意に与えた。湿度及び温度を制御した
条件下で動物を収檻し、明／暗周期を１２時間間隔に設定した。実験操作前１週
間マウスを隔離した。

【０１０９】 ｄ．腫瘍細胞移植及び増殖：上記のように培養した指数的に増殖するＢ１６−
Ｆ０細胞を集め、マウスの右脇腹に注射した（１ ｘ １０⁶細胞／マウス）。０
．０１−０．３ｃｍ³の大きさの腫瘍を保有する５０匹の動物を各１０匹の５群
に分けた。化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉｐで投与し；ビヒクル（２５％ソ
ルトール）を１ｍｌ／ｋｇ／日、ｉｐで投与した。

【０１１０】 ｅ．腫瘍測定：２〜３日毎に副尺付きノギスを用いて腫瘍を測定した。腫瘍体
積を式： Ｖ（ｃｍ）³＝．５２３６ｘ長さ（ｃｍ）ｘ 幅（ｃｍ）［（長さ（ｃｍ）＋ 幅
（ｃｍ））／２］ を用いて計算した。インビボ研究からの結果を図１に示し、ここで、全て、Ｎｅ
ｗｍａｎ−Ｋｅｏｌｓ試験によりビヒクルコントロールに対して、「ｘ」はｐ＜
０．０５を表し；「ｘｘ」はｐ＜０．０１を表し；そして「ｘｘｘ」はｐ＜０．
００１を表す。

【０１１１】 それらの結果は腫瘍体積を減少することにおける化合物１の有効性を示す。

【０１１２】 本特許書類中に記載される特許、出願及び発行された（ｐｒｉｎｔｅｄ）公開
は引用することにより本明細書に全部組み込まれると考えられる。

【０１１３】 当業者が認識するように、本発明の趣旨からそれずに本発明の好ましい態様に
対して多数の変更及び改変を行うことができる。全てのそのような変形は本発明
の範囲内に入ると考えられる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｂ１６−Ｆ０マウス黒色腫腫瘍を保有するメスＣ５７ＢＬマウスをビヒクルの
みまたは１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１のいずれかでｉｐで９日間処置したイン
ビボ研究からの結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA10 BA14 BA23 BA31 BA32 DC32 ZA022 ZA162 ZA542 ZA592 ZA942 ZA962 ZB262 ZB352 ZC352 ZC542 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 DA56 EA20 GA22 HA02

