CN101564538B - 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物—聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德,修饰物为聚乙二醇,连接臂为丁二酸酐;该复合物的合成方法包括两步酯化反应。本发明所提供的复合物与原药相比,水溶性和稳定性大大增加,改变药物体内分布,同时提高生物利用度;其合成方法简单易行,条件温和,成本较低,无需大量繁琐的实验步骤,即可容易地制备3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物,具体地说是一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法。
背景技术
3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯,即苯烯莫德,是加拿大新研制的一种抗真菌药物,由于其水溶性较差,生物半衰期短,绝对生物利用度低,临床应用需大剂量多给药才能达到治疗目的,不能维持有效血药浓度而发挥持久治疗功效。
聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点,在高分子修饰药物的合成和制备中占有重要地位。以聚乙二醇修饰某些药物,可有效地解决原药的水溶性和稳定性问题,改变药物体内分布,提高生物利用度。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点,用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,提供了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物,即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比,水溶性大大增加,药物半衰期延长且生物利用度提高。
本发明的另外一个目的,是提供一种上述复合物的合成方法。
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现的:
一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物,所述复合物为聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),分子结构式如下:
该复合物的原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯,修饰物为聚乙二醇,连接臂为丁二酸酐。
作为本发明上述复合物的优化,所述分子结构式中PEG的的分子量为4000~8000。
本发明还提供了上述复合物的合成方法,它包括两步酯化反应,并按照以下顺序进行:
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐,混合,用丙酮溶解,加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶,加热回流;蒸去溶剂,加入饱和NaHCO3溶液,乙酸乙酯萃取,稀盐酸调pH=2.8~3.2;氯仿萃取,干燥,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯;
(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取A与原料药3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合,加二氯甲烷搅拌溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺,升温至室温下反应,反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶,得灰色固体状目标产物,即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯);
其中,A、原料药、二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶2.2~2.8∶4~5∶3~4。
作为上述合成方法的限定,所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。
在本发明的上述原料配比中,PEG分子量为4000~8000,再低分子量的PEG修饰药物反而会导致加药物在体内的半衰期越长;相反若PEG分子量再高,会给合成带来困难,端基活化不完全,药物携带量少,质量百分比更少;其合成方法中,制备丁二酸聚乙二醇酯时,吡啶用作催化剂,另外加入无水乙醚以析出白色固体丁二酸聚乙二醇酯,是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性;在制备聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)时,二氯甲烷用作溶剂,二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺用作催化剂。
本发明所提供的复合物与现有原药相比,其所取得的技术进步在于:利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点,用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,经两步酯化反应,合成药物苯烯莫德与丁二酸酐、聚乙二醇的复合物,即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),与原药相比,该复合物水溶性和稳定性大大增加,改变药物体内分布,同时提高生物利用度;其合成方法简单易行,条件温和,成本较低,无需大量繁琐的实验步骤,即可容易地制备目标复合物。
本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1-实施例5的合成路线如下:
实施例1-实施例5的合成方法分别按照以下的步骤顺序进行:
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐,混合,用丙酮溶解,加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶,加热回流;蒸去溶剂,加入饱和NaHCO3溶液,乙酸乙酯萃取,稀盐酸调pH=2.8~3.2;氯仿萃取,干燥,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯;
该步反应式如下:
(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取上步所得A与原料药即3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合,加二氯甲烷搅拌溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺,升至室温下反应,反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶,得灰色固体状目标产物,即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。
该步反应式如下:
Claims (2)
2.一种如权利要求1所述的3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物的合成方法,其特征在于它包括两步酯化反应,并按照以下步骤顺序进行
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐,混合,用丙酮溶解,加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶,加热回流;蒸去溶剂,加入饱和NaHCO3溶液,乙酸乙酯萃取,稀盐酸调pH=2.8~3.2;氯仿萃取,干燥,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯;
(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取A与原料药3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合,加二氯甲烷溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺,升至室温反应,反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶,得灰色固体状目标产物,即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯;
其中,A、原料药、二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶2.2~2.8∶4~5∶3~4。
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