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中： Ｒ₁は−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₈、フタルイミド、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈及び−ＮＨ
   −Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₂はＨ、ヒドロキシル、１個から１０個までの炭素を有するアルキル及び３個
   から７個までの炭素を有するシクロアルキルよりなる群から選択され； Ｒ₃は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ｒ₅）−ＮＨ₂、−Ｒ₆−Ｈ、−Ｒ₆−Ｊ、−
   Ｒ₁₂−（Ｊ）₂、−Ｒ₆−ＮＯ₂、−Ｒ₆−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂及び−（Ｃ
   Ｈ₂）_m−ＮＨ−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₄は−ＣＨ（ＣＨ₂Ｒ₇）−Ｑであり： Ｒ₅は−ＮＯ₂、−ＣＮ及び−Ｊよりなる群から選択され； Ｒ₆は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり； Ｒ₁₂は−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ−であり； Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｘ−Ａ−Ｙであり； Ｒ₇はフェニル及び１個から８個までの炭素を有するアルキルよりなる群から選
   択され、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリー
   ルまたはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｒ₈は水素及び１個から６個までの炭素を有するアルキルよりなる基から選択さ
   れ、該アルキル基は場合により１個またはそれ以上のハロゲン原子、アリールま
   たはヘテロアリール基で置換されていてもよく； Ｘは結合または−Ｏ−であり； Ａは１〜８個の炭素のアルキレン基であり、該アルキレン基は場合により１個ま
   たはそれ以上のハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基で置換されてい
   てもよく； ＹはＮ（Ｒ₁₃）−Ｇであり； ＧはＨ、ブロッキング基、ＳＯ₂Ｒ₉、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ₁₀、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ
   Ｒ₁₀及び−ＣＯ₂Ｒ₉よりなる群から選択され； または−Ａ−Ｙ部分は５、６もしくは７員のラクタム環を形成し； Ｒ₉はアルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該アル
   キル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていてもよく
   ； Ｒ₁₀はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され、該
   アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は場合によりＫで置換されていても
   よく； Ｒ₁₃はＨ及び低級アルキルよりなる群から選択され； Ｊはブロッキング基であり； Ｋはハロゲン、ＣＯ₂Ｒ₁₀、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ₁₀ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＯＨ、
   ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、Ｎ＝Ｃ（ＮＲ₁₀Ｒ₁₁）₂、ＳＲ₁₀、ＯＲ₁₀、フェニル
   、ナフチル、ヘテロアリール及び３個から８個までの炭素原子を有するシクロア
   ルキル基よりなる群から選択され； Ｒ₁₁はＲ₁₀と同じものであり； ｎは５から１０までの整数であり； ｍは２から５までの整数であり； ただし、Ｘが結合であり、Ｒ₃が−Ｒ₆−Ｈまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂である場
   合、ＧがＳＯ₂Ｒ₉である、 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁がフタルイミド、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃または
   −ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂がＨまたはシクロペンチルである請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₃が−Ｒ₆−Ｊ、−Ｒ₆−ＮＯ₂、−Ｒ₆−Ｈ、−Ｒ₁₂−（Ｊ
   ）₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｊまたは−（ＣＨ）_m−ＮＨ₂である請求項１の化合
   物。
5. 【請求項５】 ＪがＢｏｃ、メチルスルホニルまたはピラジノイルである請
   求項４の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₇がフェニルまたは低級アルキルである請求項１の化合物
   。
7. 【請求項７】 Ｒ₇がイソプロピルである請求項６の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが結合である請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 ＧがＳＯ₂−アリールである請求項１の化合物。
11. 【請求項１１】 ＧがＳＯ₂−アリールであり、該アリール基が１個または
    それ以上のハロゲン原子で置換されている請求項１の化合物。
12. 【請求項１２】 ＧがＳＯ₂−フェニルである請求項１０の化合物。
13. 【請求項１３】 ＧがＳＯ₂−フェニルであり、該フェニル基が１個または
    それ以上のハロゲン原子で置換されている請求項１１の化合物。
14. 【請求項１４】 ＧがＨまたはブロッキング基である請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】 該ブロッキング基がｔ−Ｂｏｃである請求項１４の化合物
    。
16. 【請求項１６】 Ｘが結合であり、Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、ｎが８であ
    り、Ｒ₁がフタルイミドであり、Ｒ₂がシクロアルキルであり、ＧがＨ、ｔ−Ｂｏ
    ｃまたはＳＯ₂Ｒ₉であり、ここで、Ｒ₉が場合によりハロゲンで置換されていて
    もよいフェニルであり、Ｒ₇がフェニルまたはアルキルであり、そしてＲ₃が−（
    ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−Ｎ（
    Ｂｏｃ）₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ₃Ｃｌ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ ₃ Ｃｌまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｊであり、ここで、ＪがＢｏｃ、メチルスル
    ホニルまたはピラジノイルである請求項１の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₂がシクロペンチルであり、そしてＲ₇がイソプロピルで
    ある請求項１６の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ₁がＮ−フタルイミドであり、Ｒ₂がシクロペンチルであ
    り、Ｒ₇がフェニルまたはイソプロピルであり、Ｘが結合であり、Ａが−ＣＨ₂−
    ＣＨ₂−であり、そしてＹが−ＮＨ−ＳＯ₂Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ₂−（３，４−ジ
    クロロ）Ｐｈ、−ＮＨ−ｔＢｏｃ、ＮＨ₂・ＨＣｌ、Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ₂Ｐｈであり
    、または−Ａ−Ｙ部分が構造： 【化２】 を形成し、そしてＲ₃が−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＮＯ₂、−（Ｃ
    Ｈ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＢｏｃ₂、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−Ｂｏｃ、−（
    ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−ピラジノイル、−（ＣＨ₂
    ）₄−ＮＨ₂・ＨＣｌ、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂・ＨＣｌまた
    は−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＯ₂）−ＮＨ₂である請求項１の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ₁がＮ−フタルイミドであり、Ｒ₂がシクロペンチルであ
    り、そしてＲ₃及びＲ₄が以下の表： 【表１】 に従って選択される請求項１の化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる、多機能性プロテアーゼを阻害するための組成物。
21. 【請求項２１】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる、筋肉質量の低下を減らすための組成物。
22. 【請求項２２】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる、筋肉消耗性疾患の処置のための組成物。
23. 【請求項２３】 疾患が筋ジストロフィー、心臓性悪液質、気腫、糖尿病、
    ライ、栄養障害、骨軟化症または癌悪液質である請求項２２の組成物。
24. 【請求項２４】 多機能性プロテアーゼのインヒビター及び製薬学的に許容
    しうる担体を含んでなる、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素分
    解の減少のための組成物。
25. 【請求項２５】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素活性の減少を特徴とす
    る疾患の処置のための組成物。
26. 【請求項２６】 疾患が筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイ
    マー病、ハンチントン病、脳卒中、外傷または虚血である請求項２５の組成物。
27. 【請求項２７】 阻害する量の請求項１の化合物と多機能性プロテアーゼを
    接触させることを含んでなる多機能性プロテアーゼの阻害方法。
28. 【請求項２８】 治療的に有効な量の請求項１の化合物を患者に投与するこ
    とを含んでなる筋肉質量の低下の減少方法。
29. 【請求項２９】 治療的に有効な量の請求項１の化合物を患者に投与するこ
    とを含んでなる筋肉消耗性疾患の処置方法。
30. 【請求項３０】 該疾患が筋ジストロフィー、心臓性悪液質、気腫、糖尿病
    、ライ、栄養障害、骨軟化症または癌悪液質である請求項２９の方法。
31. 【請求項３１】 治療的に有効な量の請求項１の化合物を患者に投与するこ
    とを含んでなる、哺乳類におけるＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１
    酵素の分解の減少方法であって、該分解が該分解により引き起こされる疾病また
    は疾患と関係する方法。
32. 【請求項３２】 請求項１の化合物を患者に投与することを含んでなる、Ｃ
    ｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素活性の減少を特徴とする疾患の
    処置方法。